Array ( [NAME] => Ускорение разработки биомаркеров сепсиса: ключевые соображения с точки зрения научных инициатив, экономических инноваций и правовогорегулирования внедрения в практическое здравоохранение [~NAME] => Ускорение разработки биомаркеров сепсиса: ключевые соображения с точки зрения научных инициатив, экономических инноваций и правовогорегулирования внедрения в практическое здравоохранение [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 6003 [TIMESTAMP_X] => 05.02.2025 14:52:37 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 427 [WIDTH] => 1000 [FILE_SIZE] => 180911 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/121/kqofzirpapi9xwpylv314na7uu4ukno6 [FILE_NAME] => 84253.jpg [ORIGINAL_NAME] => 84253.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => 5b0956e37965ef93389933a03fcd23d4 [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/121/kqofzirpapi9xwpylv314na7uu4ukno6/84253.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/121/kqofzirpapi9xwpylv314na7uu4ukno6/84253.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/121/kqofzirpapi9xwpylv314na7uu4ukno6/84253.jpg [ALT] => Ускорение разработки биомаркеров сепсиса: ключевые соображения с точки зрения научных инициатив, экономических инноваций и правовогорегулирования внедрения в практическое здравоохранение [TITLE] => Ускорение разработки биомаркеров сепсиса: ключевые соображения с точки зрения научных инициатив, экономических инноваций и правовогорегулирования внедрения в практическое здравоохранение ) [~PREVIEW_PICTURE] => 6003 [DETAIL_TEXT] =>

Llitjos et al. Critical Care 2024 28:238
doi.org/10.1186/s13054-024-05032-9
Enhancing sepsis biomarker development: key considerations from public and privateperspectives

Аннотация

Внедрение биомаркеров при сепсисе и септическом шоке в чрезвычайных ситуациях остается крайне сложной задачей. Данная точка зрения возникла в результате проведения 3-дневного семинара, целью которого было содействие внедрению биомаркеров сепсиса в клиническую практику. Авторы семинара - международные академические исследователи, ученые-клиницисты и промышленные эксперты, собравшиеся (i) для определения текущих препятствий, мешающих исследованиям биомаркеров при сепсисе, (ii) для определения важных этапов разработки биомаркеров и (iii) для обсуждения новых направлений в открытии и внедрении биомаркеров. Чтобы более точно определить потенциальное место биомаркеров при сепсисе, необходимо лучше понять патофизиологию сепсиса, в частности, траекторию развития сепсиса у пациента от раннего воспалительного процесса до поздней фазы персистирующей иммуносупрессии.

Такая изменчивая во времени реакция хозяина заставляет разработать тест с временным разрешением, чтобы охарактеризовать персистенцию иммунологических дисфункций. Кроме того, необходимо учитывать возрастные различия между взрослыми и детьми с сепсисом. В связи с этим были выявлены многочисленные препятствия для внедрения биомаркеров в практику, такие как отсутствие консенсуса в отношении диагностических характеристик, отсутствие строгих рекомендаций по разработке биомаркеров сепсиса, затраты и ресурсы, проблемы с методологической валидацией или ограниченная осведомленность и образование. Применение биомаркеров при сепсисе для выявления пациентов, которым терапия принесет больше пользы, например, лечение нангиботидом под контролем sTREM-1 или лечение энибарцимабом под контролем адреномедуллина, представляется перспективным, но требует дальнейшей оценки. Искусственный интеллект также обладает большим потенциалом в области поиска биомаркеров сепсиса благодаря возможности анализа большого объема сложных данных и выявления сложных многопараметрических эндотипов или траекторий развития сепсиса. В заключение следует отметить, что разработка биомаркеров при сепсисе требует (i) комплексного и междисциплинарного подхода с использованием самых современных аналитических инструментов, (ii) создания платформы, объединяющей научные и коммерческие потребности, и (iii) поддержки ускоренного процесса утверждения регулирующими органами.

Ключевые слова: сепсис, биомаркер, интенсивная терапия, семинар

Введение

Биомаркер описывается как «определенная характеристика, которая измеряется как индикатор нормальных биологических процессов, патогенных процессов или реакций на воздействие или вмешательство, включая терапевтические вмешательства». Это определение поддерживается FDA и NIH и используется в документе «Biomarkers, Endpoints, and other Tools » (BEST) [1]. Сюда входят молекулярные, гистологические, рентгенографические или физиологические характеристики. Разработка биомаркеров в угрожающем жизни контексте сепсиса затруднена из-за ряда ограничений.

Во-первых, разработка клинически полезного биомаркера сепсиса требует нескольких шагов, помимо поиска связи между конкретной молекулой и клиническим состоянием или исходом. Во-вторых, не существует четкой программы определения того, как биомаркер должен быть одобрен для использования у пациентов в критическом состоянии. В-третьих, определение сепсиса как нерегулируемой реакции организма на инфекцию охватывает множество гетерогенных подгрупп как во взрослой, так и в детской популяции, поэтому необходимо установить последовательные взаимосвязи биомаркеров и результатов при рассмотрении совокупности случаев.

Дополнительные трудности в поиске биомаркеров заключаются в том, что, скорее всего, будет обнаружено несколько биомаркеров для путей, играющих важную роль в патофизиологии сепсиса, и для каждого из них необходимо определить время вмешательства и целевую подгруппу, которая с наибольшей вероятностью получит пользу. Междисциплинарное сотрудничество имеет решающее значение для внедрения биомаркеров. Это облегчает интеграцию разнообразного опыта, способствуя всестороннему пониманию многогранной природы биомаркеров. Однако это также представляет собой значительный барьер из-за сложности координации усилий различных дисциплин. Отсутствие общего языка и понимания может препятствовать эффективному общению и достижению консенсуса, что может препятствовать успешной проверке и внедрению биомаркеров в клиническую практику.

Чтобы решить эту проблему и способствовать междисциплинарному обмену, Институт Мерье организовал трехдневную встречу, состоявшуюся 27–29 ноября 2023 г. под названием «Нерешенная проблема сепсиса: содействие переходу биомаркеров в клиническую практику» в Annecy, France. В нем приняли участие заинтересованные стороны из частного и государственного секторов, работающие над исследованиями и инновациями в области биомаркеров сепсиса. В настоящем обзоре рассматриваются многие обсуждавшиеся темы и стратегии разработки биомаркеров, предложенные в ходе этой встречи, которые могут помочь реализовать весь потенциал биомаркеров сепсиса в улучшении оказания помощи и результатов лечения пациентов».

В нем обсуждается поэтапная разработка биомаркеров сепсиса в контексте коммерческого развития и маркетинга. Такой процесс развития требует множества взаимосвязанных шагов, помимо установления связи между конкретной молекулой и клиническим состоянием и/или результатом. Наконец, мы предлагаем набор доступных решений, подкрепленных несколькими краткосрочными/долгосрочными целями. Скоординированная реализация вышеупомянутых элементов создает основу для оптимизации исследований и применения биомаркеров.

Проблема: каково место биомаркеров при сепсисе?

Этот сложный вопрос подчеркивает как текущий статус существующих , так и будущих биомаркеров, возникающих в результате фундаментальных и прикладных исследований. Идентификации будущих биомаркеров будет способствовать быстрое распространение клеточных и молекулярных знаний о патофизиологии сепсиса, чему способствуют достижения в области «омических» технологий. За последнее десятилетие в исследованиях сепсиса приобрели популярность несколько концепций: существенная роль реакции организма хозяина на тяжесть и исход сепсиса [2]; динамический характер иммунного ответа хозяина с колеблющимися и пересекающимися волнами профилей про- и противовоспалительных биомаркеров [3, 4]; и постоянный баланс реакции хозяина между сопротивлением и толерантностью.

По мере выявления генов, лежащих в основе восприимчивости хозяина к сепсису, в ходе широкомасштабных геномных исследований [5, 6], в настоящее время изучается функциональность генов (транскриптомика) и экспрессия их белков (протеомика) [7-11]. В частности, было показано, что биомаркеры-кандидаты на экспрессию генов превосходят традиционные, пропагандируемые белковые биомаркеры, особенно в отношении различий между инфекционными этиологиями [12, 13] и COVID-19 [14]. Более позднее исследование также показало потенциальную диагностическую ценность интеграции транскриптомики хозяина и метагеномики плазмы для диагностики сепсиса [15]. Транскриптомика отдельных клеток также становится более целостным инструментом для обнаружения биомаркеров сепсиса путем определения функциональных клеточных состояний [8, 16].

Более того, важно учитывать влияние условий окружающей среды (т.е. воздействия), наличия хронического воспаления и возраст, а также соответствующего развития и старения иммунной системы у маленьких детей и пожилых людей [17, 18]. Клиническая характеристика сепсиса и прогнозирование исхода требуют большего, чем просто клинические параметры и баллы в гетерогенных популяциях. Глобальный провал испытаний, проверяющих влияние одной молекулы на различные пути ответа организма хозяина, позволяет предположить, что механизмы, лежащие в основе сепсиса, сложны и должны быть лучше изучены. Растет интерес к изучению подтипов сепсиса (также известных как субфенотипы, подгруппы) для характеристики реакции человека-хозяина с целью определения таргетной терапии у конкретных пациентов, которые принесут пользу [19, 20]. Продемонстрированные временные изменения реакции организма на инфекцию также требуют большего, чем просто измерение биомаркеров при поступлении. Реакция хозяина может поддаваться терапевтической модуляции в зависимости от времени, связанного с иммунным профилем, вирулентности патогенов и клинических подтипов.

