Делирий, связанный с сепсисом: описательный обзор

Tokuda, R.; Nakamura, K.; Takatani, Y.; Tanaka, C.; Kondo, Y.; Ohbe, H.; Kamijo, H.; Otake, K.; Nakamura, A.; Ishikura, H.; et al.

Sepsis-Associated Delirium: A Narrative Review.

J. Clin. Med. 2023, 12, 1273. https://doi.org/10.3390/ jcm12041273

Абстракт:

Делирий характеризуется резко измененным психическим статусом, сопровождающимся снижением когнитивных функций и внимания. Делирий у пациентов с сепсисом, называемый делирием, ассоциированным с сепсисом (САД), отличается по ряду специфических аспектов от других типов делирия, которые обычно встречаются в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). Поскольку сепсис и делирий тесно связаны с повышенной смертностью, важно не только предотвращать, но и своевременно диагностировать и лечить САР. Здесь мы рассмотрели этиологию, патогенез, факторы риска, профилактику, диагностику, лечение и прогноз САР, включая делирий, связанный с COVID-19. Делирий сам по себе не только ухудшает долгосрочный прогноз, но также рассматривается как важный фактор, влияющий на исход синдрома после интенсивной терапии (ПИТ-синдром). У пациентов с COVID-19 трудности, связанные с адекватным применением пакета ABCDEF (оценка, предотвращение и купирование боли; пробы спонтанного пробуждения и дыхания: выбор анальгезии и седации; оценка делирия, профилактика и лечение; ранняя активизация ; участие, расширение прав и возможностей семьи) и потребность в социальной изоляции являются проблемами, которые требуют разработки традиционной помощи при САД.

Ключевые слова: сепсис; делирий ; COVID-19; ПИТ-синдром

1. Введение

Делирий характеризуется резко измененным психическим статусом, сопровождающимся снижением когнитивных функций и внимания, который возникает у 20-40% больных в критическом состоянии, поступивших в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОИТ) [1-3]. Хотя на патофизиологию делирия влияет ряд факторов, многие из них еще предстоит выявить [4]. Сепсис - угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная аномальной реакцией хозяина на инфекцию [5], является одним из наиболее важных и сильных факторов риска делирия [4,6,7]. Делирий у пациентов с сепсисом, называемый сепсис-ассоциированным делирием (САД), отличается по ряду специфических аспектов от других типов делирия, обычно встречающихся в ОИТ. Поскольку сепсис и делирий тесно связаны с повышенной смертностью [5,8,9], важно не только предотвращать, но и своевременно диагностировать и лечить САР. В настоящем документе мы рассматриваем и обсуждаем этиологию, патогенез, факторы риска, профилактику, диагностику, лечение и прогноз САР, включая делирий, связанный с COVID-19.

2. Эпидемиология

Делирий часто возникает у госпитализированных взрослых в медицинских учреждениях. В систематическом обзоре, проведенном в 2020 г., общая распространенность делирия у взрослых стационарных пациентов с острыми состояниями составила 23% [10]. Обсервационное лонгитюдное исследование показало, что делирий редко встречается у пациентов моложе 65 лет, но в 10 раз чаще у пациентов старше 75 лет [11].

2.1. Субсиндромальный делирий

Распространенность субсиндромального делирия (ССД), не отвечающего формальным критериям делирия, сильно различается и зависит от используемого определения, а также от обследуемой популяции. В крупном многоцентровом когортном исследовании ССД развился более чем у 80% пациентов в различные периоды пребывания в ОИТ [12].

2.2. Клинические фенотипы делирия в ОИТ

Делирий часто развивается в ОИТ и была изучена распространенность каждого фенотипа, определяемого клиническими факторами риска. Среди 1040 пациентов у 71% был диагностирован делирий в различные периоды пребывания в ОИТ: связанный с приемом седативных средств, в также гипоксический, септический, метаболический и неклассифицированный делирий у 64, 56, 51, 25 и 22% соответственно [13].

2.3. Сепсис-ассоциированный делирий (САД)

САД является одним из симптомов сепсис-ассоциированной энцефалопатии (САЭ), которая представляет собой широкий спектр симптомов от неадекватного поведения и бреда до комы. Ретроспективный анализ 2513 пациентов показал, что у 53% было данное осложнение, из них у 19% был диагностирован делирий и у 40% — кома [7].

2.4. Делирий, связанный с COVID-19

В эпоху после пандемии COVID-19 системный обзор показал, что распространенность делирия составляла 24,3% у пациентов с COVID-19 и 28,2% у лиц старше 65 лет. Кроме того, делирий развился примерно у 50 % пациентов ОИТ и у 26,3 % пациентов вне ОИТ [14].

3. Этиология и патофизиология делирия

Делирий — наиболее распространенный психоневрологический синдром, с которым сталкиваются врачи, работающие с пожилыми людьми и пациентами[15]. Клинические признаки делирия включают пять основных доменов: когнитивный дефицит, дефицит внимания, нарушение регуляции циркадного ритма, нарушение эмоциональной регуляции и изменения психомоторной активности, которые характеризуются острым началом симптомов с изменяющимся течением [16] (Figure 1).

