Профилактика кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при критических состояниях

Intensive Care Med 2023doi.org/10.1007/s00134-022-06959-9

Mette Krag, Waleed Alhazzani and Morten Hylander Møller

Prevention of upper gastrointestinal bleeding in critical illness

Больные в критическом состоянии в отделении интенсивной терапии (ОИТ) подвержены риску развития стрессовых язв [1]. Для профилактики стрессовых язв и желудочно-кишечных кровотечений клиницисты назначают фармакологическую профилактику (т.е stress ulcerprophylaxis, SU) пациентам с факторами риска [2]. Исторически предпочтительными агентами были антациды, а затем сукральфат, но с появлением антагонистов Н-2 рецепторов гистамина (H2RA) и ингибиторов протонной помпы (ИПП) появилась возможность внутривенного введения, и сегодня подавляющее большинство назначаемых средств для профилактики — это H2РА и ИПП. [1].

Патофизиология стрессовых язв до конца не изучена, но было высказано предположение, что стрессовые язвы вызываются снижением кровотока в слизистой оболочке, ишемией и реперфузионным повреждением [3]. Эндоскопические исследования пациентов в критическом состоянии показали видимое повреждение слизистой оболочки у 90% пациентов после трех дней госпитализации [4]. Хотя большинство эрозий являются поверхностными и бессимптомными, в некоторых случаях они могут вызывать клинически значимое кровотечение или перфорацию [3].

Гетерогенные популяции, различные определения желудочно-кишечного кровотечения и трудности диагностики стрессовых язв затрудняют оценку распространенности, но недавнее исследование, рандомизирующее пациентов ОИТ с высоким риском кровотечения, показало развитие кровотечений у 4% пациентов ОИТ, не получающих SUP, и 2,5 % у пациентов, получающих пантопразол [5].

Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что стрессовые язвы являются единственным источником желудочно-кишечного кровотечения только у 50% пациентов, что позволяет предположить, что источники желудочно-кишечного кровотечения, не предотвращенные SUP, встречаются часто [6].

Факторы риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ

Исторически сложилось так, что искусственная вентиляция легких и коагулопатия считались основными факторами риска желудочно-кишечного кровотечения у пациентов в критическом состоянии [7]. Однако недавний ретроспективный анализ исследования SUP-ICU не показал связи между ИВЛ и риском кровотечения [8]. В этом анализе тяжесть заболевания, использование поддержки кровообращения и заместительной почечной терапии были связаны с более высоким риском кровотечения. Кроме того, систематический обзор 8 исследований (116 497 пациентов) показал, что коагулопатия, шок и заболевания печени связаны с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения, но не с искусственной вентиляцией легких [9].Следует отметить, что ограничения включали ретроспективный дизайн для некоторых исследований и их гетерогенность.

Защита желудка

Исторически в качестве SUP использовался сукральфат, но в настоящее время большинство клиницистов предпочитают использовать H2RA или PPI [10]. В большинстве стран ИПП используются чаще, чем H2RA, причем чаще всего используется пантопразол [1].

Хотя некоторые исследования предполагают, что энтеральное питание связано с более низким риском желудочно-кишечного кровотечения [6], отсутствуют доказательства с высокой степенью достоверности. Поэтому профилактический эффект энтерального питания остается неясным. Несмотря на это, многие клиницисты принимают во внимание энтеральное питание при назначении или отмене SUP [10].

Клиническая эффективность профилактики стрессовых язв

SUP против плацебо

В исследовании SUP-ICU оценивались желательные и нежелательные эффекты пантопразола по сравнению с плацебо у 3350 взрослых пациентов, госпитализированных в ОИТ с факторами риска желудочно-кишечного кровотечения [5]. В этом испытании средняя продолжительность лечения составила четыре дня. Исследование выявило снижение риска желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получавших пантопразол (количество, необходимое для лечения 59), но не повлияло на смертность или другие вторичные исходы. Обновленный систематический обзор 41 клинического испытания с участием 6790 пациентов [11] и метаанализ байесовской сети 47 испытаний с участием 39 569 пациентов [12] дали совпадающие результаты.

ИПП против H2RA

Несколько РКИ и систематических обзоров сравнивали ИПП и H2RA. Публикация кластерного перекрестного рандомизированного регистрового исследования PEPTIC (26 982 пациента), в котором сравнивались ИПП и H2RA у пациентов со средним временем пребывания в ОИТ 3 дня, существенно повысила точность результатов [13]. Авторы сообщили о меньшем количестве пациентов с клинически значимыми желудочно-кишечными кровотечениями у пациентов, получавших ИПП, без различий в смертности между группами. Вышеупомянутый сетевой метаанализ показал, что H2RA уменьшает кровотечение из желудочно-кишечного тракта, не влияя на смертность, по сравнению с плацебо, но ИПП превосходит H2RA в уменьшении кровотечения из желудочно-кишечного тракта (количество, необходимое для лечения 130) [12].

Безопасность SUP

Смертность

Как указывалось ранее, в исследованиях SUP-ICU и PEPTIC не было обнаружено различий в смертности при сравнении ИПП с плацебо и ИПП с H2RA соответственно. Следует отметить, что предварительно спланированный анализ подгрупп в исследовании SUP-ICU и апостериорный анализ подгрупп в исследовании PEPTIC показали повышенную смертность среди наиболее тяжелобольных пациентов, получавших ИПП [5, 13]. Поскольку результаты получены в результате анализа подгрупп, они могут быть случайными и их следует интерпретировать с осторожностью. Текущее исследование REVISE (NCT 03374800) поможет подтвердить или опровергнуть эти наблюдения.

