Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени

Array ( [NAME] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени [~NAME] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 6196 [TIMESTAMP_X] => 30.07.2025 00:38:24 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 810 [WIDTH] => 1200 [FILE_SIZE] => 319096 [CONTENT_TYPE] => image/png [SUBDIR] => iblock/2e0/vbkigoxs4pa89rqws84c2j1s05fngfwc [FILE_NAME] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени.png [ORIGINAL_NAME] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени.png [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => a310876ee7623156f4316d55a14c27ff [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/2e0/vbkigoxs4pa89rqws84c2j1s05fngfwc/%D0%92%D1%8B%D1%8F%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5%20%D1%83%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D0%B8%CC%86%20%D1%81%D0%B8%D0%B3%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%83%D1%80%D1%8B%20%D1%81%D0%B5%D0%BF%D1%81%D0%B8%D1%81%D0%B0%20%20%D1%83%20%D0%BF%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%B2%20%D1%81%20%D1%86%D0%B8%D1%80%D1%80%D0%BE%D0%B7%D0%BE%D0%BC%20%D0%BF%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8.png [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/2e0/vbkigoxs4pa89rqws84c2j1s05fngfwc/Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени.png [SAFE_SRC] => /upload/iblock/2e0/vbkigoxs4pa89rqws84c2j1s05fngfwc/%D0%92%D1%8B%D1%8F%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5%20%D1%83%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D0%BE%D0%B8%CC%86%20%D1%81%D0%B8%D0%B3%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%83%D1%80%D1%8B%20%D1%81%D0%B5%D0%BF%D1%81%D0%B8%D1%81%D0%B0%20%20%D1%83%20%D0%BF%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%B2%20%D1%81%20%D1%86%D0%B8%D1%80%D1%80%D0%BE%D0%B7%D0%BE%D0%BC%20%D0%BF%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8.png [ALT] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени [TITLE] => Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени ) [~PREVIEW_PICTURE] => 6196 [DETAIL_TEXT] =>

Dasgupta et al. Critical Care (2025) 29:199

https://doi.org/10.1186/s13054-025-05423-6

Исследование

Выявление уникальной сигнатуры сепсиса у пациентов с циррозом печени

Перевод оригинальной статьи «Identifying a unique signature of sepsis in patients with pre-existing cirrhosis»

Авторы: Anushka Dasgupta1, Tiffanie K. Jones2,3,4, Heather Giannini2,3, Rachel Bennett2,3,4, Gulus Emre2,4, Caroline A. G. Ittner2, Alexandra Turner2, Mika Esperanza2, Kaitlyn Housel2, Todd Miano4, Matthew Erlich2, Brian J. Anderson2, Michael G. S. Shashaty2,3,4, Nuala J. Meyer 2,3,John P. Reilly2,3,4*

1 College of Arts and Sciences, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2 Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 5042 Gates Building, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA.

3 Center for Translational Lung Biology, Lung Biology Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

4 Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

Keywords: Cirrhosis, Sepsis, Acute kidney injury, Acute respiratory distress syndrome, Endothelial dysfunction

Ключевые слова: цирроз, сепсис, острое почечное повреждение, острый респираторный дистресс-синдром, эндотелиальная дисфункция

Введение

Сепсис, дисрегуляция иммунного ответа на инфекцию, что ведет к развитию угрожающей жизни органной дисфункции [1], ежегодно в США несет ответственность смерть 250 000 пациентов, а затраты на лечение сепсиса достигают 62 миллиарда долларов США [2-5]. Наличие цирроза в анамнезе относится к достаточно распространенной сопутствующей патологии, что несет в себе ассоциацию как с ростом риска сепсиса, так и худшими исходами среди пациентов, у которых развился сепсис [6-9]. У пациентов с циррозом такие характеристики, как тяжесть дисфункции печени (по шкалам Child–Pugh и MELD (Model for End-Stage Liver Disease), желудочно-кишечное кровотечение и низкая концентрация белка при асците строго ассоциируются с риском инфекции [10]. Как сопутствующая патология, цирроз может оказывать влияние на биологию сепсиса и иммунный ответ (ответ хозяина или host response), из чего следует, что имеется возможность в идентификации специфических подгрупп, пациенты которых получат пользу от персонализированного подхода, что, в свою очередь, позволит улучшить клинические исходы сепсиса.

Пациенты с конечной стадией заболевания печени характеризуются хроническими иммунными нарушениями и, тем самым, эти пациенты находятся под высоким риском развития инфекции [11]. Все эти иммунные нарушения, получившие термин цирроз-ассоциированная иммунная дисфункция (cirrhosis-associated immune dysfunction [CAID]), характеризуются как наличием системного воспаления, так и наличием иммунного дефицита. К причинам, что вносят свой вклад в более высокий риск инфекции при циррозе, относятся нарушения иммунной функции, более выраженная бактериальная транслокация в связи с портальной гипертензией и неконтролируемое размножение бактерий в кишечнике [12]. В предшествующих исследованиях были показаны ассоциации между циррозом и много большим количеством госпитализаций с сепсисом, со смертью от сепсиса и с развитием острой дыхательной недостаточности [69]. С другой стороны, до настоящего времени различия в риске сепсис-ассоциированной органной дисфункции у пациентов с циррозом, в большей степени острого почечного повреждения (ОПП) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), тщательному изучению не подвергались. Печень играет очень важную роль как в иммунном ответе на инфекцию, так и в системном воспалении, при этом тяжелое повреждение печени связно с высоким риском развития необратимой органной дисфункции [13]. К сожалению, пациенты с выраженным циррозом печени часто исключаются из рандомизированных контролируемых исследований и, тем самым, представляют собой неизученную популяцию с высоким риском развития сепсиса, с высокой заболеваемостью и летальностью.