Клинические потребности в отношении биомаркеров при сепсисе

Сепсис — это общий термин для всех пациентов с системной нерегулируемой реакцией организма на тяжелую инфекцию, и поэтому он неоднороден в отношении предрасположенности, типа возбудителей и состояний, предшествующих сепсису. Клиническая траектория этих пациентов и их результаты также сильно различаются. Несмотря на это, многочисленные исследования показали, что раннее выявление и введение жидкости, вазоактивных и противомикробных препаратов снижают смертность от сепсиса [21–23]. К сожалению, возможности лечения сепсиса ограничены лишь поддерживающей терапией при различной степени дисфункции органов.

Многие биомаркеры связаны с тяжестью и исходами сепсиса, но их клиническую пользу для оптимизации эффективной таргетной терапии еще предстоит доказать. Для продвижения вперед в этой области необходима подробная «дорожная карта» для определения того, когда биомаркер сепсиса будет готов к клиническому использованию, и она должна решить проблемы, изложенные выше (Table 1). В контексте разработки лабораторных биомаркеров сепсиса, основанных на реакции хозяина, последовательные временные рамки клинического ведения можно в общих чертах разделить на три параметра: (i) прибытие в отделение неотложной помощи (ED), (ii) ранняя фаза пребывания в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) и (iii) во время длительного пребывания в ОИТ.

Потребности в биомаркерах в этих условиях различаются. Целью диагностических биомаркеров в приемном покое является выделение пациентов без бактериального сепсиса, которым можно не давать антибиотики, а прогностических биомаркеров - сортировка пациентов с риском ухудшения состояния и развития жизнеугрожающей дисфункции органов, требующей перехода на более высокий уровень оказания помощи.

На ранней стадии ведения в ОРИТ биомаркеры часто используются для оценки развития сепсиса путем отслеживания тяжести органной дисфункции. Хотя биомаркеры органной дисфункции сами по себе не являются индикаторами сепсиса, они должны быть неотъемлемым элементом профилей наблюдения за пациентами; сепсис поражает паренхиматозные органы, такие как почки, сердце и печень [24], в то время как показатели SOFA and Phoenix Sepsis Score-based readouts лежат в основе определения сепсиса как у взрослых [25], так и у детей [26].

Как в приемном отделении, так и на ранней стадии ведения отделения интенсивной терапии прогностический биомаркер можно использовать для выявления пациентов, которым может помочь целенаправленное лечение, что способствует быстрому его началу с целью ускорения выздоровления. Наконец, во время длительного пребывания в отделении интенсивной терапии биомаркеры могут помочь в профилактических мероприятиях, направленных на стимулирование иммунитета или раннюю диагностику и лечение вторичных инфекций с целью минимизации их вреда (Fig. 1).

В отделениях неотложной помощи быстрое принятие решений имеет решающее значение для оценки текущих инфекций и риска прогрессирования опасной для жизни дисфункции органов и смерти. Дифференциация вирусных и бактериальных инфекций важна для ограничения ненужного лечения противомикробными препаратами. Современные тесты, такие как прокальцитонин (ПКТ), С-реактивный белок (СРБ) отдельно или в сочетании с TRAIL и IP-10 [27], имеют ограничения в точной идентификации бактериальных или вирусных инфекций. Кроме того, не существует утвержденных тестов на специфические патоген-ассоциированные биомаркеры, которые могли бы определить тип/ген патогена, вызвавшего инфекцию и оптимизировать лечение антибиотиками. Наблюдается бурный рост геномных/молекулярных методик, способных точно обнаруживать бактериальную РНК/ДНК в жидкостях организма [28]. Эти подходы обладают высокой чувствительностью, но их клиническое применение обычно сдерживается низкой/различной специфичностью. Тем не менее, эта область является многообещающей, и, например, недавняя диагностическая платформа SUSPECTS (suppressionPCR-based selective enrichment sequencing) смогла обнаружить восемь различных (наиболее распространенных) патогенов, вызывающих сепсис [29].

Исследования еще не позволили окончательно исключить бактериальную или вирусную инфекцию в течение периода времени, необходимого для безопасной реализации терапевтической стратегии. Поэтому короткое время получения результата является важной предпосылкой в этой ситуации. Также полезно рассмотреть конечные точки, которые могут помочь адаптировать и сузить лечение, особенно с использованием тестов, которые быстрее и эффективнее, чем традиционная микробиология, для деэскалации антибиотиков. Благодаря раннему распознаванию сепсиса и улучшению лечения пациенты, выжившие на ранней стадии сепсиса, остаются в группе риска вторичных инфекций, приобретенных в ОРИТ, которые связаны с повышенной смертностью, повторными госпитализациями и более длительным пребыванием в ОРИТ и долгосрочными последствиями.

Эти инфекции связаны с биологическими маркерами воспаления, коагулопатией и повреждением эндотелия (особенно сильными при COVID-19), метаболической и иммунной дисфункцией [30–32]. Поэтому крайне важно разработать многопараметрические биомаркеры для выявления пациентов с риском развития инфекций в ОРИТ или более специфических органных нарушений, а также для подгрупп пациентов, которые с большей вероятностью будут реагировать на лечение в разные моменты времени. Настоятельно рекомендуется разработать терагностические биомаркеры, дающие информацию о механизме, лежащем в основе заболевания. Необходимо также учитывать возрастные различия при сепсисе. Основная часть существующей литературы по сепсису посвящена пациентам в возрасте от 50 до 60 лет. Исследования сепсиса очень молодых и очень пожилых людей эти случаи более ограничены, но их важно учитывать, учитывая частоту сепсиса в раннем возрасте, в основном у детей в возрасте до пяти лет [33].

Недоношенность и низкий вес при рождении являются основными факторами риска неблагоприятных исходов сепсиса в неонатальном периоде. Наличие сопутствующих заболеваний у детей в целом ниже, чем у взрослых, однако заметно увеличилась выживаемость у детей, рожденных недоношенными, с генетически-метаболическими нарушениями или с врожденными пороками развития, а также у детей с онкологическими, респираторными, сердечными и нервно-мышечными заболеваниями. Эти дети в настоящее время составляют значительную долю пациентов с сепсисом, госпитализированных по поводу лихорадочных заболеваний и опасных для жизни инфекций [34, 35]. Первичные иммунодефициты, хотя и редки, также возникают в детстве, иногда проявляясь в виде сепсиса [36]. Хотя сепсис часто встречается у детей, менее чем у 1% молодых пациентов, обследованных на предмет инфекции в приемном отделении, разовьется опасный для жизни сепсис [37]. Иммунная система детей отличается от иммунной системы взрослых и развивается с течением времени под влиянием воздействия патогенов и вакцин. Интерфероновый ответ на патогены становится устойчивым в раннем возрасте, тогда как гуморальный иммунный ответ и антигенный репертуар Т-клеток увеличиваются в детстве, достигая уровня взрослого в позднем подростковом возрасте [38]. Ранние изменения воспалительных, эндокринологических и метаболических путей у пациентов с сепсисом схожи у детей и взрослых [39], однако существуют широкие различия в физиологии между неонатальной и поздней подростковой фазой детства. Частично это связано с тем, что у большинства детей здоровое сердце, которое переносит высокий уровень тахикардии — неспецифической реакции на стресс.

Эта реакция позволяет детям изначально поддерживать артериальное давление при септическом шоке. Однако, как только эта компенсаторная реакция будет преодолена, у младенцев и детей раннего возраста будут меньшие резервы для компенсации серьезного заболевания, и их состояние может быстро ухудшиться, тем самым сокращая окно возможностей для врачей распознать опасную для жизни инфекцию. Таким образом, применение стратификации риска на основе биомаркеров имеет решающее значение для выявления этих случаев для ранней сортировки и начала лечения до клинического ухудшения. Клинически определение происхождения лихорадки имеет первостепенное значение в педиатрии. Возникают те же вопросы и проблемы, что и при сепсисе у взрослых: является ли он бактериальным, вирусным, паразитарным или неинфекционным воспалительным процессом? Каков конкретный возбудитель? Какие пациенты подвержены риску ухудшения состояния? Несмотря на то, что схемы лечения детей и взрослых во многом совпадают, пороговые значения, связанные с конкретными диагнозами и исходами, вероятно, различаются. Например, значения прокальцитонина выше в первые 72 часа жизни, чем в детстве и взрослом возрасте [40–43].

Концентрация растворимого рецептора подавления туморогенности 2-го типа (ST2) увеличивается в детстве, особенно у мужчин [44]. Концентрация pancreatic stone protein (PSP) варьирует в зависимости от возраста: самые низкие значения наблюдаются у недоношенных новорожденных, за которыми следует повышение в период от детского до подросткового возраста, и они ниже у взрослых, чем у детей [45]. Вышеупомянутое разделение также оправдано так называемым «воспалением», часто присутствующим у пожилых пациентов [17,46].

Состояние стерильного, хронического и вялотекущего воспаления в сочетании со старением иммуновоспалительных клеток может заметно изменить диагностические данные. Мультиплексные анализы биомаркеров хозяина, включая транскриптомные сигнатуры, тестируются на предмет использования для одновременной диагностики нескольких заболеваний, включая бактериальные, вирусные, воспалительные, малярийные и иммунные заболевания [https:// www. diamonds20 20. eu], но в этих характеристиках необходимо учитывать возрастной фактор. Однако оценка реальной медицинской ценности, влияющей на лечение педиатрической популяции пациентов и его результаты, еще предстоит определить в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Иммунная система претерпевает существенные изменения у пожилых людей (> 80 лет). Обычно возникает иммуностарение, характеризующееся уменьшением количества иммунных клеток или лимфопенией, а также уменьшением разнообразия вариабельных рецепторных генов, обнаруживаемых на В- и Т-клетках, с иммуносупрессивной пролиферацией клеток вместе с высвобождением противовоспалительных цитокинов [4, 17, 47].

