Краткая история кристаллоидов: возникновение споров

Fernández-Sarmiento J, Casas-Certain C, Ferro-Jackaman S, Solano-Vargas FH, Domínguez-Rojas JA and Pilar-Orive FJ (2023)

A brief history of crystalloids: the origin of the controversy

Front. Pediatr. 11:1202805. doi:10.3389/fped.2023.1202805

Инфузия кристаллоидами применяется у людей уже более 100 лет. У пациентов с травмой, сепсисом или шоком любой этиологии они могут помочь изменить клиническое течение заболевания. Однако эти растворы представляют собой лекарства, которые не лишены побочных эффектов. В последнее время их безопасность подвергается сомнению с точки зрения количества (перегрузки жидкостью) и их состава. Наиболее часто используемыми кристаллоидами как в странах с высоким, так и с низким уровнем дохода являются 0,9% физиологический раствор (NS) и Рингер лактат. Первые описания использования растворов натрия и воды у людей датируются эпидемией холеры, распространившейся по Европе в 1831 году. Состав жидкостей, используемых пионерами медицины того времени, сильно отличается от 0,9% NS, обычно используемого сегодня. Термин «физиологический раствор» относился к жидкостям, которые не вызывали гемолиз эритроцитов у амфибий в исследованиях in vitro годы спустя. 0,9% NS имеет кислый pH, концентрацию хлоридов более чем на 40% выше, чем в плазме, что заставляет многих исследователей считать его несбалансированным раствором. Во многих обсервационных исследованиях и клинических испытаниях эта 0,9%-ная композиция NS была связана с множественными осложнениями микроциркуляции и иммунного ответа, острым повреждением почек и худшими клиническими исходами. В Рингер лактате содержится меньше натрия, чем в плазме, а также других электролитов, что может вызвать проблемы у пациентов с черепно-мозговой травмой. В обзоре кратко изложены важнейшие исторические аспекты происхождения наиболее часто используемых сегодня внутривенных кристаллоидов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: болюсное введение жидкости, сепсис, дети, реанимация, шок

Введение

Кристаллоиды — это лекарства, которые содержат жидкости и электролиты, помогающие поддерживать баланс жидкости в организме (1–3). Они широко используются в медицине уже более 100 лет благодаря своей низкой стоимости, широкой доступности и эффективности при внутривенной гидратации и жидкостной реанимации (4, 5). Исторически раннее и «агрессивное» назначение кристаллоидов взрослым и детям поддерживалось у пациентов в состоянии шока. Эта практика привела к раннему выявлению пациентов в критическом состоянии и изменению смертности в странах с высоким и низким уровнем дохода (6–8). Однако недавно было признано, что кристаллоиды не безобидны. Их подвергали сомнению с точки зрения избыточного объема (количественного) и их состава (качественного) (9–11). Чрезмерное введение жидкости и значительный положительный баланс были связаны с худшими исходами у пациентов в критическом состоянии (12–14).

Кроме того, состав некоторых кристаллоидов, таких как 0,9% физиологический раствор, подвергается сомнению из-за кислого pH (5,0) и чрезмерного содержания хлоридов (на 40% больше, чем в плазме). Исследования, проведенные более 100 лет назад, а также некоторые недавние, предупреждают об осложнениях, связанных с его использованием (9, 15–18). Связь между использованием 0,9% NS и острым повреждением почек и изменениями микроциркуляции побудила исследователей и врачей рассмотреть альтернативы кристаллоидам у пациентов с нарушениями кровообращения (9, 11, 19–22).

Таким образом, идеальный выбор кристаллоидов для инфузионной терапии сегодня является предметом споров. У взрослых было проведено несколько клинических исследований со значительным количеством пациентов. Недавний систематический обзор и метаанализ показали, что при использовании сбалансированных растворов может наблюдаться небольшое относительное снижение смертности по сравнению с 0,9% NS (15). Было обнаружено, что использование сбалансированных растворов приводит к относительному снижению на 9% или увеличению на 1% 90-дневной смертности. Эта цифра позволяет предположить, что в целом было бы разумно считать, что использование сбалансированных растворов связано со снижением смертности. Хотя это влияние на смертность можно считать «относительно» небольшим, мы должны помнить, что кристаллоиды являются одним из наиболее часто используемых лекарств в медицинской практике. В этом контексте небольшое снижение может быть значительным, если их так часто использовать для инфузионной терапии у больных в критическом состоянии (15, 23, 24).