Основными целями этого исследования стали: 1) определение ассоциации предшествующего диагноза цирроза с развитием ОПП, ОРДС и летальности среди критически больных пациентов с сепсисом и 2) определение ассоциации предшествующего диагноза цирроза с ранними измерениями биомаркеров плазмы, указывающих на воспаление, эндотелиальную дисфункцию и коагуляцию при сепсисе [14-16]. Биомаркеры, представляющие эти патогенные пути, были выбраны потому, что они представляют будущие терапевтические цели при сепсисе и различаются у пациентов с сепсисом без цирроза на исходном этапе [17-20]. Наша гипотеза состоит в том, что пациенты с циррозом печени, у которых развился сепсис, имеют отличающиеся клинические и биологические характеристики с большей выраженностью воспаления, эндотелиальной дисфункции и коагуляции, к тому же эти пациенты находятся под высоким риском развития ОПП, ОРДС и летальности по сравнению с пациентами без цирроза. Нашей вторичной целью стало описание отличительных демографических характеристик, физиологических и лабораторных показателей, а также источников инфекции у пациентов с циррозом и без цирроза, находящихся в критическом состоянии по причине сепсиса.

Методы

Дизайн исследования

Мы выполнили повторный анализ проспективного когортного исследования критически больных пациентов с сепсисом, поступивших в медицинское отделение интенсивной терапии (ОИТ) госпиталя университета Пенсильвании (четвертичный реферальный медицинский центр).

Популяция сепсиса

Популяцию исследования составили пациенты, включенные в исследование MESSI (the Molecular Epidemiology of SepSis in the ICU) в период между 2008 и 2022 гг. [15, 21, 22]. Скрининг пациентов начинался сразу после поступления в ОИТ как из отделения неотложной помощи, так и из палат госпиталя или внешние поступления, при этом пациенты включались в исследование, если основной причиной поступления в ОИТ стал сепсис с органной дисфункцией, как это определено критериями Сепсис-3 [1]. У всех включенных пациентов имелась подтвержденная инфекция или обоснованное подозрение на инфекцию. Пациенты включались в исследование даже при отсутствии информированного согласия, что позволило провести быстрый сбор биологических образцов и что было одобрено институциональным наблюдательным советом университета Пенсильвании (Протокол № 808542). Позже мы обратились к пациентам или к их законным представителям за информированным согласием, сохраняя возможность для них в любой момент времени отозвать согласие. Критериями исключения стали получение пациентом только лишь паллиативного ухода, длительное пребывание пациента в госпитале неотложной помощи или предшествующее участие пациента в когорте.

Сбор данных

Персонал исследования, обученный врачами-исследователями методам сбора данных с использованием инструментов для электронного сбора данных, проводил сбор данных из историй болезни, включая демографическую информацию, информацию о хронических заболеваниях и микробные причины сепсиса с последующим заполнением стандартной формы сообщения о случае в электронном виде. Если источник сепсиса не был определен, врачи-исследователи проводили анализ истории болезни с использованием своих экспертных знаний для вынесения решения об источнике инфекции, вызвавшей сепсис. Мы применили стандарты Национального института здравоохранения США для представления информации о расовой и этнической принадлежности. Дополнительные данные, включая лабораторные показатели, применяемые лекарственные средства и параметры искусственной вентиляции легких, были получены непосредственно из хранилища электронных медицинских карт нашего госпиталя.

Воздействие и определение результата

Нашим основным воздействием стала предшествующая история цирроза, о котором имелось упоминание в истории болезни субъекта, извлеченная координаторами исследования. Нам требовался врачебный диагноз цирроза, чтобы характеризовать пациента, как имеющего цирроз и, тем самым, не полагаться только лишь на визуализацию. Основным результатом стало развитие ОПП или ОРДС в течение 6 дней после поступления в ОИТ и 30-дневная летальность. Мы выносили решение о статусе ОРДС с помощью Берлинских критериев с дополнительной потребностью в инвазивной механической вентиляции. Для выявления ОРДС обученные врачи-исследователи просматривали все рентгенограммы, выполненные с клинической целью, и характеризовали их как соответствующие ОРДС, не соответствующие ОРДС или неопределенные и все это было сделано на основании наших ранее опубликованных методов [23, 24]. Далее мы применили отношение парциального давления кислорода артериальной крови к вдыхаемому кислороду < 300, основываясь на результатах лабораторных исследований, что были сделаны по клиническим показаниям. Субъекты, которые отвечали как радиографическим критериям, так и критериям гипоксии в течение 24 часов, классифицировались как имеющие ОРДС. ОПП и стадии ОПП определялись критериями KDIGO (the Kidney Disease Improving Global Outcomes [KDIGO]), - креатинин и диализ [25]. Исходный уровень креатинина определяли путем усреднения значений креатинина при амбулаторном лечении или выписке из больницы за период от 365 дней до 7 дней до госпитализации [26, 27]. Если данные отсутствовали, исходные значения определялись как наименьшее значение в течение семи дней до поступления в ОИТ. Нашими вторичными результатами стали стадия ОПП от умеренной до тяжелой и инициация почечно-заместительной терапии.