Следовательно, пожилые люди становятся более восприимчивыми к острым вирусным и бактериальным инфекциям из-за недостаточного иммунного ответа [48]. Примерно 65% взрослых в возрасте от 65 до 84 лет страдают как минимум от двух сопутствующих заболеваний [49], которые обычно связаны с несколькими различными фенотипами, такими как воспаление/иммунный ответ, тромбоз/кровоизлияние, фиброз, пролиферация и апоптоз/некроз. [50]. В отличие от них, здоровые молодые люди и подростки имеют схожий мощный иммунный потенциал для борьбы с инфекцией [51]. Даже у здоровых молодых людей иммунный ответ при сепсисе является дисрегулированным и пагубным. Лучшее понимание этих возрастных различий на протяжении всей жизни необходимо для разработки биомаркеров сепсиса.

Изменяющиеся во времени сложности иммунного ответа хозяина при сепсисе

Иммунный ответ хозяина точно синхронизирован во времени: после распознавания патогена происходит первичная активация сенсорных клеток врожденного иммунитета, затем высвобождение цитокинов первого порядка, функции эффекторных клеток, включающие уничтожение патогена, и, в зависимости от типа лимфоцитов, активация адаптивных иммунных реакций и восстановление гомеостаза [52, 53]. Анализ образцов крови, полученных от животных с сепсисом и пациентов, выявил сосуществование двух основных звеньев иммунного ответа хозяина, включая воспалительные и иммуносупрессивные события [54-56]. Оптимальный иммунный ответ можно определить как баланс между эффективным уничтожением патогенов и приемлемым уровнем иммунопатологии.

Механизмы толерантности ограничивают повреждение тканей, вызванное патогенами, а иммунопатология [57] позволяет поддерживать большую величину и продолжительность иммунного ответа. Хотя некоторые механизмы, регулирующие толерантность к иммунопатологиям и толерантность к болезням, функционально связаны, эти два явления четко различимы. Толерантность относится к механизмам, которые делают клетки, ткани, органы или организмы толерантными к вредным стимуляторам, которые в противном случае были бы более разрушительными. Эта защита в основном зависит от клеточного метаболического перепрограммирования, которое варьирует во времени и пространстве с использованием различных программ экспрессии генов и различных метаболических программ. Процессы резистентности (анаболический метаболизм) требуют большого количества энергии и характеризуются увеличением аэробного гликолиза (известного как эффект Варбурга), связанного с ингибированием путей катаболизма окислительного фосфорилирования [58].

Баланс между процессами резистентности (анаболическими) и толерантностью (катаболическими) контролируется мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих [59]. Сигналы воспаления ингибируют путь mTOR и блокируют окислительное фосфорилирование, стимулируя аэробный гликолиз. Механизмы толерантности включают разнообразные процессы, которые действуют на тканевом и клеточном уровнях, такие как активация оси HPA, окисление жирных кислот и передача сигналов IL-10 и IL-4 [58]. Хотя подавляющая воспалительная реакция обычно связана с повышенной смертностью в остром периоде, устойчивое подавление иммунитета связано с возникновением вторичных инфекций и поздней смертностью [60]. Показано, что признаки обоих явлений (то есть гипервоспаления и иммуносупрессии) возникают у больных сепсисом одновременно [2, 20, 61], а их динамическое взаимодействие определяет окончательный иммуновоспалительный статус конкретного больного.

Крайне важно разработать тесты с временным разрешением для диагностики и оценки устойчивости этих основных иммунных явлений, чтобы определить использование конкретных стратегий лечения, включая иммуномодулирующие препараты. Для этого необходимо учесть несколько факторов. Во-первых, нам необходимо учитывать существование как количественной, так и функциональной компартментализации иммунного ответа со значительными вариациями во времени и между органами [61]. Действительно, в состоянии гомеостаза количество и природа иммунных клеток сильно варьируют от одного органа к другому [62–64]. Аналогичным образом функциональный ответ иммунных клеток на инфекцию различается по интенсивности и характеру от органа к органу. Во-вторых, большинство биологических исследований проводится на периферической циркулирующей крови из-за ее легкости доступа, и влияние этого ограничения следует учитывать при разработке биомаркеров для диагностики и/или стратификации стратегии риска.

Кроме того, исследования биомаркеров традиционно концентрируются на измерении отдельных временных точек, преимущественно при поступлении в ОРИТ в контексте сепсиса. Такой подход рискует упустить из виду важные изменения и закономерности в уровнях биомаркеров, которые могли бы дать ценную информацию о причинно-следственной связи и реакции на лечение. Повторные измерения, которые предполагают сбор данных через несколько интервалов времени, обеспечивают более полное представление об ответах. Например, изменения в экспрессии ключевых воспалительных белков и генов S100A8 и S100A12 косвенно коррелировали с изменениями CD74 и HLA-DR в ходе восстановления после септического шока [65]. Серийный мониторинг биомаркеров может дать ценную информацию о реакции пациентов на лекарства и прогрессировании заболевания [66].

Более того, серийные измерения могут предоставить возможность изменить продолжительность антибиотикотерапии, тем самым безопасно ограничивая воздействие на пациентов антибиотиков широкого спектра действия. В продолжающемся исследовании продолжительности лечения антибиотиками у госпитализированных пациентов с подозрением на сепсис (ADAPT-Sepsis) под руководством BiomArker [67] цель состоит в том, чтобы определить, можно ли безопасно сократить продолжительность лечения антибиотиками у пациентов с сепсисом посредством ежедневного мониторинга уровня ПКТ и СРБ. Включение серийных измерений биомаркеров требует использования сложных статистических методов для обработки деталей долговременных данных. Аналитические стратегии должны учитывать мультиколлинеарность при повторных измерениях, соответствующим образом учитывать недостающие данные и включать как внутрисубъектную, так и межсубъектную вариабельность, чтобы отличить значительные изменения от случайных колебаний. Статистические модели, включающие модели смешанных эффектов, анализ временных рядов и алгоритмы машинного обучения, могут обеспечить необходимую основу для решения этих проблем.

Выявленные препятствия для внедрения биомаркеров при сепсисе

Несмотря на значительный прогресс в исследованиях биомаркеров сепсиса, широкому внедрению существующих маркеров в клиническую практику препятствует ряд препятствий, охватывающих научные, клинические, логистические и нормативные аспекты (Table 2). Основным препятствием для принятия является отсутствие доказательств клинической полезности биомаркеров при сепсисе для диагностики, стратификации и прогноза. Существует необходимость в более согласованной клинической проверке посредством высокоэффективных (например, адаптивных) рандомизированных клинических исследований для оценки их полезности. Международные многоцентровые исследования [68–70], быстро начавшиеся во время пандемии COVID-19, являются примерами для подражания. Более того, эти исследования должны проводиться в реальных условиях в различных географических/этнических контекстах и должны быть сосредоточены на конкретных когортах пациентов с определенными клиническими синдромами, а не на целых популяциях, охватывающих высоко гетерогенных пациентов с сепсисом.

Включение когорт, созданных в регионах с низким и/или средним уровнем дохода, значительно улучшит наши цели по разрешению гетерогенности сепсиса и созданию прецизионной медицины при сепсисе. Слишком упрощенная оценка биомаркеров у всех пациентов с сепсисом с целью продемонстрировать их максимально широкую ценность может привести к повторным неудачам [71], что затрудняет оценку биомаркеров у наиболее значимых подгрупп пациентов [72]. С экономической точки зрения уровень доказательств экономической эффективности использования существующих биомаркеров в настоящее время низок и в основном ограничивается ценностью ПКТ для руководства к отмене противомикробных препаратов [73, 74]. Надежные исследования экономики здравоохранения и результатов могут помочь определить, как тот или иной биомаркер может принести наибольшую пользу за счет правильной интеграции в существующие диагностические алгоритмы.

Также следует учитывать определяющие факторы назначения различных тестов на основе биомаркеров и их влияние на ведение пациентов и результаты. Оценка должна также выявить факторы, ограничивающие внедрение этих биомаркеров, такие как влияние на организационные изменения, вызванные изменением повседневной практики. Еще одним ключевым ограничивающим фактором является используемая в настоящее время методология оценки биомаркеров сепсиса. На сегодняшний день не существует четких рекомендаций и/или руководств, определяющих требования к эффективности таких испытаний, помимо обычных требований к проектированию и статистическим требованиям национальных регулирующих органов. Учитывая сложность сепсиса (т.е. «синдром сепсиса» представляет собой зонтичный дескриптор, охватывающий десятки фенотипов, обусловленных инфекцией), требования к методологической оценке биомаркеров при сепсисе, вероятно, будут варьировать в зависимости от рассматриваемого результата и оцениваемой популяции.

Например, исключение сепсиса является актуальным клиническим вопросом на ранней стадии заболевания, требующим сосредоточения внимания на прогностической ценности отрицательного биомаркера (NPV). В том же духе можно было бы рассмотреть возможность не учитывать непредсказуемые осложнения (например, неожиданный геморрагический шок после установки катетера у пациента с септическим шоком). Таким образом, создание новых проектов, адаптированных для методологической оценки биомаркеров сепсиса, оправдано для повышения эффективности (Table 2). Наконец, существенным препятствием для эффективного использования биомаркеров в клинической практике сепсиса является отсутствие общепринятых рекомендаций по ведению и отсутствие консенсуса.

