Витамин С

Intensive Care Med (2022) 48:1621–1624 https://doi.org/10.1007/s00134-022-06822-x

Vitamin C in sepsis

Paul J. Young, François Lamontagne and Tomoko Fujii

Витамин С занимает видное место в истории медицины (Fig. 1) [1]. В качестве лечения сепсиса в последнее время он стал предметом интенсивных исследований. Идея о том, что витамин С может быть эффективным средством лечения сепсиса, имеет прочную биологическую основу [2]. Люди не могут синтезировать витамин С, а его уровень в плазме крови часто крайне низок при критических состояниях. Витамин С является ключевым антиоксидантом, и его дефицит вызывает окислительный стресс. Витамин С является важным кофактором для превращения дофамина в норадреналин и для синтеза вазопрессина. Он способствует деградации индуцируемого гипоксией фактора-1α, подавляя активацию генов, связанных с нарушением митохондриальной обработки кислорода. Витамин С присутствует в нейтрофилах и поддерживает хемотаксис и окислительный взрыв.

В первоначальном исследовании по определению дозы 24 пациента с тяжелым сепсисом были случайным образом распределены в группы плацебо, 50 и 200 мг/кг/день внутривенного введения витамина С , предполагая дозозависимое снижение баллов по шкале SOFA [3].Исследователи затем начали работу над испытанием фазы 2, оценивающим влияние витамина С в дозе 200 мг/кг/день на дисфункцию органов у пациентов с сепсисом и острым повреждением легких [4]. До того, как это исследование было завершено, исследование «до и после», в котором применение гидрокортизона, витамина С (6 г/день) и лечение тиамином (далее именуемое как схема HAT) показало значительное снижение летальности у пациентов с сепсисом [5]. Реакция на это исследование была беспрецедентной. Данная терапия широко рекламировалась в Интернете и была принята многими клиницистами; при этом другие скептически отнеслись к результатам [6].

Первым высокопрофильным рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), последовавшим за исследованием «до и после», было вышеупомянутое исследование фазы 2, инфузии витамина С для лечения острого повреждения легких, вызванного сепсисом (CITRIS-ALI), опубликованное в октябре 2019 г. [4]. Это РКИ включало 167 взрослых с сепсисом и острым повреждением легких. Витамин С в дозе 50 мг/кг каждые 6 часов в течение 96 часов сравнивали с плацебо. В исследовании определялись первичные результаты изменения показателя SOFA от исходного уровня до 96 часов и биомаркеров воспаления (С-реактивный белок) и сосудистого повреждения (тромбомодулин), измеренных через 0, 48, 96 и 168 часов.Анализ баллов по шкале SOFA включал только тех, кто прожил 96 часов, и между группами не было статистически значимой разницы. Биомаркеры также были сходными в обеих группах лечения.

Среди 46 заранее определенных вторичных исходов была 28-дневная смертность, которая была значительно ниже в группе витамина С. Соответственно, несмотря на отсутствие существенных различий между группами в первичных исходах, дифференциальные показатели выживаемости затрудняли интерпретацию этих исходов. Более того, хотя наблюдаемый эффект смертности был статистически значимым и потенциально клинически важным, он также был статистически неустойчивым и являлся одним из многих вторичных исходов. Несмотря на такие методологические ограничения, наблюдаемое преимущество в отношении смертности способствовало интересу к РКИ с витамином С, и некоторые ожидали, что такие испытания будут повторять резкое снижение смертности, предложенное в первоначальном исследовании режима HAT.

Режим HAT оценивался в исследовании «Vitamin C, Hydrocortisone and Thiamine in Patients with Septic

Shock» (VITAMINS) (N = 216), опубликованном в январе 2020 г. [7]. В этом многоцентровом международном РКИ схема HAT по сравнению с монотерапией гидрокортизоном не оказывала существенного влияния на продолжительность жизни без вазопрессоров в течение 7 дней у пациентов с септическим шоком. Смертность на 90-й день составила 28,6% у пациентов, получавших режим НАТ, и 24,5% у пациентов, отнесенных к контрольной группе (P = 0,51).Затем последовало исследование «Ascorbic Acid and Thiamine Effect in Septic Shock » (ATESS) (N = 111), опубликованное в Intensive Care Medicine в августе 2020 г. [8]. В исследованииATESS изучалось влияние комбинации витамина С (6 г/день) и тиамина по сравнению с плацебо, и не сообщалось о преимуществах в динамике по шкале SOFA, продолжительности зависимости от вазопрессоров или смертности. В 2020 г. были опубликованы другие громкие РКИ, оценивающие режим HAT [9–11]; все сообщения о нейтральном влиянии на смертность.Одно испытание было остановлено досрочно из-за опасений по поводу гипернатриемии в группе вмешательства [10].

