Задержка в ведении вазопрессора связана с повышенной смертностью у пациентов с септическим шоком

Перевод оригинальной статьи «Delayed vasopressor initiation is associated with increased mortality in patients with septic shock»

Авторы: Daniel Colon Hidalgo, MD, Jaimini Patel, PharmD, Dalila Masic, PharmD, David Park, MD , Megan A. Rech, PharmD, MS, BCPS, BCCCP

Department of Medicine, Loyola University Medical Center, 2160 S 1st Ave, Maywood, IL, USA

Department of Pharmacy, Loyola University Medical Center, 2160 S 1st Ave, Maywood, IL, USA

Department of Emergency Medicine, Stritch School of Medicine, Loyola University Chicago, 2160 S 1st Ave, Maywood, IL, USA

Ключевые слова: Сепсис, Септический шок, Вазопрессоры, Инфузионная терапия

Введение

В последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении септического шока. Но, несмотря на наши растущие знания, показатели летальности от синдрома сепсиса остаются высокими [1]. Септический шок характеризуется глубокой системной вазодилатацией, приводящей к неадекватной перфузии тканей, полиорганной дисфункции и, в конечном итоге, к развитию недостаточности органов [2]. В клиническом руководстве «The Surviving Sepsis Campaign» (SSC) 2016 года в целях своевременного и адекватного вмешательства рекомендовано внедрять стратегический алгоритм лечения сепсиса, включающий в себя быстрое введение антибиотиков в течение 1 часа клинического проявления сепсиса и проведение агрессивной инфузионной терапии в дозе 30 мл/кг кристаллоидов [1]. Трех- и шестичасовой алгоритмы лечения сепсиса позволяют провести структурированную переоценку реакции пациента на начальную терапию. Необходимость начала вазопрессорной терапии оценивается в том случае, когда сохраняется нестабильная гемодинамика, несмотря на адекватную интенсивную инфузионную терапию. На практике инициирование введения вазопрессорных агентов может происходить в различные моменты времени в ходе лечения пациента. У пациента с прогрессирующим ухудшением состояния для стабилизации гемодинамики терапия вазопрессорами может быть начата одновременно с инфузией кристаллоидов в попытке достижения среднего артериального давления (АДср) не менее 65 мм рт.ст., что является приемлемым маркером адекватной перфузии [2]. Но даже при наличии такой рекомендации данные, объясняющие то, каким образом время начала введения вазопрессора влияет на результаты пациента, остаются ограниченными.

У пациентов с септическим шоком оцениваются разнообразные гемодинамические и реанимационные конечные точки. Ретроспективное исследование, оценивающее результаты, связанные с гемодинамическими переменными при септическом шоке, показало, что снижение АДср ниже 65 мм рт.ст. и смешанное венозное насыщение кислородом (SvO2) ниже 70% связаны с увеличением летальности [3]. Другое ретроспективное исследование, что включило в себя 6514 пациентов, выявило небольшое увеличение летальности у пациентов, получавших отсроченную вазопрессорную терапию, однако здесь увеличение летальности произошло за счет децильной группы пациентов, у которых задержка в введении вазопрессоров составила 14 часов, что редко встречается в повседневной практике [4]. Другие исследования обнаружили аналогичные результаты и, в том числе, снижение летальности в случае, когда вазопрессоры назначались на ранних стадиях септического шока [5,6]. Из имеющихся данных очевидно, что раннее введение вазопрессорных агентов может быть связано с положительными исходами при септическом шоке. Тем не менее, оптимальный срок инициирования введения вазопрессора остается неизвестным. Целью данного исследования является оценка влияния рекомендации клинического руководства «the Surviving Sepsis Campaign» о введении вазопрессоров в течение первых 6 ч после клинического проявления сепсиса на 30-дневную летальность.

Материалы и методы

Это было ретроспективное когортное исследование, в котором изучались пациенты с септическим шоком, госпитализированные в «the Loyola University Medical Center». Исследование было одобрено контрольным советом института. Обследование проведено у пациентов, госпитализированных в период с 1 января 2017 г. по 30 июля 2017 г., которым были назначены вазопрессоры. Эта начальная группа была идентифицирована, как пациенты с шоком. Затем, был проведен пересмотр историй болезней пациентов для того, чтобы оценить насколько пациенты соответствовали критериям септического шока согласно определению «Сепсис-3» [7]. Были включены пациенты ≥18 лет с септическим шоком. Критерии исключения были следующими: применение вазопрессора по другим показаниям, кроме септического шока (т.е. других шоковых состояний), беременность, ожоговые травмы, послеоперационные кардиохирургические операции, целевое АДср ≥70 мм рт.ст., введение вазопрессора в операционной, за пределами больницы, а также те пациенты, которые умерли в течение 72 часов после начала введения вазопрессора. Пациенты, которые умерли в течение 72 часов, были исключены в попытке определить летальность вследствие задержки введения вазопрессора, а не вследствие тяжести самого сепсиса.

