Значение температуры тела у пациентов пожилого возраста с сепсисом
Shimazui et al. Critical Care (2020) 24:387 «Открытый доступ»
Исследование
Перевод оригинальной статьи «Significance of body temperature in elderly patients with sepsis»
Keywords: Septic shock, Elderly, Body temperature, Fever, Hypothermia
Ключевые слова: септический шок, пожилой пациент, температура тела, лихорадка, гипотермия
Введение
Краеугольным камнем патофизиологии сепсиса является нарушение иммунного ответа на инфекцию [1, 2]. В свою очередь, нарушение иммунного ответа ведет к нарушениям жизненно важных показателей, таких как температура тела (ТТ), артериальное давление (АД), частота сердечных сокращение (ЧСС) и частота дыхания (ЧД) [3, 4]. Изменения в виде гипотермии, лихорадки, тахикардии, гипотензии и тахипное ассоциируются с клиническими исходами [5 - 9].
В общем и целом, воспалительный ответ у пациентов пожилого возраста может быть снижен и не быть таким «острым» по сравнению с более молодыми пациентами [10 - 12], что может накладывать свой отпечаток на проявления его в виде изменений витальных функций, на летальность, как уже показано в разнообразных исследованиях [13 -15]. Небольшое одно-центровое исследование пациентов с сепсисом показало, что ТТ, как один из компонентов витальных функций, оказалась независимым предиктором летальности, но только у пациентов пожилого возраста [13]. В тоже время, существует ли взаимосвязь между нарушениями витальных функций и клиническими исходами, что отличалась бы у не-пожилых и пожилых пациентов, остается не совсем ясным. Исследование и уточнение такой разницы могло бы внести свой вклад в улучшение качества оказания помощи при сепсисе, тем самым снизив летальность у пациентов с сепсисом, находящихся в критическом состоянии.
Мы выдвинули гипотезу о наличии связи между изменениями витальных функций и летальностью, при этом эта связь при сепсисе имеет различия между пациентами пожилого и не-пожилого возраста. Были исследованы три больших когорты пациентов с сепсисом, при этом оценивалась 90 дневная госпитальная летальность.
Материалы и методы
Изучаемые когорты
Текущее обсервационное исследование было проведено ретроспективно с использованием трех когорт сепсиса. Письменное информированное согласие было отменено по причине самого дизайна исследования.
Исследуемая когорта FORECAST
FORECAST (Focused Outcomes Research in Emergency Care in Acute Respiratory Distress Syndrome, Sepsis, and Trauma) - многоцентровое проспективное обсервационное исследование (ОИТ, n=59, Япония), проведенное the Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) в период с января 2016 года по март 2017 года [16]. Всего 1184 пациента с сепсисом, в анализ включено 1148 пациентов, у которых имелись записи о 90 дневной летальности. Исследование одобрено
the Institutional Review Board of Chiba University Graduate School of Medicine (approval number, 3407).
Валидационная когорта 1 - JAAMSR
JAAMSR (Japanese Association for Acute Medicine Sepsis Registry) многоцентровое проспективное обсервационное исследование, проведенное JAAM в период с июня 2010 года по май 2011 года [17]. Некоторая часть центров была включена как в когорту JAAMSR, так и в когорту FORECAST, однако не все они были включены в обе когорты сразу. Исследование было одобрено the Institutional Review Board of Chiba University Graduate School of Medicine (approval number, 3407).
Валидационная когорта 2 - SPH
Были подвергнуты скринингу пациенты, поступившие в ОИТ St. Paul’s Hospital (SPH), Ванкувер (Канада) в период между июлем 2000 года и январем 2004 года, всего 1337 [18]. Из них 1037 пациентов отвечали определениям сепсиса при поступлении в ОИТ. Из них у 1004 пациентов имелись записи о 90 дневной внутригоспитальной летальности и именно они выли включены в исследование. Исследование было одобрено The Institutional Review Board of SPH (approval number, H02-50076).
Сбор данных и определения
Диагнозы сепсиса и септического шока устанавливались на основании критериев Sepsis-2 [19]. Согласно действующему стандарту [1], тяжелый сепсис, определенный в соответствии с критериями сепсиса-2, принимался за сепсис. Пациентами пожилого возраста признавались пациенты, возраст которых был равен или превышал 75 лет, все остальные пациенты признавались пациентами не-пожилого возраста [20 - 22]. В этом исследовании к витальным функциям были отнесены ТТ, ЧСС, среднее артериальное давление (АДср), систолическое артериальное давление (САД) и ЧСС. Наихудшие витальные показатели, соответствующие шкале APACHE II, были получены в течение 24 часов от постановки диагноза сепсис во всех когортах. Каждый витальный показатель был разделен между двумя группами, основываясь на значении точки отсечения, установленных критериями Sepsis-1 и Sepsis-2 [1, 19]. Определение предполагаемого места заражения было применено, как описано в исследовании [16].