Несмотря на его клиническое значение, патофизиологические механизмы, лежащие в основе делирия, до сих пор подробно не выяснены [17]. В качестве патофизиологических механизмов, ответственных за делирий, были предложены центральный холинергический дефицит [18], избыток дофамина, воспаление, хронический стресс, гипоксемия, нарушение кровотока и тканевой перфузии, нарушение метаболизма (гипонатриемия, гипернатриемия и гипогликемия) [19, 20]. Анатомически холинергические пути имеют обширные взаимосвязи в головном мозге, а ацетилхолин играет важную роль в сенсорных и когнитивных реакциях; следовательно, нарушения в этих функциях мозга вызывают основные симптомы делирия. Снижение доступности ацетилхолина, избыточное высвобождение дофамина, норадреналина и глутамина, а также изменения уровней серотонина, гистамина и гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге связаны с делирием и взаимодействуют с другими важными нейротрансмиттерами систем сознания и возбуждения (Figure 2A,B).

Этиологические факторы развития делирия включают старение нейронов, нейровоспаление, окислительный стресс, нейроэндокринную дисрегуляцию и дисрегуляцию циркадных ритмов. Пожилой возраст был идентифицирован как независимый фактор риска делирия среди госпитализированных пожилых пациентов с соматическими заболеваниями [21]. Воспалительные цитокины и медиаторы в центральной нервной системе (например, С-реактивный белок, интерлейкин [ИЛ]-6, фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-1 RA, ИЛ-10 и ИЛ-8) способствуют нейрональной и синаптической дисфункции и последующему развитию нейроповеденческих и когнитивных симптомов, характерных для делирия [22,23]. Окислительный стресс и/или дефицит антиоксидантов могут усилить повреждение мозговой ткани, что приведет к снижению когнитивных функций и, возможно, к развитию стойкого делирия [24].

Повышение уровня глюкокортикоидов в ответ на острый или хронический стресс также приводит к делирию как физиологической реакции [25]. Кроме того, в развитии делирия участвуют нарушения циркадного цикла [26]. Факторы, способствующие делирию, взаимодействуют друг с другом и вызывают нарушение регуляции нейротрансмиттеров и разрыв сети, что называется гипотезой отказа системной интеграции [27]. Комбинированное воздействие провоцирующих и субстратных факторов приводит к окончательным общим путям, связанным с делирием, включая различные фенотипические проявления.

4. Факторы риска и прогностические индикаторы сепсис-ассоциированного делирия (САД)

Механизмы, лежащие в основе САД, в настоящее время остаются неясными; однако у пациентов с хроническим сепсисом наблюдается неврологический спад. САД связывают с комбинацией нейровоспаления и нарушения перфузии головного мозга, гематоэнцефалического барьера и нейротрансмиссии [4]. Нейровоспаление сохраняется от нескольких дней до нескольких месяцев после начала сепсиса и может привести к САД, что часто приводит к когнитивному дефициту, депрессивному психическому статусу и неврологической дисфункции даже после выздоровления от сепсиса.

Во время сепсиса эндотелиальные клетки активируются повышенными системными уровнями провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α. Активация эндотелиальных клеток также способствует выработке активных форм кислорода. Гематоэнцефалический барьер проницаем для провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода, которые могут способствовать развитию САД. Кроме того, активация эндотелиальных клеток связана с увеличением проницаемости эндотелия, что нарушает микроциркуляцию в головном мозге при сепсисе [28, 29]. Многие факторы вовлечены в САД, и большинство предложенных на сегодняшний день основных механизмов были получены на основе результатов исследований на животных или экспериментов с клеточными культурами. Также предполагалось, что ишемические или геморрагические поражения вызывают САД [30]. В сравнительном исследовании пациентов с септическим шоком обследовали с помощью иммуноцитохимии, при которой были выявлены множественные очаги ишемии (100%), кровоизлияния (26%), гиперкоагуляция (9%), микроабсцессы (9%), мультифокальная некротизирующая лейкоэнцефалопатия (9%). %) [6]. Следовательно, сепсис вызывает диффузное поражение головного мозга, что может привести к развитию САД.

5. Факторы риска и прогностические критерии САД

В предыдущих исследованиях сообщалось о факторах риска САД с использованием различных определений и обследованных групп населения.

В важном одноцентровом исследовании, проведенном с участием 50 пациентов с сепсисом без седативных средств, у 54% была выявлены бактериемия, повышение уровнями азота мочевины и билирубина в сыворотке, повышение уровня баллов по шкале APACHE II и более высокой частотой развития повреждения почек [31].

В одноцентровом исследовании 232 пациентов с сепсисом в ОИТ 18% имели более высокие баллы по шкале APACHE II, метаболические нарушения, при этом локализация инфекции и тип микроорганизма были связаны с наличием серьезных осложнений [32].

В другом одноцентровом исследовании на 175 больных с сепсисом в ОРИТ, среди которых 61% имел САД, факторы риска САД включали возраст 65 лет, высокую потребность в медицинском уходе, низкий уровень сознания, тахипноэ, тромбоцитопению, применение вазопрессоров/инотропов и снижение уровня альбумина [33]. Эти одноцентровые исследования имели ряд ограничений, включая небольшой размер выборки, одноцентровый дизайн и отсутствие поправок на важные факторы риска для ОИТ.

В многоцентровом исследовании 2513 больных с сепсисом в 12 ОИТ, среди которых 53% имели СНЯ, многофакторный анализ выявил пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем в анамнезе, неврологические заболевания, ранее существовавшие когнитивные дисфункции, длительное употребление психоактивных веществ. лекарства, острая почечная недостаточность, гипогликемия, гипергликемия, гиперкапния, гипернатриемия и бактериемия, вызванная золотистым стафилококком, как независимые факторы риска СНЯ [7]. В совокупности эти данные указывают на то, что некоторые факторы риска САР и СНЯ поддаются изменению, а другие нет. Хотя эти факторы риска могут играть ключевую роль в патофизиологии САР или сепсис-ассоциированной энцефалопатии в настоящее время остается неясным, существует ли истинная причинно-следственная связь (Table 1).

