Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива

Array ( [NAME] => Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива [~NAME] => Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 5419 [TIMESTAMP_X] => 02.11.2023 14:53:42 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 667 [WIDTH] => 1000 [FILE_SIZE] => 80938 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/3a7/87dqrfjxjhg2javpan0hf24hvcxifey6 [FILE_NAME] => human-brain-medical-digital-illustration.jpg [ORIGINAL_NAME] => human-brain-medical-digital-illustration.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => 1ce42e621140f7628bed2f36a0d987ef [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/3a7/87dqrfjxjhg2javpan0hf24hvcxifey6/human-brain-medical-digital-illustration.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/3a7/87dqrfjxjhg2javpan0hf24hvcxifey6/human-brain-medical-digital-illustration.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/3a7/87dqrfjxjhg2javpan0hf24hvcxifey6/human-brain-medical-digital-illustration.jpg [ALT] => Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива [TITLE] => Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива ) [~PREVIEW_PICTURE] => 5419 [DETAIL_TEXT] =>

Sonneville et al. Critical Care (2023) 27:386

https://doi.org/10.1186/s13054-023-04655-8

Обзор

Спектр сепсис-ассоциированной энцефалопатии: клиническая перспектива

Перевод оригинальной статьи «The spectrum of sepsis-associated encephalopathy: a clinical perspective»

Авторы: Romain Sonneville 1,2 , Sarah Benghanem 3, Lina Jeantin 4, Etienne de Montmollin 1,2, Marc Doman 2, Augustin Gaudemer 1,5, Michael Thy 2, Jean‑François Timsit 1,2

1 INSERM UMR 1137, Université Paris Cité, 75018 Paris, France.

2 Department of Intensive Care Medicine, Bichat‑Claude Bernard University Hospital, APHP, 46 Rue Henri Huchard, 75877 Paris Cedex, France.

3 Department of Intensive Care Medicine, Cochin University Hospital, APHP, 75014 Paris, France.

4 Department of Neurology, Rothschild Foundation, Paris, France.

5 Department Radiology, Bichat‑Claude Bernard University Hospital, APHP, 75018 Paris, France.

Keywords: Encephalopathy, Delirium, Coma, Sepsis, Seizures, Prognosis

Ключевые слова: энцефалопатия, делирий, кома, сепсис, судороги, прогноз

Введение

Сепсис-ассоциированная энцефалопатия (САЭ) — тяжелый неврологический синдром, что характеризуется диффузной дисфункцией головного мозга, вызванной сепсисом, угрожающим жизни состоянием, возникающим вследствие нарушения иммунного ответа организма на инфекцию. В острой фазе у пациентов с сепсисом САЭ развивается остро, а клиническая картина энцефалопатии представлена от делирия до комы [1]. Патофизиология сепсис-ассоциированной энцефалопатии комплексная с вовлечением множества механизмов, порождающих дисфункцию головного мозга и его повреждение [2]. Одним из главных механизмов является высвобождение провоспалительных цитокинов с последующим разрушением гематоэнцефалического барьера (англ. the blood–brain barrier [BBB]) с открытием путей к проникновению иммунных клеток и воспалительных медиаторов в головной мозг. В результате такого проникновения активируется микроглия (иммунные клетки головного мозга) с высвобождением очередных цитокинов, а также активных форм кислорода, приводящих к окислительному стрессу и повреждению нейронов. К другим важным механизмам острой фазы следует отнести церебральную гипоксию, нарушения метаболизма и микроциркуляции, также неблагоприятно влияяющих на состояние гематоэнцефалического барьера, и нарушения баланса нейротрансмиттеров. Течение САЕ может ухудшаться за счет системного повреждения, за счет почечной или печеночной дисфункции, за счет факторов окружающей среды и за счет применения нейротоксических агентов. Несмотря на то, что в классическом понимании САЭ выглядит как полностью обратимый патофизиологический процесс, связанный с системным воспалением, все больше и больше данных о том, сепсис может быть ассоциирован со структурными повреждениями головного мозга, несущими в себе долговременные последствия [3, 4].

В этой работе мы провели обзор недавних открытий на поле изучения САЭ, уделяя основное внимание эпидемиологии, диагностике и менеджменту САЭ в острой фазе. Мы также предоставляем обновленные результаты в отношении долгосрочных эффектов САЭ, что наблюдались у выживших от сепсиса пациентов.

Эпидемиология и краткосрочные исходы

САЭ часто определяется как острая энцефалопатия, случившаяся при сепсисе или септическом шоке, когда других причин для ее развития, кроме сепсиса, не выявлено [5]. Считается, что сепсис является наиболее распространенной причиной развития энцефалопатии в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) [6]. В знаковом исследовании, проведенном у 50 пациентов ОИТ без седации с сепсисом, САЭ, определяемая как снижение баллов по шкале ком Глазго (theGlasgow coma scale [GCS]) менее 15, наблюдалась у 54% пациентов [7]. В совсем недавних когортах, в которых САЭ определялась как энцефалопатия, ассоциированная с сепсисом с оценками по шкале ком Глазго < 15 или при наличии явного делирия, сообщалось о частоте развития САЭ до 53% (Французская многоцентровая когорта) [8] и до 68% в когорте септических пациентов из баз данных MIMIC-IV и eICU (США) [9]. В еще одном недавнем большом многоцентровом исследовании было выявлено, что медиана продолжительности сепсис-ассоциированного делирия составляет 3 (межквартильный размах 2—6) дня [10]. При таких определениях получается, что САЭ является широкого распространенным синдромом, тяжесть которого варьируется от делирия до комы, при этом САЭ оказывает существенное влияние на прогноз. Уже было показано, что развитие САЭ независимо ассоциировано с краткосрочной летальностью [7—9]. Тяжесть САЭ также коррелирует с летальностью, когда пациенты с оценкой по шкале ком Глазго от 3 до 8 имеют намного более худшие прогнозы (HR 3.37, 95% CI 2.824.03) [8]. Стоит отметить, что даже умеренные нарушения ментального статуса, определяемые по шкале ком Глазго 13—14, показывают независимую ассоциацию с увеличением риска смерти (HR 1.38, 95% CI 1.09–1.38).

Факторы риска и клинические проявления

Большинство доступных данных об острой энцефалопатии в ОИТ получены из исследований, проведенных в общей популяции. Совсем немного специфических эпидемиологических исследований проведено у пациентов с сепсисом, а факторы риска развития САЭ, выявленные в этих исследованиях, показаны в Таблице 1 [7, 8, 11, 12]. Но эти исследования следует признать как имеющие риск систематической ошибки по причине отсутствия согласованных определений САЭ и использования различающихся критериев сепсиса. И отсюда вытекает необходимость в проведении больших многоцентровых эпидемиологических исследований, специфичных по отношении к САЭ.