Набор биомаркеров

Мы собрали оставшуюся плазму, образцы которой брались для клинического тестирования, когда время взятия проб, по возможности, было близко к поступлению в ОИТ или отделение неотложной помощи. Оставшаяся плазма в течение 24 часов хранилась в клинической лаборатории при температуре 4°C, после чего повдергалась заморозке при температуре −80°C. Ранее мы количественно определили уровни ангиопоэтина-2 (Ang-2), фактора вон Виллебранда (vWF), растворимого тромбомодулина (STM), интерлейкинов (IL)−6, IL-10, IL-1β и антагониста рецептора IL-1 (IL1-Ra) в доступных образцах плазмы с помощью платформы Meso Scale Discovery (MSD) (MSD, Rockville, MD), - мультиплексный электрохемиолюминесцентный иммуноанализ. Все эти специфические биомаркеры были выбраны, так как ранее сообщалось об их релевантности к патогенезу сепсиса и как о будущих целях при разработке терапевтических стратегий [14-20]. Набор воспалительных биомаркеров измерили у 859 пациентов, в то время как эндотелиальные биомаркеры были измерены у 711 пациентов. По причине того, что белковые маркеры изначально были измерены в другом проекте, только у 463 пациентов измерялись как воспалительные, так и сосудистые белки.

Статистические анализы

Характеристики пациентов, физиологические данные и лабораторные значения у пациентов с циррозом печени и без цирроза печени сравнивались следующим образом: для продолженных переменных использовалась сумма рангов Wilcoxon, а для категориальных переменных использовался χ2 тест Pearson. После этого мы применили многопараметрическую логистическую регрессию для определения ассоциаций между предшествующим сепсису диагнозом цирроза и ОРДС, ОПП и летальностью. Во вторичном анализе модели многопараметрической логистической регрессии использовались для определения ассоциации предшествующего цирроза печени со 2 – 3 стадиями ОПП и инициацией почечно-заместительной терапии. Мы также выполнили повторные анализы всех ассоциаций, исключив пациентов с отрицательными микробиологическими посевами. При изучении ассоциаций между циррозом и ОРДС нами были исключены пациенты с диагнозом сердечной недостаточности. Выбор вмешивающихся факторов проходил на основании тщательного обзора литературы с последующей разработкой ориентированных ациклических графов (Дополнительные материалы, Рис.1) [28]. Во всех моделях мы провели коррекцию на предустановленные вмешивающиеся факторы возраст, пол, потребления алкоголя и тяжести заболевания, оцененной по шкале APACHE-III [29, 30]. В модели ОРДС мы провели дополнительную коррекцию на предустановленные вмешивающиеся факторы пневмонии, так как источник легочной инфекции относится к строгому фактору риска ОРДС [31]. Из модели ОПП были исключены пациенты с конечной стадией хронической болезни почек. Далее мы применили модели регрессии для определения ассоциаций пиковых значений лактата с 30-дневной летальностью для пациентов с циррозом и для пациентов без цирроза, с коррекцией на возраст, пол и источник инфекции. Концентрации биомаркеров плазмы были логарифмически трансформированы для улучшения эффективности модели. Мы сравнили концентрации биомаркеров с диагнозом цирроза и клиническими исходами, используя для этого ранговый тест Wilcoxon. Дополнительно мы адаптировали модели логистической регрессии к подгруппам биомаркеров в целях определения влияния скорректированной концентрации биомаркера на ассоциации цирроза с клиническими исходами (к примеру, ОРДС, ОПП и летальность). Статистические анализы были выполнены с помощью RStudio 4.2.2 с программными пакетами dplyr, ggplot2, haven, tidyr, broom.

Результаты

Мы включили 2 962 субъектов с сепсисом в период между 2008 и 2022 годами, из которых 371 (13%) пациент имели цирроз печени в анамнезе (Дополнительный Рис.2). В общей когорте у 680 (23%) пациентов развился ОРДС, у 1760 (59%) развилось ОПП, а 1312 (44%) пациентов умерли к 30 дню. Вмешивающиеся переменные были утеряны менее чем у 2% пациентов.

Характеристики пациентов

Сравнение характеристик пациентов, страдающих циррозом печени, приведено в Таблице 1. Мужчины здесь составляли высокий процент и были моложе. Медиана оценок по шкале MELD у пациентов с циррозом составила 24 (межквартильный размах [IQR] 18–32), что отражает прогрессирующее заболевание печени. Пациенты с циррозом показали меньшую вероятность наличия в анамнезе злокачественного новообразования, конечной стадии хронической болезни почек, гипертензии или хронической сердечной недостаточности. У этих пациентов двукратно возрастала вероятность, что источником сепсиса будет брюшная полость/желудочно-кишечный тракт, при этом была низкая вероятность легочного сепсиса. Соответствующим образом наблюдалась высокая частота положительных культур из респираторного тракта у пациентов, не страдающих циррозом печени (Дополнительная Таблица 1). Пациенты с циррозом с большой вероятностью имели документированную историю употребления алкоголя (48%) по сравнению с пациентами без цирроза (9%) и большую вероятность курения. Пациенты с циррозом имели много большие оценки по шкалам APACHE-III, SOFA и у них наблюдались худшие исходы. Рисунок 1 представляет распределение оценок по шкале SOFA у пациентов с циррозом и у пациентов без цирроза, что далее суммировано в дополнительной Таблице 2. Пациенты с циррозом имели намного большие оценки по шкале SOFA (P < 0.001), что в большей степени опосредовалось высоким баллами в категориях коагуляция и печень за счет снижения количества тромбоцитов и высоких уровней билирубина, соответственно.