6. Подтипы делирия

Делирий подразделяют на три моторных подтипа: гиперактивный, гипоактивный и смешанный делирий [34]. Гиперактивный делирий характеризуется возбуждением, повышенной настороженностью и галлюцинациями, тогда как гипоактивный делирий характеризуется ступором, психомоторной заторможенностью и вялостью. При смешанном делирии пациент переключается между гиперактивным и гипоактивным делирием. Недавнее исследование показало, что на гипоактивный делирий приходилось 50,3% случаев делирия в ОИТ, что это был наиболее распространенный моторный подтип делирия, и что пациенты со смешанным делирием имели наибольшую продолжительность делирия, наибольшую продолжительность пребывания в ОИТ и в больнице, а также наибольшую летальность в ОИТ и в период госпитализации [35]. Кроме того, без использования соответствующих инструментов скрининга делирий можно не заметить примерно у 75% пациентов с делирием в отделении ОИТ, особенно с делирием гипоактивного подтипа [36] (Figure 3).

7. Диагностика и оценка тяжести

Последние клинические рекомендации по делирию рекомендуют регулярные оценки делирия с использованием метода оценки спутанности сознания в ОИТ (CAM-ICU) и контрольного чек-листа списка для скрининга делирия в ОИТ (ICDSC), которые широко адаптированы и часто используются для оценки и диагностики делирия в ОИТ [37]. CAM-ICU и ICDSC могут использоваться непсихиатрическим персоналом отделения интенсивной терапии для быстрой и надежной диагностики осложнений и могут быть приняты, когда пациент не может говорить из-за эндотрахеальной интубации.

В недавнем систематическом обзоре и метаанализе исследований пациентов в ОИТ сообщалось, что CAM-ICU имеет объединенную чувствительность 80% и специфичность 95,9%, в то время как ICDSC имеет объединенную чувствительность 74% и специфичность 81,9% [38]. CAM-ICU превосходит ICDSC для исключения пациентов без делирия в ОИТ и выявления делирия в соматических ОИТ и у пациентов, находящихся на ИВЛ.

Предыдущие исследования подтвердили шкалы, используемые для оценки тяжести делирия, в том числе CAM-ICU-7, которая оценивается по шкале CAM-ICU и Ричмондской шкале возбуждения-седации. CAM-ICU-7 показал более высокие шансы (ОШ = 1,47; 95% ДИ = 1,30–1,66) внутрибольничной летальности и более низкие шансы (ОШ = 0,8; 95% ДИ = 0,72–0,9) выписки домой после поправки на сопутствующие заболевания. -факторы. Более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии также было связано с более высокими показателями CAM-ICU-7 (p = 0,001) [39].

Ожидается, что электроэнцефалография (ЭЭГ), особенно спектральный анализ, приведет к разработке простого диагностического алгоритма для раннего выявления пациентов в ОИТ с риском развития делирия. Увеличение дельта-мощности только в лобных, центральных или височных областях или в сочетании со снижением бета-частот в затылочных областях, измеренное только двумя отведениями электродов, показало высокую чувствительность и специфичность [40]. Другие инструментальные устройства также пытались обнаружить делирий, такие как непрерывное неинвазивное отслеживание взгляда [41].

Другое РКИ показало, что ранняя физиотерапия у пациентов, находящихся на ИВЛ, также сокращала продолжительность делирия [44]. Пациенты в группе физиотерапии имели более короткую продолжительность делирия (медиана 2,0 дня, p = 0,02) и больше дней без ИВЛ (23,5 дня, p = 0,05) в течение 28-дневного периода. Пакет ABCDEF (Оценка, предотвращение и купирование боли; Пробы спонтанного пробуждения и дыхания: Выбор анальгезии и седации; Оценка, предотвращение и купирование делирия; Ранняя подвижность и упражнения; Участие семьи/расширение возможностей) в сочетании с ранней мобилизацией может улучшить выживаемость, делирий, искусственную вентиляцию легких и другие факторы [45]. В недавнем РКИ по эффективности комбинированной нефармакологической интервенционной терапии, включающей периодическую переориентацию, коррекцию сенсорного дефицита, улучшение сна и когнитивную стимуляцию, частота делирия была ниже в группе вмешательства, чем в группе стандартного лечения [46].

8 Профилактика и лечение САД

Профилактика и лечение САР включают немедикаментозные и фармакологические подходы. Хотя оба имеют ряд рисков, клинически модифицируемые риски являются целью нашего вмешательства.

8.1. Нефармакологический подход

Ввиду профилактики делирия важно устранить несколько факторов риска. В дополнение к возрасту в качестве факторов риска были определены деменция, экстренное хирургическое вмешательство, степень тяжести, артериальная гипертензия, искусственная вентиляция легких, метаболический ацидоз, делирий в предыдущий день и кома, которые можно контролировать с помощью активных вмешательств [42]. Устранение гидратации, сепсиса и ненужных ежедневных лекарств как факторов риска особенно важно для пациентов ОИТ в дополнение к чрезмерному использованию бензодиазепинов, пропофола, опиоидов, дексмедетомидина для седации и обезболивающих для пациентов с септическим шоком. Основной целью которых является проведение ИВЛ легких у пациентов в ОИТ. Что касается активного лечения, ранняя физическая мобилизация уменьшила продолжительность делирия у 200 пациентов [43].

