Управление противогрибковой терапией у пациентов в критическом состоянии

Intensive Care Med.2023 doi.org/10.1007/s00134-023-07034-7

Antifungal stewardship in critically ill patients

Gennaro De Pascale, Ignacio Martin‑Loeches and Saad Nseir

У пациентов в критическом состоянии обычно используется эмпирическая противогрибковая терапия из-за плохого прогноза этих инфекций, особенно когда начальная противогрибковая терапия неадекватна или назначена поздно. Кроме того, точность доступных диагностических тестов ограничена. Однако чрезмерное использование противогрибковых препаратов потенциально связано с побочными эффектами, более высокой стоимостью и появлением патогенных грибов. Мы стремимся предоставить краткий обзор последних данных о лечении инвазивных грибковых инфекций, чтобы улучшить использование противогрибковых препаратов у пациентов в критическом состоянии.

Биомаркеры

Клиническое применение доступных в настоящее время специфичных для грибов биомаркеров как для ранней диагностики, так и для исключающих анализов имеет значение. 1,3-β-D-глюкан (BDG) - компонент клеточной стенки многих грибов, является наиболее часто используемым диагностическим тестом на инвазивный кандидоз (ИК) в качестве самостоятельного теста или в сочетании с другими биомаркерами (маннановый антиген [Mn-Ag], антиманнановые антитела [Mn-Ab] и тест на формирование ростовой трубки Candida albicans), еще не подходит в качестве единственного средства управления противогрибковой терапией [1].

Диагностическая эффективность BDG превосходит модели клинического прогнозирования и индексы колонизации у постели больного, демонстрируя в условиях низкой предтестовой вероятности (частота IC < 5%), как высокую чувствительность (74–86%), так и отрицательную прогностическую ценность (> 95%). [2]. И наоборот, ложноположительные результаты были задокументированы во многих случаях (например, обильная колонизация слизистых оболочек и кожи грибком, введение альбумина и иммуноглобулина, гемодиализ, марлевые повязки, лабораторное оборудование без глюканов), снижая общую специфичность (60%) иположительную прогностическую ценность (< 15%) теста у пациентов с низким или промежуточным риском ИК.

Примечательно, что недавнее многоцентровое рандомизированное исследование [3], сравнивающее стратегию, основанную на BDG, со стандартной терапией (таргетная терапия на основе культуры), не смогло продемонстрировать каких-либо преимуществ в выживаемости от применения двух положительных результатов BDG для ранней диагностики и лечения ИК.Кроме того, в группе биомаркеров противогрибковая терапия была начата почти у половины пациентов, несмотря на низкую частоту ИК (14%). Таким образом, у пациентов в критическом состоянии с низким риском ИК превентивный подход под контролем BDG не может быть рекомендован из-за высокой вероятности чрезмерного использования противогрибковых средств при отсутствии инфекции Candida. И наоборот, данные двух рандомизированных исследований поддерживают использование стратегии, основанной на биомаркерах (использование BDG отдельно или в сочетании с Mn-Ag/Mn-Ab) в качестве исключающего диагностического инструмента, позволяющего быстро и безопасно отменять противогрибковые препараты у пациентов без микологического подтверждения инвазивной грибковой инфекции [4, 5]. Эта стратегия включена в текущие рекомендации [1]. Хотя использование биомаркеров в конкретных популяциях еще предстоит подтвердить, их использование в основном полезно для пациентов с высоким риском ИК, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОИТ).

Галактоманнан (GM) является отличительным биомаркером для диагностики инвазивного аспергиллеза легких (IPA) у пациентов в критическом состоянии. Этот компонент клеточной стенки может быть обнаружен как в сыворотке, так и в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), последний образец показывает более высокую чувствительность и специфичность (≥ 90) при отсечке индекса оптической плотности ≥ 1, что выше, чем в сыворотке (≥ 0,5) [6]. Тяжелая вирусная пневмония (т. е. вызванная гриппом и SARS-CoV-2) ассоциированная с идентификацией в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) Aspergillus (результаты микроскопии, положительный результат культуры БАЛ, положительный результат GM в сыворотке/БАЛ), часто отражает только трахеобронхиальную колонизацию [7]. Однако, хотя точный диагноз инвазивного аспергиллеза легких всегда требует клинических, радиологических и микробиологических критериев, таких пациентов часто лечат противоплесневыми препаратами при отсутствии истинно инвазивных инфекций, что вызывает много опасений с точки зрения экологического давления и потенциальной токсичности. Другие факторы риска инвазивного аспергиллеза легких включают иммуносупрессию, хроническую обструктивную болезнь легких и цирроз печени. Учитывая клиническую полезность биомаркеров Aspergillus из БАЛ и ограниченную доступность ежедневного тестирования на GM со временем оборота < 24 часов, были разработаны новые экспресс-диагностические тесты. Aspergillus-специфичные тесты бокового потока , хотя и все еще ограниченные низкой специфичностью, недавно были введены в клиническую практику в качестве метода "прикроватной" диагностики инвазивного аспергиллеза легких и оптимизации противогрибковой терапии [8].