Вспоминание о наиболее важных аспектах происхождения внутривенных кристаллоидов может помочь нам лучше разобраться в актуальных вопросах. Процесс разработки, производства и хранения этих растворов со временем существенно изменился (2). Аналогичным образом, показания к их использованию, объем и способ применения все больше адаптируются к потребностям пациентов (10). Еще один шаг на пути к интересному пути точной медицины, который в этой конкретной теме может существенно повлиять на исходы лечения пациентов в критическом состоянии. Возможно, использование как 0,9% NS, так и Рингер лактата должно подбираться индивидуально. Учет конкретных особенностей пациента (среди прочего, сопутствующих заболеваний, уровня электролитов и гемодинамической когерентности) может помочь в выборе кристаллоида с меньшим количеством побочных эффектов. Кроме того, следует отметить, что в некоторых странах доступны кристаллоидные растворы с низкой концентрацией декстрозы. Это может быть важно, особенно у младенцев с низкими запасами гликогена в печени, у которых одновременно может наблюдаться гипогликемия или другие сопутствующие расстройства, такие как гипонатриемия. В этом кратком обзоре мы стремимся вспомнить процесс, который побудил людей использовать кристаллоиды в клинической практике, особенно у больных в критическом состоянии, и, таким образом, немного лучше понять происхождение некоторых противоречий и осложнений, связанных с их использованием.

Несбалансированные растворы: 0,9% солевой раствор

Эпидемия холеры 1830 года была одной из самых разрушительных пандемий современной истории. Зародившись в Индии в 1817 году, болезнь быстро распространилась по всему миру, достигнув Европы в 1830 году (17). Холера распространилась по Франции, Италии, Испании и Великобритании, унеся жизни более 100 000 человек. Особенно агрессивно заболевание проявилось в Лондоне, где отсутствие санитарной инфраструктуры и антисанитарные условия жизни способствовали быстрому распространению болезни. В 1832 году британский врач Thomas Latta предположил, что холеру можно лечить с помощью водно-солевого раствора, вводимого не перорально или ректально (18, 25). Раствор Latta состоял из хлорида натрия, бикарбоната натрия и дистиллированной воды (на Figure 1 дано краткое описание исторического развития кристаллоидов и вклада исследователей). Его вводили внутривенно, что было новой стратегией в то время. Хотя раствор Latta был эффективен для гидратации пациентов, он также был токсичен в высоких дозах из-за состава жидкости и электролитов (26). Свой первый эксперимент Latta провел на женщине средних лет, получившей все методы лечения, считавшиеся в то время эффективными при лечении холеры. Реакции не последовало, и женщина умерла после внутривенного введения этого раствора (25). Однако Latta продолжил свои исследования и провел эксперименты на животных с различными концентрациями натрия и хлорида, создав первую смесь воды и натрия для внутривенного применения.

С окончанием эпидемии холеры солевой раствор мог бы быть отправлен в учебники истории. В 1896 году голландский химик Hartog Jacob Hamburger создал раствор, который он назвал «физиологической сывороткой», для изучения гемолиза эритроцитов in vitro. Он никогда не намеревался использовать этот раствор в клинических целях (1, 4, 27). Его эксперименты заключались в смешивании растворов различной тоничности и оценке взаимодействия этих растворов с эритроцитами разных видов при изменении концентрациии и температуры. Используя температуру замерзания крови амфибий и млекопитающих, Hamburger пришел к выводу, что «теплая кровь» и 0,9% раствор NaCl имеют одинаковые точки замерзания. Кроме того, при контакте эритроцитов с этим раствором он не вызывал гемолиз и поэтому мог считаться изотоническим для теплокровных млекопитающих. Hamburger считал этот раствор «нормальным» или «физиологическим», поскольку он не вызывал гемолиза, как гипотонические растворы. Эксперименты на амфибиях показали, что раствор с концентрацией натрия 0,6% можно считать «безразличным» или «физиологическим» для лягушек, поскольку он не вызывает гемолиза. С этого времени растворы с содержанием натрия и воды, не вызывающие лизис эритроцитов у земноводных и млекопитающих, стали называть «физиологическими растворами» (28, 29).