Цирроз ассоциирован с высоким риском ОПП и летальности

В многомерном анализе цирроз показал ассоциации с риском ОПП в первые 6 дней после включения в исследование (скорректированное OR, 1.65; 95% CI, 1.21 to 2.26; P = 0.002) и 30-дневной летальностью (скорректированное OR, 1.38; 95% CI, 1.05 to 1.82; P = 0.022) (Дополнительная Таблица 3). В скорректированном анализе нам не удалось выявить существенных различий в риске ОРДС в течение первых 6 дней между пациентами с циррозом и пациентами без цирроза (скорректированное OR, 1.02; 95% CI, 0.69 to 1.50; P = 0.92) (Дополнительная таблица 3), даже после исключения пациентов с предшествующей сердечной недостаточностью (Дополнительная Таблица 4). Рисунок 2 показывает стандартизированные риски ОПП, ОРДС и 30-дневной летальности в зависимости от наличия диагноза цирроз печени, скорректированные на заранее определенные вмешивающиеся факторы. Цирроз также нес ассоциацию с ОПП 2–3 стадии (скорректированное OR 1.60, 95% CI 1.22–2.10; p < 0.001) и с получением почечно-заместительной терапии (скорректированное OR 1.79, 95% CI 1.34–2.38; P < 0.001) (Дополнительная Таблица 5). Исключение пациентов без положительной культуры не изменило наши результаты (Дополнительная Таблица 6). Пиковые значения молочной кислоты показали одинаковую ассоциацию с 30-дневной летальностью у пациентов с циррозом (OR 1.25; 95% CI 1.15–1.36; P < 0.001) и у пациентов без цирроза (OR 1.20; 95% CI 1.16–1.24; P < 0.001).

При сепсисе цирроз ассоциирован с активацией биомаркеров эндотелиальной дисфункции

Подгруппа пациентов с наличием данных о биомаркерах и подгруппа пациентов, у которых эти данные отсутствовали, были во многом похожи (Дополнительная Таблица 7). Пациенты с циррозом на момент поступления показывали значительно большие концентрации в плазме биомаркеров эндотелиальной дисфункции Ang-2 (P < 0.001), vWF (P < 0.001) и STM (P < 0.001) (Дополнительная Таблица 8, Рис. 3). Пациенты с циррозом имели существенно более низкие уровни IL-1β (P = 0.008) по сравнению с пациентами без цирроза. Когда мы повторили эти анализы в подгруппе пациентов (n = 463), в которых измерялись все маркеры, что детально показано в Дополнительной Таблице 9, значимость снизилась, но результаты остались последовательными. В нашей когорте Ang-2, vWF, STM и IL-6 были ассоциированы с ОПП; Ang-2, STM и IL-10 были ассоциированы с ОРДС, а Ang-2, vWF и STM показали ассоциации с летальностью (Дополнительная Таблица 10). В наборе, состоящим только из биомаркеров эндотелиальной дисфункции, ассоциация между циррозом с ОПП и 30-дневной летальностью немного ослабевала после коррекции на Ang-2 и STM (Дополнительная Таблица 11). В наборе из биомаркеров воспаления ассоциация между циррозом с ОПП и 30-дневной летальностью сохранялась даже после коррекции на любой из биомаркеров воспаления (Дополнительная Таблица 11).

Вторичные результаты

В Таблице 2 детально показаны физиологические и лабораторные значения у пациентов с циррозом печени во время пребывания в ОИТ. Пациенты с циррозом имели существенно большие пиковые значения билирубина и креатинина, при этом между популяциями (с циррозом и без цирроза) не было существенных различий в уровнях альбумина. В Дополнительной таблице детально показаны компоненты шкалы MELD у пациентов с циррозом и без цирроза. В Дополнительной Таблице 13 детально показаны различия в профилях коагуляции. У пациентов с циррозом более высокая степень коагулопатии (что ожидалось), включая более выраженную тромбоцитопению (P < 0.001), удлинение МНО (P < 0.001) и парциального тромбопластинового времени (РТТ) (P < 0.001), при этом МНО и фибриноген в паттернах клинического тестирования часто отсутствовали.

Обсуждение

Наше исследование выявило уникальные характеристики, исходы и профили биомаркеров у пациентов с сепсисом на фоне цирроза печени по сравнению с пациентами с сепсисом, но без цирроза печени. Пациенты с предшествующим циррозом печени имели более тяжелое течение заболевания (как это определялось по шкале APACHE-III) и с большой вероятностью источником сепсиса служила брюшная полость/органы брюшной полости. Цирроз также показал ассоциации с высоким риском ОПП и летальности, если сравнивать с пациентами без цирроза. Нам не удалось выявить взаимосвязь между циррозом и ростом риска ОРДС при сепсисе. С другой стороны, наше исследование не обладало достаточной мощностью, что различить небольшие различия в этом результате. В довершение всего, у пациентов с циррозом профиль периферической плазмы характеризовался высокими уровнями маркеров эндотелиальной дисфункции и коагулопатии, низкими уровнями провоспалительного IL-1β и противовоспалительных IL-10 и IL- 1Ra без выявленных различий в уровнях IL-6.

Совсем не удивительно, что тяжесть заболевания, определенная по шкалам, была выше у критически больных пациентов с циррозом, поскольку шкала APACHE-III содержит 4 балла цирроза как хронического состояния. При этом мы наблюдали, что участники нашего исследования с сепсисом и циррозом имели медиану оценок по шкале APACHE-III на 13 баллов выше, чем участники сепсисом, но без цирроза. Примечательно, что у пациентов с циррозом, включенных в нашу когорту, был выявлен более выраженный ответ нейтрофилов на сепсис и у этих пациентов были более выраженными нарушения функции жизненно важных органов. Предыдущие исследования установили, что пациенты с циррозом показывают рост продукции провоспалительных цитокинов и у них более выражено системное воспаление, что приводит к возрастанию уровня нейтрофилов со снижением уровня лимфоцитов [32]. Имеются фактические данные в отношении нарушений фагоцитозной функции нейтрофилов и доставки нейтрофилов при циррозе, корни которых кроются, возможно, в чрезмерных физиологических нарушениях [33]. Не было выявлено существенных различий в уровнях альбумина между группами, что было удивительным, принимая во внимания распространенность гипоальбуминемии у пациентов с тяжелым циррозом печени [34]. Это может найти объяснение в большой частоте (~ 70–80%) гипоальбуминемии в общей популяции критически больных пациентов с сепсисом [35]. Как и ожидалось, пациенты с циррозом показывали худшие нарушения коагуляции, что согласуется с более ранними результатами, показывающими, что у пациентов с сепсисом и циррозом снижается синтез факторов коагуляции [36].