Первичным результатом была 30-дневная летальность. Вторичные результаты включали в себя: кумулятивное дозирование вазопрессора через 12, 24 и 72 часа, время без вазопрессора через 72 часа, время до достижения целевого значения АДср свыше 65 мм рт. Дозы вазопрессора были выражены в виде норэпинефрин-эквивалентов на основании предшествующей литературы [8].

Базовые характеристики включали в себя возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), расу, этническую принадлежность, сопутствующие заболевания, предполагаемый источник инфекции, базовый показатель АДср (определяется, как минимальное значение АДср в течение первых 6 ч интенсивной терапии) и последовательную оценку недостаточности органов (SOFA). Время для вазопрессоров было определено как время между первым зафиксированным значением АДср, которое была ниже 65 мм рт.ст., и временем, когда было начато введение вазопрессоров. Пациенты были разделены на две группы по признаку «время-вазопрессор» - «группа≤6 ч» против «группы>6 ч».

Базовые характеристики выражали в виде среднего значения (± стандартное отклонение) или медианы (межквартильный диапазон) для непрерывных переменных или в виде пропорций для категориальных переменных. Тест Shapiro-Wilk использовался для определения нормальности непрерывных данных. Нормально распределенные непрерывные переменные были проанализированы с использованием t-критерия и не нормально распределенных непрерывных переменных с использованием U-критерия Mann-Whitney. Точный критерий Фишера (англ. Fisher's exact test) использовался для анализа категориальных переменных.

Для определения предвестников 30-дневной летальности и для учета потенциальных препятствий была проведена многовариантная логистическая регрессия. Переменные-кандидаты были выбраны из одномерного анализа на основе p-значения ≤ 2 или тех, которые считались клинически значимыми [9]. Данные были проанализированы с использованием Microsoft Excel и SPSS (Версия 25.0, IBM Corp, Armonk, NY).

Результаты

Из 530 пациентов, получавших вазопрессоры в течение всего периода исследования, в анализ были включены в общей сложности 119 (22,4%) пациентов. Наиболее распространенной причиной исключения были вазопрессоры, применяемыми по показаниям, отличным от септического шока (n = 100; рис. 1). Из них 76 пациентов (63,9%) получали вазопрессоры в течение 6 часов при начальной гипотонии, 43 пациента (36,1%) получали вазопрессоры через 6 часов от начальной гипотонии. Все демографические характеристики, сопутствующие заболевания, показатели SOFA и внутривенное введение жидкости были сопоставимы между группами, за исключением выраженного цирроза печени (14,4% против 27,9%, р = 0,09) и рака (21% против 32,5%, р = 0,19; Таблица 1).

Первичная конечная точка «30-дневная летальность» была значительно ниже в группе, получавшей вазопрессоры в течение первых 6 часов, по сравнению с пациентами, получавшими вазопрессоры через 6 часов (25% против 51,1%, р. 0,01). Не было никаких различий между группами в отношении применения стресс-доз стероидов, сопутствующей инотропной терапии, временем госпитализации в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и длительности госпитализации (Таблица 2). Не было различий в накопленной дозе вазопрессора и максимальной дозе вазопрессора через 24 часа. Однако пациенты, которые получали вазопрессоры в течение первых 6 часов, имели значительно больше часов без вазопрессоров на 72-й отметке по сравнению с пациентами, которые получали вазопрессоры через 6 часов (34,5 часа против 13,1 часа, р = 0,03; таблица 2). Кроме того, время до достижения целевого значения АДср было ниже в группе раннего применения вазопрессоров (1,5 [0,6–2,5] часа против 3 [1–6] часов, p < .01).

Обсуждение

Это исследование показало, что задержка начала введения вазопрессоров свыше 6 часов связана с удвоением 30-дневной летальности у пациентов с септическим шоком. И такой результат оставался значимым после учета потенциальных смешивающих факторов, включая сюда и заболевания печени, после проведения многопараметрической логистической регрессии. Кроме того, введение вазопрессоров в течение 6 часов было связано с более длительным перерывом в применении вазопрессоров в течение первых 72 часов и более быстрым достижением целевого значения АДср. Все эти результаты показывают, что быстрое начало введения вазопрессоров связано с улучшением результатов лечения пациентов и более быстрым разрешением состояния шока.

