Ангиотензин II

WHAT’S NEW IN INTENSIVE CARE

Bellomo R, Zarbock A and Landoni GL Angiotensin II Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-023-07290-7

Ангиотензин II (ANGII) представляет собой олигопептидный гормон, который повышает артериальное давление в рамках сложной системы регуляции и контррегуляции (Fig. 1). ANGII является ключевой молекулой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), которая вместе с катехоламинами и вазопрессином поддерживает артериальное давление и гомеостаз жидкости. Эти свойства делают ангиотензин II потенциальным вазопрессорным препаратом при вазодилатационной гипотензии и/или шоке в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).

Однако до недавнего времени ANGII не был коммерчески доступен, несмотря на то, что он уже давно безопасно использовался в исследованиях на людях [1]. В 2009 году на основании результатов экспериментальной работы на овцах с грамотрицательным сепсисом выдвинута концепция о том, что острое повреждение почек при сепсисе (ОПП) может быть частично обусловлено расширением эфферентных артериол, и сообщено о заметном положительном влиянии инфузии ANGII на функцию почек [2]. Это «повторное открытие» ANGII привело к пилотным исследованиям на людях [3], а затем к коммерческой разработке препарата ANGII (Giapreza®, La Jolla, San Diego, CA).

За этим последовало исследование "Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock III (ATHOS-3)" [4, 5]. Это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование имело целью получить одобрение FDA на использование ANGII (с предостережением, что это может увеличить риск тромботических событий), продемонстрировав, что при катехоламин-резистентном вазодилататорном шоке (> 0,2 мкг/кг/мин эквивалента норадреналина) введение ANGII приводит к увеличению среднего артериального давления (САД) через 3 часа инфузии либо на 10 мм рт. ст., либо до ≥ 75 мм рт. ст. без какого-либо увеличения фоновых вазопрессоров. В ATHOS-3 сравнили 163 пациента, получавших ANGII, со 158 пациентами, принимавшими плацебо. У большинства был септический шок. Исследование продемонстрировало восьмикратное увеличение отношения шансов достижения целевого показателя САД при использовании ANGII, с успехом в 70% случаев по сравнению с 23% при использовании плацебо. В настоящее время препарат одобрен FDA в качестве вазопрессора второй линии для лечения катехоламин-резистентного вазодилатационного шока.

В США его использовали у тысяч пациентов. Теперь он также одобрен European Medicines Agency по тому же показанию. В конце 2020 года он использовался для поддержки кровообращения у пациентов с гипотонией, пораженных COVID-19 [6], а теперь также используется у пациентов после кардиохирургических операций [7]. ANGII теперь коммерчески доступен в Европе. Апостериорный анализ подгрупп исследования ATHOS-3 предоставил дополнительные данные, показывающие, что пациенты, получавшие заместительную почечную терапию (ЗПТ) при рандомизации, имели лучшие показатели восстановления до независимости от ЗПТ на седьмой день и улучшали выживаемость с ANGII [8] и что пациенты с соотношение ANGI/II ниже медианы имело значительно больше шансов выжить, чем те, у кого значения выше медианы (что указывает на степень дефицита ANGII) [9].

Дальнейшее апостериорное исследование ATHOS-3 показало, что у пациентов с концентрацией ренина в плазме (PRC) выше медианы, получавших ANGII, значительно чаще наблюдалось снижение PRC и повышенная выживаемость [10]. Таким образом, среди пациентов с вазодилататорным шоком наблюдалась значительная гетерогенность эндотипа РААС. Таким образом, согласно имеющимся данным, представляется разумным использовать ANGII в качестве спасательного вазопрессора при вазодилататорном шоке, одобренном FDA и EMA, особенно у пациентов с повышенным PRC.

Недавно появилось больше данных об ANGII. Дальнейший вторичный анализ данных исследования ATHOS-3 показал, что начало использования ANG II при более низких уровнях катехоламинов и/или вазопрессина может привести к лучшей выживаемости [11]. Кроме того, экспериментальные данные показали, что ANGII является мощным опсонином, который облегчает бактериальный клиренс [12].

Использование ANGII в качестве основного вазопрессорного средства в кардиохирургии недавно сравнивалось с норэпинефрином в пилотном РКИ с участием 60 пациентов. В этом технико-экономическом исследовании, по сравнению с норэпинефрином, ANGII начинали до операции, и достижение САД > 70 мм рт.ст. оказалось столь же безопасным и эффективным, как и сам вазопрессор. Он также уменьшал продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и, в отличие от норадреналина, не приводил к увеличению PRC, тем самым увеличивая соотношение альдостерон:PRC [13, 14].

Более того, предоперационное воздействие ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS)увеличивало концентрацию ренина в плазме (PRC), а более высокий уровень PRC был связан с большей дозой норадреналина, но не с большей дозой ANGII для достижения целевого САД. В другом пилотном исследовании пациентов с вазопрессорной зависимостью в критическом состоянии [15] ANGII оказался безопасным и эффективным, его использование было связано с увеличением выживаемости в ОРИТ, снижением высвобождения тропонина и, у пациентов, использующих ингибитор RAAS до госпитализации, более низким пиковым уровнем креатинина к седьмому дню.