Хорошо известно, что исходно биомаркеры воспаления и эндотелия выше у пациентов с циррозом по сравнению с людьми без цирроза [37-39], а ранний сепсис характеризуется резким увеличением уровней этих биомаркеров от исходных значений. Мы наблюдали различия в профилях биомаркеров между пациентами с циррозом и без цирроза в условиях развития сепсиса, и эти различия, как правило, были много ярче, чем при сравнении исходных значений этих же биомаркеров [40]. Особенно это заметно в уровнях Ang-2, vWF и STM, - биомаркеры плазмы, что также в значительной степени ассоциированы с риском ОРДС или ОПП [15, 16, 18, 21, 42], - когда уровни этих биомаркеров были значительно выше у пациентов с циррозом по сравнению с пациентами без цирроза. Принимая во внимание то, что нам не удалось выявись ассоциацию между циррозом и ОРДС, влияние эндотелиальной дисфункции на ОРДС выглядит независимым от цирроза. Более того, корректировка на биомаркеры эндотелия Ang-2 и STM ослабляло ассоциацию цирроза с ОПП и летальностью, поддерживая предположение, что влияние цирроза на риск ОПП частично можно объяснить эндотелиальной дисфункцией. Как Ang-2, так и vWF хранятся в тельцах Вейбеля-Паладе (Weibel-Palade bodies) эндотелиальных клеток и связаны с обострением сосудистой нестабильности и проницаемости во время сепсиса. Как известно, в исходе VWF всегда выше у пациентов с циррозом, а его уровни могут предсказывать клиническое ухудшение, что позволяет предположить наличие исходной активации эндотелия и тромбоцитов при циррозе и это может оказывать влияние на физиологию сепсиса и клинические исходы [41]. Ang-2 уже служит в качестве биомаркера эндотелиальной проницаемости и показал свои возможности в прогнозировании летальности и ОПП при декомпенсированных циррозах печени [42]. Аналогичным образом высокие уровни STM являются маркером эндотелиального повреждения и дисфункции. Увеличение уровней STM у пациентов с циррозом может быть результатом нарушения клиренса, существующей печеночной эндотелиальной дисфункции или исходного повреждения эндотелия, связанного с циррозом [43]. Портальная гипертензия также ведет к дополнительному стрессу васкулярного эндотелия, поддерживая высвобождение vWF и, потенциально, STM, что также объясняет высокие уровни vWF и STM у пациентов с циррозом [44]. Исходя из вышесказанного, пациенты с циррозом могут получить пользу от лечения, специфически направленного на эндотелиальную дисфункцию, что может показать уникальную эффективность в этой популяции, к примеру, рекомбинантный тромбомодулин и ангиопоэтин-1 [17, 18].

Наши результаты в отношении цитокинов не только любопытны, но и противоречат нашей начальной гипотезе: пациенты с циррозом показывают существенно более низкие концентрации в плазме IL-10, IL-1β и IL-1Ra по сравнению с пациентами без цирроза. Наше наблюдение диаметрально противоположно наблюдаемому у пациентов без сепсиса, когда пациенты с циррозом демонстрируют более высокие уровни воспалительных цитокинов. При том, что цирроз характеризуется как системное воспаление, в настоящее время принято считать, что пролонгированный воспалительный ответ может подавлять иммунную систему, приводя к цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции [CAID) [11, 45]. Наши результаты позволяют предположить, что пациенты с циррозом и сепсисом показывают истощение активации иммунных клеток и их рекрутмента, приводя к ослаблению вызванного сепсисом воспалительного ответа. При том, что у пациентов в обеих группах наблюдался высокий подъем уровней IL-1Ra, у пациентов с циррозом уровни IL-1Ra были ниже по сравнению с пациентами без цирроза. Это тоже может отражать истощение иммунитета и дисфункцию путей воспаления. Предшествующие исследования обнаружили, что на ранней стадии бактериальной инфекции уровни IL-6 были выше у пациентов с циррозом по сравнению с пациентами без цирроза. Мы же обнаружили, что у пациентов с циррозом имелась тенденция к более высоким уровням, но разница при этом была незначительной [46]. Следует отметить, что уровни IL-6 повышались в обеих группах, предполагая наличие высокой продукции провоспалительных цитокинов, но пациенты с циррозом не показывали адекватный иммунный ответ, что усугубляет иммунную дисрегуляцию и вносит свой вклад в худшие исходы.