Примерно в это же время, в конце XIX века, исследователь Frances Alexis Carrel начал работать над тем, что могло быть использовано для консервации человеческих тканей (30). Поскольку он интересовался наложением швов на сосуды и трансплантацией органов, он начал работать над решением, которое могло бы поддерживать жизнеспособность тканей человека вне тела. На основе экспериментов Latta он разработал раствор хлорида натрия, по содержанию аналогичный плазме. Благодаря этому решению он смог сохранить человеческую ткань для продолжения экспериментов по трансплантации. Спустя годы он получил Нобелевскую премию по физиологии. В редакционной статье журнала «Ланцет» от 19 октября 1912 года говорилось: «И в хирургии кровеносных сосудов произошел новый прогресс, который, возможно, еще более удивителен. Carrelпродемонстрировал, что часть артерии можно хранить в холодильнике в течение нескольких дней или даже недель перед трансплантацией и даже в этом случае она сохраняет жизнеспособность. Никто из тех, кто с интересом следил за этими новыми хирургическими достижениями, не может сомневаться в том, что они обладают огромным потенциалом и что применение методов, изученных на животных, у человека не может занять много времени…» Идея использования 0,9% NS в клинической практике возникла в результате экспериментов у собак с кишечной непроходимостью. Hartwell и Hoguet применяли подкожно «физиологический раствор» в эксперименте на животных с кишечной непроходимостью (31). В 1913 году Truch et al , основываясь на этих описаниях, предположили, что после операции у некоторых пациентов жидкость можно заменять посредством ректального введения. Они сравнили почти 2000 взрослых, которым делали клизмы с водопроводной водой и клизмами с «нормальным» солевым раствором. Они предупредили о рисках введения раствора с высоким содержанием натрия и хлоридов: «мы заставим и без того ослабленного пациента в течение 24 часов получать среднее количество соли, съеденное в качестве приправы нормальным человеком в месяц".

Несмотря на эти описания почти 100-летней давности, 0,9%-ный солевой раствор продолжает называться «физиологическим», хотя его состав и не похож на состав плазмы (рис. 2). 0,9% физиологический раствор содержит примерно на 10% больше натрия, чем плазма, на 40% больше хлоридов, имеет кислый pH, и разность сильных ионов (SID) равную нулю. SID — это общая разница между сильными анионами и катионами, упрощенно , как разница между натрием и хлоридом. Считается, что нормальная плазма имеет SID от 38 до 42 мэкв/л. Эта разница связана с ацидозом при введении больших объемов хлоридов, например, при использовании больших количеств 0,9% физиологического раствора (18, 20).

Только эксперименты Hamburger показывают, что этот кристаллоид не вызывает гемолиза эритроцитов. Остается загадкой, как он стал универсальной жидкостью для внутривенного введения in vivo. Возможно, это произошло из-за простоты, удобства и дешевизны смешивания поваренной соли с водой. Учитывая имеющиеся данные, использование несбалансированных растворов вновь ставится под сомнение. Модели на животных и людях показали, что композиция 0,9% NS связана, помимо других проблем, с большей воспалительной реакцией, иммунологическими нарушениями, активацией эндотелия и деградацией гликокаликса. Все это оказывает клиническое влияние на увеличение частоты гиперхлоремического метаболического ацидоза, почечной недостаточности и смертности, связанной с его применением (9, 22, 32–34).

Сбалансированные растворы: Рингер лактат и раствор нескольких электролитов

Sidney Ringer — британский физиолог XIX века, известный своими исследованиями метаболизма и клеточных функций. Одним из самых известных экспериментов Sidney Ringer было исследование химического состава внеклеточной жидкости и ее влияния на сокращение мышц (35, 36). Его исследования в основном проводились на амфибиях. Его эксперименты заключались в закапывании в сердца лягушек дистиллированной воды с неорганическими солями и оценке таких аспектов, как сократимость. После того, как его помощник допустил ошибку, использовав в одном из экспериментов, вместо дистиллированной воды водопроводную. Рингер был удивлен, увидев деятельность сердца лягушек и их способность к выживанию. Таким образом, он описал значение внеклеточной воды и электролитов для работы сердца живых существ. Этот эксперимент заложил основу современного понимания гомеостаза и клеточной регуляции. В своих наблюдениях он подчеркивал необходимость соответствующих пропорций калия, кальция и хлорида для протоплазматической активности. Поэтому он предложил смесь воды и электролитов, которую назвал «раствором Рингера». Он считал, что этот раствор и его электролитные пропорции могут временно «заменить» кровь и обеспечить физиологическую среду для ее адекватного функционирования (36).

