Эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с сепсисом: систематический обзор и сетевой метаанализ

Array ( [NAME] => Эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с сепсисом: систематический обзор и сетевой метаанализ [~NAME] => Эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с сепсисом: систематический обзор и сетевой метаанализ [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 5740 [TIMESTAMP_X] => 26.08.2024 16:17:12 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 1000 [WIDTH] => 1000 [FILE_SIZE] => 140054 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/fb7/215calgup6gmhifxa87gemllaj2qqj9e [FILE_NAME] => human-heart-red-background-3d-illustration-copy-space.jpg [ORIGINAL_NAME] => human-heart-red-background-3d-illustration-copy-space.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => 4c09ee9a1c6f4d8d18e1abaf6ab0bf99 [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/fb7/215calgup6gmhifxa87gemllaj2qqj9e/human-heart-red-background-3d-illustration-copy-space.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/fb7/215calgup6gmhifxa87gemllaj2qqj9e/human-heart-red-background-3d-illustration-copy-space.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/fb7/215calgup6gmhifxa87gemllaj2qqj9e/human-heart-red-background-3d-illustration-copy-space.jpg [ALT] => Эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с сепсисом: систематический обзор и сетевой метаанализ [TITLE] => Эффективность и безопасность левосимендана у пациентов с сепсисом: систематический обзор и сетевой метаанализ ) [~PREVIEW_PICTURE] => 5740 [DETAIL_TEXT] =>

Tan R, Guo H, Yang Z, Yang H, Li Q, Zhu Q and Du Q (2024)

Efficacy and safety of levosimendan in patients with sepsis: a systematic review and network meta-analysis

Front. Pharmacol. 15:1358735. doi: 10.3389/fphar.2024.1358735

АБСТРАКТ

Провели систематический обзор для оценки преимуществ и недостатков левосимендана у пациентов с сепсисом по сравнению с плацебо, милриноном и добутамином, а также для изучения клинической эффективности различных концентраций левосимендана.

Поиск в PubMed, Web of Science, Кокрейновская библиотека, Embase, CNKI, Wanfang, VIP и CBM осуществлялся с использованием таких ключевых слов, как симендан, левосимендан и сепсис. Время поиска было с момента создания базы данных до июля 2023 года. Два исследователя отвечали за проверку литературы и сбор данных соответственно. После оценки риска необъективности включенных исследований был проведен сетевой мета-анализ с использованием программы R gemtc и пакета rjags.

Тридцать два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) были включены в сетевой метаанализ. Результаты мета-анализа показали, что левосимендан значительно улучшал показатели сердечного индекса (CI) при использовании 0,1 мкг/кг/мин (средняя разница [MD] [95%CrI] = 0,41 [-0,43, 1,4]) или 0,2 мкг/кг/мин (MD [95%CrI] =0,54 [0,12, 0,99]). Левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] =0,033 [-0,75, 0,82]) или 0,2 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = -0,014 [-0,26, 0,23]), не имел значимого преимущества в улучшении уровня Lac. Левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин (ОР [95% ДИ] = 0,99 [0,73, 1,3]) или 0,2 мкг/кг/мин (ОР [95% ДИ] = 1,0 [0,88, 1,2]) не имел значимого преимущества в снижении смертности. Существующие данные свидетельствуют о том, что левосимендан может значительно улучшить CI и уровень лактата у пациентов с сепсисом, а оптимальной дозой может быть левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин. К сожалению, все вмешательства в данном исследовании не привели к снижению 28-дневной смертности.

Заключение: имеющиеся данные свидетельствуют о том, что левосимендан может значительно улучшить CI и уровень лактата у пациентов с сепсисом, а оптимальной дозой может быть 0,1 мкг/кг/мин. К сожалению, все вмешательства, включенные в это исследование не продемонстрировали снижение 28-дневной смертности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА левосимендан, сепсис, систематический обзор, сетевой метаанализ, отделение интенсивной терапии

1. Введение

Сепсис является одной из основных причин госпитализации в отделения интенсивной терапии (ОИТ), на которую приходится примерно 20–30% госпитализаций в ОИТ (Vincent et al., 2014). Около 15% пациентов с сепсисом прогрессируют до септического шока (Fleischmann et al., 2016; Liu, 2017). До 18–40% пациентов с септическим шоком осложнялись сердечно-сосудистой недостаточностью и депрессией миокарда (Liu, 2017; Ravikumar et al., 2021; Koya and Paul, 2023). Если их не лечить вовремя, уровень смертности может достигать 70–90% (Dugar et al., 2020). Возникновение этих осложнений может быть связано с дисбалансом энергетического обмена миокарда, продукцией большого количества негативных регуляторных факторов в миокарде, апоптозом клеток миокарда (Zuo et al., 2023). Поэтому при лечении следует уделять внимание не только контролю инфекции, но и защите сердечной функции (Vincent and Bakker, 2021; Chen and Fu, 2023).

Левосимендан является сенсибилизатором Са²⁺, который усиливает сократимость миокарда за счет повышения чувствительности сердечного тропонина к Са²⁺, но не увеличивает потребление кислорода миокардом и не вызывает перегрузки кальцием, что позволяет избежать аритмий, вызванных традиционными положительными инотропными препаратами (Sun et al., 2023). Благодаря хорошему кардиотоническому эффекту он широко используется при лечении острой сердечной недостаточности и кардиогенного шока (Fan et al., 2019). Результаты текущих исследований противоречивы относительно эффективности левосимендана в лечении и общем прогнозе пациентов с сепсисом. Исследования Morelli et al . показали, что левосимендан может увеличивать сердечный выброс, снижать уровень лактата, улучшать микроциркуляцию кишечника и модулировать воспалительные реакции (Matejovic et al., 2005; Morelli et al., 2005; Morelli et al., 2006; Tasouli et al., 2007; Pan et al., 2019; Yang et al., 2019). Однако другие исследования показали, что левосимендан не улучшает органную дисфункцию и не снижает смертность у пациентов с сепсисом (Antcliffe et al., 2019).

Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения терапевтической ценности левосимендана при сепсисе (Saevik et al., 2021). Учитывая большую гетерогенность контрольных групп в существующих исследованиях левосимендана и различные схемы лечения левосименданом, используемые в разных исследованиях, мы хотим изучить преимущества и недостатки левосимендана по сравнению с плацебо, милриноном и добутамином у пациентов с сепсисом, а также клиническую эффективность различных концентраций левосимендана. Сетевой метаанализ может анализировать более двух вмешательств одновременно на основе косвенных сравнений или комбинации косвенных и прямых сравнений. Он позволяет количественно сравнивать различные вмешательства при одном и том же заболевании и ранжировать их по влиянию на определенный показатель результата. В этом исследовании использовались систематический обзор и сетевой метаанализ для синтеза имеющихся доказательств.

Цель данного исследования - прямое и косвенное сравнение эффективности добутамина, милринона и левосимендана у пациентов с сепсисом и изучение эффективности разных доз левосимендана.

2. Методы

2.1 Протокол и регистрация

Это исследование проводилось в соответствии с рекомендациями PRISMA (Hutton et al., 2015) и было предварительно зарегистрировано на платформе PROSPERO (регистрационный номер #CRD42023441220) (Tan et al., 2023).

2.2 Стратегия поиска

Основными терминами, использованными при построении стратегии поиска, были симендан, левосимендан и сепсис. Поиск в PubMed, Web of Science, Cochrane Library, Embase, CNKI, Wanfang Data, VIP и CBM проводился с даты создания базы данных до июля 2023 года. Кроме того, ссылки на включенные исследования были прослежены для дополнения соответствующих исследований.

2.3 Проверка литературы

Проверка литературы, извлечение данных и перекрестная проверка проводились двумя независимыми исследователями. В случае каких-либо разногласий для их разрешения консультировались с третьим исследователем. Причины исключения литературы были четко зафиксированы, и был составлен список критериев исключения. Были предприняты попытки связаться с первоначальными авторами по электронной почте или телефону, чтобы узнать о недостающих данных. В ходе проверки и оценки литературы названия и аннотации первоначально проверялись на предмет удаления дубликатов и статей, не соответствующих требованиям.Впоследствии полные тексты были дополнительно изучены для оценки включенных исследований.