Деэскалация

Деэскалация противогрибкового лечения определяется либо переходом от первоначальных противогрибковых препаратов, кроме флуконазола, к триазолам, либо прекращением начального противогрибкового лечения в течение 5 дней после их начала [1]. В важном многоцентровом обсервационном исследовании Bailly и коллеги [9] сообщили о частоте деэскалации противогрибковой терапии у 22% (142 из 647 пациентов в критическом состоянии без нейтропении). Противогрибковое лечение было прекращено у 34% пациентов, у которых произошла деэскалация. Хотя деэскалация противогрибкового лечения была связана с сокращением продолжительности противогрибкового лечения, не сообщалось об отрицательном влиянии деэскалации на исходы.

В одноцентровом ретроспективном исследовании Jaffal и коллеги [10] сообщили об аналогичной частоте снижения противогрибковой терапии (20%, 38 из 190 пациентов в критическом состоянии, получавших системные противогрибковые препараты). Инвазивная искусственная вентиляция легких была независимо связана с более низкой скоростью деэскалации (ОШ 0,25 [95% ДИ 0,08–0,85], р = 0,013). Общая продолжительность противогрибкового лечения была значительно короче у пациентов, у которых применялась деэскалация. Не было обнаружено существенных различий в продолжительности инвазивной искусственной вентиляции легких, продолжительности пребывания в ОИТ, смертности в ОИТ или смертности в течение года между пациентами с деэскалацией и без деэскалации. Важно отметить, что эти исследования были обсервационными, и врачи, вероятно, проводили деэскалацию противогрибковых препаратов у пациентов, состояние которых улучшалось. Для подтверждения их результатов необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые испытания.

Моделирование показало, что при лечении ИК у пациентов с риском азолрезистентных инфекций деэскалация микафунгина обнаруживает потенциальную экономию средств, связанную с улучшением показателей клинического успеха [11]. В недавнем крупном обсервационном исследовании сообщалось о ранней деэскалации у 23% пациентов с кандидемией (54 из 235 пациентов) [12]. Ранняя деэскалация чаще встречалась при кандидемии, связанной с катетером, и эпизодах, вызванных Candida parapsilosis, но реже у пациентов в ОИТ, при инфекциях, вызванных Nakaseomyces glabrata, и при кандидемии неизвестного происхождения. После поправки на вмешивающиеся факторы ранняя деэскалация не была связана со смертностью.

Текущие рекомендации ESCMID настоятельно рекомендуют деэскалацию после получения микробиологических результатов. Во всех доступных исследованиях оценивалась деэскалация у пациентов с подозрением на ИК. Насколько нам известно, ни в одном исследовании не оценивалась деэскалация противогрибкового лечения у пациентов с подозрением на аспергиллез. Кроме того, ни в одном исследовании не оценивалась деэскалация у пациентов с иммуносупрессией.

Другие методы улучшения использования антимикотиков

У пациентов в критическом состоянии терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) был предложен для корректировки вариабельности фармакокинетики противомикробных препаратов , частично связанной с ковариантами пациента (например, массой тела и функцией почек), и необъяснимой вариабельностью фармакокинетики (т.е индивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность фармакокинетики). Было показано, что дозирование вориконазола в соответствии с TDM является клинически полезным, и недавно был рекомендован в качестве рутинной терапии у пациентов в критическом состоянии [13].

Новый нанодиагностический метод, использующий ручное применение магнитного резонансаCandida T2 (T2MR) недавно был протестирован у пациентов с подозрением на кандидозную инфекцию кровотока. Хотя T2MR быстрее, чем посев крови, его точность в идентификации Candida считается умеренной [14]. Основным ограничением T2MR является то, что только пять видов Candida spp. включены в панель. В многоцентровом исследовании T2MR выявил инфекции кровотока, которые были пропущены при посеве крови у пациентов, получавших противогрибковую терапию [15]. Таким образом, T2MR может улучшить лечение за счет сокращения времени обнаружения Candida и идентификации видов по сравнению с посевами крови.