Раствор Рингера содержал литр дистиллированной воды, натрия хлорид, 0,33 г (мг-экв) и кальций. Этот раствор имел более высокий pH, чем 0,9% NS, и меньше хлоридов (2, 35). Впоследствии, примерно в 1932 году, американский педиатр и биохимик Алексис Хартманн модифицировал раствор Рингера (37, 38). Он добавил лактат натрия, чтобы уменьшить ацидоз, возникающий у младенцев с диареей, обезвоживанием и олигурией. С тех пор считается, что лактат Рингера по составу больше похож на человеческую плазму. Однако, хотя его использование в больших количествах подвергается сомнению из-за содержания в нем калия и лактата, не было выявлено серьезных побочных эффектов, которые потребовали бы его отмены у пациентов с повреждением почек или дисфункцией печени (39–41). Фактически, в клиническом исследовании у взрослых после трансплантации почки лактат Рингера был связан с меньшим ацидозом и гиперкалиемией (42). Кроме того, он использовался в качестве раствора для разбавления человеческого альбумина (снижение концентрации с 20% до 4%), что оказалось безопасным и изотоническим, что, возможно, связано с отрицательными зарядами в молекулах желатина, способствующими осмоляльности плазмы (43). Однако этот раствор не следует использовать у детей с травмой головы, поскольку он связан с худшими исходами и даже повышенной смертностью (44).

В последнее время были разработаны и другие сбалансированные растворы. Использование кристаллоидов для инфузионной терапии у детей в ОИТ является универсальной практикой. Растет потребность в растворах с несколькими электролитами, которые больше похожи на плазму по всем ее компонентам. Именно так обстоит дело с Plasma-Lyte 148® (PL-148). Это кристаллоид, запатентованный в 1982 году компанией Baxter InternationalInc® (45). Они искали решение, которое имело бы физико-химические свойства плазмы и действительно могло бы считаться «физиологическим». Он содержит 140 ммоль/л натрия, 5 ммоль/л калия, 1,5 ммоль/л магния, 98 ммоль/л хлорида, 27 ммоль/л ацетата и 23 ммоль/л глюконата (46). Его состав имеет pH 7,4, который регулируется гидроксидом натрия. Термин «148» происходит от суммы его катионов (натрия, калия и магния). PL-148 безопасен для разведения лекарств, обычно используемых в ОИТ (морфин, фентанил, кетамин, сальбутамол, аминофиллин и клонидин стабильны в течение 24 часов при смешивании с Plasma-Lyte 148® и Plasma-Lyte 148® + 5% глюкозы для введение в эквивалентных концентрациях) (45). Клинические испытания на детях показали, чтоPL-148 безопасен и эффективен по сравнению с другими кристаллоидами (46). Его наибольшие преимущества могут быть связаны с физиологическим содержанием хлоридов и более высоким pH, чем у других растворов, при такой же стоимости, как и других кристаллоидов в большинстве стран, где они доступны (47).

Лучшее понимание противоречия: физико-химические аспекты

Осмоляльность – это концентрация частиц, растворенных в жидкости. В медицинской науке осмоляльность используется для определения некоторых серьезных состояний, таких как диабет, дегидротация и шок (48). Осмоляльность плазмы колеблется от 280 до 296 mOsmol/kg. Рассчитана концентрация таких веществ, как хлорид, натрий, калий, глюкоза и мочевина. Объем растворителя остается неизменным независимо от изменений давления или температуры. Распространенным методом измерения осмоляльности является осмометрия. Осмотическую активность кристаллоидов и внутривенных жидкостей лучше всего описать путем расчета осмоляльности раствора in vivo (mOsm/kg) (48, 49).