Несмотря на то, что были реализованы многочисленные международные инициативы [75–77], остается ряд проблем. Прежде всего, ландшафт потенциальных биомаркеров сепсиса обширен, каждый из которых обладает уникальными преимуществами и ограничениями. Сложная задача определения того, какие биомаркеры включить в рекомендации, и их последующая интерпретация требует комплексных исследований и клинической проверки. Во-вторых, очевидно отсутствие международного сотрудничества в этой области. В различных географических регионах используются разные методологии лечения сепсиса, часто не синхронизированные, что усложняет формулирование универсально применимых рекомендаций. Наконец, серьезным препятствием является нехватка ресурсов и финансирования таких инициатив. Разработка и внедрение международных руководств — ресурсоемкий процесс, и у многих учреждений нет необходимых ресурсов для его выполнения. Это подчеркивает необходимость согласованных усилий по мобилизации ресурсов и международного сотрудничества для улучшения лечения сепсиса.

Биомаркеры, определяющие клинические решения в других областях: уроки онкологии

Рак и сепсис представляют собой гетерогенные патологии, в которых задействованы многочисленные и сложные механизмы, для которых единого подхода, подходящего всем, недостаточно. Эволюция методов лечения онкологических заболеваний шла параллельно с разработкой молекулярных биомаркеров, позволяющих стратифицировать пациентов в соответствии с их онкогенными путями. Мутации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) при раке молочной железы, киназы анапластической лимфомы (ALK) при немелкоклеточном раке легкого и гомолога B1 вирусного онкогена мышиной саркомы v-raf (BRAF) при меланоме представляют собой удачные примеры того, как можно охарактеризовать различные патофизиологические признаки злокачественных опухолей.

Эти и другие маркеры молекулярной стратификации стали ключевой стратегией выбора лечения [78, 79]. В онкологии некоторые биомаркеры, такие как генетические мутации или хромосомные изменения, связанные с определенным онкогенным путем, являются бинарными, то есть позволяют четко различать пациентов, имеющих или не имеющих эти изменения. Эта дихотомическая особенность редко применима к циркулирующим биомаркерам сепсиса. Более того, время, необходимое для оценки наличия или уровня экспрессии того или иного биомаркера в онкологии, может составлять несколько дней, что немыслимо в случае серьезной инфекции, требующей чрезвычайно быстрого лечения в начальной фазе сепсиса. Однако есть обнадеживающие работы по сепсису, сравнимые со стратегиями обогащения некоторых иммунных или целевых терапий в онкологии, основанные на оценке биомаркеров, например, sTREM-1, био-адреномедуллина или экспрессии моноцитами HLA-DR, связанных с определенными патофизиологическими механизмами, возникающими у некоторых пациентов с сепсисом [80-82]. Одной из областей развития онкологии, которая могла бы вдохновить на подходы к сепсису, является количественная оценка мутаций (мутационной нагрузки опухоли), которые коррелируют с эффективностью некоторых видов иммунотерапии или метаболическим контролем клеточного роста. Помимо их сочетания и уровня экспрессии, было бы полезно определить набор биомаркеров, оценивающих пути, вовлеченные в сепсис, а также определить, представляет ли интерес их мультимодальная оценка.

Еще одной темой, представляющей общий интерес, является ведение онкологических больных, проходящих иммуносупрессивную терапию и подвергающихся риску развития серьезной инфекции или рецидива рака. Раннее выявление пациентов с иммуносупрессией может улучшить их прогноз. Кроме того, поскольку этих пациентов очень часто исключают из интервенционных исследований сепсиса, проведение специальных исследований могло бы повысить уровень доказательности большинства существующих и планируемых методов лечения сепсиса.

Перспективы диагностических вмешательств

За последние три десятилетия, за исключением временного одобрения активированного протеина С [83], почти все исследования, в которых тестировались инновационные лекарства от сепсиса, потерпели неудачу, несмотря на многочисленные многообещающие доклинические данные и результаты ранних стадий. Совсем недавно особое внимание было уделено вмешательству под контролем биомаркеров для более правильного отбора пациентов [84] с использованием строгой стандартизированной методологии [85].

Условия пандемии COVID-19 предоставили уникальную возможность быстро получить большие когорты с последовательными образцами крови для измерения биомаркеров, чтобы предложить соответствующие лекарства [86]. Классификация когорт пациентов по субфенотипу по иммунному профилю определила использование иммуномодулирующих препаратов, обеспечивающих «персонализированную иммунотерапию» [87].

Если большинство крупных исследований в рамках COVID-19 упустили возможность взять кровь на анализ по прагматическим соображениям в суматошный период, некоторые из них принесли важные результаты для адекватного применения тоцилизумаба и анакинры. Следуя этому опыту с COVID-19, европейские группы разработали исследования сепсиса, используя аналогичную стратегию тестирования иммуномодулирующих препаратов, основанную на продольных измерениях биомаркеров (GM-CSF, пресепсин, HLA-DR и т. д.). Этот тип подхода, основанного на биомаркерах, откроет двери для персонализированных терапевтических стратегий с учетом патологического процесса, стадии заболевания и индивидуальных особенностей пациента [88].

Кроме того, биомаркеры могут помочь предсказать ответ на лечение, а также могут коррелировать с исходом заболевания, что дает сильный толчок для обогащения прогноза и предсказания [89]. Эти инновационные подходы также повысили интерес к разработке новых клинических конечных точек, помимо смертности от всех причин, на 28-й день для персонализированных исследований под контролем биомаркеров. Несколько биомаркеров-кандидатов были исследованы и рекомендованы для диагностики и клинического лечения сепсиса. Классически прокальцитонин (ПКТ) и С-реактивный белок (СРБ) являются важными мишенями в качестве потенциальных биомаркеров сепсиса. СРБ, хорошо известный и относительно недорогой биомаркер воспаления, постоянно используется в контексте диагностики сепсиса у взрослых и новорожденных [90–92]. Было показано, что повышенные уровни ПКТ связаны с бактериальным сепсисом, органной дисфункцией и смертностью, что позволяет предположить, что они играют роль диагностического и/или прогностического индикатора [93, 94]. Более того, рандомизированные клинические исследования продемонстрировали эффективность мониторинга уровней ПКТ при назначении антимикробных препаратов и связанных с ними осложнений [95]. Примечательно, что ПКТ считается потенциальным выдающимся биомаркером для различения вирусного и бактериального сепсиса [96]. Однако уровни ПКТ (и СРБ), полученные при поступлении, могут оказаться бесполезными для выявления бактериальной коинфекции среди пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 [97]. Пресепсин представляется многообещающим при ранней диагностике сепсиса у взрослых или новорожденных, поскольку обнаруживаемые уровни повышаются на ранних стадиях реакции хозяина на инфекцию [98–102].

Циркулирующие нуклеосомы были идентифицированы как потенциальные прогностические биомаркеры сепсиса и связанной с сепсисом органной дисфункции, имеющие диагностическую и прогностическую ценность [103]. Исследования также вызвали обеспокоенность по поводу специфичности и чувствительности потенциальных биомаркеров. Следует отметить, что основная идея заключается в том, что биомаркеры-кандидаты могут не работать надежно в качестве отдельных биомаркеров сепсиса. Например, остается неясным вопрос об использовании отдельно СРБ или ПКТ [93, 104]. Однако в сочетании с другими маркерами и рутинными клиническими показателями биомаркеры-кандидаты могут помочь в раннем прогнозировании сепсиса, например ПКТ в сочетании с qSOFA [105].

При рассмотрении процесса разработки лекарств для лечения сепсиса два препарата, которые будут кратко описаны ниже, уже учитывают эти критерии и в настоящее время проходят оценку с целью получения одобрения регулирующих органов: Нангиботид и Энибарцимаб являются двумя примерами терапевтического лечения септического шока при сепсисе, основанного на биомаркерах, что может стать первой новой терапией, доступной в ближайшее время для лечения пациентов. Первым примером является нангиботид, синтетический пептид-антагонист TREM-1, который ингибирует рецептор TREM-1 [106]. В исследовании фазы 2 нангиботид показал пользу в группе пациентов с высоким уровнем sTREM-1 и септическим шоком на основании заранее определенных конечных точек SOFA [80]. Нангиботид в настоящее время вступает в третью клиническую фазу. Вторым примером является адреномедуллин; его высокая циркулирующая концентрация коррелирует со смертностью при сепсисе и септическом шоке [107].

Недавно исследование фазы 2а AdrenOSS-2, основанное на повышенном уровне адреномедуллина, показало пользу у пациентов, получавших антитела к адреномедуллину, энибарцимаб (ранее адрецизумаб) [81]. Интересно, что при добавлении к адреномедуллину еще одного биомаркера (DPP3) был обнаружен значимый риск смертности [108]. Помимо этих двух примеров биомаркерной терапии, направленной на конкретные патофизиологические пути, биомаркеры, позволяющие оценить воспалительный/иммунный статус пациентов с сепсисом (например, HLA-DR), могут стать стратегиями расширения для любых целевых или нецелевых вмешательств, направленных на усиление или подавление иммунного ответа.