Клиническое изучение САЭ в ОИТ представляет большие трудности, так как несколько факторов могут оказывать неблагоприятное влияние на неврологическую оценку, включая сюда лихорадку, нарушения метаболизма и использование гипнотических агентов у пациентов, находящихся на механической вентиляции. Манифестация САЭ выглядит как быстрые изменения от исходного когнитивного статуса или уровня сознания до широких вариаций симптомов от умеренного делирия (19%) до комы (41%) [1, 8]. Кома и гипоактивный делирий — наиболее частые проявления САЭ, в то время как ажитация (~ 10% случаев) или дисавтономия встречаются намного реже [8]. Конвульсивные припадки (~ 2%) и фокальные признаки (~ 1%) для САЭ не являются патогномичными и в большей степени указывают на необходимость проведения дополнительного исследования в целях исключения поражения головного мозга. Следовательно, существует высокая вероятность гипердиагностики САЭ, когда отсутствует скрининг с помощью валидированных инструментов [13]. При этом САЭ может быть первым симптомом раннего сепсиса, из чего следует, что любая вновь выявленная энцефалопатия должна побудить клиницистов к поиску у пациентов инфекции.

Лучевая диагностика

Данные о бесполезности компьютерной томографии (КТ) головного мозга у пациентов с САЭ ограничены. В мета-анализе, проведенном у взрослых пациентов с острой не травматической энцефалопатией, патологические находки наблюдались в 11% случаев [14]. У пациентов медицинских ОИТ наиболее частыми результатами КТ головного мозга без контраста стали инфаркты головного мозга (5% случаев) и геморрагия (4% случаев) [15]. У пациентов с острой комой или с другими симптомами, предполагающими вовлечение в патологический процесс ствола головного мозга, может быть выполнена ангио-КТ для исключения окклюзии базилярной артерии. Острая базилярная окклюзия может представлять до 10% необъяснимых не травматических ком с более чем 40% случаев гиподиагностики при проведении КТ головного мозга без контраста [16].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга показана при фокальных признаках, при наличии симптомов со стороны ствола мозга, при впервые выявленных судорогах, а также в случаях персистирующей энцефалопатии при отсутствии общих факторов (к примеру, метаболические/токсические факторы и седация). В протокол МРТ исследований рекомендовано включать диффузионное-взвешенное МРТ, являющееся наиболее чувствительным к выявлению церебральной ишемии и воспалительных изменений. Изменения на МРТ, свидетельствующие об острой фазе САЭ, включают в себя паренхимальные поражения и атрофию, частота которых достигает 55% и 16%, соответственно [17, 18]. Ишемические поражения диагностируются у 14—27% пациентов с САЭ персистирующей формы, либо при фокальных симптомах или судорогах во время нахождения в ОИТ [17, 19]. Паттерны инфаркта головного мозга могут быть следующими: множественные (67%), большие (43%) и/или соединительными (junctional [29%]), но все они независимо ассоциированы с диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией и с низким количеством тромбоцитов [20]. Ишемические поражения могут быть результатом как макроциркуляторных нарушений, таких как низкое артериальное давление и нарушения ауторегуляции церебрального потока крови, так и результатом микроциркуляторных нарушений, таких как повреждение внутреннего слоя кровеносных сосудов и увеличенное внутрисосудистое тромбообразование. Все эти факторы ведут к цереброваскулярному повреждению.

Поражение белого вещества (White matter lesions [WML]) головного мозга наблюдается достаточно часто (14—81%) у пациентов с САЭ и клинически выглядит как персистирующая энцефалопатия [19, 21]. Такое поражение имеет паттерн перивентрикулярного распределения, аналогичный изменениям в головном мозге при заболеваниях сосудов, связанных с гипертензией. О синдроме задней обратимой энцефалопатии (Posterior reversible encephalopathysyndrome) сообщается в 9% случаев САЭ [21]. Поражение белого вещества головного мозга ассоциировано с вазогенным отеком и в большинстве случаев располагается в верхних лобных или теменно-затылочных бороздах.

Атрофия головного мозга более выражена у пациентов с САЭ, чем у здорового контроля [18]. Атрофия выглядит диффузной, со значительным снижением общего объема коры головного мозга, белого вещества и гиппокампа [22]. Атрофия головного мозга также более выражена у пациентов с более высокими оценками по шкалам APACHE II и SOFA и ассоциирована с неблагоприятными неврологическими исходами [17].

Острые изменения головного мозга, выявленные при лучевой диагностике, имеют прогностическое значение как предикторы инвалидности и выживаемости в первый год после развития САЭ. В одноцентровом исследовании было найдено, что ишемический инсульт независимо ассоциировался с увеличением летальности в ОИТ и с обедненным функциональным статусом к 6 месяцу [20]. В другом исследовании остро возникшие поражения, выявленные методами лучевой диагностики (к примеру, инфаркт, геморрагия и/или отек), были независимо ассоциированы с летальностью в ОИТ, смертностью в течение первого года после перевода из ОИТ и инвалидностью. Усиливающаяся атрофия головного мозга коррелирует с резким снижением когнитивной функции к 12 месяцу [23]. В недавнем исследовании было показано, что наличие синдрома задней обратимой энцефалопатии не было ассоциировано с неблагоприятными исходами [21].

Электроэнцефалография и вызванные потенциалы

Электроэнцефалография (ЭЭГ)

ЭЭГ может оказаться полезным инструментом при диагностике САЭ, как для исключения конвульсивного эпилептического статуса, так и для прогнозирования (Рис. 1). У пациентов без седации показаниями для ЭЭГ являются нарушения ментального статуса (от делирия до комы), судороги или расстройство стереотипных движений (особенно при миоклонусе). У пациентов на механической вентиляции ЭЭГ может быть полезна при задержке восстановления сознания, особенно в случаях, когда такая задержка длится 48 часов после отмены седации [24].

Основная трудность здесь – седация, затрудняющая интерпретацию ЭЭГ. К примеру, применение бензодиазепинов часто приводит к диффузным быстрым ритмам (> 13 Гц), тогда как применение пропофола и барбитуратов может приводить к снижению вольтажа, при этом средние дозы могут приводить к прерывистым паттернам, а высокие дозы – к паттернам подавления [25, 26] (Рис. 1).

ЭЭГ является чувствительном, но не специфичным методом оценки САЭ, так как похожие паттерны могут появляться при различных энцефалопатиях. Следовательно, при интерпретации результатов ЭЭГ необходимо понимать текущую клиническую ситуация и рассматривать другие возможные диагнозы. Более того, имеется высокая вариабельность в том, как нейрофизиологи интерпретируют ЭЭГ, что вынудило Американскую ассоциацию клинической нейрофизиологии (American Clinical Neurophysiology Society [ACNS]) разработать специфическую терминологию для ЭЭГ в интенсивной терапии [27].

