Знание тонкостей дозирования вазопрессоров: акцент на норадреналине

Eduardo Kattan, Miguel Ibarra Estrada and Christian Jung. Knowing the ropes of vasopressor dosing: a focus on norepinephrine Intensive Care Med doi.org/10.1007/s00134-024-07374-y

Текущие руководства по шоку рекомендуют норадреналин в качестве вазопрессора первой линии для повышения среднего артериального давления (САД) и в конечном итоге восстановления перфузии тканей [1]. Норепинефрин (или норадреналин) является эндогенным катехоламином, вырабатываемым как в постганглионарных симпатических нервах, так и в надпочечниках. Он стал частью терапевтического арсенала для лечения шока в 1950-х годах, набирая популярность с тех пор. Несмотря на его повсеместное использование в отделениях интенсивной терапии (ОРИТ) и операционных по всему миру [2], клиническая практика, связанная с его введением, по-прежнему неоднородна. Мы приводим здесь краткую и практическую статью об основах введения вазопрессоров у пациентов в критическом состоянии, используя норадреналин в качестве парадигматического примера.

Фармакологические свойства

Норэпинефрин метаболизируется ферментами моноаминоксидазой и катехол-О-метилтрансферазой или путем обратного захвата в нервные окончания [3]. Фармакокинетику норадреналина можно смоделировать с помощью однокомпонентной линейной модели и элиминации первого порядка [4]. Он действует как на альфа-, так и на бета-адренергические рецепторы, запуская внутриклеточные сигнальные процессы, опосредованные G-белками, производя множество сердечно-сосудистых эффектов, как показано на рис. 1 [3]. Следует отметить, что норадреналин не только увеличивает САД за счет увеличения артериального сосудистого сопротивления, но и одновременно увеличивает сердечный выброс за счет оптимизации сердечной преднагрузки и прямого инотропизма.

В отличие от фармакокинетики, фармакодинамический ответ норадреналина сильно варьирует и зависит в основном от тяжести заболевания [4]. При шоковых состояниях его прессорный эффект может быть ослаблен несколькими факторами, включая ацидоз, гипоксию, гипокальциемию, относительный дефицит стероидов и снижение регуляции рецепторов, среди прочих [5]. Хотя максимальной дозы не существует, дальнейшее увеличение выше верхних предельных диапазонов доз (например, > 1 мкг/кг/мин [6]) может быть менее эффективным по фармакодинамической кривой доза-реакция, поскольку рецепторы постепенно насыщаются [3].

Это дает теоретическое обоснование для мультимодальных стратегий, поскольку воздействие на параллельные метаболические пути, контролирующие сосудистый тонус, такие как рецепторы вазопрессина, рецепторы ангиотензина или модуляция оксида азота, может обеспечить синергические вазоконстрикторные эффекты и снизить чрезмерное (и потенциально вредное) воздействие катехоламинов [7]. Однако ценность этих стратегий должна быть дополнительно подтверждена в клинических испытаниях. Несмотря на его преобладающий сердечно-сосудистый профиль, существуют несердечно-сосудистые свойства, такие как снижение экспрессии провоспалительных цитокинов, потенциально способствующих иммунопараличу, вызванному сепсисом [8]. Среди побочных эффектов отчеты показывают повышенный риск аритмий, абдоминальной и сердечной ишемии и ишемии пальцев конечностей в зависимости от дозы [7] и некроза кожи после непреднамеренной экстравазации.

Текущие стратегии дозирования

Из-за короткого периода полувыведения (<2,5 мин) норадреналин необходимо вводить в виде непрерывной инфузии. Производители рекомендуют разбавлять норадреналин в растворах, содержащих декстрозу, из-за потенциальной инактивации при окислении в физиологических растворах. Обычные концентрации препаратов для взрослых колеблются от 16 мкг/мл до 128 мкг/мл. Последние данные подчеркивают относительную безопасность краткосрочного (<48 ч) введения низких доз (<15 мкг/мин) норадреналина, разведенного до 64 мкг/мл, через периферический внутривенный доступ [9], но несмотря на это, введение через центральный венозный доступ по-прежнему является гегемоническим и целесообразным в современной практике ОРИТ. Существует значительная вариабельность в формулах лекарственных средств во всем мире, поскольку норадреналин может быть найден либо в виде тартрата, битартрата или гидрохлорида солей с различным молекулярным весом и эквивалентностью эффективности по отношению к основанию норадреналина, причем тартрат является самой слабой формулой [10]. Аналогичным образом, существует неоднородность практики титрования инфузии препарата, либо с использованием абсолютных (т. е. мкг/мин), либо весовых значений (т. е. мкг/кг/мин). Поскольку его доза подбирается в контексте фармакодинамического эффекта — артериального давления — она титруется для достижения клинических целей, независимо от формулы или схемы дозирования. Однако эта неоднородность может повлиять на интерпретацию и взаимозаменяемость клинических данных, дизайн и выполнение исследований, а также на соответствие рекомендациям экспертов. Таким образом, следует стремиться к гомогенизации и консенсусу [10, 11].

Текущие руководства рекомендуют титровать вазопрессоры для достижения начального целевого значения САД 65 мм рт. ст. [1]. Однако в повседневной практике врачи часто стремятся к более высоким значениям САД, особенно в контексте предшествующей гипертонии [2], несмотря на недавние данные, полученные из рандомизированных исследований, предполагающих, что нацеливание на более высокие уровни САД не влияет на смертность [1]. Поскольку целью гемодинамической реанимации является восстановление перфузии тканей, несколько физиологических исследований оценили влияние повышения уровней САД на микроциркуляторные переменные, со значительной гетерогенностью в ответе [12].