Другое РКИ показало, что ранняя физиотерапия для пациентов, находящихся на ИВЛ, также сокращала продолжительность делирия [44]. Пациенты в группе физиотерапии имели более короткую продолжительность делирия (медиана 2,0 дня, p = 0,02) и больше дней без ИВЛ (23,5 дня, p = 0,05) в течение 28-дневного периода. Соблюдение рекомендаций ABCDEF в сочетании с ранней мобилизацией может улучшить показатели выживаемости, уменьшить частоту развитие делирия, сократить длительность ИВЛ и положительно влиять на другие события [45]. В недавнем РКИ по эффективности комбинированной нефармакологической интервенционной терапии, включающей периодическую переориентацию, коррекцию сенсорного дефицита, улучшение сна и когнитивную стимуляцию, частота делирия была ниже в группе вмешательства, чем в группе стандартного лечения [46].

8.2. Фармакологический подход

Недавний систематический обзор показал, что распространенность делирия была ниже у пациентов в критическом состоянии, получавших дексмедетомидин, который, как предполагается, оказывает противовоспалительное действие, чем у пациентов, получавших плацебо и бензодиазепины [47]. Однако в РКИ с участием пациентов с сепсисом, находящихся на ИВЛ, апостериорный анализ показал, что дексмедетомидин не увеличивал количество дней без делирия или комы по сравнению с контрольной группой, получавшей седативные препараты, отличные от дексмедетомидина, такие как пропофол или мидазолам [48]. В другом РКИ у пациентов с сепсисом на ИВЛ дексмедетомидин не увеличивал количество дней без делирия или комы по сравнению с пропофолом [49]. Эти результаты согласуются с предыдущим исследованием, в котором предполагалось, что выбор пропофола или дексмедетомидина вместо бензодиазепинов увеличивает риск делирия у пациентов на ИВЛ [37]. Несколько РКИ показали эффективность галоперидола, атипичных нейролептиков, статинов, кетамина и мелатонина/рамелтеона для профилактики делирия; однако доказательств, подтверждающих это у пациентов с сепсисом, недостаточно [37,50].

Было проведено несколько высококачественных клинических исследований по лечению делирия. В РКИ не удалось показать преимущества статинов при САД у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом [51]. В РКИ ажитированного делирия у пациентов, находящихся на ИВЛ, количество часов без ИВЛ было значительно выше у пациентов, получавших дексмедетомидин, чем у пациентов, получавших плацебо [52]. Однако его эффективность при САД остается неясной. РКИ по влиянию галоперидола или атипичных нейролептиков на делирий не смогли продемонстрировать их пользу [37]. Таким образом, в настоящее время не существует установленного фармакологического вмешательства для профилактики и лечения САД (Figure 4).

9 Прогноз САД

Делирий влияет на прогноз пациентов с сепсисом. Несмотря на наличие нескольких смешанных факторов, делирий в реанимации был связан с более высокими показателями смертности и более длительным пребыванием в больнице [8]. ПИТ-синдром в настоящее время находится в центре внимания исследований долгосрочного прогноза пациентов после интенсивной терапии и состоит из трех основных компонентов: физического нарушения, психических расстройств и когнитивной дисфункции [53]. Эффекты ПИТ-синдрома сохраняются до нескольких лет, а сепсис был определен как один из сильнейших факторов риска его развития [53]. Считается, что делирий коррелирует с ПИТ-синдромом. Среди компонентов ПИТ-синдрома было показано, что делирий напрямую влияет на когнитивную дисфункцию через повреждение нервной системы. Возникновение делирия было определено как независимый фактор риска длительной и постоянной когнитивной дисфункции у пациентов ОИТ, в том числе с сепсисом [54]. В настоящее время имеется ограниченная информация о физических и психических компонентах ПИТ-синдрома. Хотя делирий может не влиять напрямую на физические нарушения, он становится препятствием для ранней мобилизации из-за длительной ИВЛ и физических ограничений, а также может способствовать мышечной слабости [55]. В предыдущих исследованиях сообщалось о связи между делирием и физическими нарушениями [56]. С другой стороны, психические расстройства, такие как тревога, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство, не были связаны с делирием [57]; тем не менее, психиатрические консультационные услуги предлагаются пациентам ОИТ с целью ослабления психического компонента ПИТ-синдрома посредством лечения делирия [58]. Делирий можно рассматривать как важный фактор, влияющий на исход ПИТ-синдрома, связанный с когнитивной дисфункцией, и его можно контролировать с помощью соответствующей оценки и лечения.

10 Делирий у пациентов с COVID-19

Трудности, связанные с эффективной реализацией стратегий профилактики и лечения делирия у пациентов с COVID-19, остаются серьезной проблемой для медицинских работников [59]. Наиболее распространенные факторы, связанные с риском делирия у пациентов с COVID-19, включают гипоксию, коагулопатию, воздействие седативных и обезболивающих препаратов, изоляцию и неподвижность [60]. Кроме того, строгая социальная изоляция пациентов привела к более неадекватному внедрению тактики ABCDEF, некоторые из которых также не могли часто реализовываться до пандемии, что преувеличивало сложность контроля над делирием [59–62].

В системном обзоре распространенность делирия при поступлении составила 24,3% у пациентов с COVID-19 [14]. В многоцентровом когортном исследовании пациентов в возрасте 65 лет и старше у 37% с делирием при поступлении не было лихорадки или одышки [63]. Поэтому важно отметить, что делирий может быть ранним симптомом инфекции или единственным симптомом у пациентов с COVID-19, поступающих в больницы [59,63]. Частота делирия во время госпитализации оценивалась в 32,4% [14] и была высокой — 55–79,5% у пациентов в ОИТ [60, 62, 63]. Кроме того, риск смерти был в три раза выше у пациентов с делирием, чем у пациентов без него [14].