Ранние изменения на ЭЭГ могут предшествовать клиническим неврологическим нарушениям и коррелировать с тяжестью энцефалопатии [28, 29]. В недавнем исследовании фон ЭЭГ описывался, как медленный ритм с преобладанием «theta» или «delta» у 10–50% и у 30–60% пациентов, соответственно (Рис. 1) [28, 30–33]. Амплитуда и непрерывность также могут быть затронуты, начиная с низкого напряжения и прерывистого фона (10–60% случаев) и заканчивая подавлением всплесков или даже отсутствием сигнала (3–8% случаев) [31, 32, 34]. Наиболее тяжелые паттерны ЭЭГ чаще всего наблюдаются у седатированных пациентов, что делает очень затруднительным оценку, что первично, – седация или САЭ, – при интерпретации ЭЭГ. Диффузные трифазные волны наблюдаются у 6–20% пациентов [30-32], а периодические разряды – у 5–20% пациентов [31, 32]. Такие расхождения в оценках распространенности изменений ЭЭГ между исследованиями могут быть объяснены типом/продолжительностью записи ЭЭГ (стандарт против продолженной), течением и тяжестью сепсиса, отсутствием стандартизации при интерпретации.

Патофизиология электрографических судорог (electrographic seizures ESz]) при САЭ остается предметом бурных обсуждений, но может быть связана с усилением экзотоксичности нейронов и с эпилептогенными факторами, включая нейротоксические антимикробные лекарственные средства, метаболические нарушения и тяжелое почечное повреждение. Большинство ESzявляются не-конвульсивными, что определяет растущий интерес к непрерывному мониторингу ЭЭГ [35]. Распространенность ESz по разным оценкам составляет 0–30% [31, 32, 34, 36].

Некоторые паттерны ЭЭГ ассоциированы с делирием, включая медленный дельта ритм, отсутствие биоэлектрической активности, наличие периодических разрядов (periodic discharges[PDs]) [31, 34, 37]. PDs могут нести ответственность за развитие гипоксии головного мозга и, возможно, их следует рассматривать как вторичное повреждение головного мозга [34]. И наоборот, быстрая бета-активность ассоциирована со сниженным риском развития делирия [38]. Часть паттернов ЭЭГ ассоциирована с летальностью в ОИТ. Отсутствие биоэлектрической активности независимо связано с летальностью в ОИТ и смертностью в течение 1 года [31, 32, 36]. Недавнее проспективное исследование показало, что трифазные волны, медленный дельта фон и угнетение ЭЭГ, стали наиболее частыми паттернами, что наблюдаются за 24 часа до смерти [32]. Оценка по шкале Synek, что была разработана для пациентов с аноксией и травмой, также показала ассоциации с летальностью у пациентов с сепсисом, подобно наличию/вкладу периодических разрядов (PDs) [31, 34]. В общей популяции пациентов медицинских ОИТ, у которых не восстанавливается сознание после прекращения седации, паттерн, содержащий реактивный стандарт электроэнцефалографии с фоновой частотой свыше 4 Гц, был ассоциирован со снижением летальности [24]. Очень важно отметить то, что возможности этих паттернов ЭЭГ в отношении прогноза делирия или летальности на уровне пациента очень умеренные.

Вызванные потенциалы (Evoked potentials)

Вызванные потенциалы (ВП) – нейронные реакции в ответ на стимул, привязанные ко времени. Этим вызванные потенциалы отличаются от ЭЭГ. ВП отражают комбинированную активность множества нейронов в ответ на сенсорные или слуховые стимуляции. Вызванные потенциалы маркируются согласно их полярности (негативные как N, позитивные как P) и латентности (измеренной в миллисекундах) после стимула [39]. Соматосенсорные вызванные потенциалы (Somato-sensory evoked potential [SSEP]) наиболее часто используются в ОИТ и в большей степени для построения нейропрогноза, к примеру, билатеральное отсутствие N20 является признанным и надежным маркером неблагоприятного исхода у коматозных пациентов после внезапной остановки сердца (cardiac arrest [40]).

Другими типами вызванных потенциалов являются слуховые вызванные потенциалы ствола головного мозга (brainstem auditory evoked potentials [BAEPs]) и длительный латентный потенциал, связанный с событием (event-related potentials (ERPs) с отрицательным отклонением и Р300 ответом [41]. Польза от вызванных потенциалов в отношении диагностики и прогноза САЭ все еще обсуждается. Проспективная когорта пациентов с сепсисом позволила предположить, что субкортикальные (к примеру, N20–N23) пути и кортикальные (N20–N70) пути соматосенсорных вызванных потенциалов (SSEP) были повреждены у 34% и 84% пациентов, соответственно, и такая поздняя латентность коррелировала с оценками по шкале APACHE III [42]. Внутричерепное кондукционное время (ICCT, латентность Р14-N20), что оценивалось с помощью SSEP, и кондукционное время моста головного мозга (IPCT), что оценивалось с помощью BAEP, могут послужить маркерами при прогнозировании летальности в ОИТ и делирия у критически больных пациентов, которым проводится глубокая седация. Авторы одного исследования предположили, что нарушения ICCT могут быть ассоциированы с летальностью в ОИТ (OR 2.69, 95%CI 1.05–6.85), а задержка IPCT может быть только у пациентов с делирием. Нарушения ICCT и IPCT могут быть рассмотрены как ранние индикаторы дисфункции головного мозга и ствола головного мозга [43]. У критически больных пациентов, которым проводится глубокая седация, большая амплитуда отрицательного отклонения (mismatch negativity [MMN]) наблюдалась у пациентов, которые вышли из седации по сравнению с теми пациентами, у которых наблюдалась задержка выхода из седации [44]. Применению вызванных потенциалов препятствуют несколько факторов. Здесь и ограниченная доступность устройств в условиях ОИТ, трудности в интерпретации и умеренная прогностическая ценность в популяции пациентов с сепсисом.

Биомаркеры крови

Биомаркеры крови, ассоциированные с нейрональным повреждением, особенно нейрон-специфическая энолаза (neuron-specific enolase [NSE]) и легкий нейрофиламент (neurofilament light [NfL]), а также биомаркеры, связанные с повреждением глии, к примеру протеин S1000 бета (protein S100 beta [PS100]), были изучены у пациентов с сепсисом на предмет прогнозирования начала САЭ и клинических исходов. Наиболее изученным из них является NSE, а повышение его уровня свыше 12.5 мкг/л при сепсисе наблюдается в 28–53% случаев [45, 46]. Ранее проведенные исследования показали умеренное повышение концентраций NSE во время сепсиса с медианами сывороточных уровней 6.6 [IQR 4.1–13.8] мкг/л [45], 18.8 [IQR 13.9–30.5] мкг/л [34] и 30.33 [IQR 19.6–46.5] мкг/л [47]. В одноцентровом исследовании пороговое значение NSE> 24.15 мкг/л (AUC 0.66) при диагностике САЭ имело специфичность 83% и чувствительность 54.2% [48]. В одном исследовании проспективной когорты не нашли корреляций между уровнями NSE и летальностью на 28 день [46]. И наоборот, две проспективные когорты нашли ассоциацию между уровнями NSE и летальностью в ОИТ и в госпитале (NSE на 4 день> 25.94 мкг/л, AUC 0.75 [47]; NSE > 24.15 мкг/л, AUC 0.59 [48]). В другом ретроспективном исследовании было показано, что отличающиеся от нормальных уровни NSE на момент поступления в ОИТ были ассоциированы с 23.3% риском смерти, а каждое удвоение уровня NSE было связано с увеличением риска смерти на 7.3% [45]. В одном исследовании было высказано предположение, что уровни NSE, превышающие 12.5 мкг/л, ассоциированы с 29.3% риском делирия, а каждое удвоение уровня NSE ассоциировано с дополнительным 5.2% риском развития делирия [5].