Результаты
В когорте «FORECAST» было 628 не-пожилых и 520 пожилых пациентов (Таблица 1 и Дополнительный файл 1: Таблица S3). Из переменных показателей жизнедеятельности на 1-й день у пациентов пожилого возраста были значительно ниже ТТ и ЧСС по сравнению с пациентами не-пожилого возраста. Пожилые пациенты также имели значительно более высокую 90-дневную летальность по сравнению с не-пожилыми пациентами (Таблица 1).
Анализ обнаружения всех жизненно важных функций (когорта «FORECAST»)
Первичный анализ пяти показателей жизнедеятельности с использованием Cox регрессии показал значительное повышение риска смерти в течение 90 дней у пациентов не-пожилого возраста при ТT <36,0°C (P = 0,025, скорректированное отношение рисков 1,70, 95% CI 1,07–2,71). (Рис. 1, рис. 2а). Напротив, у пожилых пациентов с гипотермией не было различий в 90-дневной летальности (р = 0,16) (рис. 1, рис. 2а). У пожилых пациентов с повышенной летальностью были связаны ЧСС> 90 ударов/мин и ЧД > 30 вдохов/мин (ЧСС, Р = 0,040, скорректированное отношение рисков 1,72, 95% ДИ 1,03–2,88; ОР, Р = 0,044, скорректированное отношение рисков 1,49, 95% ДИ от 1,01 до 2,19) (рис. 1).
Валидация значимости обнаруженных результатов (когорты JAAMSR, SPH)
У пациентов не-пожилого возраста с ТT <36,0°C при валидации 1 значительно увеличилась летальность (JAAMSR, P = 0,0024, скорректированное отношение рисков 2,05, 95% CI 1,29–3,26) (Рис. 2b) (Дополнительный файл 1: Таблица S4, Исходные характеристики). При валидации 2 был воспроизведен тот же эффект, но уже без различия у пациентов (SPH, P = 0,029, скорректированное отношение рисков 1,36, 95% CI 1,03–1,80) (Рис. 2c) (Дополнительный файл 1: Таблица S5, Исходные характеристики). Подобно исследуемой когорте не выявлено существенных связей между гипотермией и летальностью у пожилых пациентов (JAAMSR, P = 0,34; SPH, P = 0,81) (Fig. 2b, c). Тест на однородность влияния ТT <36,0°C на летальность с использованием мета-аналитического метода не выявил существенных различий во всех трех группах (I 2 = 17% у пациентов пожилого возраста) (рис. 3).
Эффект от ЧСС > 90 в мин; ЧД > 30 в мин на летальность пожилых пациентов, обнаруженный в исследуемой когорте, не был воспроизведен в валидационной когорте 1 (ЧСС > 90 в мин, P = 0.82; ЧД > 30 в мин, P = 0.96).
Анализ, включающий дополнительные ковариаты
Повторение регрессионного Cox анализа, включая в него возраст, пол, длительное применение стероидов, оценку APACHE II и значительно отличающиеся исходные параметры у пациентов не-пожилого и пожилого возраста (исследование FORECAST: подозреваемый участок инфекции, индекс массы тела, индекс сопутствующей патологии Charlson; исследование JAAMSR: подозреваемый участок инфекции, индекс массы тела, сопутствующие заболевания [инсульт, сердечная недостаточность, хроническое заболевание легких]; исследование SPH: сопутствующие заболевания [хроническое заболевание печени, хроническое заболевание легких] (таблица 1 и дополнительный файл 1: таблица S4 и таблица S5)) дало те же результаты (дополнительный файл 2: Рисунок S1).
Анализ с использованием разных точек отсечения по возрасту
Мы провели анализ чувствительности для ассоциации ТT <36.0°C и летальности, используя различные значения отсечения возраста 65, 70 и 80 лет. Срезы по возрасту 70 и 80 лет показали результаты, аналогичные тем, которые наблюдались в первичном анализе. Тем не менее, эффект гипотермии был устранен с помощью отсечения 65 лет (Дополнительный файл 3: Рисунок S2).