Факторы риска делирия включают ИВЛ, использование бензодиазепиновых седативных средств, факторы окружающей среды, такие как неподвижность и изоляция, возраст > 75 лет и множественные сопутствующие заболевания [59,63,64]. Согласно этим данным, практические меры по профилактике и лечению САД должны заключаться в реализации мероприятий пакета ABCDEF [60,62]. Социальную изоляцию при COVID-19 можно облегчить, разрешив посещение семьи виртуальными или личными средствами [65]. Кветиапин и дексмедетомидин продемонстрировали свою эффективность при лечении делирия при COVID-19 [61]. Было обнаружено, что делирий у пациентов с тяжелым течением COVID-19 сохраняется в два раза дольше, чем у обычных пациентов ОИТ; следовательно, это может ухудшить долгосрочный результат [60].

11 Будущие исследования

В настоящее время не существует конкретных биохимических тестов или методов лечения САД. Делирий сам по себе не только ухудшает долгосрочный прогноз пациентов, но также рассматривается как важный фактор, влияющий на исход ПИТ-синдрома, особенно на когнитивную дисфункцию, и может нуждаться в контроле с помощью соответствующих оценок и лечения, что может быть более важным. на фоне сепсиса. Кроме того, особенно для пациентов с COVID-19, сложность адекватного внедрения пакета ABCDEF и необходимость социальной изоляции являются проблемами, которые требуют разработки соответствующей помощи при САД. В то время как раннее выявление и лечение сепсиса, соответствующее использование седативных средств и мероприятия по дальнейшей ориентации остаются наиболее эффективными подходами в лечении пациентов с САД, более детальное понимание двунаправленных сигнальных путей между иммунной системой и мозгом может привести к разработке будущих специфических методов лечения.

Выводы

Сепсис является значительным фактором риска делирия и связан с повышенной смертностью и развитием ПИТ-синдрома; делирий также представляет особый риск для пациентов с COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования основных механизмов, факторов риска, профилактики и лечения САД.

References

1. Pisani, M.A.; Araujo, K.L.B.; Murphy, T.E. Association of Cumulative Dose of Haloperidol with Next-Day Delirium in Older Medical ICU Patients. Crit. Care Med. 2015, 43, 996–1002. [CrossRef]

2. Wilcox, M.E.; Brummel, N.E.; Archer, K.; Ely, E.W.; Jackson, J.C.; Hopkins, R.O. Cognitive dysfunction in ICU patients: Risk factors, predictors, and rehabilitation interventions. Crit. Care Med. 2013, 41, S81–S98. [CrossRef] [PubMed]

3. Pandharipande, P.P.; Ely, E.W.; Arora, R.C.; Balas, M.C.; Boustani, M.A.; La Calle, G.H.; Cunningham, C.; Devlin, J.W.; Elefante, J.; Han, J.H.; et al. The intensive care delirium research agenda: A multinational, interprofessional perspective. Intensive Care Med. 2017, 43, 1329–1339. [CrossRef] [PubMed]

4. Atterton, B.; Paulino, M.C.; Povoa, P.; Martin-Loeches, I. Sepsis Associated Delirium. Medicina 2020, 56, 240. [CrossRef] [PubMed]

5. Singer, M.; Deutschman, C.S.; Seymour, C.W.; Shankar-Hari, M.; Annane, D.; Bauer, M.; Bellomo, R.; Bernard, G.R.; Chiche, J.-D.; Coopersmith, C.M.; et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016, 315, 801–810. [CrossRef] [PubMed]

6. Sharshar, T.; Annane, D.; De La Grandmaison, G.L.; Brouland, J.P.; Hopkinson, N.; Gray, F. The Neuropathology of Septic Shock.

Brain Pathol. 2004, 14, 21–33. [CrossRef]

7. Sonneville, R.; De Montmollin, E.; Poujade, J.; Garrouste-Orgeas, M.; Souweine, B.; Darmon, M.; Mariotte, E.; Argaud, L.; Barbier, F.; Goldgran-Toledano, D.; et al. Potentially modifiable factors contributing to sepsis-associated encephalopathy. Intensive Care Med. 2017, 43, 1075–1084. [CrossRef]

8. Salluh, J.; Wang, H.; Schneider, E.B.; Nagaraja, N.; Yenokyan, G.; Damluji, A.; Serafim, R.B.; Stevens, R.D. Outcome of delirium in critically ill patients: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2015, 350, h2538. [CrossRef]

9. Maclullich, A.M.J.; Anand, A.; Davis, D.; Jackson, T.; Barugh, A.J.; Hall, R.J.; Ferguson, K.J.; Meagher, D.J.; Cunningham, C. New horizons in the pathogenesis, assessment and management of delirium. Age Ageing 2013, 42, 667–674. [CrossRef]

10. Gibb, K.; Seeley, A.; Quinn, T.; Siddiqi, N.; Shenkin, S.; Rockwood, K.; Davis, D. The consistent burden in published estimates of delirium occurrence in medical inpatients over four decades: A systematic review and meta-analysis study. Age Ageing 2020, 49, 352–360. [CrossRef]

11. Pendlebury, S.T.; Lovett, N.G.; Smith, S.C.; Dutta, N.; Bendon, C.; Lloyd-Lavery, A.; Mehta, Z.; Rothwell, P. Observational, longitudinal study of delirium in consecutive unselected acute medical admissions: Age-specific rates and associated factors, mortality and re-admission. BMJ Open 2015, 5, e007808. [CrossRef] [PubMed]