Прогностическая ценность биомаркеров повреждения глии была изучена в нескольких исследованиях, результаты которых противоречили друг другу. Проспективные когортные исследования показали, что высокие уровни PS100 были ассоциированы не только с госпитальной летальностью (PS100> 0.131 мкг/л, AUC 0.73) [48]), но и с развитием гипоактивного делирия [46]. Но два других исследования не нашли каких-либо ассоциаций между уровнями PC100 и клиническими исходами, включая развитие САЭ и нарушения когнитивного поведения в долгосрочном периоде [49, 50].

В одном исследовании была изучена связь между сывороточными уровнями NfL и исходами САЭ [19]. У пациентов с сепсисом сывороточные уровни NfL с течением времени повышались, что контрастировало с постоянными уровнями NfL у пациентов без сепсиса. Более того, у пациентов с САЭ определялись более высокие значения NfL и эти значения коррелировали с тяжестью САЭ. Также увеличенные уровни NfL в сыворотке крови ассоциировались с неблагоприятными долгосрочными функциональными исходами.

В одном проспективном исследовании было обнаружено, что сывороточные концентрации глиального фибриллярного кислого белка (Glial Fibrillary Acidic Protein [GFAP]) (белок, что экспрессируется астроцитами) были выше у пациентов с САЭ по сравнению с пациентами без САЭ. Сывороточные концентрации GFAP свыше 0.536 нг/мл являются предикторами летальности (AUC 0.77), а более высокие уровни GFAP ассоциируются с худшими долгосрочными исходами. Сывороточные концентрации микроРНК (microRNAs [mRNAs]) также рассматривались как диагностические и прогностические биомаркеры САЭ, но их применение в клинической практике остается ограниченным [52]. Следует отметить, что профили биомаркеров различаются между пациентами с САЭ, сепсисом и делирием и это дает основание предполагать, что лежащие в основе развития САЭ механизмы отличаются от таковых, что ассоциированы с развитием сепсиса и делирия [53].

Применение биомаркеров крови при диагностике САЭ встречает на своем пути серьезные трудности, что связано с неизвестным оптимальным временным интервалом оценки, неопределенностью в отношении точного начала САЭ, противоречивыми результатами в отношении пользы и пороговых значений, а также ограниченный доступ к определенным биомаркерам, что ограничивает их применение в рутинной клинической практике. Профиль биомаркеров различается между пациентами с САЭ, сепсисом и делирием, предполагая, что пути развития САЭ также отличаются от тех, что лежат в основе развития сепсиса и делирия.

Лечение/менеджмент

Меры общего характера

Мультидисциплинарная команда необходима для всеобъемлющего менеджмента САЭ. Жизненно важное значение имеет быстрое выявление инфекции и ее лечение, что заключается во введении антибиотиков наравне с такими мерами поддержки, как интенсивная инфузионная терапия и вазопрессоры. К этому в обязательном порядке следует контролировать факторы, играющие особую роль во вторичном повреждении головного мозга, путем поддержания адекватного уровня оксигенации и артериального давления, устранения метаболических дисбалансов, раннего выявления и лечения судорог. Предотвращение развития делирия несет основополагающее значение, к примеру, внедрение в практику алгоритма ABCDEF приводит к улучшению выживаемости и снижению количества дней делирия и комы [54]. Упрощенный алгоритм диагностики САЭ представлен на Рис. 2.

Для профилактики вторичных повреждений, что может быть результатом ажитации или даже дисавтономии при тяжелых случаях, может стать необходимым применение седативных препаратов (пропофол, дексмедетомидин) или антипсихотиков. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных у пациентов с сепсисом, использование дексмедетомидина по сравнению со стандартной седацией не привело к снижению частоты развития делирия или комы [55, 56]. Введения мидазолама следует избегать в связи с независимой ассоциацией с развитием энцефалопатии [57-59]. Почечное повреждение может вносить свой вклад в накопления различных субстанций, в том числе антимикробных и гипнотических. Следовательно, важное значение приобретает систематический мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств с потенциально нейротоксичным действием (к примеру, бета-лактамные антибиотики, кальциневриновые ингибиторы и противогрибковые) [60]. Мультимодальный подход представлен на Рис. 3.

Системные причины вторичного повреждения головного мозга

Системные причины вторичного повреждения головного мозга часто возникают уже вначале сепсиса и связаны с неблагоприятными исходами [8]. Причинами этими являются гипо- и гипергликемия, гиперкапния и гипернатриемия, как это было показано в ранее проведенных исследованиях [8]. Но особое внимание к себе требуют гипоксемия и гипероксия, анемия, гипотермия и гипертермия, а неадекватное управление этими факторами может, теоретически, приводить к дополнительному повреждению головного мозга. Современные клинические руководства по лечению сепсиса обходят стороной специфические рекомендации в отношении лечения системных причин вторичного повреждения головного мозга [61]. Наше предложение заключается в том, чтобы рекомендации по целенаправленной нейрокритической терапии содержались в международных клинических руководствах по лечению сепсиса [61], по оказанию помощи после реанимации [40] и после травматического повреждения головного мозга [62]. Предполагаемые цели описаны в Таблице 2.

Антибиотики

Три явных фенотипа антибиотик-ассоциированной энцефалопатии уже выявлены: первый - острое начало энцефалопатии, что сопровождается клиническими судорогами (стереотипный клонус или миоклонус) или не-эпилептический миоклонус, как правило развивающийся в течение нескольких дней на фоне введения антибиотиков (в большей части ассоциированные с цефалоспоринами и пенициллином); второй – энцефалопатия, характеризующаяся психозом, что нарастает в течение нескольких дней введения антибиотиков (в большей части ассоциированный с фторхионолонами, макролидами и прокаин пенициллином); третий – суб-активная энцефалопатия, связанная с мозжечковыми симптомами или с патологией на МРТ, что развивается в течение недели после назначения антибиотиков (в большей части ассоциировано с метронидазолом) [70]. Часто наблюдаемые ЭЭГ признаки включают неспецифические признаки энцефалопатии, такие как диффузное замедление и генерализацию PDs трифазной морфологии.

Цефепим остается лекарственным средством, когда сообщается о молекулярной ассоциации с неврологическими случаями и с почечной дисфункцией, являющейся самым основным фактором риска цефепим-индуцированной нейротоксичности [71-73]. Медиана времени для развития нейротоксичности после начала введения цефепима составляет 4 дня. Как правило, у пациентов развиваются нарушения ментального статуса (93%), миоклонус (37%) и/или неконвульсивные судороги (28%). При подозрении на нейротоксичность следует начать мониторинг сывороточной концентрации цефепима, а также систематически проводить ЭЭГ для исключения ESz и оценки PDs/трифазных волн. При превышении сывороточной концентрации цефепима в 20 мг/л, растет риск нейротоксичности. Состояние пациента, как правило, улучшается после снижения дозы или даже после прекращения введения цефепима с медианой времени улучшения 3 дня. В ретроспективном исследовании нейротоксические побочные эффекты не наблюдались при сывороточных концентрациях цефепима ниже 7.7 мг/л [72]. И наоборот, неврологические неблагоприятные эффекты всегда представлены при уровнях, превышающих 38.1 мг/л.