Наше исследование не только базируется на уже имеющейся литературе, посвященной диагностики и менеджменту пациентов с циррозом печени и сепсисом, но и расширяет ее. ОПП очень распространено у пациентов с циррозом печени, но специфический риск ОПП у пациентов с циррозом, у которых развился сепсис, остается не до конца понятным [47]. Наши результаты показывают значительно более высокий риск ОПП у пациентов с циррозом и подтверждают результаты аналогичного исследования Chebl et al., в котором выявлены увеличение риска ОПП, более тяжелое течение сепсиса и более высокая летальность у пациентов с циррозом, на фоне которого развился сепсис [48]. Но здесь следует отметить, что этиология цирроза печени в этой популяции пациентов из Саудовской Аравии обусловлена вирусными гепатитами или криптогенными источниками, в то время как этиология цирроза печени в США обусловлена высоким потреблением алкоголя, что приводит к различиям в демографических характеристиках пациентов. В предшествующих исследованиях также были выявлены проблемы в управлении интенсивной инфузионной терапией и вазопрессорами у пациентов с циррозом в связи с нестабильной гемодинамикой и кардиальной дисфункцией, ассоциированной с циррозом, что, возможно объясняет нарушения гемодинамического ответа и возрастание риска ОПП и летальности [49, 50]. С другой стороны, в отличие от ранее проведенных исследований, в которых основное внимание уделялось системному воспалению, наши данные предполагают, что критическую роль у пациентов с циррозом печени играет эндотелиальная дисфункция, указывая на явную клиническую потребность в биомаркерах, позволяющих отслеживать состояние эндотелия при сепсисе [51]. Уникальный профиль биомаркеров у пациентов с циррозом, что был выявлен в нашем исследовании, позволяет предположить о потенциальной пользе терапии, напрямую воздействующую на поврежденный эндотелий. В отношении ОРДС, - в предшествующих исследованиях сообщалось об ассоциации между циррозом печени и летальностью среди пациентов с ОРДС [52, 53]. С другой стороны, наше исследование предполагает, что у пациентов с сепсисом цирроз печени не является фактором риска ОРДС при сравнении пациентов с сепсисом без цирроза, даже несмотря на ассоциацию предшествующего цирроза и эндотелиальной дисфункции, а также эндотелиальной дисфункции и ОРДС.

Принимая во внимание то, что сепсис является гетерогенным синдромом, быстро развивающаяся область исследований подтипов сепсиса показывает возможности в более точном лечении [54-56]. Одни из подходов включают в себя стратификацию пациентов на основании имеющейся коморбидности, что позволяет более точно выявлять различные патобиологии, в то время как другие подходы основаны на интеграции молекулярных данных и -омиков или же основаны на прогнозе. Наши результаты позволяют предположить о наличии уникальной патобиологии сепсиса на фоне цирроза печени, характеризующегося чрезмерной активацией эндотелия и его повреждением, что и объясняет худшие исходы в виде ОПП и летальности. Следовательно, цирроз печени является значимым сопутствующим заболеванием, которое следует учитывать при создании стандартизированных подклассов.

У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Насколько нам известно, это одно из самых крупных исследований в США, посвященных эпидемиологии цирроза печени при сепсисе. Это исследование включило в себя анализ современных биомаркеров плазмы у пациентов с циррозом и сепсисом, что измерялись в ранней стадии («золотые часы») интенсивной терапии сепсиса. В свое исследование мы также включили исходы органной дисфункции как для ОРДС, так и для ОПП. Но нельзя не сказать и об ограничениях нашего исследования. Во-первых, наш анализ представляет собой ретроспективный анализ проспективной когорты, рекрутированной из одного реферального центра, что ограничивает обобщаемость результатов на всю популяцию. С другой стороны, наш центр является крупнейшим четвертичным реферальным госпиталем с программами трансплантации печени и лечения цирроза. Во-вторых, в связи с ограниченными данными мы не смогли выявить основные причины цирроза у каждого пациента (к примеру, связь в приемом алкоголя, вирусные гепатиты, аутоиммунные расстройства или криптогенные источники). В-третьих, наш набор биомаркеров включил в себя небольшую панель заранее определенных белков плазмы, измерение которых проводилось в одну временную точку, что могло быть недостаточным для выявления небольших различий в маркерах воспаления. В-четвертых, ограничение нашей когорты пациентами, поступившими в ОИТ, потенциально может оказать влияние в виде предвзятости селекции, когда сам по себе диагноз цирроз печени может оказать влияние на решение о переводе пациента в ОИТ. К тому же дизайн нашего исследования не предполагал определения, насколько цирроз печени является фактором риска для определенных инфекций, а более на описание характеристик пациентов с циррозом печени, у которых развился сепсис, по отношению к пациентам с сепсисом, но без цирроза печени.

Выводы

Полученные нами результаты показывают важность рассмотрения уникальных клинических характеристик и биологии пациентов с циррозом печени при диагностике и лечении сепсиса. Пациенты с циррозом находятся под высоким риском неблагоприятных исходов сепсиса и могут получить пользу от целевой терапии, направленной на предотвращение или лечение органной недостаточности. Необходимы дальнейшие исследования для понимания молекулярных механизмов иммунного ответа у пациентов с циррозом печени при развитии сепсиса. В частности, это исследование проливает свет на потребность в лучшем понимании влияния цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции на уровне молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции при критических заболеваниях.

Список литературы:

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA, J Am Med Assoc. 2016;315(8):801–10. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287.

2. Buchman TG, Simpson SQ, Sciarretta KL, et al. Sepsis among medicare beneficiaries: 3. The methods, models, and forecasts of sepsis, 20122018*. Crit Care Med. 2020;48(3):302–18. https://doi.org/10.1097/CCM. 0000000000004225.

3. Prest J, Nguyen T, Rajah T, Prest AB, Sathananthan M, Jeganathan N. Sepsis-related mortality rates and trends based on site of infection. Crit Care Explor. 2022;4(10): e0775. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000 000775.

4. Rhee C, Klompas M. Sepsis trends: increasing incidence and decreasing mortality, or changing denominator? J Thorac Dis. 2020;12(Suppl1):S89–100. https://doi.org/10.21037/jtd.2019.12.51.

5. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet (London, England). 2020;395(10219):200–11. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7.

6. Esper AM, Moss M, Lewis CA, Nisbet R, Mannino DM, Martin GS. The role of infection and comorbidity: factors that influence disparities in sepsis. Crit Care Med. 2006;34(10):2576–82. https://doi.org/10.1097/01.CCM. 0000239114.50519.0E.

