Самое время: циркадная медицина в отделении реанимации

Alawi Luetz, Claudia Spies and Laura Kervezee

It’s about time: circadian medicine in the intensive care unit

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-023-07297-0

Многие аспекты физиологии человека регулируются циркадными часами, эндогенной системой синхронизации, которая определяет 24-часовые ритмы не только в циклах сна и бодрствования, но и в других функциях организма, таких как уровень гормонов, обмен веществ, иммунитет, функцию легких и сердечно-сосудистой системы [1]. Циркадная система, состоящая из центральных часов в супрахиазматическом ядре (SCN) и периферических часов практически во всех клетках организма, управляется молекулярным механизмом, который генерирует 24-часовые ритмы в экспрессии тысяч генов в тканеспецифической форме [2]. Все больше признается, что циркадные часы имеют основополагающее значение для здоровья и что лучшее понимание этой системы потенциально может улучшить результаты лечения пациентов во всей системе здравоохранения [3]. Здесь мы обсуждаем возможности циркадной медицины в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

Циркадные нарушения у пациентов в отделении интенсивной терапии

У пациентов в критическом состоянии циркадные нарушения являются распространенным и часто тяжелым явлением, проявляющимся в виде аберрантных амплитуд и изменения пиковых значений суточных ритмов клинических, гормональных и молекулярных параметров [4]. Циркадные нарушения могут быть результатом патофизиологического состояния пациента, одновременно способствуя развитию органной дисфункции и, как следствие, ухудшая исходы. Например, потеря циркадных ритмов в экспрессии часовых генов связана с более высокими уровнями маркеров воспаления у пациентов в критическом состоянии [5]. Кроме того, ослабление 24-часовых ритмов среднего артериального давления связано с увеличением смертности в ОИТ (отношение шансов [ОШ] 1,3; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,1–1,5; р = 0,002) [6]. Эти результаты позволяют предположить, что потеря циркадной регуляции физиологических функций может быть предиктором худших клинических исходов у пациентов в ОИТ, что дает основание для гипотезы о том, что вмешательства, восстанавливающие циркадные ритмы, могут улучшить клинические результаты [4].

Возможности циркадного вмешательства в отделениях интенсивной терапии

Вмешательства, учитывающие циркадную природу физиологии, потенциально могут улучшить реанимационную помощь в трех областях: условия окружающей среды, адъювантная терапия и расширенная органная поддержка (Fig.. 1). Во-первых, обстановка в отделении интенсивной терапии обычно характеризуется неравномерным освещением, и чрезмерным шумом, что создает условия, обеспечивающие слабые и противоречивые сигналы для циркадной системы. Учитывая, что свет является основным сигналом окружающей среды, который синхронизирует циркадную систему, использование специальных систем освещения для повышения уровня дневного освещения было предложено в качестве многообещающей стратегии для содействия выравниванию циркадных ритмов у пациентов в ОИТ и тем самым улучшения результатов лечения пациентов [7]. Однако крупнейшее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) по этой теме, в котором изучалось влияние воздействия яркого света в дневное время на 734 пациентов в критическом состоянии, не выявило существенного влияния на частоту делирия или другие клинические исходы [8]. В какой степени результат мероприятий по освещению зависит от используемых графиков освещения, фазы развития критического заболевания (острая или хроническая) и других факторов на уровне пациента, еще предстоит изучить. Например, эффективность зависит от того, держат ли пациенты глаза открытыми или нет. Важно отметить, что для создания "циркадной" среды в отделении интенсивной терапии, скорее всего, потребуется комплекс мероприятий, включающий не только яркое освещение, но и снижение седативного эффекта, использование берушей и масок для глаз, а также снижение уровня шума в ночное время и сокращение количества запланированных мероприятий по уходу за больными.

Во-вторых, адъювантная терапия, включающая фармакологические и нефармакологические методы, является многообещающей мишенью для циркадных вмешательств. Экзогенный мелатонин, известный своей ролью в регуляции циркадной системы и предполагаемыми свойствами, способствующими сну и противовоспалительными свойствами, в последние десятилетия привлек значительное внимание специалистов в области интенсивной терапии. Тем не менее, многоцентровое РКИ с участием 847 пациентов ОИТ продемонстрировало, что профилактический прием мелатонина не влияет на делирий или другие клинические исходы [9]. В предстоящих РКИ следует учитывать значительную гетерогенность уровней мелатонина у пациентов в критическом состоянии, о которой сообщалось в наблюдательных исследованиях, например, необычно высокие концентрации у пациентов с сепсисом [10].

В отличие от естественного сна, который выполняет важную биологическую функцию, предполагается, что седация в ОИТ вызывает нарушение циркадных ритмов. Этот ответ может зависеть не только от уровня седации, но и от конкретного типа используемого седативного средства. Например, предполагается, что альфа-2-агонист дексмедетомидин способствует сну с медленным движением глаз. Недавно опубликованное плацебо-контролируемое РКИ с участием 394 кардиохирургических пациентов без искусственной вентиляции легких выявило снижение частоты делирия у пациентов, получавших низкие дозы дексмедетомидина в ночное время (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,10–0,83; p = 0,029) [11]. Таким образом, выбор седативного средства может стать существенным компонентом циркадной интенсивной терапии. Будущие стратегии лечения критических состояний могут также включать фармакотерапию, напрямую воздействующую на молекулярные часы. В пользу такого подхода свидетельствуют кардиопротекторные и иммунорегуляторные эффекты, продемонстрированные модуляторами белка циркадных часов REV-ERBα [12].