Долгосрочные исходы и восстановление

Несмотря на то, что большинство исследований, касающихся долгосрочных исходов, большее внимание уделяли общей популяции пациентов ОИТ, современные данные позволяют предположить, что выжившие от сепсиса пациенты испытывают самые разнообразные когнитивные, психиатрические, физические и социальные нарушения после выписки из ОИТ [74]. Общее описание представлено на Рис. 4. При вторичном анализе международного рандомизированного исследования было выявлено, что одна треть взрослых пациентов с сепсисом умирают в течение шести месяцев, а еще одна треть пациентов так и не возвращается к своей ежедневной активности, что была до заболевания [75].

Когнитивные нарушения

Воспалительные процессы не только участвуют в ранних нарушениях функции головного мозга, но также определяют долгосрочные когнитивные нарушения [76]. В проспективной когорте пациентов, что наблюдалась в течение девяти лет, эпизоды сепсиса были ассоциированы с увеличением риска развития деменции [77]. В многоцентровом проспективном исследовании было обнаружено, что продолжительный сепсис-ассоциированный делирий имеет связь с нарушениями когнитивной функции на 3 и 12 месяцы [10]. Более того, у выживших от сепсиса и страдающих когнитивной дисфункцией, описана атрофия гиппокампа [33]. Систематический обзор показал, что инфекции ЦНС, длительная госпитализация и симптомы депрессии, являются факторами риска развития когнитивных нарушений после сепсиса [78] при том, что данные из большого рандомизированного контролируемого исследования показали, что более старший возраст, длительно пребывание в ОИТ и механическая вентиляция были ассоциированы с высоким риском когнитивных нарушений [79]. Сохраняется противоречие в том, что в общей популяции критически больных пациентов и в популяции пациентов с сепсисом биомаркеры крови могут служить предикторами когнитивных нарушений. В общей популяции пациентов ОИТ уровни IL-6 и IL-10 показали ассоциации с худшей когнитивной производительностью после выписки из ОИТ [80], но маркеры острой фазы плазматического воспаления и коагуляции так и не стали хорошими предикторами когнитивной дисфункции [81]. Было одно сообщение о наличии ассоциации между высокими уровнями Е-селектина и S100B и плохими познавательными способностями на 3 и 12 месяцы после респираторного повреждения или шока [82]. Высокие уровни в сыворотке NSE и интерферон-γ были ассоциированы с худшей когнитивной производительностью после выписки из ОИТ [78].

Судороги и эпилепсия

Люди, выжившие от сепсиса, встречают высокий и долгосрочный риск судорог по сравнению с людьми, у которых причиной госпитализации были другие заболевания. В большой когорте ежегодные инциденты судорог после сепсиса составили 1.29%, а по сравнению с общей популяцией и пациентами, причиной госпитализации которых не был сепсис, частота развития судорог составила 4.98 и 4.33, соответственно [83]. Среди выживших от сепсиса более молодые люди и те, кто страдал хронической болезнью почек, находятся под высоким риском эпилепсии [84]. Взятые вместе, результаты показывают о наличии не выявленного фактора риска эпилепсии, ведущей к необратимым неврологическим последствиям.

Нейропсихологические последствия

Выжившие от сепсиса испытывают долгосрочные эмоциональные и поведенческие изменения, включая сюда симптомы депрессии, тревожности и посттравматического стрессового расстройства (post-traumatic stress disorder [PTSD]) [2]. Исследование выживших от сепсиса обнаружило, что 12% пациентов имели PTSD на шестой месяц после выписки из ОИТ, часто с отсроченным началом [85]. Было показано, что после перевода из ОИТ тяжесть симптомов депрессии может быть ассоциирована с хронической болью или с посттравматическим стрессом [86]. Также пациенты испытывают тревожность, выраженную слабость и нарушения сна. Предоставление медицинской помощи в первичном звене здравоохранения выжившим от сепсиса снижает симптомы PTSD, но не улучшает физическое качество жизни по сравнению со стандартным уходом [87].

Функциональная инвалидность

По сравнению с пациентами, которым проводилась механическая вентиляция легких, с аналогичными по тяжести заболеванием и длительностью пребывания в ОИТ, пациенты с сепсисом имели более высокий риск смертности и аналогичный риск новой инвалидности к 6 месяцу [88]. Критически больные пациенты с сепсисом потребляют больше ресурсов здравоохранения, но с аналогичной выживаемостью и качеством жизни, связанном со здоровьем (health-related quality of life), по сравнению с сопоставимыми пациентами без сепсиса [89].

Приобретенная в ОИТ слабость (ICU-acquired weakness) – еще одно частое осложнение, ассоциированное с сепсисом, что является результатом нарушений в мелких нервных волокнах [90]. Типичные проявления здесь слабость и потеря мышечной массы. Возможно, что приобретенная в ОИТ слабость представляет собой дополнительный индикатор долгосрочной заболеваемости и смертности [91].

Выводы

САЭ – сложное состояние, что требует мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Своевременное выявление и лечение лежащей в основе инфекции имеет наиважнейшее значение наряду с эффективным контролем системных факторов, которые несут ответственность за вторичное повреждение головного мозга. С момента поступления пациента в ОИТ поддержание адекватных уровней оксигенации, артериального давления, метаболизма становится первоочередными задачами. Во все время пребывания пациента в ОИТ важно постоянно иметь представление о потенциальных нейротоксических эффектах специфических лекарственных средств, к примеру мидазолама и цефепима, и осуществлять постоянный мониторинг пациентов на предмет не конвульсивных судорог. Мультимодальный подход, в основе которого лежат клиническое изучение, лучевая диагностика головного мозга и применение у постели пациента доступных не инвазивных инструментов, может иметь важное прогностическое значение как в острой фазе, так в долгосрочной перспективе. Потенциальная эффективность целевой нейрокритической терапии во время острой фазы в целях оптимизации пациентских исходов заслуживает дальнейшего изучения.

САЭ может приводить к развитию необратимых неврологических осложнений. Судороги, что случились в острой фазе, увеличивают предрасположенность к развитию в долгосрочной перспективе эпилепсии. Длительное пребывание в ОИТ и наличие сепсис-ассоциированной энцефалопатии связано с развитием функциональной беспомощности и неврологическими осложнениями, что в очередной раз подчеркивает необходимость в долгосрочном наблюдении и комплексном лечении септических пациентов.

Список литературы:

1. Slooter AJC, Otte WM, Devlin JW, Arora RC, Bleck TP, Claassen J, et al. Updated nomenclature of delirium and acute encephalopathy: statement of ten Societies. Intensive Care Med. 2020;46:1020–2.