Однако проспективные сравнительные контролируемые исследования ANGII пока остаются немногочисленными и небольшими и суммированы в supplemental Table 1. Таким образом, имеющиеся данные подтверждают мнение о том, что ANGII является безопасным и физиологически эффективным вазопрессором при катехоламинорезистентной вазодилатационной гипотензии и/или шоке. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять сроки, отбор пациентов и продолжительность терапии ANGII и ее использования в сочетании с другими агентами для обеспечения эффективной, безопасной, многогранной и сбалансированной вазопрессорной терапии. В связи с этим только что было завершено РКИ, в котором сравнивали ANGII с норадреналином у пациентов с вазоплегией, перенесших операцию на сердце, с послеоперационным увеличением PRC (NCT05199492). Более того, в настоящее время ведется набор еще одного РКИ, сравнивающего ANGII с норэпинефрином в качестве основного вазопрессора при вазодилататорной гипотензии (ACTRN1262100104382). Наконец, в начале 2024 года должно начаться третье РКИ, сравнивающее ANGII с норадреналином при кардиохирургических операциях повышенного риска (ACTRN12623000848606p).

Известные и неизвестные и будущие направления

В настоящее время у нас есть ограниченные доказательства для выбора конкретной популяции помимо рефрактерного вазодилатационного шока, где ANGII может принести наибольшую пользу. Определение уровня ренина для отбора пациентов кажется логичным и подтверждается ретроспективными данными, но требует проспективного подтверждения. Преимущественное использование ANGII у пациентов с вазодилатирующим шоком и ОПП 3-й стадии также подтверждается ретроспективными данными, но должно быть подтверждено будущими РКИ, ориентированными на ОПП. Безопасность и эффективность ANGII в качестве первичного или вторичного (вместо вазопрессина) вазопрессора при различных типах вазоплегии исследуются и должны быть проверены в различных условиях. Более того, взаимодействие между недавним воздействием ингибирующих RAAS препаратов и терапия ANGII кажутся важными, но требуют уточнения в более крупных проспективных когортах и исследованиях. Наконец, клиническое значение неканонической контррегуляторной системы ANGII(Fig. 1) при вазодилататорном шоке практически не изучено и требует специального исследования с ANGII или без него.

Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary).

References

1. Busse LW, Wang XS, Chalikonda DM, Finkel KW, Khanna AK, Szerlip HM et al (2017) Clinical experience with angiotensin II administration: a systematic review of safety. Crit Care Med 45:1285–1294

2. Wan L, Langenberg C, Bellomo R, May CN (2009) Angiotensin II in experimental hyperdynamic sepsis. Crit Care 13:R190

3. Chawla LS, Busse L, Brasha-Mitchell E, Davison D, Honiq J, Alotaibi Z et al (2014) Intravenous angiotensin II for the treatment of high-output shock (ATHOS trial): a pilot study. Crit Care 18:534

4. Chawla LS, Russell JA, Bagshaw SM, Shaw AD, Goldstein SL, Fink MP et al (2017) Angiotensin II for the treatment of high-output shock 3 (ATHOS-3):protocol for a phase III, double-blind, randomised controlled trial. Crit Care Resusc 19:43–49

5. Khanna A, English SW, Wang XS, Ham K, Tumlin J, Szerlip H et al (2017) Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. New Engl J Med 377:419–430

6. Carа GA, Pasin L, Alborino E, Zarbock A, Bellomo R, Landoni G (2022) Angiotensin II—a brief review and role in severe SARS-COV-2 Sepsis. J Cardiothorac Vasc Anesth 36:4496–4500

7. Meersch M, Weiss R, Massoth C, Kuellmar M, Saadat-Gilani K, Busen M et al (2022) The association between angiotensin II and renin kinetics in patients after cardiac surgery. Anesth Analg 134:1002–1009

8. Tumlin JA, Murugan R, Deane AM, Ostermann M, Busse LW, Ham KR et al (2018) Outcomes in patients with vasodilatory shock and renal replacement therapy treated with intravenous angiotensin II. Crit Care Med 46:949–957

9. Bellomo R, Wunderink RG, Szerlip H, English SW, Busse LW, Deane AM et al (2020) Angiotensin I and angiotensin II concentrations and their ratio in catecholamine-resistant vasodilatory shock. Crit Care 24:43

10. Bellomo R, Forni LG, Busse LW, McCurdy MT, Ham KR, Boldt DW et al (2020) Renin and survival in patients given angiotensin II for catecholamine-resistant vasodilatory shock. Am J Respir Crit Care Med 202:1253–1261

11. Wieruszewski PM, Bellomo R, Busse LW, Ham KR, Zarbock A (2023) Initiating angiotensin II at lower vasopressor doses in vasodilatory shock: an exploratory post-hoc analysis of the ATHOS-3 clinical trial. Crit Care 27:175

12. Leisman DE, Privratsky JR, Lehman JR, Abraham MN, Yaipan OY et al (2022) Angiotensin II enhances bacterial clearance via myeloid signalling in a murine sepsis model. Proc Natl Acad Sci USA 119:e2211370119

13. Coulson TG, Miles LF, Serpa Neto A, Pilcher D, Weinberg L, Landoni G et al (2022) A double-blind randomised feasibility trial of angiotensin-2 in cardiac surgery. Anaesthesia 77:999–1009

14. Coulson TG, Miles LF, Zarbock A, Burrell LM, Patel SK, von Groote T et al (2023) Renin-angiotensin-aldosterone system dynamics after targeted blood pressure control using angiotensin II or norepinephrine in cardiac surgery: mechanistic randomised controlled trial. Br J Anaesth

131:664–672

15. See EJ, Clapham C, Liu J, Khasin M, Liskaser G, Chan JW et al (2023) A pilot study of angiotensin II as primary vasopressor in critically ill adults with vasodilatory hypotension: the ARAMIS study. Shock 59:691–696