Таким образом, индивидуализация целевых показателей САД может быть желательной, и тестирование различных уровней в динамическом режиме (т. е. с помощью теста с вазопрессорами) при оценке тенденций перфузии тканей [5] может дополнительно помочь персонализировать терапию. С другой стороны, в недавнем рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании титрование вазопрессоров и инфузии на основе сублингвальной микроциркуляции не оказало влияния на микроциркуляторное кровообращение или смертность [13]. Необходимы дальнейшие исследования, особенно с учетом гетерогенной реакции на норадреналин на региональное кровообращение (т. е. почечное или спланхническое) и целевые показатели перфузионного давления для конкретных органов. Пиковая или накопленная доза норадреналина (нагрузка катехоламинов) использовалась в качестве прикроватного прокси для оценки клинической тяжести. Она является частью клинических систем оценки (т. е. оценки SOFA) и связана с дисфункцией органов и смертностью [6, 7].

Фактически, пороговые значения дозы норадреналина были предложены для запуска других методов лечения, таких как вазопрессин или стероиды [1, 5, 7]. Тем не менее, клиницисты должны рассмотреть возможность его интеграции с другими переменными (такими как перфузия тканей и дисфункция органов), а не полагаться на единственный параметр, когда сталкиваются со сложными сценариями принятия решений, поскольку множественные факторы, такие как выбор и дозирование седативных средств, искусственная вентиляция легких или гомеостатические нарушения, могут отрицательно влиять на потребность в вазопрессорах [5].

Выводы

Все еще существует много неопределенностей и возможностей для улучшения в отношении использования норадреналина. Во-первых, необходим консенсус клинических определений, таких как рефрактерный шок или высокая доза вазопрессоров [14]. С появлением новых вазоактивных препаратов попытки предложить эквивалентность между препаратами (катехоламинэргическими и некатехоламинэргическими) могут облегчить сравнение между агентами и клиническими условиями [11]. Будущие исследования должны рассмотреть оптимальное время начала введения норадреналина, стратегии дозирования в особых группах населения, таких как пациенты с ожирением, а также отлучение от вазопрессоров или деэскалацию. Наконец, интеграция систем инфузии вазопрессоров с замкнутым контуром может улучшить клиническую практику в ближайшем будущем [15]. В заключение следует сказать, что норадреналин является основой фармакологического арсенала ОРИТ. За эти годы мы расширили наше понимание свойств, клинического применения и профиля побочных эффектов этого препарата. Устранение конкретных неопределенностей в будущих исследованиях может привести к более безопасному и качественному оказанию помощи больным в критическом состоянии.

References

1. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47(11):1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134-021-06506-y

2. Scheeren TWL, Bakker J, De Backer D et al (2019) Current use of vasopressors in septic shock. Ann Intensive Care 9(1):20. https:// doi. org/ 10. 1186/s13613-019-0498-7

3. Westfall TC, Macarthur H, Westfall DP (2023) Adrenergic agonists and antagonists. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC (eds) Goodman & Gilman’s: the pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill Education, New York, NY

4. Beloeil H, Mazoit JX, Benhamou D, Duranteau J (2005) Norepinephrine kinetics and dynamics in septic shock and trauma patients. Br J Anaesth 95:782–788. https:// doi. org/ 10. 1093/ bja/ aei259

5. Bakker J, Kattan E, Annane D et al (2022) Current practice and evolving concepts in septic shock resuscitation. Intensive Care Med 48:148–163. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134-021-06595-9

6. Auchet T, Regnier MA, Girerd N, Levy B (2017) Outcome of patients with septic shock and high-dose vasopressor therapy. Ann Intensive Care 7(1):43. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613-017-0261-x

7. Wieruszewski PM, Khanna AK (2022) Vasopressor choice and timing in vasodilatory shock. Crit Care 26(1):76. https:// doi. org/ 10. 1186/s13054-022-03911-7

8. Stolk RF, Van Der Poll T, Angus DC et al (2016) Potentially inadvertent immunomodulation: norepinephrine use in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 194:550–558. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201604-0862CP

9. Yerke JR, Mireles-Cabodevila E, Chen AY et al (2023) Peripheral administration of norepinephrine: a prospective observational study. Chest. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2023. 08. 019

10. Wieruszewski PM, Leone M, Kaas-Hansen BS et al (2024) Position paper on the reporting of norepinephrine formulations in critical care from the society of critical care medicine and European society of intensive care medicine joint task force. Crit Care Med. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM.00000 00000 006176

11. Kotani Y, Di Gioia A, Landoni G et al (2023) An updated “norepinephrine equivalent” score in intensive care as a marker of shock severity. Crit Care 27(1):29. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054-023-04322-y

12. Dubin A, Pozo MO, Casabella CA et al (2009) Increasing arterial blood pressure with norepinephrine does not improve microcirculatory blood flow: a prospective study. Crit Care 13:R92. https:// doi. org/ 10. 1186/cc7922

13. Bruno RR, Wollborn J, Fengler K et al (2023) Direct assessment of microcirculation in shock: a randomized-controlled multicenter study. Intensive Care Med 49:645–655. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134-023-07098-5

14. Antonucci E, Polo T, Giovini M et al (2023) Refractory septic shock and alternative wordings: a systematic review of literature. J Crit Care 75:154258. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2023. 154258

15. Joosten A, Alexander B, Duranteau J et al (2019) Feasibility of closed-loop titration of norepinephrine infusion in patients undergoing moderate and high-risk surgery. Br J Anaesth 123:430–438. https:// doi. org/ 10.1016/j. bja. 2019. 04. 064