Важно не путать осмоляльность с осмолярностью. Осмолярность – это концентрация растворенного вещества. Оно соответствует числу осмолей частиц растворенного вещества в единице объема раствора (10). Осмотическое давление раствора определяет диффузию растворителя через полупроницаемую мембрану, разделяющую растворы с различной осмотической концентрацией. Эту концепцию также не следует путать с тоничностью (49). Тоничность является частью общей осмолярности раствора. Это сила, действующая на частицы, которые не могут свободно пройти через мембрану. Следовательно, тоничность можно описать как «относительную концентрацию» раствора. Таким образом, термин «осмолярность» означает общую концентрацию диффундирующих и недиффундирующих растворенных веществ. Тоничность – это общее количество только недиффундирующих растворенных веществ.

In vitro 0,9% NS является слегка гипертоническим, с осмоляльностью 308 mOsmol/kg (154 mOsmol/kg Na+, 154 mOsmol/kg Cl-) (48). Однако, поскольку эти электролиты активны лишь частично, расчетная осмоляльность 0,9% NS in vivo составляет 287 mOsmol/kg. То есть он считается изотоническим из-за своей осмоляльности. Часто термин «изотонический» путают с «физиологическим». Первое относится к его осмоляльности, второе — к его составу. 0,9% NS изотоничен, но его состав нефизиологичен. In vivo лактат Рингера имеет осмоляльность примерно 274 mOsmol/kg (слегка гипотонический), а PL-148 имеет осмоляльность 270–290 mOsmol/kg. Чтобы избежать путаницы между тоничностью и составом, предпочтительно классифицировать кристаллоиды как сбалансированные и несбалансированные (10, 48, 49).

В настоящее время проводится Pragmatic Pediatric Trial of Balanced vs. Normal Saline Fluid in Sepsis (PRoMPT BOLUS) (50). В этом клиническом исследовании сравнивается инфузионная терапия с использованием сбалансированных и несбалансированных растворов у детей с сепсисом. При большом размере выборки (чуть более 5000 пациентов) это исследование предоставит высококачественные доказательства возможных дифференциальных эффектов этих кристаллоидов. На данный момент, учитывая доступные данные наблюдений и испытаний на детях, клинические испытания на взрослых и слабую историческую поддержку использования 0,9% NS, кажется разумным рассматривать сбалансированные растворы как лучший доступный вариант инфузионной терапии у пациентов, которым это необходимо (51).

Однако каждый случай следует оценивать индивидуально. При назначении кристаллоидов следует учитывать все факторы, которые могут повлиять на результаты лечения пациентов, чтобы гарантировать их безопасность. Это еще один шаг к прецизионной медицине в области инфузионной терапии у больных в критическом состоянии. Например, пациенты с черепно-мозговой травмой или гипонатриемией должны получать 0,9% NS в качестве кристаллоида выбора для инфузионной терапии, поскольку сбалансированные растворы связаны с худшими результатами. У детей с септическим шоком консенсусы по сепсису для взрослых и детей рекомендуют использовать сбалансированные растворы в качестве выбора для инфузионной терапии (6, 8).

Выводы

Неизбирательное использование кристаллоидов подвергается сомнению с точки зрения их объемов и качества состава. Растворы для внутривенного введения были внедрены в клиническую практику без тщательного исследования их эффективности или безопасности. 0,9% NS имеет историческую основу, позволяющую предположить, что его разработка была направлена на эксперименты in vitro, а не на использование на людях. Термин «физиологический раствор» следует считать неподходящим для данного раствора из-за его состава. Сбалансированные растворы имеют состав, более похожий на состав плазмы, и последние данные свидетельствуют о том, что они могут иметь меньше побочных эффектов. Решение о проведении инфузионной терапии должно включать соответствующий выбор типа кристаллоидов, которые будут использоваться, с индивидуальным подходом, учитывая потенциальные риски и осложнения, связанные с их использованием. Стратегия инфузионной терапии, основанная на прецизионной медицине, должна быть основополагающим принципом лечения всех пациентов в критическом состоянии с учетом наилучшего кристаллоида (сбалансированного или несбалансированного) в каждом конкретном случае.