Биомаркеры также могут помочь в принятии мер по предотвращению или лечению осложнений сепсиса. В связи с этим недавние исследования показали, что у пациентов, перенесших операцию на сердце, использование биомаркеров крови, связанных с высоким риском острого повреждения почек (ОПП) (например, TIMP-2), снижало частоту и тяжесть ОПП [109, 110]. Это гарантирует будущую клиническую оценку подходов, основанных на биомаркерах, для улучшения лечения ОПП при сепсисе с использованием эндотипов TIMP-2 [111]. Даже если многие лекарства кажутся многообещающими и могут быть доступны в ближайшие годы у постели больного, как это наблюдается при раке, еще неизвестно, будет ли лечение, основанное на одном биомаркере или более сложных наборах биомаркеров, более выгодным для снижения заболеваемости и смертности от сепсиса.

Проблемы в разработке методов лечения с диагностическим сопровождением

Гетерогенность сепсиса была идентифицирована как одна из основных причин неудач прошлых клинических исследований [112]. В исследованиях обычно применяется совокупность подходов, например, определение базовых диапазонов из различных когорт, корректировка статистических моделей, учитывающих базовые характеристики, сложные процедуры нормализации, учитывающие факторы, искажающие факторы, подгонка многомерных моделей и алгоритмы машинного обучения для обнаружения сложных закономерностей [7, 113–117]. Использование биомаркеров для отбора популяции пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от терапии, в настоящее время считается наиболее многообещающим подходом [118]. Также крайне важно понять молекулярные механизмы, которые вызывают изменения биомаркеров, используя экспериментальные модели для подтверждения их значимости в отношении патологического состояния [13, 20].

Подходы к лечению, основанные на диагностике, требуют параллельной разработки диагностического метода и терапевтического средства, которые различаются по нескольким аспектам. Эти процессы требуют в значительной степени разных технологических навыков и научных знаний, и, что немаловажно, необходимо следовать и согласовывать отдельные пути развития и регистрации. В ЕС эти два компонента регулируются разными органами. Большинство инновационных терапевтических средств централизованно одобряются для всех европейских стран Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA), тогда как диагностика регулируется децентрализованно «уведомленными органами».

Клинические испытания, требующие диагностического теста для отбора пациентов, также гораздо сложнее. Диагностические тесты и устройства необходимо разработать до первого клинического исследования. Поскольку пациентов с сепсисом необходимо обследовать в ОРИТ также в ночное время и в выходные дни, диагностический тест должен быть быстрым и удобным для пользователя, а также соответствовать обязательным техническим и аналитическим критериям валидации. На данном этапе разработки, вероятно, желательны тесты на месте оказания медицинской помощи, позволяющие проводить тестирование непосредственно в ОРИТ.

Когда дело доходит до коммерциализации препарата, обычно желательно провести тестирование биомаркеров в центральной лаборатории больницы, чтобы облегчить интеграцию в процесс лечения сепсиса. Это требует перевода метода тестирования на другие платформы, чтобы он был совместим с существующими системами тестирования. В целом, многогранный характер комбинированной разработки терапевтических средств и сопутствующей диагностики требует комплексного и адаптивного подхода для преодоления препятствий на пути к успеху таргетной терапии при неотложной помощи, особенно для лечения септического шока.

Регуляторная точка зрения

С нормативной точки зрения рекомендаций по разработке биомаркеров при сепсисе не существует. Несмотря на то, что это способствует творчеству и поощряет инновационные подходы, это также является барьером для исследований и разработок. Отсутствие консенсуса относительно уровня статистических показателей, таких как специфичность или отрицательная прогностическая ценность, которые должны быть достигнуты в этих условиях, является распространенной темой дискуссий. Действительно, определение оптимальных порогов часто остается на усмотрение экспертов и клинической ситуации. Отсутствие целевых показателей эффективности, которые должны быть достигнуты на этапе разработки диагностических стратегий, может привести к задержке.

Однако итеративный обмен информацией с регулирующими органами в процессе разработки позволяет определить желаемые цели, но для этого требуется способность мобилизовать важные ресурсы. Рекомендации Фонда инновационной диагностики (FIND) в 2016 г. по биомаркерам, позволяющим отличить бактериальные инфекции от вирусных, могут стать хорошей отправной точкой для разработки таких рекомендаций [119, 120]. Примечательно, что между FDA и EMA существуют важные различия с точки зрения обмена, руководства и сложности процессов регулирования. Любое обсуждение разработки биомаркеров должно также учитывать этические аспекты, такие как согласие пациента и конфиденциальность данных, особенно когда речь идет о генетических маркерах. Наконец, вероятно, могут оказаться полезными стандартизированные протоколы вынесения решений, одобренные научными обществами. Действительно, организация клинических проверочных исследований является дорогостоящей и трудоемкой задачей, требующей четкого и последовательного определения критериев включения и исключения.

Искусственный интеллект как панацея?

Появление алгоритмов искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) открыло новую эру в разработке биомаркеров сепсиса, потенциально открывая беспрецедентные возможности для инноваций и открытий [121]. Интеграция искусственного интеллекта и машинного обучения в исследования биомаркеров имеет огромные перспективы благодаря их способности объединять потоки биологических, клинических и цифровых данных для прогнозирования результатов лечения пациентов с беспрецедентной прецизионностью и точностью [122]. Центральное место в преобразовательном потенциале искусственного интеллекта и машинного обучения занимает их способность уточнять и определять приоритетность потенциальных биомаркеров для включения в прогностические модели. Критическая задача выбора признаков для открытия биомаркеров подчеркивается увеличением размера баз данных и электронных записей, а также достижениями в области сбора данных и компьютерного анализа. Однако экспоненциальный рост данных также увеличивает риск переоснащения моделей, когда модель становится слишком точно настроенной на обучающие данные, что приводит к снижению воспроизводимости и проблемам с переносимостью платформы. Чтобы обойти эти проблемы, важно ограничить количество признаков в моделях и определить «минимальную сигнатуру» [123]. С этой целью недавняя работа предполагает ценность больших языковых моделей (LLM) для определения приоритета генов-кандидатов для включения в модели [124]. В конечном итоге это ускоряет время, необходимое для анализа характеристик включенных функций на основе уже существующих данных, без необходимости обходиться без вторичной проверки человеком. Децентрализуя обучение моделей и позволяя данным оставаться локализованными, федеративное обучение не только повышает конфиденциальность, но и способствует совместным достижениям в разработке биомаркеров на основе искусственного интеллекта. Другое предложение могло бы заключаться в рассмотрении последовательных подходов, характеризующихся крупномасштабным скринингом с последующим целевым анализом меньшей группы пациентов. Эта итеративная методология, идеально подходящая для иммунологических анализов, позволяет идентифицировать подходящие биомаркеры для более специфичных тестов среди обширного массива данных [125].

С более технической точки зрения, обеспечение успешного перевода биомаркеров сепсиса с платформ обнаружения на платформы реализации требует, чтобы алгоритмы МО эффективно решали проблему потери производительности. Это несоответствие часто возникает из-за несоответствия между средой обнаружения и реальными настройками реализации. Поэтому очень важно учитывать такие факторы, как химический состав платформы для обнаружения, а также геномный контекст идентифицированных биомаркеров [126]. Адаптация предварительно выбранных функций для выявления сигнатур, соответствующих требованиям конечного диагностического теста, обеспечивает оптимальную трансляцию биомаркеров для практического применения.

Решая эти проблемы, исследователи могут максимизировать трансляционный потенциал открытия биомаркеров с помощью ИИ. По сути, хотя появление ИИ знаменует новую эру возможностей в открытии биомаркеров, его истинный потенциал заключается в его способности справляться со сложностями интеграции данных, оптимизации моделей и трансляционных исследований. Поскольку исследователи продолжают использовать возможности ИИ в поисках новых биомаркеров сепсиса, совместные усилия и инновационные методологии откроют путь к революционным прорывам в клинической практике. ИИ — не панацея, а инструмент для ускорения открытия биомаркеров. Ошибки в алгоритмах могут привести к вреду и неэффективности, а неявные искажения в наборах данных, используемых для обучения алгоритмов, могут даже усугубить существующие проблемы [127].

Выводы

Несомненно, прогресс в исследованиях биомаркеров сепсиса идет крайне медленно и сопровождается бесчисленными неудачами. Тем не менее, «неважно, как медленно вы идете, пока вы не останавливаетесь» (Конфуций, 551–479 до н. э.), поэтому крайне важно, чтобы исследовательское сообщество продолжало продвижение разработки биомаркеров сепсиса. В последние годы в этой области произошел значительный прогресс, и появилось несколько многообещающих направлений в исследованиях биомаркеров сепсиса. Хотя ключевое направление будущих исследований биомаркеров при сепсисе, по-видимому, будет сосредоточено на выявлении новых биомаркеров, которые могут обеспечить желаемую чувствительность и специфичность, не следует сбрасывать со счетов потенциальную полезность прошлых «неудавшихся» биомаркеров. Активное распространение молекулярных и клеточных маркеров [128, 129] (например, микроРНК, внеклеточная ДНК) не должны затмевать необходимость повторного тестирования старых биомаркеров (например, IL-6, TNF).

Последнее необходимо выполнять скоординировано, уделяя особое внимание распознаванию отдельных клинических сценариев/конечных точек/рисков, а не универсальному диагностическому подходу. Интуитивно понятно, что будущее исследований биомаркеров сепсиса предполагает разработку мультимаркерных панелей, которые могут обеспечить более полное и детальное понимание заболевания. Такие рутинные мультимаркерные панели могут имитировать «жидкую биопсию», успешно используемую в области рака [130]. По возможности такие «жидкие биопсии» следует дополнять относительно простыми биопсиями тканей (например, мышц, мочи, регионарной венозной крови) и бронхоальвеолярной жидкости (например, при пневмониях), чтобы распространить желаемые диагностические возможности на другие биологические жидкости и ткани , помимо периферической крови.