2.4 Критерии отбора

2.4.1 Критерии включения

1) Тип исследования: рандомизированные контролируемые исследования (РКИ);

2) Участники: пациенты, соответствующие критериям определения сепсиса или септического шока в международных руководствах на тот момент, возраст >18 лет; пол, национальность, раса, источник инфекции, возбудитель и течение заболевания не ограничивались;

3) Меры вмешательства и сравнение: контрольную группу лечили добутамином, милриноном или плацебо, тогда как экспериментальную группу лечили внутривенной инъекцией или инфузией левосимендана , а другие традиционные методы лечения были такими же, как и в контрольной группе;

4) Измерения исходов: сердечный индекс (CI) использовался в качестве первичного показателя исхода, тогда как уровень молочной кислоты (Lac) и 28-дневная смертность использовались в качестве вторичных показателей исхода.

2.4.2 Критерии исключения

1) Исследования с участием несовершеннолетних пациентов;

2) дублирующие публикации;

3) исследования без данных о результатах измерения;

4) исследования с неполными данными или недоступными данными;

5) публикации не на китайском/английском языке;

и 6) эксперименты на животных.

2.5 Оценка риска систематической ошибки для включенных исследований

Риск систематической ошибки оценивался с использованием инструмента оценки риска систематической ошибки РКИ, встроенного в Cochrane Review Manager (5.4.1). Два исследователя независимо оценили риск систематической ошибки во включенных исследованиях и перепроверили результаты оценки. Разногласия обсуждались или разрешались третьим иследователем. Области оценки включали: (1) правильность метода случайного распределения; (2) использовался ли метод сокрытия распределения; (3) использовался ли метод «слепого» исследования; (4) были ли данные о результатах полными; (5) было ли выборочное сообщение о результатах исследования; (6) другие источники систематической ошибки. Каждая область оценки оценивалась как имеющая высокий, неопределенный или низкий риск систематической ошибки.

2.6 Извлечение данных

Были извлечены следующие данные: (1) общая информация, включая страну публикации, год публикации, журнал публикации, первого автора и название; (2) основные характеристики субъектов исследования, включая размер выборки, гендерный состав, возраст, распространение и тяжесть заболевания; (3) характеристики исследования, включая цель исследования, тип исследования, метод введения, дозу, продолжительность и результаты использования левосимендана; (4) ключевые элементы оценки риска предвзятости; (5) показатели результатов, включая 28-дневную смертность, CI и Lac.

2.7 Статистический анализ

Статистический анализ в этом исследовании проводился с использованием пакета gemtc (версия 1.0-1) в программном обеспечении R (версия 4.0.4). Средняя разница (MD) использовалась для непрерывных данных, отношение шансов (OR) использовалось для двоичных данных, и 95% доверительные интервалы (95%CrI) были получены для каждого размера эффекта (ES). Тест I2 использовался для оценки гетерогенности исследований.Индекс 95%, не включающий 0 (для непрерывных данных) или 1 (для двоичных данных), указывает на статистически значимую разницу. Сначала функция «mtc.network» использовалась для построения сети, после чего были созданы модели с использованием «mtc.model». Наконец, байесовский анализ был выполнен с использованием функции «mtc.run». В функции «mtc.model» для вероятности/ссылки было установлено значение «binom/log» для расчета логарифмического коэффициента риска (logRR) с 95% CrI на основе собранных двоичных данных. Для оценки модели использовалось программное обеспечение JAGS (через пакет «rjags»).Метод Markov Chain Monte Carlo (MCMC) использовался для расчета модели с фиксированным эффектом на основе 5000 адаптивных симуляций и 20 000 итераций. Была создана таблица ранжирования для отображения взаимосвязей между всеми концентрациями препарата, а функция «exp» использовалась для расчета относительного риска (RR) на основе логарифма отношения риска (LogRR). Кроме того, была предоставлена лесная диаграмма относительных эффектов для визуализации относительных эффектов различных процессов лечения по сравнению со стандартным процессом лечения. Поверхность под кумулятивной ранжирующей кривой (SUCRA) рассчитывалась для сравнения различий в эффективности лечения между различными вмешательствами. Сходимость итераций была количественно оценена путем расчета значений потенциального коэффициента уменьшения масштаба (PSRF). Предположение о согласованности проверялось с использованием метода разделения узлов, при этом несогласованность считалась значимой при p <0,05. Кроме того, функция «mtc.anohe» использовалась для проверки гипотезы однородности. I2 > 50% указывали на значительную гетерогенность. Анализ чувствительности проводился путем сравнения объединенных результатов модели случайных эффектов с моделью фиксированных эффектов.

3. Результаты

3.1 Результаты поиска

Всего было получено 1237 исследований, в том числе 140 из PubMed, 119 из Web of Science, 65 из Кокрановской библиотеки, 536 из Embase, 93 из CNKI, 107 из данных Wanfang, 88 из VIP и 89 из CBM. Стратегии и результаты поиска перечислены в Supplementary Material S2. После фильтрации дубликатов и исключения исследований, не соответствующих PICOS по названиям и рефератам, в общей сложности было получено 38 полнотекстовых статей. После внимательного прочтения всех текстов 32 исследования (Morelli et al., 2005; Morelli et al., 2006; Morelli et al., 2010; Fang and Dong, 2014; Torraco et al., 2014; Huang et al., 2015; Gordon et al., 2016; Lai et al., 2016; Meng et al., 2016; Wu and Chang, 2016; Yan et al., 2016; Hajjej et al., 2017; Huang et al., 2017; Janssens, 2017; Wang D. et al., 2018; Wang W. et al., 2018; Lan et al., 2018; Su et al., 2018; Xu et al., 2018; Fan et al., 2019; Pan, 2019; Yang andLi, 2019; Bian et al., 2020; Liu et al., 2020; Lu et al., 2020; Shi and Lin, 2020; Liu et al., 2021; Yang and Yi, 2021; Hua etal., 2022; Chen and Fu, 2023; Sun et al., 2023; Zhou, 2023) (с участием 2813 пациентов) были включены в байесовский анализ. Блок-схема PRISMA показана на Figure 1. Среди них было 20 исследований на китайском языка и 12 на английском языках.

3.2 Характеристики исследования

Всего было включено 32 исследования (с участием 2813 пациентов с сепсисом), из которых 23 исследования сравнивали два или более различных инотропных препаратов, а 9 исследований сравнивали отдельно левосимендан или его комбинацию с другими препаратами в сравнении с плацебо. Четыре исследования были многоцентровыми и в основном проводились в развитых регионах, таких как Европа и Северная Америка. Не было существенных различий в распределении по полу и возрасту среди включенных пациентов, при этом большинство пациентов были среднего и пожилого возраста. При оценке исходной тяжести заболевания в четырех исследованиях использовались баллы SAPS II, в 20 исследованиях — баллы APACHE II, в 15 исследованиях — баллы SOFA, что указывает на в целом постоянную тяжесть заболеваний пациентов. При оценке исходной сердечной функции в 18 исследованиях определялись уровни BNP, а в 19 исследованиях - уровни CI, при этом существенных различий в исходной сердечной функции пациентов не наблюдалось (Table 1).Путем сравнительного анализа дизайна исследования, показателей результатов, характеристик пациентов и критериев включения/исключения мы обнаружили, что проведение сетевого метаанализа подходит для всесторонней оценки доказательств. Предположения об однородности и последовательности были статистически подтверждены (Supplementary Material S1).

3.3 Оценка качества

Во всех 32 исследованиях упоминалось использование методов случайного распределения, в 18 исследованиях использовались таблицы случайных чисел, в 13 - простая рандомизация, а в одном исследовании - последовательное распределение. Два исследования были двойными слепыми, в два - одинарное слепое, тогда как в остальных 28 исследованиях не упоминалось использование ослепления. Данные о результатах всех включенных исследований были относительно полными, без систематических ошибок из-за неполного отчета о результатах, а сообщаемые методы и результаты были последовательными. Другие источники систематической ошибки были неясны. Результаты оценки риска систематической ошибки для включенных исследований показаны на Figure 2.