References

1. Sheehy TW. Origins of intravenous fluid therapy. Lancet. (1989) 333(8646):1081. doi: 10.1016/S0140-6736(89)92479-3

2. Langer JD. Saline solution: a journey through time and significance. J Infus Nurs. (2008) 31(4):240–5.

3. Baraka AS, Taha SK. Normal saline: the real story. Middle East J Anaesthesiol. (2005) 18(1):65–74.

4. Stawicki SP, Gerlach AT. Saline therapy: past, present and future. J Intensive Care Med. (2010) 25(1):54–62.

5. Brossier DW, Tume LN, Briant AR, Jotterand Chaparro C, Moullet C, Rooze S, et al. ESPNIC Clinical practice guidelines: intravenous maintenance fluid therapy in acute and critically ill children— a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. (2022) 48(12):1691–708. doi: 10.1007/s00134-022-06882-z

6. Weiss SL, Peters MJ, Alhazzani W, Agus MSD, Flori HR, Inwald DP, et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children. Pediatr Crit Care Med. (2020) 21:e52–106. doi: 10.1097/PCC.0000000000002198

7. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, Bills DM, Watson RS, Westerman ME, et al. Early reversal of pediatric-neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics. (2003) 112:793–9. doi:10.1542/peds. 112.4.793

8. Fernández-Sarmiento J, De Souza DC, Martinez A, Nieto V, López-Herce J, Lanziotti Soares, et al. Latin American consensus on the management of sepsis in children: sociedad Latinoamericana de cuidados intensivos pediátricos [LatinAmerican pediatric intensive care society] (SLACIP) task force: executive summary. J Intensive Care Med. (2022) 37(6):753–63. doi: 10.1177/08850666211054444

9. Fernández-Sarmiento J, Salazar-Peláez LM, Acevedo L, Niño-Serna LF, Flórez S, Alarcón-Forero L, et al.Endothelial and glycocalyx biomarkers in children with sepsis after one bolus of unbalanced or balanced crystalloids.Pediatr Crit Care Med. (2023) 24(3):213–21. doi: 10.1097/PCC.0000000000003123

10. Ghose A, Harvey M, Edmunds S. Fluid and electrolyte balance in children. Anaesth Intensive Care Med. (2020)21(12):649–56. doi: 10.1016/j.mpaic.2020.10.004

11. Lehr AR, Rached-D’astous S, Barrowman N, Tsampalieros A, Parker M, Mcintyre L, et al. Balanced versus unbalanced fluid in critically ill children: systematic review and meta-analysis∗. Pediatr Crit Care Med. (2022)23(3):181–91. doi: 10.1097/PCC.0000000000002890

12. Kellum JA. Abnormal saline and the history of intravenous fluids. Nat Rev Nephrol. (2018) 14(6):358–60. doi: 10.1038/s41581-018-0008-4

13. Alobaidi R, Morgan C, Basu RK, Stenson E, Featherstone R, Majumdar SR, et al. Association between fluidbalance and outcomes in critically ill children: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. (2018) 172(3):257–68. doi: 10.1001/ jamapediatrics.2017.4540

14. Malbrain ML, Marik PE, Witters I, Cordemans C, Kirkpatrick AW, Roberts DJ, et al. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice.Anaesthesiol Intensive Ther. (2014) 46(5):361–80. doi: 10.5603/AIT.2014.0060

15. Hammond NE, Zampieri FG, Di Tanna GL, Garside T, Adigbli D, Cavalcanti AB, et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults—a systematic review with meta-analysis. NEJM Evid. (2022) 1:1–12. doi:10.1056/EVIDoa2100010

16. Semler MW, Kellum JA. Balanced crystalloid solutions. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199(8):952–60. doi: 10.1164/rccm

17. Jennings CE. The intravenous injection of saline fluids for cholera. Lancet. (1883) 122:125. doi: 10.1016/S0140-6736(02)35871-9

18. Joseph DR, Meltzer SJ. Some observations on the physiological action of sodium chloride. J Pharmacol Exp Ther. (1911) 2:271e83.