Дополнительные данные были получены из исследования Vitamin C, Thiamine, and Steroids inSepsis (VICTAS) в 2021 году [12]. Это испытание было прекращено досрочно по административным причинам, но с 501 участником оно было больше, чем предыдущие испытания. Исследователи сообщили, что схема HAT не увеличивала количество дней без ИВЛ или вазопрессоров до 28-го дня. Смертность на 180-й день также была одинаковой в группах лечения. Сетевой метаанализ, опубликованный в Intensive Care Medicine, обобщил данные 43 РКИ и сообщил, что метаболическая терапия с помощью витамина С, глюкокортикоидов, тиамина или их комбинации не снижает долгосрочную смертность [13].

Когда эффект витамина С рассматривался в трех категориях доз (< 6 г, от ≥ 6 до < 12 г и ≥ 12 г), точечные оценки и 95% доверительные интервалы свидетельствовали о дозозависимом снижении смертности при монотерапии витамином С. В целом, в этом отчете подчеркивается низкая достоверность доказательств и показано, что дальнейшие испытания, оценивающие дозы витамина С ≥ 6 г/день, были оправданы.

Совсем недавно исследование Lessening Organ Dysfunction with Vitamin C (LOVIT) предоставило то, что многие могут счесть последней частью головоломки [14]. В многоцентровом РКИ с 872 участниками у взрослых с сепсисом, получавших вазопрессорную терапию в ОИТ, прием витамина С в дозе 50 мг/кг каждые шесть часов значительно повышал риск смерти или стойкой органной дисфункции через 28 дней по сравнению с плацебо. В общей сложности 44,5% пациентов в группе витамина С и 38,5% пациентов в группе плацебо имели стойкую органную дисфункцию или умерли к 28 дню (P = 0,01). В группе витамина С у одного пациента развился тяжелый гипогликемический эпизод, который, вероятно, был связан с тем, что витамин С влиял на работу устройства для мониторинга уровня глюкозы.

Данные LOVIT показали, что витамин С неэффективен и небезопасен для взрослых с сепсисом.Недавно обновленный метаанализ не дал достоверного объяснения несоответствий в результатах клинических испытаний [15]. Хотя авторы предполагают, что различия в дизайне исследования, вероятно, объясняют ранний сигнал о пользе, модификация эффекта из-за профиля патогена и органной недостаточности не исключается.

Несмотря на любую неопределенность в отношении роли витамина С в конкретных группах пациентов с сепсисом, на наш взгляд, клиницистам следует понимать, что любая такая роль должна быть исследована в РКИ. До тех пор, пока не станут известны результаты таких РКИ, витамин С не следует использовать для лечения сепсиса. Возможно, долговременным наследием истории с витамином С при сепсисе станет более широкое осознание того, что методы лечения с веским обоснованием должны тестироваться в методологически строгих многоцентровых РКИ, а не внедряться на основе биологической правдоподобия, исследований низкого качества и предполагаемой безопасности.

References

1. De Tullio MC (2012) Beyond the antioxidant: the double life of vitamin C. Subcell Biochem56:49–65

2. McNamara R, Deane AM, Anstey J, Bellomo R (2018) Understanding the rationale forparenteral ascorbate (vitamin C) during an acute inflammatory reaction: a biochemical perspective.Crit Care Resusc 20:174–179

3. Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA,Larus TL, Martin E, Brophy DF, Gupta S, Medical Respira- tory Intensive Care Unit N, Fisher BJ,Natarajan R (2014) Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. JTransl Med 12:32

4. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C, Priday A, Fisher B, Thacker LR2nd, Natarajan R, Brophy DF, Sculthorpe R, Nanchal R, Syed A, Sturgill J, Martin GS, Sevransky J,Kashiouris M, Hamman S, Egan KF, Hastings A, Spencer W, Tench S, Mehkri O, Bindas J, Duggal

A, Graf J, Zellner S, Yanny L, McPolin C, Hollrith T, Kramer D, Ojielo C, Damm T, Cassity E,Wieliczko A, Halquist M (2019) Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers ofinflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: theCITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA 322:1261–1270

5. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J (2017) Hydrocortisone, vitamin C,and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study.Chest 151:1229–1238

6. Moller MH, Laake JH, Myburgh JA, Alhazzani W, Perner A (2017) The magic bullet in sepsis orthe inflation of chance findings? Chest 152:222–223