3.4 Эффективность измерения результатов

Анализ неоднородности с использованием функции «mtc.anohe» показал, что неоднородность существенно не повлияла на результаты в целом. Гипотеза согласованности с использованием метода разделения узлов показала, что все значения p были ≥0,05, что указывает на отсутствие существенного несоответствия. Сходимость итераций оценивалась количественно путем расчета PSRF, и значение PSRF, равное 1,00, указывало на удовлетворительную сходимость. В заключение, проведение сетевого метаанализа для этих показателей было разумным.

3.4.1 Сердечный индекс

Что касается метаанализа уровня CI, всего было включено 17 исследований с участием 1414 пациентов. Было задействовано четыре различных вмешательства, при этом левосимендан использовали в двух дозах: 0,1 мкг/кг/мин и 0,2 мкг/кг/мин. В трех исследованиях применялось только плацебо, в 14 исследованиях применялся добутамин без конкретной дозы, в четырех - левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин и в 13 - левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин. (Supplementary Figure SI-1 in Supplementary Material S1). По сравнению с группой плацебо добутамин (MD [95% CrI] = 0,014 [-0,43, 0,47]) не показал значительного преимущества в улучшении CI. Однако левосимендан в дозах 0,1 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = 0,41 [-0,43, 1,4]) и 0,2 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = 0,54 [0,12, 0,99]) значительно улучшил уровни CI у пациентов. (Supplementary Figure SI-3.1 in Supplementary Material S1). Кроме того, было отмечено, что левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин превосходил 0,2 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = 0,34 [-0,06, 0,72) (Supplementary Table SI-3.2 in Supplementary Material S1). Ранжирование вероятностей, основанное на значениях SUCRA, показало соответствующую тенденцию с forest plot and league table : добутамин (17,61%), левосимендан при 0,1 мкг/кг/мин (98,57%), левосимендан при 0,2 мкг/кг/мин (67,80%) и плацебо (16,02%). По значениям SUCRA левосимендан 0,1 мкг/кг/мин превосходил левосимендан 0,2 мкг/кг/мин со значительной разницей. Следовательно, в клинической практике предпочтительным может быть левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин. Причина этой разницы может быть связана с небольшим количеством включенных исследований и ограниченной доказательной базой.

3.4.2 Молочная кислота

В 21 исследовании сообщалось об уровнях Lac, в том числе у 1605 пациентов. Было проведено шесть иследований, включая три различные дозы левосимендана: 0,075 мкг/кг/мин, 0,1 мкг/кг/мин и 0,2 мкг/кг/мин. В трех исследованиях использовалось плацебо, в 16 -применялся добутамин без определенной дозы, в двух исследованиях - милринон без конкретной дозы, в двух исследованиях применялся левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин, в пяти - левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин, а в 14 - левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин (Supplementary Figure SII-1 in Supplementary Material S1).

По сравнению с группой плацебо добутамин (MD [95% CrI] = 1,3 [0,94, 1,6]) значительно повышал уровни Lac.Кроме того, милринон (MD [95% CrI] = 0,43 [-0,84, 1,7]) продемонстрировал тенденцию к повышению уровня Lac, но эта тенденция не была статистически значимой из-за большой ширины 95% CrI, которая включала нулевое значение. Левосимендан как в дозе 0,075 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = 0,033 [-0,75, 0,82]), так и 0,2 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = -0,014 [-0,26, 0,23]) , не показал существенного преимущества в улучшении уровня Lac .Однако левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин (MD [95% CrI] = -0,47 [-0,90, -0,043]) значительно снижал уровни Lac у пациентов (Supplementary Figure SII-3.1 in Supplementary Material S1). Кроме того, согласно рейтинговой таблице, левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин продемонстрировал достоверное превосходство над добутамином (MD [95% CrI] = 1,72 [1,4, 2,04]). (Supplementary Table SII-3.2 in Supplementary Material S1). Ранжирование вероятностей, основанное на значениях SUCRA, отражало последовательную тенденцию с forest plot и таблицей рангов: добутамин (97,98%), милринон (65,04%), левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин (44,92%), левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг /мин (4,34%), левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин (42,73%) и плацебо (45,00%).

3.4.3 28-дневная смертность

В двадцати двух исследованиях сообщалось о 28-дневной смертности, включая 2130 пациентов. Существует 6 вариантов терапии, среди которых левосимендан использовали в трех различных дозах: 0,075 мкг/кг/мин, 0,1 мкг/кг/мин и 0,2 мкг/кг/мин. В пяти исследованиях использовали плацебо, в пятнадцати - добутамин, в двух - милринон, в двух - левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин, в шести - левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин и в четырнадцати - левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин (Supplementary Figure SIII-1 in Supplementary Material S1). По сравнению с группой плацебо добутамин (ОР [95% ДИ] = 1,3 [1,0, 1,7]) был связан с увеличением 28-дневной смертности, в то время как милринон (ОР [95% ДИ] = 1,5 [0,65, 3,6]) показал тенденцию к увеличению смертности, хотя широкий 95% CRI включал нулевое значение, что делало эту тенденцию незначительной. Левосимендан в дозах 0,1 мкг/кг/мин (ОР [95% CrI] = 0,99 [0,73, 1,3]) и 0,2 мкг/кг/мин (RR [95% CrI] = 1,0 [0,88, 1,2]) не показал значительные преимущества в снижении уровня смертности. Левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин (ОР [95% CrI] = 0,72 [0,30, 1,6]) продемонстрировал тенденцию к снижению 28-дневной смертности. Однако эта тенденция не была статистически значимой из-за широкого диапазона 95% CrI, который включал нулевое значение (Supplementary Figure SIII-3.1 in Supplementary Material S1). Кроме того, рейтинговая таблица показала, что левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин превосходил милринон (RR [95% CrI] = 2,07 [0,77, 6,18)] (Supplementary Table SIII-3.2 in Supplementary Material S1). Рейтинги SUCRA соответствуют тенденциям, наблюдаемым на forest plot и в рейтинговой таблице: добутамин (15,43%), милринон (19,31%), левосимендан в дозе 0,075 мкг/кг/мин (84,05%), левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин (63,69%), левосимендан в дозе 0,2 мкг/кг/мин (53,94%) и плацебо (63,57%). Судя по значениям SUCRA, существует существенная разница между левосименданом в дозе 0,075 мкг/кг/мин и добутамином, а также милриноном. Таким образом, клиническое применение левосимендана в дозе 0,075 мкг/кг/мин может принести большую пользу пациентам. Однако наблюдаемые различия не достигли статистической значимости, поскольку о левосимендане в дозе 0,075 мкг/кг/мин сообщалось только в двух исследованиях, и внутри этих исследований наблюдалась гетерогенность.

4. Дискуссия

Результаты этого сетевого метаанализа показали, что левосимендан значительно улучшал уровни CI и Lac у пациентов с сепсисом. Все исследования в данной анализе не смогли продемонстрировать снижение 28-дневной смертности. Левосимендан 0,1 мкг/кг/мин может быть оптимальной дозой для улучшения уровней CI и Lac у пациентов с сепсисом. Добутамин, милринон и левосимендан оказывают положительное влияние на сокращение сердечной мышцы, но действуют через разные механизмы. Добутамин избирательно активирует сердечный рецептор β1, увеличивая концентрацию ионов кальция внутри клеток сердечной мышцы, тем самым усиливая сократимость миокарда и значительно снижая уровни плазменного cTnI и белка, связывающего жирные кислоты сердечного типа (H-FABP) (Stratton et al. , 2017). Милринон может улучшить функцию сердца (Wang et al., 2021; Zhuang et al., 2023) путем ингибирования внутриклеточного пути нуклеотидной фосфодиэстеразы, увеличения концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (Dünser et al., 2009), усилениявысвобождение внутриклеточного кальция, расслабление гладких мышц сосудов (Werner et al., 1995; Zhao et al., 2021) и снижение экспрессии воспалительных факторов (Kern et al., 2001).