19. Fernández-Sarmiento J, Alcalá-Lozano C, Barrera PA, Erazo Vargas SC, Gómez Cortes LB, Reyes CM. Association between unbalanced solutions and acute kidney injury during fluid resuscitation in children with sepsis. JIntensive Care Med. (2022) 37(5):625–32. doi: 10.1177/08850666211004453

20. Ginter D, Gilfoyle E, Wade A, Lethebe BC, Gilad E. Hyperchloremia and association with acute kidney injury in critically ill children. Pediatr Nephrol. (2023) 38(7):2233–42. doi: 10.1007/s00467-022-05823-8

21. Suetrong B, Pisitsak C, Boyd JH, Russell JA, Walley KR. Hyperchloremia and moderate increase in serumchloride are associated with acute kidney injury in severe sepsis and septic shock patients. Crit Care. (2016) 20(1):315. doi: 10.1186/ s13054-016-1499-7

22. Neyra JA, Canepa-Escaro F, Li X, Manllo J, Adams-Huet B, Yee J, et al. Association of hyperchloremia with hospital mortality in critically ill septic patients. Crit Care Med. (2015) 43(9):1938–44. doi: 10.1097/CCM.0000000000001161

23. Heneghan JA, Rogerson C, Goodman DM,Hall M, Kohne JG, Kane JM. Epidemiology of pediatric critical careadmissions in 43 United States children’s Hospitals, 2014–2019. Pediatr Crit Care Med. (2022) 23:484–92. doi: 10.1097/PCC.0000000000002956

24. Branco RG. Balancing fluid resuscitation in pediatric sepsis. Pediatr Crit Care Med. (2023) 24(3):257–9. doi: 10.1097/PCC.0000000000003172

25. Latta T. On the effects of the saline injection in cholera. Edinb Med Surg J. (1832) 38(147):265–86.

26. Foëx BA. How the cholera epidemic of 1831 resulted in a new technique for fluid resuscitation. Emerg Med J. (2003) 20(4):316–8. doi: 10.1136/emj.20.4.316

27. Hamburger HJ. A discourse on permeability in physiology and pathology.

Lancet. (1921) 198:1039e45. doi: 10.1016/S0140-6736(01)34309-X

28. Lazarus-Barlow WS. On the initial rate of osmosis of blood serum with reference to the composition of “physiologicalsaline solution” in mammals. J Physiol. (1896) 20:145e57.

29. Anon. HJ Hamburger (1859e1924). Nature. (1959) 183:648e9.

30. Carrel A. The preservation of tissues and its applications in surgery. J Am Med Assoc. (1912) 59:523–7. doi: 10.1001/jama.1912.04270080205010

31. Hartwell JA, Hoguet JP. Experimental intestinal obstruction in dogs with especial reference to the cause of deathand the treatment by large amounts of normal saline solution. JAMA. (1912) 54:82e7.

32. Zander R. Intracranial pressure and hypotonic infusion solutions. Anaesthesist. (2009) 58(4):405–9. doi: 10.1007/s00101-009-1524-1

33. Rhee P, Wang D, Ruff P, Austin B, DeBraux S, Wolcott K, et al. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids. Crit Care Med. (2000) 28:74e8. doi: 10.1097/00003246-200001000-00012

34. Williams RN, Hj-Ibrahim N, Nunes QM, Allison SP, Rowlands BJ, Robins RA, et al. The effect of intravenousinfusion of 0.9% saline (sodium chloride) on neutrophil activation in healthy volunteers. J Organ Dysfunction. (2006)2:166e72. doi: 10.1080/ 17471060600551806

35. Ringer S. A further contribution regarding the influence of the different constituents of the blood on thecontraction of the heart. J Physiol. (1883) 4

(1):29–42. doi: 10.1113/jphysiol.1883.sp000140

36. Ringer S. A note on the influence of salts of sodium, potassium, and calcium upon the contraction of the heart. JPhysiol. (1882) 3(1):8–9. doi: 10.1113/jphysiol.1882.sp000066

37. Hartmann AF, Senn MJ. Studies in the metabolism of sodium r-lactate. II. Response of human subjects withacidosis to the intravenous injection of sodium r-lactate. J Clin Invest. (1932) 11:337–44.