Анализ лихорадки, взаимодействия возрастов и ТT на 28-дневную внутрибольничную летальность
Поскольку гипотермия оказала влияние на летальность во всех трех группах, во вторичном анализе мы проверили влияние лихорадки во всех трех группах. В когорте исследования у пациентов не-пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению риска смерти тогда, когда ТT > 38,3°C (P = 0,11, скорректированное отношение рисков 0,71, 95% CI 0,47–1,08) (рис. 1 и дополнительный файл 4). Рисунок S3a). Этот потенциальный эффект был очень значительным в обеих когортах валидации (JAAMSR, P = 0,0043, скорректированное отношение рисков 0,51, 95% ДИ 0,32–0,81; SPH, P = 0,018, скорректированное отношение рисков 0,76, 95% ДИ 0,61–0,95) (Дополнительный файл 4: Рисунок S3b-c). Мета-аналитический тест на гетерогенность не выявил существенных различий в воздействии по группам (I 2 = 14%) и значительного комбинированного эффекта (P = 0,0006, скорректированное отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,57–0,86) (Дополнительный файл 5: Рисунок S4). Однако у пожилых пациентов не наблюдалось значительного эффекта лихорадки в любой группе (FORECAST, P = 0,71; JAAMSR, P = 0,50; SPH, P = 0,72) (Дополнительный файл 4: Рисунок S3a-c).
Взаимосвязь между возрастом (не-пожилые или пожилые) и гипотермией (ТT < 36,0°C или ≥ 36,0°C) в контексте летальности в трех когортах была статистически значимой (FORECAST, P = 0,0059; JAAMSR, P = 0,15; SPH, P = 0,012; три когорты объединены, P = 0,0001). Термин взаимодействия между возрастом и лихорадкой (ТT ≤ 38,3°C или > 38,3°C) в контексте летальности также был значимым для трех когорт (FORECAST, P = 0,23; JAAMSR, P = 0,13; SPH, P = 0,033; три когорты вместе, P = 0,005). Эти результаты показывают, что ответ ТТ (как низкий, так и высокий) оказывает значительное влияние на летальность у не-пожилых пациентов, но, видимо, никак не влияет на пожилых пациентов.
Повторный анализ с использованием 28-дневной летальности позволил получить аналогичные, но несколько более прочные взаимосвязи между витальными показателями и летальностью, чем те, которые наблюдались в первичном анализе (Дополнительный файл 6: Рисунок S5).
Обсуждение
В настоящем исследовании летальность значительно повышалась у не-пожилых пациентов с сепсисом при наличии гипотермии (ТТ < 36.0°C), а у тех, у которых была лихорадка (ТТ ≥ 38.3 °C) летальность снижалась. И наоборот, гипотермия и лихорадка у пожилых пациентов никак не ассоциировалась с летальностью. Интересно, что другие значения витальных показателей не были последовательно связаны с различиями в исходах у пациентов любого возраста. Таким образом, ТT отличалась от других жизненно важных показателей благодаря ее связи с клиническими исходами у не-пожилых пациентов с сепсисом, но вот у пожилых пациентов с сепсисом этой связи не обнаружилось.
Ключевым выводом проведенного нами анализа является то, что ассоциация между изменениями ТТ и летальностью наблюдалась только в более молодой популяции пациентов с сепсисом и не наблюдалась у пожилых пациентов с сепсисом. Мета-аналитическая методика показала, что гетерогенность связи между гипотермией и летальностью у пациентов не-пожилого возраста в трех группах была низкая (I 2 = 17%) (Рис. 3). Во вторичном анализе противоположный эффект лихорадки также наблюдался только у не-пожилых пациентов с сепсисом (Дополнительный файл 4: Рисунок S3 и Дополнительный файл 5: Рисунок S4). Изменения в ассоциации между витальными показателями и летальностью в зависимости от возраста были исследованы в нескольких категориях критически больных пациентов. При тупой травме показатели жизненно важных функций менее предсказывают летальность у пожилых пациентов по сравнению с не-пожилыми [14]. Кроме того, показатели жизненно важных функций менее предсказуемы в отношении остановки сердца у пациентов пожилого возраста по сравнению с лицами не-пожилого возраста [15]. Поскольку существенные ассоциации тахикардии и тахипноэ в контексте летальности у пожилых пациентов не были воспроизведены в когортах валидации, мы подтвердили, что только изменения ТT однозначно предсказывают летальность среди всех витальных показателей у не-пожилых пациентов с сепсисом, но не это не относится к пожилым пациентам. Значительные взаимодействия с летальностью между гипотермией или лихорадкой и возрастными группами подкрепили эти выводы.