Кроме того, другие адъювантные методы лечения, такие как питание по расписанию или физиотерапия, могут способствовать улучшению воздействия на циркадную систему у пациентов в критическом состоянии. Например, у здоровых людей прием пищи во время биологической ночи приводит к нарушению циркадного ритма и ухудшает метаболическое здоровье. Следовательно, непрерывная нутритивная поддержка, которая обычно предоставляется пациентам в ОИТ, может усилить циркадные нарушения и поставить под угрозу результаты коррекции метаболизма. Действительно, есть некоторые доказательства того, что парентеральное питание с ограничением в дневное время может положительно влиять на метаболизм и сокращать продолжительность пребывания в стационаре в отличие от непрерывного кормления пациентов, не находящихся в ОИТ [13]. В настоящее время это понятие изучается в контексте поддержки энтерального питания в нескольких РКИ в группах ОИТ.

В-третьих, все формы расширенной поддержки органов могут взаимодействовать с циркадной системой пациента и служить целями для вмешательств. Хотя клинические данные в этой области ограничены, доклинические исследования открывают возможности для дальнейших исследований. Например, недавнее доклиническое исследование показало, что вентилятор-ассоциированное повреждение легких (VILI), было более серьезным, когда мыши подвергались ИВЛ во время фазы покоя, чем в активной фазе [14]. Это говорит о том, что протоколы ИВЛь, учитывая циркадные изменения в восприимчивости к VILI.

Ключевые положения

Циркадная природа физиологии имеет огромный неиспользованный потенциал для исследований во всех аспектах интенсивной терапии, но клинические данные в настоящее время ограничены. Недавно разработанная программа исследований может помочь привлечь внимание к области циркадной медицины в ОИТ [15]. Кроме того, внедрение циркадных вмешательств в ОИТ повлечет за собой значительные практические проблемы, связанные с приемом пациентов, потенциальными рисками и соблюдением требований со стороны персонала (Fig. 1). Четко определенные циркадные показатели, определение "правильной" популяции пациентов и проведение специализированных многоцентровых исследований поможет создать надежную доказательную базу для применения циркадных принципов в клинической практике в ОИТ.

References

1. Allada R, Bass J (2021) Circadian mechanisms in medicine. N Engl J Med 384:550–561. https:// doi. org/ 10. 1056/ nejmr a1802 337

2. Ruben MD, Wu G, Smith DF et al (2018) A database of tissue-specific rhythmically expressed human genes has potential applications in circadian medicine. Sci Transl Med. https:// doi. org/ 10. 1126/ scitr anslm ed. aat8806

3. Kramer A, Lange T, Spies C et al (2022) Foundations of circadian medicine. PLoS Biol 20:e3001567. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pbio. 30015 67

4. Felten M, Dame C, Lachmann G et al (2023) Circadian rhythm disruption in critically ill patients. Acta Physiol 238:e13962. https:// doi. org/ 10. 1111/apha. 13962

5. Cunningham PS, Kitchen GB, Jackson C et al (2022) ClinCirc identifies alterations of the circadian peripheral oscillator in critical care patients. J Clin Investig 133:e162775. https:// doi. org/ 10. 1172/ jci16 2775

6. Gao Y, Wang Q, Li J et al (2018) Impact of mean arterial pressure fluctuation on mortality in critically ill patients. Crit Care Med 46:e1167–e1174. https:// doi. org/ 10. 1097/ ccm. 00000 00000 003435

7. Luetz A, Grunow J, Morgeli R et al (2019) Innovative ICU solutions to prevent and reduce delirium and post-intensive care unit syndrome. Semin Respir Crit Care Med 40:673–686. https:// doi. org/ 10. 1055/s- 0039- 16984 04

8. Simons KS, Laheij RJF, van den Boogaard M et al (2016) Dynamic light application therapy to reduce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 4:194–202. https:// doi. org/ 10. 1016/ s2213- 2600(16) 00025-4

9. Wibrow B, Martinez FE, Myers E et al (2022) Prophylactic melatonin for delirium in intensive care (Pro-MEDIC): a randomized controlled trial. Intensiv Care Med 48:414–425. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134- 022- 06638-9

10. Acuna-Fernandez C, Marin JS, Diaz-Casado ME et al (2020) Daily changes in the expression of clock genes in sepsis and their relation with sepsis outcome and urinary excretion of 6-sulfatoximelatonin. Shock 53:550–559. https:// doi. org/ 10. 1097/ shk. 00000 00000 001433

11. Qu JZ, Mueller A, McKay TB et al (2022) Nighttime dexmedetomidine for delirium prevention in non-mechanically ventilated patients after cardiac surgery (MINDDS): a single-centre, parallel-arm, randomised, placebo controlled superiority trial. eClinicalMedicine 56:101796. https:// doi. org/10. 1016/j. eclinm. 2022. 101796

12. Montaigne D, Marechal X, Modine T et al (2018) Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbα antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study. Lancet 391:59–69. https:// doi. org/ 10. 1016/s0140- 6736(17) 32132-3

13. Wang YM, Taggart CB, Huber JF et al (2023) Daytime-restricted parenteral feeding is associated with earlier oral intake in children following stem cell transplant. J Clin Investig 133:e167275. https:// doi. org/ 10. 1172/ jci167275

14. Felten M, Ferencik S, Alves L-GT et al (2022) Ventilator-induced lung injury is modulated by the circadian clock. Am J Respir Crit care Med 207:1464–1474. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202202- 0320oc

15. Knauert MP, Ayas NT, Bosma KJ et al (2023) Causes, consequences, and treatments of sleep and circadian disruption in the ICU: an official american thoracic society research statement. Am J Respir Crit Care Med 207:e49–e68. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 202301- 0184st