12. Brummel, N.E.; Boehm, L.M.; Girard, T.D.; Pandharipande, P.P.; Jackson, J.C.; Hughes, C.G.; Patel, M.B.; Han, J.H.; Vasilevskis, E.E.; Thompson, J.L.; et al. Subsyndromal Delirium and Institutionalization Among Patients with Critical Illness. Am. J. Crit. Care 2017, 26, 447–455. [CrossRef] [PubMed]

13. Girard, T.D.; Thompson, J.L.; Pandharipande, P.P.; Brummel, N.; Jackson, J.C.; Patel, M.B.; Hughes, C.G.; Chandrasekhar, R.; Pun, B.T.; Boehm, L.M.; et al. Clinical phenotypes of delirium during critical illness and severity of subsequent long-term cognitive impairment: A prospective cohort study. Lancet Respir. Med. 2018, 6, 213–222. [CrossRef] [PubMed]

14. Shao, S.-C.; Lai, C.-C.; Chen, Y.-H.; Chen, Y.-C.; Hung, M.-J.; Liao, S.-C. Prevalence, incidence and mortality of delirium in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Age Ageing 2021, 50, 1445–1453. [CrossRef]

15. Maldonado, J.R. Delirium pathophysiology: An updated hypothesis of the etiology of acute brain failure. Int. J. Geriatr. Psychiatry2018, 33, 1428–1457. [CrossRef]

16. Grover, S.; Avasthi, A. Clinical Practice Guidelines for Management of Delirium in Elderly. Indian, J. Psychiatry 2018, 60, S329–S340. [CrossRef]

17. Hshieh, T.T.; Fong, T.G.; Marcantonio, E.R.; Inouye, S.K. Cholinergic Deficiency Hypothesis in Delirium: A Synthesis of Current Evidence. J. Gerontol. Ser. A 2008, 63, 764–772. [CrossRef]

18. Kwatra, M.M. Delirium in Older Persons. N. Engl. J. Med. 2006, 354, 1157–1165.

19. Inouye, S.K.; Ferrucci, L. Elucidating the Pathophysiology of Delirium and the Interrelationship of Delirium and Dementia.

J. Gerontol. Ser. A 2006, 61, 1277–1280. [CrossRef]

20. Wilson, J.E.; Mart, M.F.; Cunningham, C.; Shehabi, Y.; Girard, T.D.; MacLullich, A.M.; Slooter, A.J.C.; Ely, E.W. Delirium. Nat. Rev. Dis. Primers 2020, 6, 90. [CrossRef]

21. Pinho, C.; Cruz, S.; Santos, A.; Abelha, F.J. Postoperative delirium: Age and low functional reserve as independent risk factors.

J. Clin. Anesthesia 2016, 33, 507–513. [CrossRef] [PubMed]

22. De Rooij, S.E.; van Munster, B.C.; Korevaar, J.C.; Levi, M. Cytokines and acute phase response in delirium. J. Psychosom. Res. 2007,

62, 521–525. [CrossRef] [PubMed]

23. Beloosesky, Y.; Hendel, D.; Weiss, A.; Hershkovitz, A.; Grinblat, J.; Pirotsky, A.; Barak, V. Cytokines and C-Reactive Protein Production in Hip-Fracture-Operated Elderly Patients. J. Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007, 62, 420–426. [CrossRef] [PubMed]

24. Berr, C.; Balansard, B.; Arnaud, J.; Roussel, A.-M.; Alpérovitch, A.; EVA Study Group. Cognitive Decline Is Associated with Systemic Oxidative Stress: The EVA Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2000, 48, 1285–1291. [CrossRef]

25. MacLullich, A.M.; Ferguson, K.J.; Miller, T.; de Rooij, S.E.; Cunningham, C. Unravelling the pathophysiology of delirium: A focus on the role of aberrant stress responses. J. Psychosom. Res. 2008, 65, 229–238. [CrossRef]

26. Maldonado, J.R. Neuropathogenesis of delirium: Review of current etiologic theories and common pathways. Am. J. Geriatr. Psychiatry 2013, 21, 1190–1222. [CrossRef]

27. Brown, R.; Basheer, R.; McKenna, J.; Strecker, R.E.; McCarley, R. Control of Sleep and Wakefulness. Physiol. Rev. 2012, 92, 1087–1187. [CrossRef]

28. Chung, H.Y.; Wickel, J.; Brunkhorst, F.M.; Geis, C. Sepsis-Associated Encephalopathy: From Delirium to Dementia? J. Clin. Med.2020, 9, 703. [CrossRef]

29. Sharshar, T.; Polito, A.; Checinski, A.; Stevens, R.D. Septic-associated encephalopathy-everything starts at a microlevel. Crit. Care 2010, 14, 199. [CrossRef]

30. Ebersoldt, M.; Sharshar, T.; Annane, D. Sepsis-associated delirium. Intensive Care Med. 2007, 33, 941–950. [CrossRef]

31. Eidelman, L.A.; Putterman, D.; Putterman, C.; Sprung, C.L. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. JAMA 1996, 275, 470–473. [CrossRef] [PubMed]

32. Zhang, L.-N.; Wang, X.-T.; Ai, Y.-H.; Guo, Q.-L.; Huang, L.; Liu, Z.-Y.; Yao, B. Epidemiological features and risk factors of sepsis-associated encephalopathy in intensive care unit patients: 2008–2011. Chin. Med. J. 2012, 125, 828–831. [PubMed]

33. Kim, Y.; Jin, Y.; Jin, T.; Lee, S.M. Risk factors and outcomes of sepsis-associated delirium in intensive care unit patients: A secondary data analysis. Intensive Crit. Care Nurs. 2020, 59, 102844. [CrossRef]