2. Heming N, Mazeraud A, Verdonk F, Bozza FA, Chrétien F, Sharshar T. Neuroanatomy of sepsis‑associated encephalopathy. Crit Care. 2017;21:65.

3. Sharshar T, Annane D, de la Grandmaison GL, Brouland JP, Hopkinson NS, Françoise G. The neuropathology of septic shock. Brain Pathol. 2004;14:21–33.

4. Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM. Long‑term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. JAMA. 2010;304:1787–94.

5. Gofton TE, Young GB. Sepsis‑associated encephalopathy. Nat Rev Neurol.

2012;8:557–66.

6. Bleck TP, Smith MC, Pierre‑Louis SJ, Jares JJ, Murray J, Hansen CA. Neurologic complications of critical medical illnesses. Crit Care Med. 1993;21:98–103.

7. Eidelman LA, Putterman D, Putterman C, Sprung CL. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. JAMA. 1996;275:470–3

8. Sonneville R, de Montmollin E, Poujade J, Garrouste‑Orgeas M, Souweine B, Darmon M, et al. Potentially modifiable factors contributing to sepsisassociated encephalopathy. Intensive Care Med. 2017;43:1075–84.

9. Lu X, Qin M, Walline JH, Gao Y, Yu S, Ge Z, et al. Clinical phenotypes of sepsis‑associated encephalopathy: a retrospective cohort study. Shock. 2023;59:583–90.

10. Girard TD, Thompson JL, Pandharipande PP, Brummel NE, Jackson JC, Patel MB, et al. Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long‑term cognitive impairment: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2018;6:213–22.

11. Chen J, Shi X, Diao M, Jin G, Zhu Y, Hu W, et al. A retrospective study of sepsis‑associated encephalopathy: epidemiology, clinical features and adverse outcomes. BMC Emerg Med. 2020;20:77.

12. Jin G, Wang S, Chen J, Hu W, Zhu Y, Xi S. Identification of sepsis‑associated encephalopathy risk factors in elderly patients: a retrospective observational cohort study. Turk J Med Sci. 2022;52:1513–22.

13. Gusmao‑Flores D, Salluh JIF, Chalhub RÁ, Quarantini LC. The confusion assessment method for the intensive care unit (CAM‑ICU) and intensive care delirium screening checklist (ICDSC) for the diagnosis of delirium: a systematic review and meta‑analysis of clinical studies. Crit Care. 2012;16:R115.

14. Acharya R, Kafle S, Shrestha DB, Sedhai YR, Ghimire M, Khanal K, et al. Use of computed tomography of the head in patients with acute atraumatic altered mental status: a systematic review and meta‑analysis. JAMA Netw Open. 2022;5:e2242805.

15. Chokshi FH, Sadigh G, Carpenter W, Kang J, Duszak R, Khosa F. Altered mental status in ICU patients: diagnostic yield of noncontrast head CT for abnormal and communicable findings. Crit Care Med. 2016;44:e1180–5.

16. Esquevin A, Raoult H, Ferré J‑C, Ronzière T, Stamm A, Perennes M, et al. Systematic combined noncontrast CT–CT angiography in the management of unexplained nontraumatic coma. Am J Emerg Med. 2013;31:494–8.

17. Orhun G, Esen F, Özcan PE, Sencer S, Bilgiç B, Ulusoy C, et al. Neuroimaging findings in sepsis‑induced brain dysfunction: association with clinical and laboratory findings. Neurocrit Care. 2019;30:106–17.

18. Orhun G, Tüzün E, Bilgiç B, Ergin Özcan P, Sencer S, Barburoğlu M, et al. Brain volume changes in patients with acute brain dysfunction due to sepsis. Neurocrit Care. 2020;32:459–68.

19. Ehler J, Petzold A, Wittstock M, Kolbaske S, Gloger M, Henschel J, et al. The prognostic value of neurofilament levels in patients with sepsis‑associated encephalopathy: a prospective, pilot observational study. PLoS ONE. 2019;14:e0211184.

20. Polito A, Eischwald F, Maho A‑L, Polito A, Azabou E, Annane D, et al. Pattern of brain injury in the acute setting of human septic shock. Crit Care. 2013;17:R204.

21. Orhun G, Sencer S, Tüzün E, Bebek N, Ergin Özcan P, Barburoğlu M, et al. Posterior reversible encephalopathy in sepsis‑associated encephalopathy: experience from a single center. Neurocrit Care. 2022;36:372–86.

22. Yuan M, Yan D‑Y, Xu F‑S, Zhao Y, Zhou Y, Pan L‑F. Effects of sepsis on hippocampal volume and memory function. World J Emerg Med. 2020;11:223–30.

23. Morandi A, Rogers BP, Gunther ML, Merkle K, Pandharipande P, Girard TD, et al. The relationship between delirium duration, white matter integrity, and cognitive impairment in intensive care unit survivors as determined by diffusion tensor imaging: the VISIONS prospective cohort magnetic resonance imaging study*. Crit Care Med. 2012;40:2182–9.

24. Legouy C, Girard‑Stein L, Wanono R, de Montmollin E, Vellieux G, Bouadma L, et al. Association of standard electroencephalography findings with mortality and command following in mechanically ventilated patients remaining unresponsive after sedation interruption. Crit Care Med. 2021;49:e423–32.

25. Yppärilä H, Nunes S, Korhonen I, Partanen J, Ruokonen E. The effect of interruption to propofol sedation on auditory event‑related potentials and electroencephalogram in intensive care patients. Crit Care. 2004;8:R483‑490.

26. Sutter R, Kaplan PW, Valença M, De Marchis GM. EEG for diagnosis and prognosis of acute nonhypoxic encephalopathy: history and current evidence. J Clin Neurophysiol. 2015;32:456–64.

27. Hirsch LJ, Fong MWK, Leitinger M, LaRoche SM, Beniczky S, Abend NS, et al. American Clinical Neurophysiology Society’s standardized critical care EEG terminology: 2021 version. J Clin Neurophysiol. 2021;38:1–29.

28. Velissaris D, Pantzaris N‑D, Skroumpelou A, Polychronopoulos P, Karamouzos V, Pierrakos C, et al. Electroencephalographic abnormalities in sepsis patients in correlation to the calculated prognostic scores: a case series. J Transl Int Med. 2018;6:176–80.

29. Pantzaris N‑D, Platanaki C, Tsiotsios K, Koniari I, Velissaris D. The use of electroencephalography in patients with sepsis: a review of the literature. J Transl Int Med. 2021;9:12–6.

30. Hosokawa K, Gaspard N, Su F, Oddo M, Vincent J‑L, Taccone FS. Clinical neurophysiological assessment of sepsis‑associated brain dysfunction: a systematic review. Crit Care. 2014;18:674.

31. Azabou E, Magalhaes E, Braconnier A, Yahiaoui L, Moneger G, Heming N, et al. Early standard electroencephalogram abnormalities predict mortality in septic intensive care unit patients. PLoS ONE. 2015;10:e0139969.