Сепсис представляет собой сложный синдром с разнообразными клиническими проявлениями, и один биомаркер никогда не сможет отразить всю его сложность, а скорее является определенным, но недолговечным элементом патофизиологии сепсиса. Различные технологии, основанные на омике, обеспечивают дополнительный аналитический материал для раскрытия известных и неизвестных, но сложных молекулярных механизмов, лежащих в основе сепсиса. Наконец, существует выдающееся место для интеграции с помощью искусственного интеллекта этих многочисленных биомаркеров из крови, тканей и рутинных клинических данных. Быстро определяя различные элементы патофизиологии сепсиса на основе интегративных алгоритмов с большими данными, ИИ имеет реальный потенциал помочь медицинскому персоналу в повышении точности диагностики, прогностической точности и, в конечном итоге, индивидуализации лечения пациентов.

Поскольку технологии и понимание патофизиологии сепсиса продолжают развиваться, эти достижения в исследованиях биомаркеров могут совершить революцию в лечении сепсиса, в конечном итоге улучшая результаты лечения пациентов и снижая бремя этого опасного для жизни состояния. Разработка биомаркеров при сепсисе требует (i) комплексного и междисциплинарного подхода с использованием самых передовых аналитических инструментов, (ii) создания платформы, которая совместно объединяет научные и коммерческие потребности, и (iii) поддержки ускоренного процесса утверждения регулирующими органами. Объединение вышеупомянутых факторов в совокупности будет способствовать воплощению открытий биомаркеров из лабораторных исследований в эффективное клиническое применение, что улучшит результаты лечения пациентов и качество их жизни.

References

1. FDA-NIH Biomarker Working Group. BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource. Silver Spring (MD): Food and Drug Administration (US); 2016.

2. Rubio I, Osuchowski MF, Shankar-Hari M, Skirecki T, Winkler MS, Lachmann G, et al. Current gaps in sepsis immunology: new opportunities for translational research. Lancet Infect Dis. 2019;19:e422–36.

3. Iskander KN, Osuchowski MF, Stearns-Kurosawa DJ, Kurosawa S, Stepien D, Valentine C, et al. Sepsis: multiple abnormalities, heterogeneous responses, and evolving understanding. Physiol Rev. 2013;93:1247–88.

4. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol.2013;13:862–74.

5. Pairo-Castineira E, Rawlik K, Bretherick AD, Qi T, Wu Y, Nassiri I, et al. GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19. Nature. 2023;617:764–8.

6. Rosier F, Brisebarre A, Dupuis C, Baaklini S, Puthier D, Brun C, et al. Genetic predisposition to the mortality in septic shock patients: from GWAS to the identification of a regulatory variant modulating the activity of a CISH enhancer. Int J Mol Sci. 2021;22:5852.

7. Sweeney TE, Shidham A, Wong HR, Khatri P. A comprehensive timecourse–based multicohort analysis of sepsis and sterile inflammation reveals a robust diagnostic gene set. Sci Transl Med. 2015;7:287.

8. Reyes M, Filbin MR, Bhattacharyya RP, Billman K, Eisenhaure T, Hung DT, et al. An immune-cell signature of bacterial sepsis. Nat Med. 2020;26:333–40.

9. Miller RR, Lopansri BK, Burke JP, Levy M, Opal S, Rothman RE, et al. Validation of a host response assay, SeptiCyte LAB, for discriminating sepsis from systemic inflammatory response syndrome in the ICU. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198:903–13.

10. Wong HR, Cvijanovich NZ, Hall M, Allen GL, Thomas NJ, Freishtat RJ, et al. Interleukin-27 is a novel candidate diagnostic biomarker for bacterial infection in critically ill children. Crit Care Lond Engl.2012;16:R213.

11. Scicluna BP, van der Poll T. Interleukin-27: a potential new sepsis biomarker exposed through genome-wide transcriptional profiling. Crit Care Lond Engl. 2012;16:188.

12. Poore GD, Ko ER, Valente A, Henao R, Sumner K, Hong C, et al. A miRNA host response signature accurately discriminates acute respiratory infection etiologies. Front Microbiol. 2018;9:2957.

13. Scicluna BP, Uhel F, Van Vught LA, Wiewel MA, Hoogendijk AJ, Baessman I, et al. The leukocyte non-coding RNA landscape in critically ill patients with sepsis. Elife. 2020;9:e58597.

14. De Gonzalo-Calvo D, Molinero M, Benitez ID, Perez-Pons M, Garcia-Mateo N, Ortega A, et al. A blood microRNA classifier for the prediction of ICU mortality in COVID-19 patients: a multicenter validation study. Respir Res. 2023;24:159.

15. Kalantar KL, Neyton L, Abdelghany M, Mick E, Jauregui A, Caldera S, et al. Integrated host-microbe plasma metagenomics for sepsis diagnosis in a prospective cohort of critically ill adults. Nat Microbiol. 2022;7:1805–16.

16. Leite GGF, De Brabander J, Michels EHA, Butler JM, Cremer OL, Scicluna BP, et al. Monocyte state 1 (MS1) cells in critically ill patients with sepsis or non-infectious conditions: association with disease course and host response. Crit Care. 2024;28:88.

17. Lu X, Yang Y-M, Lu Y-Q. Immunosenescence: a critical factor associated with organ injury after sepsis. Front Immunol. 2022;13: 917293.

18. Maddux AB, Douglas IS. Is the developmentally immature immune response in paediatric sepsis a recapitulation of immune tolerance? Immunology. 2015;145:1–10.

19. Shankar-Hari M, Calandra T, Soares MP, Bauer M, Wiersinga WJ, Prescott HC, et al. Reframing sepsis immunobiology for translation: towards informative subtyping and targeted immunomodulatory therapies. Lancet Respir Med. 2024;12:323–36.

20. Cajander S, Kox M, Scicluna BP, Weigand MA, Mora RA, Flohe SB, et al. Profiling the dysregulated immune response in sepsis: overcoming challenges to achieve the goal of precision medicine. Lancet Respir Med. 2024;12:305–22.

21. Simon EL, Truss K, Smalley CM, Mo K, Mangira C, Krizo J, et al. Improved hospital mortality rates after the implementation of emergency department sepsis teams. Am J Emerg Med. 2022;51:218–22.

22. Levy MM, Gesten FC, Phillips GS, Terry KM, Seymour CW, Prescott HC, et al. Mortality changes associated with mandated public reporting for sepsis: the results of the New York state initiative. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198:1406–12.

23. Chan P, Peake S, Bellomo R, Jones D. Improving the recognition of, and response to in-hospital sepsis. Curr Infect Rep. 2016;18:20.

24. Rossaint J, Zarbock A. Pathogenesis of multiple organ failure in sepsis. Crit Rev Immunol. 2015;35:277–91.

25. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonca A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure: On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10.

26. Schlapbach LJ, Watson RS, Sorce LR, Argent AC, Menon K, Hall MW, et al. International consensus criteria for pediatric sepsis and septic shock. JAMA. 2024;331:665–74.

27. Oved K, Cohen A, Boico O, Navon R, Friedman T, Etshtein L, et al. A novel host-proteome signature for distinguishing between acute bacterial and viral infections. PLoS ONE. 2015;10: e0120012.

28. Sinha M, Jupe J, Mack H, Coleman TP, Lawrence SM, Fraley SI. Emerging technologies for molecular diagnosis of sepsis. Clin Microbiol Rev.2018;31:e00089-e117.

29. Sonntag M, Elgeti VK, Vainshtein Y, Jenner L, Mueller J, Brenner T, et al. Suppression PCR-based selective enrichment sequencing for pathogen and antimicrobial resistance detection on cell-free DNA in sepsis-A targeted, blood culture-independent approach for rapid pathogen and resistance diagnostics in septic patients. Int J Mol Sci. 2024;25:5463.

30. van Vught LA, Wiewel MA, Hoogendijk AJ, Frencken JF, Scicluna BP, Klein Klouwenberg PMC, et al. The host response in patients with sepsis developing intensive care unit-acquired secondary infections. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196:458–70.

31. Monneret G, Venet F, Kullberg BJ, Netea MG. ICU-acquired immunosuppression and the risk for secondary fungal infections. Med Mycol. 2011;49(Suppl 1):S17-23.

32. Osuchowski MF, Winkler MS, Skirecki T, Cajander S, Shankar-Hari M, Lachmann G, et al. The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity. Lancet Respir Med. 2021;9:622–42.

33. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet.2020;395:200–11.

34. Borensztajn DM, Hagedoorn NN, Carrol ED, von Both U, Emonts M, van der Flier M, et al. Febrile children with comorbidities at the emergency department - a multicentre observational study. Eur J Pediatr. 2022;181:3491–500.

35. Luthander J, Bennet R, Giske CG, Nilsson A, Eriksson M. Age and risk factors influence the microbial aetiology of bloodstream infection in children. Acta Paediatr. 2013;102:182–6.

36. Randolph AG, McCulloh RJ. Pediatric sepsis: important considerations for diagnosing and managing severe infections in infants, children, and adolescents. Virulence. 2014;5:179–89.

37. Cruz AT, Lane RD, Balamuth F, Aronson PL, Ashby DW, Neuman MI, et al. Updates on pediatric sepsis. J Am Coll Emerg Physicians Open. 2020;1:981–93.