Однако и добутамин, и милринон имеют ограничения, поскольку они увеличивают потребление кислорода миокардом, создавая риск побочных эффектов (Schmittinger et al., 2012; Chang et al., 2020), и поэтому не рекомендуются для длительного клинического применения (Fang и др., 2021). Левосимендан, напротив, улучшает состояние миокарда. сократимость за счет стабилизации комплекса «cTnC-Ca2+» без увеличения внутриклеточной концентрации кальция и потребления кислорода клетками (Ponikowski et al., 2016).Левосимендан также напрямую активирует eNOS на эндотелиальных клетках, что приводит к увеличению продукции оксида азота (NO) (Pataricza et al., 2003), а также косвенно активируют K_ATP-каналы и Ca2+- и потенциал-чувствительные K+-каналы на гладкомышечных клетках сосудов посредством модуляции определенных сигнальных молекул (Grossini et al., 2009). Это приводит к расширению коронарных и системных кровеносных сосудов, тем самым улучшая ишемию миокарда (Pollesello et al., 2016). Кроме того, левосимендан обладает способностью подавлять воспалительные реакции и апоптоз миокарда, а также бороться с окислительным повреждением. Он снижает высвобождение окислительных маркеров (таких как TBARS), повышает уровень GSH в плазме (Grossini et al., 2020) и усиливает клеточную аутофагию (Schellekens et al., 2015), которая играет роль в восстановлении клеток на ранних стадиях (Schauer et al., 2015). др., 2021) и долговременной кардиопротекции (Paraskevaidis et al., 2005).

Кроме того, он имеет преимущества в улучшении клеточного метаболизма у пациентов с сепсисом и оказывает определенное защитное действие на легкие, почки (Lannemyr et al., 2018), и функцию диафрагмы (Doorduin et al., 2012). Мы обнаружили, что левосимендан значительно повышал CI у пациентов с сепсисом, причем различные дозы также влияли на степень его увеличения. В настоящее время оптимальная доза левосимендана остается до сих пор спорной. Наши результаты показывают, что левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин может принести большую пользу пациентам. Левосимендан имеет короткий период полувыведения, составляющий всего 1–1,5 часа, при степени связывания с белками плазмы 95% и метаболизируется в печени и кишечнике с образованием OR-1855 и OR-1896. OR-1855 неактивен, тогда как OR-1896 имеет структуру и функцию, аналогичные левосимендану, с периодом полураспада около 77 часов (Banfor et al., 2008). Типичная нагрузочная доза левосимендана составляет 6–24 мкг/кг, поддерживающая доза начинается с 0,1 мкг/кг/мин, которую можно корректировать в зависимости от ситуации в диапазоне 0,05–0,2 мкг/кг/мин (Leppikangas et др., 2011). Во избежание внезапного падения артериального давления, ухудшения коронарной ишемии и аритмий, вызванных нагрузочной дозой, рекомендуется избегать применения нагрузочной дозы или одновременного применения других инотропных и вазопрессорных препаратов (Mehta et al., 2017; Herpain et al., 2019).

Следовательно, мы считаем разумным рекомендовать дозу левосимендана 0,1 мкг/кг/мин. Улучшение CI при приеме левосимендана в основном опосредовано его сенсибилизирующим действием на кальций, избирательным ингибированием изоформы фосфодиэстеразы III (PDE III) и активацией калиевых каналов. Во время септического шока происходит значительное подавление кальциевых каналов L-типа в клеточных мембранах миокарда, что приводит к снижению чувствительности миофиламентов к ионам кальция (Lew et al., 1996; Tavernier et al., 2001; Hobai et al., 2015). ). С одной стороны, левосимендан и его метаболит OR-1896 напрямую связывают тотропонин С в кардиомиоцитах, улучшая стабильность пространственной конфигурации фибрина миокарда и реактивность кальциевых миофиламентов, тем самым повышая сократимость миокарда (Sorsa et al., 2004; Zhang et al., 2015). Левосимендан, напротив, избирательно ингибирует активность изоформы PDEⅢ, повышает уровень цАМФ, способствует фосфорилированию потенциалзависимых кальциевых каналов и позволяет ионам кальция проникать в клетку, демонстрируя дополнительные положительные инотропные эффекты (Szilágyi et al., 2004).Наконец, левосимендан также может увеличивать выходной ток калия (K⁺) за счет активации аденозинтрифосфат-зависимых K⁺-каналов, что приводит к гиперполяризации мембраны. Это вызывает закрытие потенциалзависимых кальциевых (Ca²⁺) каналов на клеточной мембране, эффективно подавляя приток Ca²⁺.Кроме того, он активирует натриево-кальциевые обменные каналы, способствуя оттоку Ca²⁺ и, как следствие, снижая внутриклеточную концентрацию Ca2+ (Yokoshiki et al., 1997). В то же время он открывает калиевые каналы гладких мышц сосудов, тем самым расширяя кровеносные сосуды, уменьшая преднагрузку сердца, увеличивая сократимость миокарда и коронарное кровоснабжение, а также улучшая насосную функцию сердца (Zangrillo et al., 2015). Хотя левосимендан увеличивает CI , он не увеличивает потребление кислорода миокардом (Zhang et al., 2015). Это можно объяснить его положительным инотропным эффектом, который не зависит от внутриклеточного притока кальция, вызванного деполяризацией мембраны, что позволяет избежать внутриклеточной перегрузки кальцием (Kaheinen et al., 2004).

Maack et al. (Maack et al., 2019) предположили, что положительный инотропный эффект левосимендана является результатом синергического действия ингибирования PDE Ⅲ и сенсибилизации к кальцию, причем последнее имеет более важное значение. Это также объясняет, почему левосимендан, проявляя свой положительный инотропный эффект за счет ингибирования PDE Ⅲ, не приводит к внутриклеточной перегрузке кальцием. Однако в настоящее время проведено ограниченное количество исследований, позволяющих продемонстрировать, оказывают ли различные режимы дозирования левосимендана различное влияние на уровни CI и уровни лактата в крови. Поэтому необходимы многоцентровые проспективные РКИ для определения оптимального режима дозирования, эффективности и безопасности левосимендана при сепсисе. Это исследование продемонстрировало, что левосимендан может снижать уровень Lac у пациентов с сепсисом за счет улучшения микроциркуляции.Механизмы улучшения микроциркуляции могут быть в основном связаны с вазодилатацией, противовоспалительным и антиоксидантным действием (Parissis et al., 2004; Wang et al., 2015; Hajjej et al., 2017; Heringlake et al., 2021). . Левосимендан вызывает расширение сосудов, способствуя открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов (К⁺АТФ-каналов) в гладкомышечных клетках сосудов, тем самым расширяя афферентные артериолы в почках, увеличивая почечный кровоток и улучшая клиренс лактата при сепсисе у пациентов с дисфункцией печени и почек (Heringlake et al., 2021; Vincent and Bakker , 2021). Некоторые исследования показали, что левосимендан может подавлять NF-κB-зависимую транскрипцию, ингибировать активность промотора индуцируемой синтазы оксида азота (NO) и снижать экспрессию NO (Sareila et al., 2008), тем самым снижая уровни воспалительных факторов и окислительных продуктов, таких как мозговой натрийуретический пептид (BNP), интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и C-реактивный белок (CRP) у пациентов с сепсисом (Farmakis et al., 2016). Это позволяет предположить, что левосимендан оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие (Parissis et al., 2004; Wang et al., 2015; Hajjej et al., 2017). Эти результаты косвенно демонстрируют, что левосимендан может улучшить тканевую микроциркуляцию, митохондриальную дисфункцию, снизить уровень лактата и оптимизировать микроциркуляторную перфузию органов (Morelli et al., 2006) и дополнительно подтвердить эффективность левосимендана в улучшении гемодинамики у пациентов с сепсисом (Memiş et al ., 2012).