В современном понимании патологического механизма изменений ТТ, связанного с сепсисом, лихорадка и гипотермия имеют адаптивную биологическую ценность для пациента. В этом контексте лихорадка рассматривается как показатель активной (борющейся с болезнью) стратегии, которая может быть полезна при заболеваниях легкой и средней степени тяжести у ранее здорового пациента, в то время как гипотермия является пассивной (терпимой к болезни) стратегией, которая является выгодной при тяжелых формах заболевания, особенно при наличии сопутствующей патологии [29–31]. Более того, ТT является не причиной, а скорее показателем тяжести, а следовательно, и исхода заболевания. Даже в нашем предыдущем исследовании, в котором использовались группы FORECAST и JAAMSR, где не проводилось сравнение между пожилыми и не-пожилыми пациентами с сепсисом, гипотермия была связана с плохими клиническими исходами [32, 33]. В другом исследовании взрослых пациентов с сепсисом гипотермия (< 36,0°C) в течение 24 часов после постановки диагноза сепсиса была связана с более высокой летальностью через 28 дней и через 1 год [34]. И напротив, высокая ТТ у пациентов с сепсисом/септическим шоком, поступивших в ОИТ в течение 24 часов после госпитализации, была связана со снижением летальности [35]. Эти отчеты соответствовали нашим результатам у пациентов не-пожилого возраста.
Несколько факторов могут объяснить разницу во взаимосвязи между гипотермией и клиническим исходом у пожилых и не-пожилых пациентов с сепсисом. Физиология возникновения лихорадки и развития гипотермии сложна, однако снижение выработки пирогенных цитокинов, таких как IL-6 и TNF-a, может быть связано с более низкой частотой лихорадки, наблюдаемой у пожилых пациентов с сепсисом [36, 37]. Сопутствующие заболевания, такие как инсульт, который в этом исследовании был самой распространенной сопутствующей патологией среди пожилых людей, могут включать неврологические нарушения, которые могут нарушать терморегуляторные/воспалительные рефлексы [38, 39].
Со снижением ТТ может быть связано снижение тепловыделения из-за уменьшения мышечной массы и увеличения теплового излучения из-за уменьшения жировой массы при наличии «притупленной" способности к вазоконстрикции на периферии [40]. Наблюдательные исследования действительно показали, что в более старших возрастных группах ТТ ниже, а суточные вариации ТТ меньше [41, 42], что согласуется с нашими результатами. Более низкая ТT и измененный температурный ответ у пожилых пациентов с сепсисом в результате возрастного физического и функционального ухудшения могут смягчать гипотермическое/фебрильное влияние на клинические исходы.
Существуют несколько ограничений у нашего исследования. Во-первых, описательный характер наблюдательного исследования. Первичные результаты были подтверждены с использованием двух независимых когорт, которые включали несколько центров и пациентов разного происхождения. Однако, это не доказывает наличие причинной связи. Вторым ограничением исследования является отсутствие данных о переменных, которые могли бы мешать правильному измерению ТТ, в том числе нет данных о месте измерения температуры и нет данных о том, получали ли пациенты антипиретики или проводилось ли им целенаправленное регулирование температуры. Ну а третьим ограничением послужил поиск жизненно важных функций. В настоящем исследовании были подвергнуты анализу жизненно важные функции, соответствующие шкале APACHE II. Однако, согласно оценке APACHE II, температура тела ниже 34°C получает 1 балл, а температура тела свыше 38,9°C получает 3 балла. Таким образом, пациенты с умеренной гипотермией и лихорадкой были с большей вероятностью отнесены к группе лихорадки, что могло повлиять на результаты. Кроме того, поскольку проанализированные данные были получены только в первые 24 часа после постановки диагноза сепсиса, неясно, влияет ли на результат продолжительность гипотермии или изменения температуры во времени. Еще одним ограничением может быть отсутствие установленных критериев для определения пожилых пациентов. В этом исследовании мы применили принятые в литературе в настоящее время стандарты [20–22]. Анализы по возрасту 70 и 80 лет привели к тому же заключению, которое могло бы помочь закрепить результаты этого исследования.
Выводы
Мы исследовали разницу в ассоциациях показателей жизнедеятельности с летальностью у пациентов с сепсисом пожилого и не-пожилого возраста. Среди показателей жизнедеятельности только ТT показала существенно различное влияние на летальность среди пациентов не-пожилого и пожилого возраста. Гипотермия связана с повышенной летальностью, а лихорадка - с пониженной летальностью у не-пожилых пациентов с сепсисом. И напротив, гипотермия и лихорадка никак не влияли на летальность у пожилых пациентов с сепсисом.