Сравнительно немного исследований посвящены вопросу оптимального времени начала введения вазопрессора и его потенциального влияния на результаты лечения пациентов. В модели на животных на крысах раннее применение норэпинефрина ассоциировалось с улучшением АДср и с лучшей оксигенацией тканей по сравнению с одной только интенсивной инфузионной терапией [10]. Другое ретроспективное когортное исследование, проведенное в двух отделениях интенсивной терапии, показало, что на каждый 1 час задержки начала введения норэпинефрина в течение первых 6 часов септического шока наблюдалось увеличение 28-ми дневной летальности на 5,3%. Кроме того, уровни АДср и сывороточного лактата были значительно выше и ниже, соответственно, в различные моменты времени для группы с ранним введением норадреналина [6]. Недавнее интернет-исследование показало, что консенсус среди 839 врачей из 82 стран Европейского общества медицины интенсивной терапии (the European Society of Intensive Care Medicine) заключался в том, чтобы начинать вазопрессоры до завершения программы интенсивной инфузионной терапии [11]. В то время, как уже признается необходимость более раннего введения вазопрессоров, оптимальное время для инициации вазопрессорной поддержки все еще неизвестно. В этом исследовании мы обнаружили, что задержка свыше 6 часов от начала гипотензии связана с худшими исходами у пациентов.

В этом исследовании цирроз также относился к предвестникам 30-дневной летальности. Предыдущие исследования показали всю сложность лечения септического шока у пациентов с циррозом печени. Во-первых, было выдвинуто предположение, что пациенты с циррозом имеют более высокую предрасположенность к сепсису, учитывая их более высокую подверженность бактериальным инфекциям [12]. Кроме того, у пациентов с циррозом печени могут быть более высокие провоспалительные реакции на сепсис по сравнению с пациентами без цирроза печени, что может быть отражено в более худших показателях летальности [9,13,14]. Пациенты с циррозом печени обычно имеют более низкую исходное значение АДср из-за повышенного действия сосудорасширяющих веществ, таких как оксид азота и производные циклооксигеназы, и нарушения реактивности к агентам вазоконстрикции, таких как вазопрессин, ангиотензин II и эндотелин-1. Оба явления наблюдаются при портальной гипертензии и приводят к снижению системного сосудистого сопротивления и снижению артериального давления [15]. Интересно, что клиницисты, возможно, приписали бы более низкое давление сосудорасширяющему состоянию при хроническом заболевании печени, а не септическому шоку, что привело бы к отсроченной инициации введения вазопрессора. Стоит отметить, что либеральное отношение к внутривенному введению кристаллоидов было связано с ухудшением клинических результатов [16]. Более ранние исследования предполагают, что болюсное введение жидкости приводит только к кратковременному увеличению внутрисосудистого объема и, в конечном итоге, приводит к утечке жидкости во внесосудистое пространство [17]. Более того, повторное введение внутривенных жидкостей приводит к повышению центрального венозного давления (ЦВД), что может привести к снижению перфузионного давления в тканях [17]. Более высокая доля пациентов с заболеваниями печени в группе позднего начала введения вазопрессоров могла бы привести к отсроченному началу терапии. Мы попытались контролировать это в нашей многопараметрической логистической регрессии, но в будущих исследованиях можно было бы оценить сроки начала введения вазопрессора у пациентов с циррозом печени в целях дальнейшего изучения эффекта от задержки введения вазопрессора на клинические результаты в этой подгруппе пациентов.

Своевременное введение антибиотиков связано с улучшением результатов лечения сепсиса [18]. Несмотря на эту известную концепцию, наше исследование не обнаружило каких-либо изменений в летальности, связанных с применением антибиотиков. Наиболее вероятной причиной этого является то, что большинство пациентов в обеих группах получали антибиотики в течение первого часа гипотензии. Этот вывод подтверждает влияние времени начала введения вазопрессора, так как время до введения антибиотика не мешало этим результатам.

Это исследование показало, что значительное улучшение клинических результатов и снижение летальности связано с ранним началом введения вазопрессора, что, вероятно, приводит к более раннему достижению и поддержанию адекватного перфузионного давления, предотвращая тем самым начало и/или прогрессирование дисфункции органов [3]. Применение вазопрессоров не обходится без последствий - мы знаем о риске развития побочных реакций, таких как аритмии, особенно у пациентов с длительным воздействием вазопрессоров, что потенциально может увеличить летальность, но наше исследование показывает, что раннее начало применения вазопрессоров не было связано с более высокими кумулятивными дозами, а было связано с меньшим количеством часов введения вазопрессоров (Таблица 2). Кроме того, предварительное исследование предполагает наличие вредных эффектов от агрессивного введения жидкости из-за развития дисбаланса во внутриклеточной и внеклеточной осмолярности. Потребность в таком большом объеме жидкости может быть снижена ранним инициированием введения вазопрессора [19].