34. Spronk, P.E.; Riekerk, B.; Hofhuis, J.; Rommes, J.H. Occurrence of delirium is severely underestimated in the ICU during daily care. Intensive Care Med. 2009, 35, 1276–1280. [CrossRef] [PubMed]

35. la Cour, K.N.; Andersen-Ranberg, N.C.; Weihe, S.; Poulsen, L.M.; Mortensen, C.B.; Kjer, C.K.W.; Collet, M.O.; Estrup, S.; Mathiesen,

O. Distribution of delirium motor subtypes in the intensive care unit: A systematic scoping review. Crit. Care 2022, 26, 53. [CrossRef] [PubMed]

36. Devlin, J.W.; Fong, J.J.; Schumaker, G.; O’Connor, H.; Ruthazer, R.; Garpestad, E. Use of a validated delirium assessment tool improves the ability of physicians to identify delirium in medical intensive care unit patients. Crit. Care Med. 2007, 35, 2721–2724. [CrossRef]

37. Devlin, J.W.; Skrobik, Y.; Gélinas, C.; Needham, D.M.; Slooter, A.J.C.; Pandharipande, P.; Watson, P.L.; Weinhouse, G.L.; Nunnally, M.E.; Rochwerg, B.; et al. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit. Care Med. 2018, 46, e825–e873. [CrossRef]

38. Chen, T.-J.; Chung, Y.-W.; Chang, H.-C.; Chen, P.-Y.; Wu, C.-R.; Hsieh, S.-H.; Chiu, H.-Y. Diagnostic accuracy of the CAM-ICU and ICDSC in detecting intensive care unit delirium: A bivariate meta-analysis. Int. J. Nurs. Stud. 2021, 113, 103782. [CrossRef]

39. Khan, B.A.; Perkins, A.J.; Gao, S.; Hui, S.L.; Campbell, N.L.; Farber, M.O.; Chlan, L.L.; Boustani, M.A. The Confusion Assessment Method for the ICU-7 Delirium Severity Scale: A Novel Delirium Severity Instrument for Use in the ICU. Crit. Care Med. 2017, 45, 851–857. [CrossRef]

40. Wiegand, T.L.T.; Rémi, J.; Dimitriadis, K. Electroencephalography in delirium assessment: A scoping review. BMC Neurol. 2022,

22, 86. [CrossRef]

41. Non-Invasive Eye Tracking for the Diagnosis of Delirium on ICU (CONfuSED); National Library of Medicine: Bethesda, MD, USA, 2020.

42. Zaal, I.J.; Devlin, J.W.; Peelen, L.M.; Slooter, A.J.C. A Systematic Review of Risk Factors for Delirium in the ICU. Crit. Care Med.2015, 43, 40–47. [CrossRef]

43. Schaller, S.J.; Anstey, M.; Blobner, M.; Edrich, T.; Grabitz, S.D.; Gradwohl-Matis, I.; Heim, M.; Houle, T.; Kurth, T.; Latronico, N.; et al. Early, goal-directed mobilisation in the surgical intensive care unit: A randomised controlled trial. Lancet 2016, 388, 1377–1388. [CrossRef] [PubMed]

44. Schweickert, W.D.; Pohlman, M.C.; Pohlman, A.S.; Nigos, C.; Pawlik, A.J.; Esbrook, C.L.; Spears, L.; Miller, M.; Franczyk, M.; Deprizio, D.; et al. Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: A randomised controlled trial. Lancet 2009, 373, 1874–1882. [CrossRef]

45. Pun, B.T.; Balas, M.C.; Barnes-Daly, M.A.; Thompson, J.L.; Aldrich, J.M.; Barr, J.; Byrum, D.; Carson, S.S.; Devlin, J.W.; Engel, H.J.; et al. Caring for Critically Ill Patients with the ABCDEF Bundle: Results of the ICU Liberation Collaborative in Over 15,000 Adults. Crit. Care Med. 2019, 47, 3–14. [CrossRef]

46. Faustino, T.N.; Suzart, N.A.; dos Santos Rabelo, R.N.; Santos, J.L.; Batista, G.S.; de Freitas, Y.S.; Saback, D.A.; Sales, N.M.M.D.; Barreto, B.B.; Gusmao-Flores, D. Effectiveness of combined non-pharmacological interventions in the prevention of delirium in critically ill patients: A randomized clinical trial. J. Crit. Care 2022, 68, 114–120. [CrossRef]

47. Burry, L.D.; Cheng, W.; Williamson, D.R.; Adhikari, N.K.; Egerod, I.; Kanji, S.; Martin, C.M.; Hutton, B.; Rose, L. Pharmacological and non-pharmacological interventions to prevent delirium in critically ill patients: A systematic review and network meta- analysis. Intensive Care Med. 2021, 47, 943–960. [CrossRef] [PubMed]

48. Kawazoe, Y.; Miyamoto, K.; Morimoto, T.; Yamamoto, T.; Fuke, A.; Hashimoto, A.; Koami, H.; Beppu, S.; Katayama, Y.; Itoh, M.; et al. Effect of Dexmedetomidine on Mortality and Ventilator-Free Days in Patients Requiring Mechanical Ventilation with Sepsis: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2017, 317, 1321–1328. [CrossRef]

49. Hughes, C.G.; Mailloux, P.T.; Devlin, J.W.; Swan, J.T.; Sanders, R.D.; Anzueto, A.; Jackson, J.C.; Hoskins, A.S.; Pun, B.T.; Orun, O.M.; et al. Dexmedetomidine or Propofol for Sedation in Mechanically Ventilated Adults with Sepsis. N. Engl. J. Med. 2021, 384, 1424–1436. [CrossRef] [PubMed]

50. Khaing, K.; Nair, B.R. Melatonin for delirium prevention in hospitalized patients: A systematic review and meta-analysis.