7. Fujii T, Luethi N, Young PJ, Frei DR, Eastwood GM, French CJ, Deane AM, Shehabi Y, HajjarLA, Oliveira G, Udy AA, Orford N, Edney SJ, Hunt AL, Judd HL, Bitker L, Cioccari L, NaorungrojT, Yanase F, Bates S, McGain

F, Hudson EP, Al-Bassam W, Dwivedi DB, Peppin C, McCracken P, Orosz J, Bailey M, Bellomo R,Investigators VT (2020) Effect of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone ontime alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: the VITAMINSrandomized clinical trial. JAMA 323:423–431

8. Hwang SY, Ryoo SM, Park JE, Jo YH, Jang DH, Suh GJ, Kim T, Kim YJ, Kim S, Cho H, Jo IJ,Chung SP, Choi SH, Shin TG, Kim WY, Korean Shock S (2020) Combination therapy of vitamin Cand thiamine for septic shock: a multi-centre, double-blinded randomized, controlled study. IntensiveCare Med 46:2015–2025

9. Iglesias J, Vassallo AV, Patel VV, Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y (2020) Outcomes ofmetabolic resuscitation using ascorbic acid, thiamine, and glucocorticoids in the early treatment ofsepsis: the ORANGES trial. Chest 158:164–173

10. Chang P, Liao Y, Guan J, Guo Y, Zhao M, Hu J, Zhou J, Wang H, Cen Z, Tang Y, Liu Z (2020)Combined treatment with hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for sepsis and septic shock: arandomized controlled trial. Chest 158:174–182

11. Moskowitz A, Huang DT, Hou PC, Gong J, Doshi PB, Grossestreuer AV, Andersen LW, Ngo L,Sherwin RL, Berg KM, Chase M, Cocchi MN,

McCannon JB, Hershey M, Hilewitz A, Korotun M, Becker LB, Otero RM, Uduman J, Sen A,Donnino MW, Investigators ACTS (2020) Effect of ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine on organ injury in septic shock: the ACTS randomized clinical trial. JAMA 324:642–650

12. Sevransky JE, Rothman RE, Hager DN, Bernard GR, Brown SM, Buchman TG, Busse LW,Coopersmith CM, DeWilde C, Ely EW, Eyzaguirre LM, Fowler AA, Gaieski DF, Gong MN, Hall A,Hinson JS, Hooper MH, Kelen GD, Khan A, Levine MA, Lewis RJ, Lindsell CJ, Marlin JS,McGlothlin A, Moore BL, Nugent KL, Nwosu S, Polito CC, Rice TW, Ricketts EP, Rudolph CC,Sanfilippo F, Viele K, Martin GS, Wright DW, Investigators V (2021) Effect of vitamin C, thiamine,and hydrocortisone on ventilator- and vasopressor-free days in patients with sepsis: the VICTAS randomized clinical trial. JAMA 325:742–750

13. Fujii T, Salanti G, Belletti A, Bellomo R, Carr A, Furukawa TA, Luethi N, Luo Y, Putzu A,Sartini C, Tsujimoto Y, Udy AA, Yanase F, Young PJ (2022) Effect of adjunctive vitamin C,glucocorticoids, and vitamin B1 on longer-term mortality in adults with sepsis or septic shock: a system- atic review and a component network meta-analysis. Intensive Care Med 48:16–24

14. Lamontagne F, Masse M-H, Menard J, Sprague S, Pinto R, Heyland DK, Cook DJ, Battista M-C, Day AG, Guyatt GH, Kanji S, Parke R, McGuinness SP, TirupakuzhiVijayaraghavan B-K, Annane D, Cohen D, Arabi YM, Bolduc B, Marinoff N, Rochwerg B, Millen T, Meade MO, Hand L, Watpool I, Porteous R, Young PJ, D’Aragon F, Belley-Cote EP, Carbonneau E, Clarke F, Maslove DM, Hunt M, Chassй M, Lebrasseur M, Lauzier F, Mehta S, Quiroz-Martinez H, Rewa OG, Charbonney E, Seely AJE, Kutsogiannis DJ, LeBlanc R, Mekontso-Dessap A, Mele TS, Turgeon AF, Wood G, Kohli SS, Shahin J, Twardowski P, Adhikari NKJ (2022) Intravenous vitamin C in adults with sepsis in the intensive care unit. New Engl J Med. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2200 644

15. Agarwal A, Basmaji J, Fernando SM, Ge FZ, Xiao Y, Faisal H, Honarmand K, Hylands M, Lau V, Lewis K, Couban R, Lamontagne F, Adhikari NKJ (2022) Parenteral vitamin C in patients with severe infection: a systematic review. NEJM Evid 0:EVIDoa2200105