Это исследование показало, что, как и другие проанализированные препараты, левосимендан не снижал смертность пациентов, и в настоящее время нет единого мнения по этому поводу. Метаанализ, проведенный Zangrillo et al. (2015) о влиянии левосимендана на смертность пациентов с септическим шоком показали снижение смертности. Однако исследования Bhattacharjee et al. (2017) и Chang et al. (2018) указали, что левосимендан не снижает смертность у пациентов с сепсисом и септическим шоком. В этом анализе использование ни одного из препаратов, включая левосимендан, не смогло снизить 28-дневную смертность, а применение дофамина и норадреналина увеличивало риск 28-дневной смертности.

Неспособность левосимендана снижать уровень смертности может быть связана с различными сложными факторами, влияющими на смертность. Хотя мы обнаружили, что левосимендан может увеличивать сердечный индекс и снижать уровень лактата в крови, эти преимущества не отразились на клинических результатах.Некоторые исследования показывают, что левосимендан может увеличивают частоту сердечных сокращений, тем самым увеличивая возможность возникновения тахиаритмий, что неблагоприятно для больных с сепсисом (Barraud et al., 2007). Основные причины тахикардии, вызванной левосименданом, двояки. С одной стороны, это связано с сосудорасширяющим действием левосимендана. С другой стороны, Gordon et al. обнаружили, что у пациентов, принимавших левосимендан, была более высокая потребность в норэпинефрине, что может способствовать развитию тахикардии (Barraud et al., 2007; Torraco et al., 2014). Таким образом, использование препаратов, контролирующих частоту сердечных сокращений , у пациентов с сепсисом и сопутствующей тахикардией может быть полезным (Fang and Dong, 2014).

Хотя в руководствах предлагается использовать добутамин у пациентов с сепсисом и недостаточной перфузией, окончательных доказательств, подтверждающих это предложение, недостаточно (Sato and Nasu, 2015). В результате остается неясным, приносят ли положительные инотропы какие-либо дополнительные преимущества при сепсисе по сравнению с норадреналином. Неспособность левосимендана снижать уровень смертности может быть связана с его побочными реакциями. Общие побочные эффекты левосимендана включают гипотонию, аритмии и снижение объема эритроцитов (Wang and Wang, 2019).

Левосимендан повышает положительную инотропию за счет повышения чувствительности к кальцию без увеличения потребления кислорода миокардом, отличаясь по фармакологическому механизму от препаратов положительного инотропного действия на основе катехоламинов, действующих через бета-адренергические рецепторы. Поэтому теоретически частота возникновения аритмий при клиническом применении левосимендана должна быть относительно снижена по сравнению с другими препаратами с положительным инотропным действием. Однако при практическом применении не обнаружено существенного снижения нежелательных реакций левосимендана, связанные с аритмиями (Maack et al., 2019).

Фундаментальные исследования показали, что левосимендан индуцирует фибрилляцию предсердий за счет сокращения продолжительности и рефрактерности потенциала действия, что приводит к активации ткани предсердий и усилению активности электрических цепей (Frommeyer et al., 2017). Follath et al. (2002) указали, что уменьшение объема эритроцитов было связано с сосудорасширяющим эффектом левосимендана, приводящим к разжижению крови. Больные сепсисом часто имеют нестабильную гемодинамику и подвержены риску гипотонии;сосудорасширяющий эффект левосимендана еще больше увеличивает этот риск. Таким образом, левосимендан рекомендуется пациентам, прошедшим адекватную инфузионную терапию и достигшим целевого среднего артериального давления (Society of Critical Care Medicine and Chinese Medical Association, 2015).

Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, хотя мы включили все соответствующие исследования на сегодняшний день, размер выборки все еще относительно невелик. Помимо исследований Gordon et al. (2016) и Janssens (2017), в которых было зарегистрировано более 500 случаев, все остальные исследования включали менее 150 случаев. Во-вторых, в этом исследовании рассматривались пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком в целом, что может привести к гетерогенности. Из-за ограниченного количества доступных исследований мы не смогли провести анализ подгрупп различных групп пациентов. В-третьих, в некоторых исследованиях сообщалось о различных нагрузочных дозах левосимендана, а продолжительность приема препарата различалась в разных исследованиях. Однако из-за ограниченного количества исследований анализ подгрупп провести не удалось. Наконец, ни одно из включенных исследований не предоставило информацию, стратифицированную по полу; поэтому мы не исследовали влияние факторов, связанных с полом. Будущие исследования должны изучить влияние таких факторов, как пол и возраст, на эффективность левосимендана при клиническом применении.

5. Вывод

На основании имеющихся данных можно сделать вывод, что левосимендан не снижает смертность, но может улучшить CI и снизить уровень лактата в крови у пациентов с сепсисом. Рекомендуется левосимендан в дозе 0,1 мкг/кг/мин. Следовательно, левосимендан имеет определенную клиническую ценность в лечении сепсиса. Тем не менее, учитывая общее низкое качество и недостаточный размер выборки включенных исследований, этих результатов недостаточно для руководства клинической практикой, и врачам следует проявлять осторожность при интерпретации этих результатов. Кроме того, необходимы более качественные исследования для дальнейшего изучения эффективности левосимендана в лечении сепсиса и связанных с ним состояний.

Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary material) - Часть 1.

Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary material) - Часть 2.

References

Antcliffe, D. B., Santhakumaran, S., Orme, R. M. L., Ward, J. K., Al-Beidh, F., O’dea, K., et al. (2019). Levosimendan in septic shock in patients with biochemical evidence of cardiac dysfunction: a subgroup analysis of the LeoPARDS randomised trial. Intensive Care Med. 45, 1392–1400. doi:10.1007/s00134-019-05731-w

Banfor, P. N.,Preusser, L.C.,Campbell,T. J.,Marsh, K.C.,Polakowski, J. S., Reinhart,G.A.,et al. (2008). Comparative effects of levosimendan, OR-1896, OR-1855, dobutamine, and milrinone on vascular resistance, indexes of cardiac function, and O2 consumption in dogs.Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 294, H238–H248. doi:10.1152/ajpheart.01181.2007

Barraud, D., Faivre, V., Damy, T.,Welschbillig, S., Gayat, E., Heymes, C., et al. (2007). Levosimendan restores both systolic and diastolic cardiac performance in lipopolysaccharide-treated rabbits: comparison with dobutamine and milrinone. Crit. Care Med. 35, 1376–1382. doi:10.1097/01.CCM.0000261889.18102.84

Bhattacharjee, S., Soni, K. D.,Maitra, S., and Baidya, D. K. (2017). Levosimendan does not provide mortality benefit over dobutamine in adult patients with septic shock: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Anesth. 39, 67–72. doi:10.1016/j.jclinane.2017.03.011

Bian, X., Liu, L., Xia, W., and Qin, Y. (2020). Protective effect of levosimendan on renal function in patients with septic shock. Clin. Misdiagn Misther 33, 48–54. doi:10.3969/j.issn.1002-3429.2020.05.011

Chang, Q., Chen, D., Wu, W., and Zhang, J. (2020). Effects of ulinastatin combined with Danhong injection on the level of STREM-1and HBP,Th17/Treg and clinical efficacy in sepsis patients. J. Hebei Med. Univ. 41, 899–904. doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2020.08.008

Chang, W., Xie, J. F., Xu, J. Y., and Yang, Y. (2018). Effect of levosimendan on mortality in severe sepsis and septic shock: a meta-analysis of randomised trials.BMJ Open 8, e019338. doi:10.1136/bmjopen-2017-019338

Chen, C., and Fu, H. (2023). Evaluation of efficacy of levosimendan in septic shock based on cardiac function and hemodynamic parameters. Mod. Med. Health Res.Electron J. 7, 13–15. doi:10.3969/j.issn.2096-3718.2023.11.005

Doorduin, J., Sinderby, C. A., Beck, J., Stegeman, D. F., Van Hees, H. W., Van Der Hoeven, J. G., et al. (2012). The calcium sensitizer levosimendan improves human diaphragm function. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 185, 90–95. doi:10.1164/rccm.201107-1268OC