32. Berisavac II, Padjen VV, Ercegovac MD, Beslać‑Bumbaširević LG, Stanarčević PD, Stefanović‑Budimkić MS, et al. Focal epileptic seizures, electroencephalography and outcome of sepsis associated encephalopathy: a pilot study. Clin Neurol Neurosurg. 2016;148:60–6.

33. Semmler A, Widmann CN, Okulla T, Urbach H, Kaiser M, Widman G, et al. Persistent cognitive impairment, hippocampal atrophy and EEG changes in sepsis survivors. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:62–9.

34. Ferlini L, Maenhout C, Crippa IA, Quispe‑Cornejo AA, Creteur J, Taccone FS, et al. The association between the presence and burden of periodic discharges and outcome in septic patients: an observational prospective study. Crit Care. 2023;27:179.

35. Rossetti AO, Schindler K, Sutter R, Rüegg S, Zubler F, Novy J, et al. Continuous vs routine electroencephalogram in critically Ill adults with altered consciousness and no recent seizure: a multicenter randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2020;77:1225–32.

36. Gilmore EJ, Gaspard N, Choi HA, Cohen E, Burkart KM, Chong DH, et al. Acute brain failure in severe sepsis: a prospective study in the medical intensive care unit utilizing continuous EEG monitoring. Intensive Care Med. 2015;41:686–94.

37. Benghanem S, Cariou A, Diehl J‑L, Marchi A, Charpentier J, Augy J‑L, et al. Early clinical and electrophysiological brain dysfunction is associated with ICU outcomes in COVID‑19 critically Ill patients with acute respiratory distress syndrome: a prospective bicentric observational study. Crit Care Med. 2022;50:1103–15.

38. Nielsen RM, Urdanibia‑Centelles O, Vedel‑Larsen E, Thomsen KJ, Møller K, Olsen KS, et al. Continuous EEG monitoring in a consecutive patient cohort with sepsis and delirium. Neurocrit Care. 2020;32:121–30.

39. André‑Obadia N, Zyss J, Gavaret M, Lefaucheur J‑P, Azabou E, Boulogne S, et al. Recommendations for the use of electroencephalography and evoked potentials in comatose patients. Neurophysiol Clin. 2018;48:143–69.

40. Nolan JP, Sandroni C, Böttiger BW, Cariou A, Cronberg T, Friberg H, et al. European Resuscitation Council and European Society of Intensive Care Medicine guidelines 2021: post‑resuscitation care. Intensive Care Med. 2021;47:369–421.

41. Benghanem S, Pruvost‑Robieux E, Bouchereau E, Gavaret M, Cariou A. Prognostication after cardiac arrest: how EEG and evoked potentials may improve the challenge. Ann Intensive Care. 2022;12:111.

42. Zauner C, Gendo A, Kramer L, Funk GC, Bauer E, Schenk P, et al. Impaired subcortical and cortical sensory evoked potential pathways in septic patients. Crit Care Med. 2002;30:1136–9.

43. Azabou E, Rohaut B, Heming N, Magalhaes E, Morizot‑Koutlidis R, Kandelman S, et al. Early impairment of intracranial conduction time predicts mortality in deeply sedated critically ill patients: a prospective observational pilot study. Ann Intensive Care. 2017;7:63.

44. Azabou E, Rohaut B, Porcher R, Heming N, Kandelman S, Allary J, et al. Mismatch negativity to predict subsequent awakening in deeply sedated critically ill patients. Br J Anaesth. 2018;121:1290–7.

45. Anderson BJ, Reilly JP, Shashaty MGS, Palakshappa JA, Wysoczanski A, Dunn TG, et al. Admission plasma levels of the neuronal injury marker neuron‑specific enolase are associated with mortality and delirium in sepsis. J Crit Care. 2016;36:18–23.

46. Nguyen DN, Spapen H, Su F, Schiettecatte J, Shi L, Hachimi‑Idrissi S, et al. Elevated serum levels of S‑100beta protein and neuron‑specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2006;34:1967–74.

47. Zhang L‑T, Xu X, Han H, Cao S‑M, Li L‑L, Lv J, et al. The value of NSE to predict ICU mortality in patients with septic shock: a prospective observational study. Medicine (Baltimore). 2022;101:e30941.

48. Yao B, Zhang L‑N, Ai Y‑H, Liu Z‑Y, Huang L. Serum S100β is a better biomarker than neuron‑specific enolase for sepsis‑associated encephalopathy and determining its prognosis: a prospective and observational study. Neurochem Res. 2014;39:1263–9.

49. Piazza O, Russo E, Cotena S, Esposito G, Tufano R. Elevated S100B levels do not correlate with the severity of encephalopathy during sepsis. Br J Anaesth. 2007;99:518–21.

50. van den Boogaard M, Kox M, Quinn KL, van Achterberg T, van der Hoeven JG, Schoonhoven L, et al. Biomarkers associated with delirium in critically ill patients and their relation with long‑term subjective cognitive dysfunction; indications for different pathways governing delirium in inflamed and noninflamed patients. Crit Care. 2011;15:R297.

51. Wu L, Ai M‑L, Feng Q, Deng S, Liu Z‑Y, Zhang L‑N, et al. Serum glial fibrillary acidic protein and ubiquitin C‑terminal hydrolase‑L1 for diagnosis of sepsis‑associated encephalopathy and outcome prognostication. J Crit Care. 2019;52:172–9.

52. Osca‑Verdegal R, Beltrán‑García J, Pallardó FV, García‑Giménez JL. Role of microRNAs as biomarkers in sepsis‑associated encephalopathy. Mol Neurobiol. 2021;58:4682–93.

53. Tomasi CD, Vuolo F, Generoso J, Soares M, Barichello T, Quevedo J, et al.

Biomarkers of delirium in a low‑risk community‑acquired pneumoniainduced sepsis. Mol Neurobiol. 2017;54:722–6.

54. Barnes‑Daly MA, Phillips G, Ely EW. Improving hospital survival and reducing brain dysfunction at seven California Community Hospitals: implementing PAD guidelines via the ABCDEF bundle in 6064 patients. Crit Care Med. 2017;45:171–8.

55. Kawazoe Y, Miyamoto K, Morimoto T, Yamamoto T, Fuke A, Hashimoto A, et al. Effect of dexmedetomidine on mortality and ventilator‑free days in patients requiring mechanical ventilation with sepsis: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;317:1321–8.

56. Hughes CG, Mailloux PT, Devlin JW, Swan JT, Sanders RD, Anzueto A, et al.

Dexmedetomidine or propofol for sedation in mechanically ventilated adults with sepsis. N Engl J Med. 2021;384:1424–36.

57. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun BT, Wilkinson GR, Dittus RS, et al. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006;104:21–6.

58. Zaal IJ, Devlin JW, Hazelbag M, Klein Klouwenberg PMC, van der Kooi AW, Ong DSY, et al. Benzodiazepine‑associated delirium in critically ill adults. Intensive Care Med. 2015;41:2130–7.

59. Singh TD, O’Horo JC, Day CN, Mandrekar J, Rabinstein AA. Cefepime is associated with acute encephalopathy in critically Ill patients: a retrospective case‑control study. Neurocrit Care. 2020;33:695–700.