38. Chou J, Thomas PG, Randolph AG. Immunology of SARS-CoV-2 infection in children. Nat Immunol. 2022;23:177–85.

39. Tavladaki T, Spanaki AM, Dimitriou H, Kondili E, Choulaki C, Georgopoulos D, et al. Similar metabolic, innate immunity, and adipokine profiles in adult and pediatric sepsis versus systemic inflammatory response syndrome-a pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2017;18:e494-505.

40. Turner D. Procalcitonin in preterm infants during the first few days of life: introducing an age related nomogram. Arch Dis Child – Fetal Neonatal Ed. 2006;91:F283–6.

41. Liu C, Fang C, Xie L. Diagnostic utility of procalcitonin as a biomarker for late-onset neonatal sepsis. Transl Pediatr. 2020;9:237–42.

42. Auriti C, Fiscarelli E, Ronchetti MP, Argentieri M, Marrocco G, Quondamcarlo A, et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis. Arch Dis Child - Fetal Neonatal Ed. 2012;97:F368–70.

43. Fukuzumi N, Osawa K, Sato I, Iwatani S, Ishino R, Hayashi N, et al. Age-specific percentile-based reference curve of serum procalcitonin concentrations in Japanese preterm infants. Sci Rep. 2016;6:23871.

44. Ye Z, Chen C, Chen S, Xu M, Xu J. Analytical performances of a new rapid assay of soluble ST2 for cardiac and inflammatory diseases and establishment of the reference intervals for children and adolescence in China. Pract Lab Med. 2023;36: e00321.

45. Schlapbach LJ, Giannoni E, Wellmann S, Stocker M, Ammann RA, Graf R. Normal values for pancreatic stone protein in different age groups. BMC Anesthesiol. 2015;15:168.

46. Teissier T, Boulanger E, Cox LS. Interconnections between Inflammageing and Immunosenescence during Ageing. Cells. 2022;11:359.

47. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis. 2013;13:260–8.

48. Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolution of the immune system in humans from infancy to old age. Proc Biol Sci.2015;282:20143085.

49. Divo MJ, Martinez CH, Mannino DM. Ageing and the epidemiology of multimorbidity. Eur Respir J. 2014;44:1055–68.

50. Barabasi A-L, Gulbahce N, Loscalzo J. Network medicine: a networkbased approach to human disease. Nat Rev Genet. 2011;12:56–68.

51. Kang I, Hong MS, Nolasco H, Park SH, Dan JM, Choi JY, et al. Ageassociated change in the frequency of memory CD4+ T cells impairs long term CD4+ T cell responses to influenza vaccine. J Immunol. 2004;173:673–81.

52. Medzhitov R, Horng T. Transcriptional control of the inflammatory response. Nat Rev Immunol. 2009;9:692–703.

53. Iwasaki A, Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nat Immunol. 2015;16:343–53.

54. Monneret G, Venet F. Sepsis-induced immune alterations monitoring by flow cytometry as a promising tool for individualized therapy. Cytom B Clin Cytom. 2016;90:376–86.

55. Brands X, Haak BW, Klarenbeek AM, Otto NA, Faber DR, Lutter R, et al. Concurrent immune suppression and hyperinflammation in patients with community-acquired pneumonia. Front Immunol. 2020;11:796.

56. Osuchowski MF, Craciun F, Weixelbaumer KM, Duffy ER, Remick DG. Sepsis chronically in MARS: systemic cytokine responses are always mixed regardless of the outcome, magnitude, or phase of sepsis. J Immunol Baltim Md. 1950;2012(189):4648–56.

57. Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. Disease tolerance as a defense strategy. Science. 2012;335:936–41.

58. Willmann K, Moita LF. Physiologic disruption and metabolic reprogramming in infection and sepsis. Cell Metab. 2024;36:927–46.

59. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168:960–76.

60. Delano MJ, Ward PA. Sepsis-induced immune dysfunction: Can immune therapies reduce mortality? J Clin Invest. 2016;126:23–31.

61. Cavaillon JM, Ghousterman BG, Skirecki T. Compartmentalization of the inflammatory response during bacterial sepsis and severe COVID-19. J Intensive Care. 2024;27:2024.

62. Sender R, Weiss Y, Navon Y, Milo I, Azulay N, Keren L, et al. The total mass, number, and distribution of immune cells in the human body. Proc Natl Acad Sci U A. 2023;120: e2308511120.

63. Pinheiro da Silva F, Goncalves ANA, Duarte-Neto AN, Dias TL, Barbeiro HV, Breda CNS, et al. Transcriptome analysis of six tissues obtained postmortem from sepsis patients. J Cell Mol Med. 2023;27:3157–67.

64. Brusletto BS, Loberg EM, Hellerud BC, Goverud IL, Berg JP, Olstad OK, et al. Extensive changes in transcriptomic “fingerprints” and immunological cells in the large organs of patients dying of acute septic shock and multiple organ failure caused by neisseria meningitidis. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:42.

65. Payen D, Lukaszewicz A-C, Belikova I, Faivre V, Gelin C, Russwurm S, et al. Gene profiling in human blood leucocytes during recovery from septic shock. Intensive Care Med. 2008;34:1371–6.

66. Dettmer M, Holthaus CV, Fuller BM. The impact of serial lactate monitoring on emergency department resuscitation interventions and clinical outcomes in severe sepsis and septic shock: an observational cohort study. Shock Augusta Ga. 2015;43:55–61.

67. Dark P, Perkins GD, McMullan R, McAuley D, Gordon AC, Clayton J, et al. biomArker-guided Duration of Antibiotic treatment in hospitalized Patients with suspecTed Sepsis (ADAPT-Sepsis): a protocol for a multicentre randomised controlled trial. J Intensive Care Soc.

2023;24:427–34.

68. Angus DC, Berry S, Lewis RJ, Al-Beidh F, Arabi Y, van Bentum-Puijk W, et al. The REMAP-CAP (randomized embedded multifactorial adaptive platform for community-acquired pneumonia) study: rationale and design. Ann Am Thorac Soc. 2020;17:879–91.

69. Wilkinson E. RECOVERY trial: the UK covid-19 study resetting expectations for clinical trials. BMJ. 2020;369: m1626.

70. Consortium WHOST. Remdesivir and three other drugs for hospitalized patients with COVID-19: final results of the WHO Solidarity randomized trial and updated meta-analyses. Lancet. 2022;399:1941–53.

71. Fisher CJ Jr, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA, Sadoff JC, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein: The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. N Engl J Med.1996;334:1697–702.

72. Qiu P, Cui X, Sun J, Welsh J, Natanson C, Eichacker PQ. Antitumor necrosis factor therapy is associated with improved survival in clinical sepsis trials: a meta-analysis. Crit Care Med. 2013;41:2419–29.

73. Mewes JC, Pulia MS, Mansour MK, Broyles MR, Nguyen HB, Steuten LM. The cost impact of PCT-guided antibiotic stewardship versus usual care for hospitalised patients with suspected sepsis or lower respiratory tract infections in the US: A health economic model analysis. PLoS ONE. 2019;14: e0214222.

74. Kip MM, Kusters R, Steuten LM. A PCT algorithm for discontinuation of antibiotic therapy is a cost-effective way to reduce antibiotic exposure in adult intensive care patients with sepsis. J Med Econ. 2015;18:944–53.

75. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med.2021;47:1181–247.

76. World Health Organization. Global report on the epidemiology and burden of sepsis: current evidence, identifying gaps and future directions. [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2020. Report No.: ISBN 978-92-4-001079-6. Available from: https:// iris. who. int/ bitst ream/

handle/ 10665/ 334216/ 97892 40010 789-eng. pdf? seque nce=1

77. World Health Organization. Guidelines on the Clinical Management of Sepsis [Internet]. [cited 2024 Jun 26]. Available from: https:// www.who. int/ news/ item/ 30-01-2024-guide lines-on-the-clini cal-management-of-sepsis

78. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683–93.

79. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1673–84.

80. Francois B, Lambden S, Fivez T, Gibot S, Derive M, Grouin JM, et al. Prospective evaluation of the efficacy, safety, and optimal biomarker enrichment strategy for nangibotide, a TREM-1 inhibitor, in patients with septic shock (ASTONISH): a double-blind, randomised, controlled, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2023;11:894–904.

81. Laterre PF, Pickkers P, Marx G, Wittebole X, Meziani F, Dugernier T, et al. Safety and tolerability of non-neutralizing adrenomedullin antibody adrecizumab (HAM8101) in septic shock patients: the AdrenOSS-2 phase 2a biomarker-guided trial. Intensive Care Med. 2021;47:1284–94.

82. Conway Morris A, Datta D, Shankar-Hari M, Stephen J, Weir CJ, Rennie J, et al. Cell-surface signatures of immune dysfunction risk-stratify critically ill patients: INFECT study. Intensive Care Med. 2018;44:627–35.

83. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001;344:699–709.

84. Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev.2012;25:609–34.

85. Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent JL. Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care. 2020;24:287.

86. Narayanasamy S, Curtis LH, Hernandez AF, Woods CW, Moody MA,Sulkowski M, et al. Lessons from COVID-19 for pandemic preparedness: proceedings from a multistakeholder think tank. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2023;77:1635–43.

87. Giamarellos-Bourboulis EJ. Adjunctive treatment in COVID-19 and sepsis-What did we learn? Med Klin Intensivmed Notfallmedizin. 2023;118:80–5.

88. Vincent JL, van der Poll T, Marshall JC. The end of “one size fits all” sepsis therapies: toward an individualized approach. Biomedicines. 2022;10:2260.