Dugar, S., Choudhary, C., and Duggal, A. (2020). Sepsis and septic shock: guidelinebased

management. Cleve Clin. J. Med. 87, 53–64. doi:10.3949/ccjm.87a.18143

Dünser, M. W., Ruokonen, E., Pettilä, V., Ulmer, H., Torgersen, C., Schmittinger, C.A., et al. (2009). Association of arterial blood pressure and vasopressor load with septic shock mortality: a post hoc analysis of a multicenter trial. Crit. Care 13, R181. doi:10.1186/cc8167

Fan, Z., Chen, H., Yan, J., Le, J., Zhou, X., and Zhu, J. (2019). Levosimendan’s influence on myocardial depression and patients with septic shock. Acta Medica Mediterr. 35, 1103–1108. doi:10.19193/0393-6384_2019_2_170

Fang, H., Jin, X., and Xiong, L. (2021). Effect of Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on serum tumor necrosis factor-α, procalcitonin, bacterial lipopolysaccharide and 28-day mortality in patients with sepsis. Chin. J. Prim. Med. Pharm. 28, 330–334. doi:10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2021.03.003

Fang,M., and Dong, S. (2014). Effects of levosimendan on hemodynamics and cardiac function in patients with septic shock. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 26,692–696. doi:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2014.10.002

Farmakis, D., Alvarez, J., Gal, T. B., Brito, D., Fedele, F., Fonseca, C., et al. (2016). Levosimendan beyond inotropy and acute heart failure: evidence of pleiotropic effects on the heart and other organs: an expert panel position paper. Int. J. Cardiol. 222,303–312. doi:10.1016/j.ijcard.2016.07.202

Fleischmann, C., Scherag, A., Adhikari, N. K., Hartog, C. S., Tsaganos, T.,Schlattmann, P., et al. (2016). Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. Current estimates and limitations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 193, 259–272. doi:10.1164/rccm.201504-0781OC

Follath, F., Cleland, J. G., Just, H., Papp, J. G., Scholz, H., Peuhkurinen, K., et al. (2002). Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 360, 196–202. doi:10.1016/s0140-6736(02)09455-2

Frommeyer, G., Kohnke, A., Ellermann, C., Dechering, D. G., Kochhäuser, S., Reinke, F.,et al. (2017). Acute infusion of levosimendan enhances atrial fibrillation in an experimental whole-heart model. Int. J. Cardiol. 236, 423–426. doi:10.1016/j.ijcard.2017.01.106

Gordon, A. C., Perkins, G. D., Singer, M., Mcauley, D. F., Orme, R. M.,Santhakumaran, S., et al. (2016). Levosimendan for the prevention of acute organdysfunction in sepsis. N. Engl. J. Med. 375, 1638–1648. doi:10.1056/NEJMoa1609409

Grossini, E., Farruggio, S., Pierelli, D., Bolzani, V., Rossi, L., Pollesello, P., et al. (2020). Levosimendan improves oxidative balance in cardiogenic shock/low cardiac output patients. J. Clin. Med. 9, 373. doi:10.3390/jcm9020373

Grossini, E., Molinari, C., Caimmi, P. P., Uberti, F., and Vacca, G. (2009). Levosimendan induces NO production through p38 MAPK, ERK and Akt in porcine coronary endothelial cells: role for mitochondrial K(ATP) channel. Br.J. Pharmacol. 156, 250–261. doi:10.1111/j.1476-5381.2008.00024.x

Hajjej, Z., Meddeb, B., Sellami,W., Labbene, I., Morelli, A., and Ferjani,M. (2017). Effects of levosimendan on cellular metabolic alterations in patients with septic shock: a randomized controlled pilot study. Shock 48, 307–312. doi:10.1097/SHK.0000000000000851

Heringlake, M., Alvarez, J., Bettex, D., Bouchez, S., Fruhwald, S., Girardis, M., et al. (2021). An update on levosimendan in acute cardiac care: applications and recommendations for optimal efficacy and safety. Expert Rev. Cardiovasc Ther. 19,325–335. doi:10.1080/14779072.2021.1905520

Herpain, A., Bouchez, S., Girardis, M., Guarracino, F., Knotzer, J., Levy, B., et al. (2019). Use of levosimendan in intensive care unit settings: an opinion paper. J. Cardiovasc Pharmacol. 73, 3–14. doi:10.1097/FJC.0000000000000636

Hobai, I. A., Edgecomb, J., Labarge, K., and Colucci, W. S. (2015). Dysregulation of intracellular calcium transporters in animal models of sepsis-induced cardiomyopathy. Shock 43, 3–15. doi:10.1097/SHK.0000000000000261

Hua, X., Cao, L., and Wang, Y. (2022). Efficacy and safety of rh-BNP combined with levosimendan in treatment of elderly patients with sepsis-induced myocardial dysfunction. J. Tongji Univ. Med. Sci. 43, 100–106. doi:10.12289/j.issn.1008-0392.21332

Huang, H., Sun, X., Mak, X., Tong, L., and Hu, G. (2015). The clinical effects of levosimendan in treatment of septic shock and cardiac depression. Sichuan Med. J. 36, 831–834. doi:10.16252/j.cnki.issn1004-0501-2015.06.020

Huang, Y., Wu, G., Yuan, M., and Huo, B. (2017). Comparative observation of effects of levosimendan and dobutamine on myocardial inhibition in patients with septic shock. Lingnan J. Emerg. Med. 22, 4–6. doi:10.3969/j.issn.1671-301X.2017.01.002

Hutton, B., Salanti, G., Caldwell, D. M., Chaimani, A., Schmid, C. H., Cameron, C., et al. (2015). The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann. Intern Med. 162, 777–784. doi:10.7326/M14-2385

Janssens, U. (2017). Levosimendan-no effect on multiorgan failure in septic shock. Med. Klin. Intensivmed. Notfmed 112, 254–257. doi:10.1007/s00063-016-0248-7

Kaheinen, P., Pollesello, P., Levijoki, J., and Haikala, H. (2004). Effects of levosimendan and milrinone on oxygen consumption in isolated Guinea-pig heart. J. Cardiovasc Pharmacol. 43, 555–561. doi:10.1097/00005344-200404000-00011

Kern, H., Schröder, T., Kaulfuss, M., Martin, M., Kox, W. J., and Spies, C. D. (2001). Enoximone in contrast to dobutamine improves hepatosplanchnic function in fluidoptimized

septic shock patients. Crit. Care Med. 29, 1519–1525. doi:10.1097/00003246-200108000-00004

Koya, H. H., and Paul, M. (2023). “Shock,” in StatPearls (Treasure Island, FL:StatPearls Publishing).

Lai, Z., Meng, J., Hu, M., Xu, X., Ji, C., and Zhang, G. (2016). Effects of levosimendan on hemodynamics and markers of myocardial damage in patients with septic shock.Chin. J. Crit. Care Med. Electron. Ed. 9, 163–168. doi:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2016.03.005

Lan, Y., Yu, J., Liu, R. A., Lei, Y., Luo, X., and Zeng, F. (2018). Effects of levosimendan on patients with sepsis-induced acute heart failure. Pract. Pharm. Clin. Rem. 21, 1369–1372. doi:10.14053/j.cnki.ppcr.201812011

Lannemyr, L., Ricksten, S. E., Rundqvist, B., Andersson, B., Bartfay, S. E., Ljungman, C., et al. (2018). Differential effects of levosimendan and dobutamine on glomerular filtration rate in patients with heart failure and renal impairment:A randomized doubleblind controlled trial. J. Am. Heart Assoc. 7, e008455. doi:10.1161/JAHA.117.008455

Leppikangas, H., Järvelä, K., Sisto, T., Maaranen, P., Virtanen, M., Lehto, P., et al. (2011). Preoperative levosimendan infusion in combined aortic valve and coronary bypass surgery. Br. J. Anaesth. 106, 298–304. doi:10.1093/bja/aeq402