60. Abdul‑Aziz MH, Alffenaar J‑WC, Bassetti M, Bracht H, Dimopoulos G, Marriott D, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper. Intensive Care Med. 2020;46:1127–53.

61. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247.

62. Cook AM, Morgan Jones G, Hawryluk GWJ, Mailloux P, McLaughlin D, Papangelou A, et al. Guidelines for the acute treatment of cerebral edema in neurocritical care patients. Neurocrit Care. 2020;32:647–66.

63. Asfar P, Meziani F, Hamel J‑F, Grelon F, Megarbane B, Anguel N, et al. High versus low blood‑pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med. 2014;370:1583–93.

64. Jouan Y, Seegers V, Meziani F, Grelon F, Megarbane B, Anguel N, et al. Effects of mean arterial pressure on arousal in sedated ventilated patients with septic shock: a SEPSISPAM post hoc exploratory study. Ann Intensive Care. 2019;9:54.

65. Asfar P, Schortgen F, Boisramé‑Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two‑by‑two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5:180–90.

66. Schortgen F, Clabault K, Katsahian S, Devaquet J, Mercat A, Deye N, et al. Fever control using external cooling in septic shock: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:1088–95.

67. Schortgen F, Charles‑Nelson A, Bouadma L, Bizouard G, Brochard L, Katsahian S. Respective impact of lowering body temperature and heart rate on mortality in septic shock: mediation analysis of a randomized trial. Intensive Care Med. 2015;41:1800–8.

68. Dupuis C, Sonneville R, Adrie C, Gros A, Darmon M, Bouadma L, et al. Impact of transfusion on patients with sepsis admitted in intensive care unit: a systematic review and meta‑analysis. Ann Intensive Care. 2017;7:5.

69. Hirano Y, Miyoshi Y, Kondo Y, Okamoto K, Tanaka H. Liberal versus restrictive red blood cell transfusion strategy in sepsis or septic shock: a systematic review and meta‑analysis of randomized trials. Crit Care. 2019;23:262.

70. Bhattacharyya S, Darby RR, Raibagkar P, Gonzalez Castro LN, Berkowitz AL.

Antibiotic‑associated encephalopathy. Neurology. 2016;86:963–71.

71. Payne LE, Gagnon DJ, Riker RR, Seder DB, Glisic EK, Morris JG, et al. Cefepime‑induced neurotoxicity: a systematic review. Crit Care. 2017;21:276.

72. Boschung‑Pasquier L, Atkinson A, Kastner LK, Banholzer S, Haschke M, Buetti N, et al. Cefepime neurotoxicity: thresholds and risk factors: a retrospective cohort study. Clin Microbiol Infect. 2020;26:333–9.

73. Maan G, Keitoku K, Kimura N, Sawada H, Pham A, Yeo J, et al. Cefepimeinduced neurotoxicity: systematic review. J Antimicrob Chemother. 2022;77:2908–21.

74. Herridge MS, Azoulay É. Outcomes after critical illness. Hardin CC, editor. N Engl J Med. 2023;388:913–24.

75. Yende S, Austin S, Rhodes A, Finfer S, Opal S, Thompson T, et al. Longterm quality of life among survivors of severe sepsis: analyses of two international trials. Crit Care Med. 2016;44:1461–7.

76. Sharshar T, Bozza F, Chrétien F. Neuropathological processes in sepsis. Lancet Neurol. 2014;13:534–6.

77. Peters Van Ton AM, Meijer‑van Leijsen EMC, Bergkamp MI, Bronkhorst EM, Pickkers P, De Leeuw F‑E, et al. Risk of dementia and structural brain changes following nonneurological infections during 9‑year follow‑up*. Crit Care Med. 2022;50:554–64.

78. Calsavara AJC, Nobre V, Barichello T, Teixeira AL. Post‑sepsis cognitive impairment and associated risk factors: a systematic review. Aust Crit Care. 2018;31:242–53.

79. Kosilek RP, Schmidt K, Baumeister SE, Gensichen J, SMOOTH Study Group. Frequency and risk factors of post‑intensive care syndrome components in a multicenter randomized controlled trial of German sepsis survivors. J Crit Care. 2021;65:268–73.

80. Maciel M, Benedet SR, Lunardelli EB, Delziovo H, Domingues RL, Vuolo F, et al. Predicting long‑term cognitive dysfunction in survivors of critical illness with plasma inflammatory markers: a retrospective cohort study. Mol Neurobiol. 2019;56:763–7.

81. Brummel NE, Hughes CG, Thompson JL, Jackson JC, Pandharipande P, McNeil JB, et al. Inflammation and coagulation during critical illness and long‑term cognitive impairment and disability. Am J Respir Crit Care Med. 2021;203:699–706.

82. Hughes CG, Patel MB, Brummel NE, Thompson JL, McNeil JB, Pandharipande PP, et al. Relationships between markers of neurologic and endothelial injury during critical illness and long‑term cognitive impairment and disability. Intensive Care Med. 2018;44:345–55.

83. Reznik ME, Merkler AE, Mahta A, Murthy SB, Claassen J, Kamel H. Long‑term risk of seizures in adult survivors of sepsis. Neurology. 2017;89:1476–82.

84. Antaya TC, Allen BN, Richard L, Shariff SZ, Saposnik G, Burneo JG. Epilepsy risk among survivors of intensive care unit hospitalization for sepsis. Neurology. 2020;95:e2271–9.

85. Wintermann G‑B, Brunkhorst FM, Petrowski K, Strauss B, Oehmichen F, Pohl M, et al. Stress disorders following prolonged critical illness in survivors of severe sepsis. Crit Care Med. 2015;43:1213–22.

86. Boede M, Gensichen JS, Jackson JC, Eißler F, Lehmann T, Schulz S, et al. Trajectories of depression in sepsis survivors: an observational cohort study. Crit Care. 2021;25:161.

87. Schmidt KF, Schwarzkopf D, Baldwin L‑M, Brunkhorst FM, Freytag A, Heintze C, et al. Long‑term courses of sepsis survivors: effects of a primary care management intervention. Am J Med. 2020;133:381‑385.e5.

88. Hodgson CL, Higgins AM, Bailey M, Barrett J, Bellomo R, Cooper DJ, et al. Comparison of 6‑month outcomes of sepsis versus non‑sepsis critically ill patients receiving mechanical ventilation. Crit Care. 2022;26:174.

89. Thompson K, Taylor C, Jan S, Li Q, Hammond N, Myburgh J, et al. Health‑related outcomes of critically ill patients with and without sepsis. Intensive Care Med. 2018;44:1249–57.

90. Axer H, Grimm A, Pausch C, Teschner U, Zinke J, Eisenach S, et al. The impairment of small nerve fibers in severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2016;20:64.

91. Van Aerde N, Meersseman P, Debaveye Y, Wilmer A, Gunst J, Casaer MP, et al. Five‑year impact of ICU‑acquired neuromuscular complications: a prospective, observational study. Intensive Care Med. 2020;46:1184–93.

[~DETAIL_TEXT] =>