38. Hartmann AF, Senn MJ. Studies in the metabolism of sodium r-lactate. III. Response of human subjects withliver damage, disturbed water and mineral balance, and renal insufficiency to the intravenous injection of sodium r-lactate. J Clin Invest. (1932) 11:345–55.

39. Bergmann KR, Abuzzahab MJ, Nowak J, Arms J, Cutler G, Christensen E, et al. Resuscitation with ringer’s lactate compared with normal saline for pediatric diabetic ketoacidosis. Pediatr Emerg Care. (2021) 37(5):e236–42.

40. Didwania A, Miller J, Kassel D, Jackson EV Jr, Chernow B. Effect of intravenous lactated Ringer’s Solutioninfusion on the circulating lactate concentration: part

3. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med. (1997) 25(11):1851–4. doi: 10.1097/00003246-199711000-00024

41. Wu H, Meng G, Zuo C, Wang J, Jin S, Chen L, et al. The effects of sodium bicarbonate Ringer’s Solution on acute kidney injury and the clinical outcomes after liver transplantation: a randomized controlled trial. Front Pharmacol. (2022) 13:982472. doi: 10.3389/fphar.2022.982472

42. O’Malley CMN, Frumento RJ, Hardy MA, Benvenisty AI, Brentjens TE, Mercer JS, et al. A randomized, double-blind comparison of lactated Ringer’s Solution and 0.9% NaCl during renal transplantation. Anesth Analg. (2005)100(5):1518–24. doi: 10.1213/01.ANE.0000150939.28904.81

43. Rudolf D, Witt L, Boethig D, Rigterink V, Zander R, Sümpelmann R, et al. The impact of modified fluidgelatin 4% in a balanced electrolyte solution on plasma osmolality in children-A noninterventional observational study. Paediatr Anaesth. (2022) 32(8):961–6. doi: 10.1111/pan.14494

44. Rowell SE, Fair KA, Barbosa RR, Watters JM, Bulger EM, Holcomb JB, et al. The impact of pre-hospitaladministration of lactated ringer’s solution versus normal saline in patients with traumatic brain injury. J Neurotrauma.(2016) 33(11):1054–9. doi: 10. 1089/neu.2014.3478

45. Dawson R, Wignell A, Cooling P, Barrett D, Vyas H, Davies P. Physico-chemical stability of plasma-lyte 148^® and plasma-lyte 148^® + 5% glucose with eight common intravenous medications. Paediatr Anaesth. (2019) 29(2):186–92. doi: 10.1111/pan. 13554

46. Williams V, Jayashree M, Nallasamy K, Dayal D, Rawat A. 0.9% saline versus plasma-lyte as initial fluid in children with diabetic ketoacidosis (SPinK trial): a double-blind randomized controlled trial. Crit Care. (2020) 24(1):1. doi: 10.1186/ s13054-019-2683-3

47. Honore PM, Mugisha A, Kugener L, Redant S, Attou R, Gallerani A, et al. The causal link between hyperchloremia and acute kidney injury is yet to be conclusively established: we are not sure. Crit Care. (2020) 24:271.doi: 10.1186/s13054-020- 02966-8

48. Finfer S, Myburgh J, Bellomo R. Intravenous fluid therapy in critically ill adults. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:541–57. doi: 10.1038/s41581-018-0044-0

49. Morgan TJ. The ideal crystalloid—what is ‘balanced’? Curr Opin Crit Care. (2013) 19(4):299–307. doi: 10.1097/MCC.0b013e3283632d46

50. Weiss SL, Balamuth F, Long E, Thompson GC, Hayes KL, Katcoff H, et al. Pragmatic pediatric trial of balanced versus normal saline fluid in sepsis (PRoMPT BOLUS) investigators of the PECARN, PERC, and PREDICT networks. PRagMatic pediatric trial of balanced vs normal saline fluid in sepsis: study protocol for the PRoMPT BOLUS randomized interventional trial. Trials. (2021) 22(1):776. doi: 10. 1186/s13063-021-05717-4

51. Sankar J, Muralidharan J, Lalitha AV, Rameshkumar R, Pathak M, Das RR. Multiple electrolytes solution versus saline as bolus fluid for resuscitation in pediatric septic shock: a multicenter randomized clinical trial. Crit Care Med.(2023). doi: 10.1097/CCM.0000000000005952