J. Psychiatr. Res. 2021, 133, 181–190. [CrossRef]

51. Needham, D.M.; Colantuoni, E.; Dinglas, V.D.; Hough, C.L.; Wozniak, A.W.; Jackson, J.C.; Morris, P.P.E.; Mendez-Tellez, P.A.; Ely, P.E.W.; Hopkins, P.R.O. Rosuvastatin versus placebo for delirium in intensive care and subsequent cognitive impairment in patients with sepsis-associated acute respiratory distress syndrome: An ancillary study to a randomised controlled trial. Lancet Respir. Med. 2016, 4, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

52. Reade, M.C.; Eastwood, G.M.; Bellomo, R.; Bailey, M.; Bersten, A.; Cheung, B.; Davies, A.; Delaney, A.; Ghosh, A.; van Haren, F.; et al. Effect of Dexmedetomidine Added to Standard Care on Ventilator-Free Time in Patients with Agitated Delirium: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016, 315, 1460–1468. [CrossRef] [PubMed]

53. Inoue, S.; Hatakeyama, J.; Kondo, Y.; Hifumi, T.; Sakuramoto, H.; Kawasaki, T.; Taito, S.; Nakamura, K.; Unoki, T.; Kawai, Y.; et al. Post-intensive care syndrome: Its pathophysiology, prevention, and future directions. Acute Med. Surg. 2019, 6, 233–246. [CrossRef]

54. Pandharipande, P.P.; Girard, T.D.; Jackson, J.C.; Morandi, A.; Thompson, J.L.; Pun, B.T. Long-Term Cognitive Impairment after Critical Illness. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 1306–1316. [CrossRef] [PubMed]

55. Lee, C.M.; Fan, E. ICU-acquired weakness: What is preventing its rehabilitation in critically ill patients? BMC Med. 2012, 10, 115.

[CrossRef]

56. Altman, M.T.; Knauert, M.P.; Murphy, T.E.; Ahasic, A.M.; Chauhan, Z.; Pisani, M.A. Association of intensive care unit delirium with sleep disturbance and functional disability after critical illness: An observational cohort study. Ann. Intensive Care 2018, 8, 63. [CrossRef]

57. Jackson, J.C.; Pandharipande, P.P.; Girard, T.D.; Brummel, N.E.; Thompson, J.L.; Hughes, C.G.; Pun, B.T.; Vasilevskis, E.; Morandi, A.; Shintani, A.K.; et al. Depression, post-traumatic stress disorder, and functional disability in survivors of critical illness in the BRAIN-ICU study: A longitudinal cohort study. Lancet Respir. Med. 2014, 2, 369–379. [CrossRef] [PubMed]

58. Bieber, E.D.; Philbrick, K.L.; Shapiro, J.B.; Karnatovskaia, L.V. Psychiatry’s role in the prevention of post-intensive care mental health impairment: Stakeholder survey. BMC Psychiatry 2022, 22, 198. [CrossRef]

59. Kotfis, K.; Williams Roberson, S.; Wilson, J.E.; Dabrowski, W.; Pun, B.T.; Ely, E.W. COVID-19: ICU delirium management during SARS-CoV-2 pandemic. Crit. Care 2020, 24, 176. [CrossRef]

60. Pun, B.T.; Badenes, R.; La Calle, G.H.; Orun, O.M.; Chen, W.; Raman, R.; Simpson, B.-G.K.; Wilson-Linville, S.; Olmedillo, B.H.; de la Cueva, A.V.; et al. Prevalence and risk factors for delirium in critically ill patients with COVID-19 (COVID-D): A multicentre cohort study. Lancet Respir. Med. 2021, 9, 239–250. [CrossRef]

61. Ostuzzi, G.; Gastaldon, C.; Papola, D.; Fagiolini, A.; Dursun, S.; Taylor, D.; Corre, C.U.; Barbui, C. Pharmacological treatment of hyperactive delirium in people with COVID-19: Rethinking conventional approaches. Adv. Psychopharmacol. 2020, 10, 2045125320942703. [CrossRef] [PubMed]

62. Hawkins, M.; Sockalingam, S.; Bonato, S.; Rajaratnam, T.; Ravindran, M.; Gosse, P.; Sheehan, K.A. A rapid review of the pathoetiology, presentation, and management of delirium in adults with COVID-19. J. Psychosom. Res. 2020, 141, 110350. [CrossRef] [PubMed]

63. Kennedy, M.; Helfand, B.K.I.; Gou, R.Y.; Gartaganis, S.L.; Webb, M.; Moccia, J.M.; Bruursema, S.N.; Dokic, B.; McCulloch, B.; Ring, H.; et al. Delirium in Older Patients With COVID-19 Presenting to the Emergency Department. JAMA Netw. Open 2020, 3, e2029540. [CrossRef] [PubMed]

64. Garcez, F.B.; Aliberti, M.J.R.; Poco, P.C.E.; Hiratsuka, M.; Takahashi, S.F.; Coelho, V.A. Delirium and Adverse Outcomes in Hospitalized Patients with COVID-19. J. Am. Geriatr. Soc. 2020, 68, 2440–2446. [CrossRef] [PubMed]

65. Kandori, K.; Okada, Y.; Ishii, W.; Narumiya, H.; Maebayashi, Y.; Iizuka, R. Association between visitation restriction during the COVID-19 pandemic and delirium incidence among emergency admission patients: A single-center retrospective observational cohort study in Japan. J. Intensive Care 2020, 8, 90. [CrossRef]