Lew, W. Y., Yasuda, S., Yuan, T., and Hammond, H. K. (1996). Endotoxin-induced cardiac depression is associated with decreased cardiac dihydropyridine receptors in rabbits. J. Mol. Cell Cardiol. 28, 1367–1371. doi:10.1006/jmcc.1996.0127

Liu, D. (2017). What does Sepsis-3 mean beyond definition? Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 29, 97–98. doi:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2017.02.001

Liu, H., Geng, J., He, Z., Lang, Z., Meng,W., and Hu, X. (2020). Effect of levosimendan on myocardial depression and cardiac function in sepsis. J. Clin. Intern Med. 37,447–448. doi:10.3969/j.issn.1001-9057.2020.06.016

Liu, H., Geng, J., He, Z., Lang, Z., Meng, W., and Hu, X. (2021). Effects of Levosimendan on left ventricular systolic function, hemodynamics and myocardial injury marker levels in patients with septic myocardial depression. Chin. J. Difficult Complicat. Cases 20, 348–352. doi:10.3969/j.issn.1671-6450.2021.04.006

Lu, Z., He, Q., and Cai, J. (2020). Early application of levosimendan on myocardial inhibition and hemodynamic effects in patients with septic shock. Strait Pharm. J. 32, 135–137. doi:10.3969/j.issn.1006-3765.2020.12.049

Maack, C., Eschenhagen, T., Hamdani, N., Heinzel, F. R., Lyon, A. R., Manstein, D. J.,et al. (2019). Treatments targeting inotropy. Eur. Heart J. 40, 3626–3644. doi:10.1093/eurheartj/ehy600

Matejovic, M., Krouzecky, A., Radej, J., and Novak, I. (2005). Successful reversal of resistent hypodynamic septic shock with levosimendan. Acta Anaesthesiol. Scand. 49,127–128. doi:10.1111/j.1399-6576.2005.00541.x

Mehta, R. H., Leimberger, J. D., Van Diepen, S., Meza, J., Wang, A., Jankowich, R., et al. (2017). Levosimendan in patients with left ventricular dysfunction undergoing cardiac surgery. N. Engl. J. Med. 376, 2032–2042. doi:10.1056/NEJMoa1616218

Memiş, D., Inal, M. T., and Sut, N. (2012). The effects of levosimendan vs dobutamine added to dopamine on liver functions assessed with noninvasive liver function monitoring in patients with septic shock. J. Crit. Care 27, e1–e6. doi:10.1016/j.jcrc.2011.06.008

Meng, J. B., Hu, M. H., Lai, Z. Z., Ji, C. L., Xu, X. J., Zhang, G., et al. (2016). Levosimendan versus dobutamine in myocardial injury patients with septic shock: a randomized controlled trial. Med. Sci. Monit. 22, 1486–1496. doi:10.12659/msm.898457

Morelli, A., De Castro, S., Teboul, J. L., Singer, M., Rocco, M., Conti, G., et al. (2005). Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med. 31, 638–644. doi:10.1007/s00134-005-2619-z

Morelli, A., Donati, A., Ertmer, C., Rehberg, S., Lange, M., Orecchioni, A., et al. (2010). Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled study. Crit. Care 14, R232. doi:10.1186/cc9387

Morelli, A., Teboul, J. L., Maggiore, S. M., Vieillard-Baron, A., Rocco, M., Conti, G., et al. (2006). Effects of levosimendan on right ventricular afterload in patients with acute respiratory distress syndrome: a pilot study. Crit. Care Med. 34, 2287–2293. doi:10. 1097/01.CCM.0000230244.17174.4F

Pan, C. (2019). Effects of Levosimendan on blood lactate, sTREM-1, sCD14 and sCD163 levels in patients with septic shock. Med. J. Chin. People Health 31, 4–6+9. doi:10.3969/j.issn.1672-0369.2019.14.002

Pan, J., Yang, Y. M., Zhu, J. Y., and Lu, Y. Q. (2019). Multiorgan drug action of levosimendan in critical illnesses. Biomed. Res. Int. 2019, 9731467. doi:10.1155/2019/9731467

Paraskevaidis, I. A., Parissis, J. T., and Th Kremastinos, D. (2005). Anti-inflammatory and

anti-apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure: a novel mechanism of

drug-induced improvement in contractile performance of the failing heart. Curr.Med. Chem.

Cardiovasc Hematol. Agents 3, 243–247. doi:10.2174/1568016054368232

Parissis, J. T., Adamopoulos, S., Antoniades, C., Kostakis, G., Rigas, A., Kyrzopoulos, S., et al. (2004). Effects of levosimendan on circulating pro-inflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators in patients with decompensated advanced heart failure. Am. J. Cardiol. 93, 1309–1312. doi:10.1016/j.amjcard.2004.01.073

Pataricza, J., Krassói, I., Höhn, J., Kun, A., and Papp, J. G. (2003). Functional role of potassium channels in the vasodilating mechanism of levosimendan in porcine isolated coronary artery. Cardiovasc Drugs Ther. 17, 115–121. doi:10.1023/a:1025331617233

Pollesello, P., Papp, Z., and Papp, J. G. (2016). Calcium sensitizers: what have we learned over the last 25 years? Int. J. Cardiol. 203, 543–548. doi:10.1016/j.ijcard.2015.10.240

Ponikowski, P., Voors, A. A., Anker, S. D., Bueno, H., Cleland, J. G. F., Coats, A. J. S., et al. (2016). 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 37, 2129–2200. doi:10.1093/eurheartj/ehw128

Ravikumar, N., Sayed,M. A., Poonsuph, C. J., Sehgal, R., Shirke, M. M., and Harky, A.(2021). Septic cardiomyopathy: from basics to management choices. Curr. Probl. Cardiol. 46, 100767. doi:10.1016/j.cpcardiol.2020.100767

Saevik, M., Beitnes, J. O., Aaberge, L., and Halvorsen, P. S. (2021). Safety and feasibility of dobutamine stress echocardiography in symptomatic high gradient aortic stenosis patients scheduled for transcatheter aortic valve implantation. J. Clin. Ultrasound 49, 38–48. doi:10.1002/jcu.22915

Sareila, O., Korhonen, R., Auvinen, H., Hämäläinen, M., Kankaanranta, H., Nissinen, E., et al. (2008). Effects of levo- and dextrosimendan on NF-kappaB-mediated transcription, iNOS expression and NO production in response to inflammatory stimuli. Br. J. Pharmacol. 155, 884–895. doi:10.1038/bjp.2008.328

Sato, R., and Nasu,M. (2015). A review of sepsis-induced cardiomyopathy. J. Intensive Care 3, 48. doi:10.1186/s40560-015-0112-5

Schauer, A., Barthel, P., Adams, V., Linke, A., Poitz, D. M., and Weinbrenner, C. (2021). Pharmacological pre- and postconditioning with levosimendan protect H9c2 cardiomyoblasts from anoxia/reoxygenation-induced cell death via PI3K/Akt signaling. J. Cardiovasc Pharmacol. 77, 378–385. doi:10.1097/FJC.0000000000000969

Schellekens, W. J., Van Hees, H. W., Linkels, M., Dekhuijzen, P. N., Scheffer, G. J., Van Der Hoeven, J. G., et al. (2015). Levosimendan affects oxidative and inflammatory pathways in the diaphragm of ventilated endotoxemic mice. Crit. Care 19, 69. doi:10.1186/s13054-015-0798-8

Schmittinger, C. A., Torgersen, C., Luckner, G., Schröder, D. C., Lorenz, I., and Dünser, M. W. (2012). Adverse cardiac events during catecholamine vasopressor therapy: a prospective observational study. Intensive Care Med. 38, 950–958. doi:10.1007/s00134-012-2531-2

Shi, J., and Lin, Y. (2020). Clinical observation of levosimendan on septic shock patients. Shanxi Med. J. 49, 2461–2463. doi:10.3969/j.issn.0253-9926.2020.18.016

Society of Critical Care Medicine and Chinese Medical Association (2015). Guidelines for the treatment of severe sepsis/septic shock in China (2014). Clin. Educ. General Pract. 13, 365–367. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2015.06.021