7. Foreman MG, Mannino DM, Moss M. Cirrhosis as a risk factor for sepsis and death: analysis of the National Hospital Discharge Survey. Chest. 2003;124(3):1016–20. https://doi.org/10.1378/chest.124.3.1016.

8. Scaglione S, Kliethermes S, Cao G, et al. The epidemiology of cirrhosis in the United States: a population-based study. J Clin Gastroenterol. 2015;49(8):690–6. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000208.

9. Sinapidis D, Kosmas V, Vittoros V, et al. Progression into sepsis: an individualized process varying by the interaction of comorbidities with the underlying infection. BMC Infect Dis. 2018;18:242. https://doi.org/10. 1186/s12879-018-3156-z.

10. Allen AM, Kim WR, Moriarty JP, Shah ND, Larson JJ, Kamath PS. Time trends in the health care burden and mortality of acute on chronic liver failure in the United States. Hepatology (Baltimore, MD). 2016;64(6):2165– 72. https://doi.org/10.1002/hep.28812.

11. Albillos A, Martin-Mateos R, Van der Merwe S, Wiest R, Jalan R, ÁlvarezMon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(2):112–34. https://doi.org/10.1038/s41575-021-00520-7.

12. Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis. Semin Liver Dis. 2008;28(1):26–42. https://doi.org/10.1055/s2008-1040319.

13. Herrero R, Sánchez G, Asensio I, et al. Liver-lung interactions in acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med Exp. 2020;8(Suppl 1):48. https://doi.org/10.1186/s40635-020-00337-9.

14. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis-a narrative review. Crit Care. 2022;26(1):14. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03862-5.

15. Reilly JP, Wang F, Jones TK, et al. Plasma angiopoietin-2 as a potential causal marker in sepsis-associated ARDS development: evidence from Mendelian randomization and mediation analysis. Intensive Care Med. 2018;44(11):1849–58. https://doi.org/10.1007/s00134-018-5328-0.

16. Yin Q, Liu B, Chen Y, Zhao Y, Li C. The role of soluble thrombomodulin in the risk stratification and prognosis evaluation of septic patients in the emergency department. Thromb Res. 2013;132(4):471–6.

17. Vincent JL, Francois B, Zabolotskikh I, et al. Effect of a recombinant human soluble thrombomodulin on mortality in patients with sepsisassociated coagulopathy: the SCARLET randomized clinical trial. JAMA, J Am Med Assoc. 2019;321(20):1993–2002. https://doi.org/10.1001/jama. 2019.5358.

18. Leligdowicz A, Richard-Greenblatt M, Wright J, Crowley VM, Kain KC. Endothelial activation: the Ang/Tie axis in sepsis. Front Immunol. 2018;9:838. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00838.

19. Bode C, Weis S, Sauer A, Wendel-Garcia P, David S. Targeting the host response in sepsis: current approaches and future evidence. Crit Care. 2023;27(1):478. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04762-6.

20. Meyer NJ, Reilly JP, Anderson BJ, et al. Mortality benefit of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist for sepsis varies by initial interleukin-1 receptor antagonist plasma concentration. Crit Care Med. 2018;46(1):21–8. https://doi.org/10.1097|CCM.0000000000002749.

21. Reilly JP, Meyer NJ, Shashaty MG, et al. The ABO histo-blood group, endothelial activation, and acute respiratory distress syndrome risk in critical illness. J Clin Investig. 2021;131(1): e139700. https://doi.org/10. 1172/JCI139700.

22. Reilly JP, Zhao Z, Shashaty MGS, et al. Exposure to ambient air pollutants and acute respiratory distress syndrome risk in sepsis. Intensive Care Med. 2023;49(8):957–65. https://doi.org/10.1007/s00134-023-07148-y.

23. Shah CV, Lanken PN, Localio AR, et al. An alternative method of acute lung injury classification for use in observational studies. Chest. 2010;138(5):1054–61. https://doi.org/10.1378/chest.09-2697.

24. The ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA J Am Med Assoc. 2012; 307(23):2526–33.

25. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):c179–84. https://doi.org/10.1159/00033 9789.

26. Miano TA, Hennessy S, Yang W, et al. Association of vancomycin plus piperacillin-tazobactam with early changes in creatinine versus cystatin C in critically ill adults: a prospective cohort study. Intensive Care Med. 2022;48(9):1144–55. https://doi.org/10.1007/s00134-022-06811-0.

27. Siew ED, Ikizler TA, Matheny ME, et al. Estimating baseline kidney function in hospitalized patients with impaired kidney function. Clin J Am Soc Nephrol CJASN. 2012;7(5):712–9. https://doi.org/10.2215/CJN.10821011.

28. Lederer DJ, Bell SC, Branson RD, et al. Control of confounding and reporting of results in causal inference studies. Guidance for Authors from Editors of Respiratory, Sleep, and Critical Care Journals. Ann Am Thorac Soc. 2019;16(1):22–8. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201808-564PS.

29. Moss M. Epidemiology of sepsis: race, sex, and chronic alcohol abuse. Clin Infect Dis. 2005;41(Supplement_7):S490–7. https://doi.org/10.1086/ 432003.

30. Moss M, Burnham EL. Chronic alcohol abuse, acute respiratory distress syndrome, and multiple organ dysfunction. Crit Care Med. 2003;31(4):S207. https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000057845.77458.25.

31. Calfee CS, Janz DR, Bernard GR, et al. Distinct molecular phenotypes of direct vs indirect ARDS in single-center and multicenter studies. Chest. 2015;147(6):1539–48. https://doi.org/10.1378/chest.14-2454.

32. Xu R, Huang H, Zhang Z, Wang F-S. The role of neutrophils in the development of liver diseases. Cell Mol Immunol. 2014;11(3):224–31. https:// doi.org/10.1038/cmi.2014.2.