Нозокомиальная пневмония

Препараты, ингибирующие секрецию кислоты, повышают рН желудка, что может привести к чрезмерному росту бактерий в желудке. Таким образом, кислотоподавляющие средства связывают с развитием вентилятор-ассоциированной пневмонии [3]. Однако РКИ и систематические обзоры не смогли это подтвердить [5, 11, 12].

Инфекция Clostridium difficile

Кислотность желудка может оказывать защитное действие против бактерий, лечение кислотоподавляющими средствами может изменять микробиом и, как предполагается, увеличивает риск кишечных инфекций, включая инфекцию Clostridium difficile [3]. В исследовании SUP-ICU (ИПП в сравнении с плацебо) и в исследовании PEPTIC (ИПП в сравнении с H2RA) сообщались данные об инфекции Clostridium difficile и было обнаружено, что инфекция Clostridium difficile встречалась очень редко (< 1,5%), без каких-либо различий между группами.

Сердечно-сосудистые осложнения

Обсервационные исследования связывали ИПП с сердечно-сосудистыми событиями у пациентов, не находящимися в ОИТ [14]. Исследователи предположили, что взаимодействие между клопидогрелем и ИПП может снижать эффективность клопидогреля и повышать риск неблагоприятных сердечных событий [14]. Однако результаты исследования SUP-ICU не показали увеличения частоты сердечно-сосудистых событий при терапии ИПП [5].

SUP в будущем

Фармакологическая SUP широко использовалась у пациентов в критическом состоянии, но результаты исследований последних лет, возможно, изменили это положение. Результаты исследований показывают, что SUP уменьшает риск желудочно-кишечных кровотечений без какого-либо определенного увеличения вреда. Это говорит о том, что SUP может быть зарезервирована для пациентов в критическом состоянии с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения и может быть прекращена после исчезновения факторов риска, в том числе при улучшении клинического состояния.

С другой стороны, желудочно-кишечное кровотечение встречается редко, уменьшение желудочно-кишечного кровотечения не сопровождалось улучшением других важных для пациента исходов, его широкое использование может быть связано с использованием ресурсов и затратами [15], и неясно, может ли SUP нанести вред пациентам ОИТ [5, 13].

(Fig. 1).

Резюме

Хотя тема SUP широко изучалась, высококачественные исследования могут помочь пролить свет на некоторые области неопределенности, включая (1) идентификацию целевой популяции для SUP (2) оценку роли нефармакологической защиты, (3) ) оценку желаемых и нежелательных эффектов фармакологической защиты желудка с помощью H2RA по сравнению с плацебо и (4) оценку безопасности SUP у наиболее тяжелых пациентов ((Fig. 1).

References

1. Krag M, Perner A, Wetterslev J et al (2015) Prevalence and outcome of gastrointestinal bleedingand use of acid suppressants in acutely ill adult intensive care patients. Intensive Care Med 41:833–845

2. Ye Z, Reintam Blaser A, Lytvyn L et al (2020) Gastrointestinal bleeding proph- ylaxis for criticallyill patients: a clinical practice guideline. BMJ 368:16722

3. Plummer MP, Blaser AR, Deane AM (2014) Stress ulceration: prevalence, pathology and associationwith adverse outcomes. Crit Care 18:213

4. Eddleston JM, Pearson RC, Holland J et al (1994) Prospective endoscopic study of stress erosionsand ulcers in critically ill adult patients treated with either sucralfate or placebo. Crit Care Med22:1949–1954

5. Krag M, Marker S, Perner A et al (2018) Pantoprazole in patients at risk for gastrointestinalbleeding in the ICU. N Engl J Med 379:2199–2208

6. Cook D, Heyland D, Griffith L et al (1999) Risk factors for clinically important uppergastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care TrialsGroup. Crit Care Med 27:2812–7

7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH et al (1994) Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically illpatients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 330:377–81

8. Granholm A, Krag M, Marker S et al (2021) Predictors of gastrointestinal bleeding in adult ICUpatients in the SUP-ICU trial. Acta Anaesthesiol Scand 65:792–800

9. Granholm A, Zeng L, Dionne JC et al (2019) Predictors of gastrointestinal bleeding in adult ICU patients: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 45:1347–59

10. Krag M, Perner A, Wetterslev J et al (2015) Stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit: aninternational survey of 97 units in 11 countries. Acta Anaesthesiol Scand 59:576–585

11. Barbateskovic M, Marker S, Granholm A et al (2019) Stress ulcer prophylaxis with proton pump inhibitors or histamin-2 receptor antagonists in adult intensive care patients: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 45:143–58

12. Wang Y, Ge L, Ye Z et al (2020) Efficacy and safety of gastrointestinal bleeding prophylaxis incritically ill patients: an updated systematic review and network meta-analysis of randomized trials. Intensive Care Med 46:1987–2000

13. Young PJ, Bagshaw SM, Forbes AB et al (2020) Effect of stress ulcer prophy- laxis with protonpump inhibitors vs histamine-2 receptor blockers on

in-hospital mortality among ICU patients receiving invasive mechanical ventilation: The PEPTICRandomized Clinical Trial. JAMA 323:616–626

14. Brown JP, Tazare JR, Williamson E et al (2021) Proton pump inhibitors and risk of all-cause andcause-specific mortality: a cohort study. Br J Clin Pharmacol 87:3150–3161

15. Halling CMB, Møller MH, Marker S et al (2022) The effects of pantoprazole vs. placebo on 1-yearoutcomes, resource use and employment status in ICU patients at risk for gastrointestinal bleeding: asecondary analysis of the SUP-ICU trial. Intensive Care Med 48:426–34