Есть несколько ограничений в нашем исследовании. Во-первых, его ретроспективный характер и одноцентровость ограничивает возможность обобщения полученных результатов и добавляет возможности для влияния потенциальных вмешивающих факторов. Кроме того, данные зависели от точного отображения данных о пациенте, включая показатели жизненно важных функций и лабораторные результаты, которые использовались для определения нулевого времени, а также документацию о сроках внутривенного введения жидкости и введения вазопрессора. Мы полагаем, что более масштабное ретроспективное исследование было бы полезно для дальнейшей характеристики последствий задержки в инициации введения вазопрессора.

Второе ограничение этого исследования относится к определению времени «ноль». В то время, как мы определили время «ноль», как время от начала гипотензии, у пациентов могло быть другое время, значительно отличающееся от фактического времени, когда развивался септический шок. Это ограничение будет присутствовать в любом ретроспективном исследовании пациентов с сепсисом. Для устранения этого ограничения могут потребоваться дальнейшие проспективные, внутрибольничные исследования.

Возможно, еще одним ограничением является использование показателя АДср для диагностики шока. Несмотря на то, что именно Адср обычно используется на практике, диагностика септического шока также основывается и на других клинических показателях. Кроме того, Адср ниже 65 мм рт.ст. не всегда приводит к повреждению клеток и недостаточной перфузии органов [4]. Тем не менее, Адср остается широко используемым параметром в отделениях интенсивной терапии в качестве маркера шока, а его легкое измерение делает его идеальным для таких исследований, как наше.

Выводы

У пациентов с септическим шоком раннее введение вазопрессора (через 6 ч после начальной гипотензии) связано со снижением летальноти, большим количеством часов без вазопрессора в течение первых 72 ч и более быстрым достижением целевого значения АДср.

Список литературы

[1] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017;43(3):304–77.

[2] Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. BMJ 2016; 353:i1585.

[3] Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, Voipio-pulkki LM, Pettilä V. Hemodynamic variables related to outcome in septic shock. Intensive Care Med 2005;31(8):1066–71.

[4] Beck V, Chateau D, Bryson GL, et al. Timing of vasopressor initiation and mortality in septic shock: a cohort study. Crit Care 2014;18:1–8.

[5] Waechter J, Kumar A, Lapinskly SE, et al. Interaction between ﬂuids and vasoactive agents on mortality in septic shock: a multicenter, observational study. Crit Care Med 2014;42(10):2158–68.

[6] Bai X, Yu W, Ji W, et al. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock. Crit Care 2014;18(5):532.

[7] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for Sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(8):801–10.

[8] Brown SM, Lanspa MJ, Jones JP, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy. Chest 2013;143:664–71.

[9] Moreau R, Hadengue A, Soupison T, et al. Septic shock in patients with cirrhosis: hemodynamic and metabolic characteristics and intensive care unit outcome. Crit Care Med 1992;20(6):746–50.

[10] Sennoun N, Montemont C, Gibot S, Lacolley P, Levy B. Comparative effects of early versus delayed use of norepinephrine in resuscitated endotoxic shock. Crit Care Med 2007 Jul;35(7):1736–40.

[11] Scheeren TWL, Bakker J, De Backer D, Annane D, Asfar P, Boerma EC, et al. Current use of vasopressors in septic shock. Ann Intensive Care 2019;9(1):20.

[12] Bonnel AR, Bunchorntavakul C, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9(9):727–38.

[13] Byl B, Roucloux I, Crusiaux A, Dupont E, Devière J. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 plasma levels in infected cirrhotic patients. Gastroenterology 1993; 104(5):1492–7.

[14] Devière J, Content J, Denys C, et al. Excessive in vitro bacterial lipopolysaccharideinduced production of monokines in cirrhosis. Hepatology 1990;11(4):628–34.

[15] Bolognesi M, Di pascoli M, Verardo A, Gatta A. Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis. World J Gastroenterol 2014;20

(10):2555–63.

[16] Self WH, Semler MW, Bellomo R, et al. Liberal versus restrictive intravenous ﬂuid therapy for early septic shock: rationale for a randomized trial. Ann Emerg Med 2018;72(4):457–66.

[17] Legrand M, Dupuis C, Simon C, et al. Association between systemic hemodynamics and septic acute kidney injury in critically ill patients: a retrospective observational study. Crit Care 2013;17(6):R278.

[18] Liu VX, Fielding-singh V, Greene JD, et al. The timing of early antibiotics and hospital mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2017;196(7):856–63.

[19] Cotton BA, Guy JS, Morris Jr JA, Abumrad NN. The cellular, metabolic, and systemic consequences of aggressive ﬂuid resuscitation strategies. Shock 2006 Aug;26(2): 115–21.