33. Fiuza C, Salcedo M, Clemente G, Tellado JM. In vivo neutrophil dysfunction in cirrhotic patients with advanced liver disease. J Infect Dis. 2000;182(2):526–33. https://doi.org/10.1086/315742.

34. Bernardi M, Angeli P, Claria J, et al. Albumin in decompensated cirrhosis: new concepts and perspectives. Gut. 2020;69(6):1127–38. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318843.

35. Sun J-K, Sun F, Wang X, Yuan S-T, Zheng S-Y, Mu X-W. Risk factors and prognosis of hypoalbuminemia in surgical septic patients. PeerJ. 2015;3: e1267. https://doi.org/10.7717/peerj.1267.

36. Plessier A, Denninger M-H, Consigny Y, et al. Coagulation disorders in patients with cirrhosis and severe sepsis. Liver Int. 2003;23(6):440–8. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2003.00870.x.

37. Barbier L, Ferhat M, Salame E, et al. Interleukin-1 family cytokines: keystones in liver inflammatory diseases. Front Immunol. 2019. https://doi. org/10.3389/fimmu.2019.02014.

38. Mynster Kronborg T, Webel H, O’Connell MB, et al. Markers of inflammation predict survival in newly diagnosed cirrhosis: a prospective registry study. Sci Rep. 2023;13(1):20039. https://doi.org/10.1038/ s41598-023-47384-2.

39. Nesci A, Ruggieri V, Manilla V, et al. Endothelial dysfunction and liver cirrhosis: unraveling of a complex relationship. Int J Mol Sci. 2024. https:// doi.org/10.3390/ijms252312859.

40. Dolmatova EV, Wang K, Mandavilli R, Griendling KK. The effects of sepsis on endothelium and clinical implications. Cardiovasc Res. 2021;117(1):60–73. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa070.

41. Pomej K, Scheiner B, Balcar L, et al. Clinical significance of substantially elevated von Willebrand factor antigen levels in patients with advanced chronic liver disease. Digest Liver Dis. 2022;54(10):1376–84. https://doi.org/10.1016/j.dld.2022.06.010.

42. Allegretti AS, Vela Parada X, Ortiz GA, et al. Serum angiopoietin-2 predicts mortality and kidney outcomes in decompensated cirrhosis. Hepatology. 2019;69(2):729. https://doi.org/10.1002/hep.30230.

43. Airola C, Pallozzi M, Cerrito L, et al. Microvascular thrombosis and liver fibrosis progression: mechanisms and clinical applications. Cells. 2023;12(13):1712. https://doi.org/10.3390/cells12131712.

44. Iwakiri Y, Trebicka J. Portal hypertension in cirrhosis: pathophysiological mechanisms and therapy. JHEP Rep. 2021;3(4): 100316. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100316.

45. Wasmuth HE, Kunz D, Yagmur E, et al. Patients with acute on chronic liver failure display “sepsis-like” immune paralysis. J Hepatol. 2005;42(2):195–201. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2004.10.019.

46. Byl B, Roucloux I, Crusiaux A, Dupont E, Devière J. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 plasma levels in infected cirrhotic patients. Gastroenterology. 104(5):1492–1497. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93) 90361-f.

47. Angeli P, Tonon M, Pilutti C, Morando F, Piano S. Sepsis-induced acute kidney injury in patients with cirrhosis. Hepatol Int. 2016;10(1):115–23. https://doi.org/10.1007/s12072-015-9641-1.

48. Chebl RB, Tamim H, Sadat M, Qahtani S, Dabbagh T, Arabi YM. Outcomes of septic cirrhosis patients admitted to the intensive care unit. Medicine. 2021;100(46): e27593. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000027593.

49. Durand F, Kellum JA, Nadim MK. Fluid resuscitation in patients with cirrhosis and sepsis: a multidisciplinary perspective. J Hepatol. 2023;79(1):240–6. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.02.024.

50. Kulkarni AV, Premkumar M, Arab JP, et al. Early diagnosis and prevention of infections in cirrhosis. Semin Liver Dis. 2022;42(03):293–312. https://doi.org/10.1055/a-1869-7607.

51. Dirchwolf M, Ruf AE. Role of systemic inflammation in cirrhosis: from pathogenesis to prognosis. World J Hepatol. 2015;7(16):1974–81. https://doi.org/10.4254/wjh.v7.i16.1974.

52. Boente RD, Sheikh A, Bosslet GT, Ghabril MS. Outcomes of acute respiratory distress syndrome in mechanically ventilated patients with cirrhosis. Crit Care Explor. 2019;1(9): e0040. https://doi.org/10.1097/CCE.0000000000000040.

53. Pensier J, De Jong A, Monet C, et al. Outcomes and time trends of acute respiratory distress syndrome patients with and without liver cirrhosis: an observational cohort. Ann Intensive Care. 2023;13(1):96. https://doi.org/10.1186/s13613-023-01190-1.

54. Bhavani SV, Semler M, Qian ET, et al. Development and validation of novel sepsis subphenotypes using trajectories of vital signs. Intensive Care Med. 2022;48(11):1582–92. https://doi.org/10.1007/s00134-022-06890-z.

55. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA, J Am Med Assoc. 2019;321(20):2003–17. https://doi.org/10.1001/jama.2019.5791.

56. Shankar-Hari M, Santhakumaran S, Prevost AT, et al. Defining phenotypes and treatment effect heterogeneity to inform acute respiratory distress syndrome and sepsis trials: secondary analyses of three RCTs. Efficacy and mechanism evaluation. NIHR J Lib; 2021.

[~DETAIL_TEXT] =>