89. Harhay MO, Casey JD, Clement M, Collins SP, Gayat E, Gong MN, et al. Contemporary strategies to improve clinical trial design for critical care research: insights from the First Critical Care Clinical Trialists Workshop. Intensive Care Med. 2020;46:930–42.

90. Morad EA, Rabie RA, Almalky MA, Gebriel MG. Evaluation of procalcitonin, C-reactive protein, and interleukin-6 as early markers for diagnosis of neonatal sepsis. Int J Microbiol. 2020;2020:1–9.

91. Khassawneh M, Hayajneh WA, Kofahi H, Khader Y, Amarin Z, Daoud A. Diagnostic markers for neonatal sepsis: comparing c-reactive protein, interleukin-6 and immunoglobulin M. Scand J Immunol. 2007;65:171–5.

92. Eichberger J, Resch E, Resch B. Diagnosis of neonatal sepsis: the role of inflammatory markers. Front Pediatr. 2022;10: 840288.

93. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013;13:426–35.

94. Garnacho-Montero J, Huici-Moreno MJ, Gutierrez-Pizarraya A, Lopez I, Marquez-Vacaro J, Macher H, et al. Prognostic and diagnostic value of eosinopenia, C-reactive protein, procalcitonin, and circulating cell-free DNA in critically ill patients admitted with suspicion of sepsis. Crit Care.2014;18:R116.

95. Kyriazopoulou E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Antimicrobial stewardship using biomarkers: accumulating evidence for the critically Ill. Antibiotics. 2022;11:367.

96. Zaki HA, Bensliman S, Bashir K, Iftikhar H, Fayed MH, Salem W, et al. Accuracy of procalcitonin for diagnosing sepsis in adult patients admitted to the emergency department: a systematic review and metaanalysis. Syst Rev. 2024;13:37.

97. Galli F, Bindo F, Motos A, Fernandez-Barat L, Barbeta E, Gabarrus A, et al. Procalcitonin and C-reactive protein to rule out early bacterial coinfection in COVID-19 critically ill patients. Intensive Care Med. 2023;49:934–45.

98. Yaegashi Y, Sato N, Suzuki Y, Kojika M, Imai S, Takahashi G, et al. Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis. J Infect Chemother. 2005;11:234–8.

99. Poggi C, Lucenteforte E, Petri D, De Masi S, Dani C. Presepsin for the diagnosis of neonatal early-onset sepsis: a systematic review and metaanalysis. JAMA Pediatr. 2022;176:750.

100. Ishii M, Hoshina T, Ichikawa S, Shimizu D, Araki S, Kinjo T, et al. The physiological

variation in plasma presepsin levels during the early neonatal Period. Tohoku J Exp Med. 2018;246:199–203.

101. Wang C, Zhang J, Liu L, Qin W, Luo N. Early predictive value of presepsin for secondary sepsis and mortality in intensive care unit patients with severe acute pancreatitis. Shock. 2023;59:560–8.

102. Shozushima T, Takahashi G, Matsumoto N, Kojika M, Endo S, Okamura Y. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J Infect Chemother.

2011;17:764–9.

103. Chen Q, Ye L, Jin Y, Zhang N, Lou T, Qiu Z, et al. Circulating nucleosomes as a predictor of sepsis and organ dysfunction in critically ill patients. Int J Infect Dis. 2012;16:e558–64.

104. Nourigheimasi S, Yazdani E, Ghaedi A, Khanzadeh M, Lucke-Wold B, Dioso E, et al. Association of inflammatory biomarkers with overall survival in burn patients: a systematic review and meta-analysis. BMC Emerg Med. 2024;24:76.

105. Bolanaki M, Mockel M, Winning J, Bauer M, Reinhart K, Stacke A, et al. Diagnostic performance of procalcitonin for the early identification of sepsis in patients with elevated qSOFA score at emergency admission. J Clin Med. 2021;10:3869.

106. Derive M, Bouazza Y, Sennoun N, Marchionni S, Quigley L, Washington V, et al. Soluble TREM-like transcript-1 regulates leukocyte activation and controls microbial sepsis. J Immunol. 2012;188:5585–92.

107. Caironi P, Latini R, Struck J, Hartmann O, Bergmann A, Maggio G, et al. Circulating biologically active adrenomedullin (bio-ADM) predicts hemodynamic support requirement and mortality during sepsis. Chest.2017;152:312–20.

108. van Lier D, Picod A, Marx G, Laterre PF, Hartmann O, Knothe C, et al. Effects of enrichment strategies on outcome of adrecizumab treatment in septic shock: Post-hoc analyses of the phase II adrenomedullin and outcome in septic shock 2 trial. Front Med Lausanne. 2022;9:1058235.

109. Zarbock A, Kullmar M, Ostermann M, Lucchese G, Baig K, Cennamo A, et al. Prevention of cardiac surgery-associated acute kidney injury by implementing the KDIGO guidelines in high-risk patients identified by biomarkers: the prevaki-multicenter randomized controlled trial. Anesth Analg. 2021;133:292–302.

110. Gocze I, Jauch D, Gotz M, Kennedy P, Jung B, Zeman F, et al. Biomarkerguided Intervention to Prevent Acute Kidney Injury After Major Surgery: The Prospective Randomized BigpAK Study. Ann Surg.2018;267:1013–20.

111. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Identification of acute kidney injury subphenotypes with differing molecular signatures and responses to vasopressin therapy. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:863–72.

112. Opal SM. Lessons learned from clinical trials of sepsis. J Endotoxin Res. 1995;2:221–6.

113. Scicluna BP, Van Vught LA, Zwinderman AH, Wiewel MA, Davenport EE, Burnham KL, et al. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2017;5:816–26.

114. Sweeney TE, Perumal TM, Henao R, Nichols M, Howrylak JA, Choi AM, et al. A community approach to mortality prediction in sepsis via gene expression analysis. Nat Commun. 2018;9:694.

115. McHugh L, Seldon TA, Brandon RA, Kirk JT, Rapisarda A, Sutherland AJ, et al. A Molecular Host Response Assay to Discriminate Between Sepsis and Infection-Negative Systemic Inflammation in Critically Ill Patients: Discovery and Validation in Independent Cohorts Ackland GL, editor. PLOS Med. 2015;12:e1001916.

116. DeMerle KM, Angus DC, Baillie JK, Brant E, Calfee CS, Carcillo J, et al. Sepsis subclasses: a framework for development and interpretation*. Crit Care Med. 2021;49:748–59.

117. Libbrecht MW, Noble WS. Machine learning applications in genetics and genomics. Nat Rev Genet. 2015;16:321–32.

118. Cavaillon JM, Singer M, Skirecki T. Sepsis therapies: learning from 30 years of failure of translational research to propose new leads. EMBO Mol Med. 2020;12:e10128.

119. Kapasi AJ, Dittrich S, Gonzalez IJ, Rodwell TC. Host biomarkers for distinguishing

bacterial from non-bacterial causes of acute febrile illness: a comprehensive review. PLoS ONE. 2016;11: e0160278.

120. Dittrich S, Tadesse BT, Moussy F, Chua A, Zorzet A, Tangden T, et al. Target product profile for a diagnostic assay to differentiate between bacterial and non-bacterial infections and reduce antimicrobial overuse in resource-limited settings: an expert consensus. PLoS ONE. 2016;11:e0161721.

121. Acosta JN, Falcone GJ, Rajpurkar P, Topol EJ. Multimodal biomedical AI. Nat Med. 2022;28:1773–84.

122. Goh KH, Wang L, Yeow AYK, Poh H, Li K, Yeow JJL, et al. Artificial intelligence in sepsis early prediction and diagnosis using unstructured data in healthcare. Nat Commun. 2021;12:711.

123. Habgood-Coote D, Wilson C, Shimizu C, Barendregt AM, Philipsen R, Galassini R, et al. Diagnosis of childhood febrile illness using a multiclass blood RNA molecular signature. Med. 2023;4(635–654): e5.

124. Toufiq M, Rinchai D, Bettacchioli E, Kabeer BSA, Khan T, Subba B, et al. Harnessing large language models (LLMs) for candidate gene prioritization and selection. J Transl Med. 2023;21:728.

125. Altman MC, Rinchai D, Baldwin N, Toufiq M, Whalen E, Garand M, et al. Development of a fixed module repertoire for the analysis and interpretation of blood transcriptome data. Nat Commun. 2021;12:4385.

126. Kreitmann L, Helms J, Martin-Loeches I, Salluh J, Poulakou G, Pene F, et al. ICU-acquired infections in immunocompromised patients. Intensive Care Med. 2024;50:332–49.

127. Hashiguchi TCO, Oderkirk J, Slawomirski L. Fulfilling the promise of artificial intelligence in the health sector: let’s get real. Value Health. 2022;25:368–73.

128. Real JM, Ferreira LRP, Esteves GH, Koyama FC, Dias MVS, Bezerra-Neto JE, et al. Exosomes from patients with septic shock convey miRNAs related to inflammation and cell cycle regulation: new signaling pathways in sepsis? Crit Care. 2018;22:68.

129. Reithmair M, Buschmann D, Marte M, Kirchner B, Hagl D, Kaufmann I,et al. Cellular and extracellular miRNAs are blood-compartment-specific diagnostic targets in sepsis. J Cell Mol Med. 2017;21:2403–11.

130. Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, Mouliere F, Brenton JD, Caldas C, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017;17:223–38.

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com

[~DETAIL_TEXT] =>