Sorsa, T., Pollesello, P., and Solaro, R. J. (2004). The contractile apparatus as a target for drugs against heart failure: interaction of levosimendan, a calcium sensitiser, with cardiac troponin c. Mol. Cell Biochem. 266, 87–107. doi:10.1023/b:mcbi.0000049141.37823.19

Stratton, L., Berlin, D. A., and Arbo, J. E. (2017). Vasopressors and inotropes in sepsis. Emerg. Med. Clin. North Am. 35, 75–91. doi:10.1016/j.emc.2016.09.005

Su, B., Hu, Y., and Fan, H. (2018). Levosimendan as an adjunctive therapy for patients with septic shock. Zhejiang Med. J. 40, 2250–2252+2256. doi:10.12056/j.issn.1006-2785. 2018.40.20.2017-2337

Sun, T., Zhang, N., Cui, N., Wang, S. H., Ding, X. X., Li, N., et al. (2023). Efficacy of levosimendan in the treatment of patients with severe septic cardiomyopathy. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 37, 344–349. doi:10.1053/j.jvca.2022.10.032

Szilágyi, S., Pollesello, P., Levijoki, J., Kaheinen, P., Haikala, H., Edes, I., et al. (2004). The effects of levosimendan and OR-1896 on isolated hearts, myocyte-sized preparations and phosphodiesterase enzymes of the Guinea pig. Eur. J. Pharmacol. 486, 67–74. doi:10.1016/j.ejphar.2003.12.005

Tan, R., Du, Q., and Guo, H. (2023). Levosimendan in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Available at: https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php? ID=CRD42023441220.

Tasouli, A., Papadopoulos, K., Antoniou, T., Kriaras, I., Stavridis, G., Degiannis, D., et al. (2007). Efficacy and safety of perioperative infusion of levosimendan in patients with compromised cardiac function undergoing open-heart surgery: importance of early use. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 32, 629–633. doi:10.1016/j.ejcts.2007.07.010

Tavernier, B., Mebazaa, A., Mateo, P., Sys, S., Ventura-Clapier, R., and Veksler, V. (2001). Phosphorylation-dependent alteration in myofilament ca2+ sensitivity but normal mitochondrial function in septic heart. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163,362–367. doi:10.1164/ajrccm.163.2.2002128

Torraco, A., Carrozzo, R., Piemonte, F., Pastore, A., Tozzi, G., Verrigni, D., et al. (2014). Effects of levosimendan onmitochondrial function in patients with septic shock: a randomized trial. Biochimie 102, 166–173. doi:10.1016/j.biochi.2014.03.006

Vincent, J. L., and Bakker, J. (2021). Blood lactate levels in sepsis: in 8 questions. Curr.Opin. Crit. Care 27, 298–302. doi:10.1097/MCC.0000000000000824

Vincent, J. L., Marshall, J. C., Namendys-Silva, S. A., François, B., Martin-Loeches, I.,Lipman, J., et al. (2014). Assessment of the worldwide burden of critical illness: the intensive care over nations (ICON) audit. Lancet Respir. Med. 2, 380–386. doi:10.1016/S2213-2600(14)70061-X

Wang, C., and Wang, Y. (2019). The research progress of levosimendan in the perioperative period of cardiac surgery. J. Clin. Anesthesiol. 35, 719–722. doi:10.12089/jca.2019.07.022

Wang, D., Feng, X., and Wang, S. (2018a). Effects of esmolol combined with levosimendan on cardiac function in patients with severe sepsis. Chin. J. Pract. Med. 45, 87–90. doi:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2018.18.030

Wang, J., Xin, S., Sun, Q., Ma, W., Qi, Y., Wang, Y., et al. (2021). Clinical study of digoxin injection combined with milrinone injection in the treatment of sepsis-induced myocardial dysfunction. Lingnan J. Emerg. Med. 26, 238–241. doi:10.3969/j.issn.1671-301X.2021.03.006

Wang, Q., Yokoo, H., Takashina, M., Sakata, K., Ohashi, W., Abedelzaher, L. A., et al. (2015). Anti-inflammatory profile of levosimendan in cecal ligation-induced septic mice and in lipopolysaccharide-stimulated macrophages. Crit. Care Med. 43, e508–e520. doi:10.1097/CCM.0000000000001269

Wang, W., Hu, F., Dou, H., Ling, L., and Wang, D. (2018b). Effects of levosimendan and dobutamine on serum levels of sTREM-1,sCD14 and sCD163 in treatment of sepsis shock. Hebei Med. J. 40, 3306–3309. doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2018.21.026

Werner, H. A., Herbertson, M. J., and Walley, K. R. (1995). Amrinone increases ventricular contractility and diastolic compliance in endotoxemia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152, 496–503. doi:10.1164/ajrccm.152.2.7633698

Wu, G., and Chang, P. (2016). Levosimendan versus dobutamine inmyocardial injury patients with septic shock. Labeled Immunoassays Clin. Med. 23, 1450–1453. doi:10. 11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.12.026

Xu, C. X., Li, L., Gong, S. J., Yu, Y. H., and Yan, J. (2018). The effects of levosimendan on the cardiac function and prognosis in elderly patients with septic shock and myocardial contractility impairment. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 57, 423–428. doi:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.06.006

Yan, Z., Li, J., Xia, Z., Han, B., Wu, L., and Pan, Y. (2016). Effect of levosimendan on hemodynamics in patients with sepsis-induced myocardial dysfunction and its mechanism. Contemp. Med. 22, 3–5. doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.002

Yang, F., Zhao, L. N., Sun, Y., and Chen, Z. (2019). Levosimendan as a new force in the treatment of sepsis-induced cardiomyopathy: mechanism and clinical application. J. Int. Med. Res. 47, 1817–1828. doi:10.1177/0300060519837103

Yang, L., and Yi, B. (2021). Effect of levosimendan on myocardial injury in patients with sepsis. Chin. J. Prim. Med. Pharm. 28, 533–537. doi:10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2021.04.012

Yang, S., and Li, X. (2019). Observation of clinical efficacy of levosimendan in the treatment of septic shock with myocardial suppression. Chin. J. Clin. Ration. Drug Use 12, 31–32. doi:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2019.14.016

Yokoshiki, H., Katsube, Y., Sunagawa, M., and Sperelakis, N. (1997). Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes. Eur. J. Pharmacol. 333, 249–259. doi:10.1016/s0014-2999(97)01108-4

Zangrillo, A., Putzu, A., Monaco, F., Oriani, A., Frau, G., De Luca, M., et al. (2015). Levosimendan reduces mortality in patients with severe sepsis and septic shock: a metaanalysis

of randomized trials. J. Crit. Care 30, 908–913. doi:10.1016/j.jcrc.2015.05.017

Zhang, D., Yao, Y., Qian, J., and Huang, J. (2015). Levosimendan improves clinical outcomes of refractory heart failure in elderly Chinese patients. Med. Sci. Monit. 21,2439–2445. doi:10.12659/MSM.893580

Zhao, F., Liu, Y., and Jiang, Y. (2021). Study on curative effect of short-term use of milrinone in patients with septic myocardial injury. J. Mod. Med. Health 37, 1108–1111. doi:10.3969/j.issn.1009-5519.2021.07.009

Zhou, X. (2023). Effects of levosimendan adjuvant therapy on hemodynamics and disease-related indexes in septic shock patients. Mod. Med. Health Res. Electron J. 7, 67–70. doi:10.3969/j.issn.2096-3718.2023.02.020

Zhuang, C., Wu, W., Bei, Z., Li, J., and Zhong, J. (2023). Effect of milrinone combined with ulinastatin on myocardial inhibition of sepsis. China J. Pharm. Econ. 18, 66–69. doi:10.12010/j.issn.1673-5846.2023.11.014

Zuo, L., Pei, F., Li, X., Yuan, H., Zhou, S., Liao, Z., et al. (2023). The effects of levosimendan on the cardiac function and prognosis in septic shock with heart insufficiency. J. Trop. Med. 23, 528–533. doi:10.3969/j.issn.1672-3619.2023.04.020

[~DETAIL_TEXT] =>