Недавно в большом когортном исследование проведено сравнение больниц, в которых имеется специалист по инфекционным заболеваниям с больницами, в которых данного специалиста не было [16]. Присутствие такового специалиста по было связано с более низким общим использованием антибиотиков в стационаре и снижением потребления противомикробных препаратов широкого спектра действия. Общее антибактериальное воздействие (в стационаре и после выписки) было ниже среди пациентов, получавших консультацию специалиста , по сравнению с другими учреждениями. Насколько нам известно, нет конкретных данных о влиянии наличия врача специалиста по инфекционным заболеваниям в больнице на использование противогрибковых средств, и будущие исследования должны это оценить.

Систематический обзор 13 одноцентровых исследований программ управления противогрибковыми средствами (AFS) показал, что данные технолог ии могут улучшить показатели эффективности и снизить потребление противогрибковых средств без негативного влияния на результаты [17]. Однако некоторые ограничения включенных исследований не позволяют сделать определенные выводы. Наконец, грибковая колонизация является обычным явлением, и положительный результат мочи или образцов из дыхательных путей на грибы не следует лечить противогрибковыми препаратами при отсутствии признаков системного инвазивного кандидоза или инвазивного аспергиллеза легких.

Основная идея

AFS может улучшить показатели эффективности и снизить потребление противогрибковых препаратов без негативного влияния на результаты. Определение BDG полезно для прекращения ненужного лечения у пациентов с ИК, но, вероятно, не должно использоваться для начала противогрибковой терапии у пациентов с низкой вероятностью ИК. Деэскалация противогрибкового лечения безопасна и должна проводиться у пациентов в критическом состоянии. Пациентам, получающим вориконазол, рекомендуется рутинный терапевтический лекарственный мониторинг. Следует дополнительно оценить точность T2M3 в диагностике ИК и роль врачей-инфекционистов в более эффективном использовании противогрибковых препаратов в ОИТ (Fig. 1).

References

1. Martin-Loeches I, Antonelli M, Cuenca-Estrella M et al (2019) ESICM/ESCMID task force on practical management of invasive candidiasis in

critically ill patients (2019). Intensive Care Med 45:789–805. https:// doi.

org/ 10. 1007/ s00134-019-05599-w

2. Haydour Q, Hage CA, Carmona EM et al (2019) Diagnosis of fungal infections. A systematic review and meta-analysis supporting American Thoracic Society Practice Guideline (2019). Ann Am Thorac Soc 16:1179–1188. https:// doi. org/ 10. 1513/ Annal sATS. 201811-766OC

3. Bloos F, Held J, Kluge S, Simon P et al (2022) (1 → 3)-β-D-Glucan-guided

antifungal therapy in adults with sepsis: the CandiSep randomized clinical trial. Intensive Care Med 48:865–875. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134-022-06733-x

4. De Pascale G, Posteraro B, Arrigo S et al (2020) (1,3)-β-D-Glucan based

empirical antifungal interruption in suspected invasive candidiasis: a randomized trial. Crit Care 24:550. https:// doi. org/ 10. 1186/s13054-020-03265-y

5. Rouze A, Loridant S, Poissy J, Dervaux B, Sendid B, Cornu M, Nseir S, S-TAF-E study group (2017) Biomarker-based strategy for early discontinuation of empirical antifungal treatment in critically ill patients: a randomized controlled trial. Intensive Care Med 43:1668–1677.https://doi. org/10.1007/s00134-017-4932-8

6. Chen F, Qasir D, Morris AC (2022) Invasive pulmonary aspergillosis in hospital and ventilator-associated pneumonias. Semin Respir Crit Care Med 43:234–242. https:// doi. org/ 10. 1055/s-0041-17394 72

7. Rouze A, Lemaitre E, Martin-Loeches I et al (2022) Crit Care 26:11. https://

doi. org/ 10. 1186/ s13054-021-03874-1

8. Ghazanfari M, Yazdani Charati J et al (2022) Comparative analysis of galactomannan lateral flow assay, galactomannan enzyme immunoassay and

BAL culture for diagnosis of COVID-19-associated pulmonary aspergillosis.

Mycoses 65:960–968. https:// doi. org/ 10. 1111/ myc. 13518

9. Bailly S, Leroy O, Montravers P, Constantin JM et al (2015) Antifungal de-escalation was not associated with adverse outcome in critically ill patients treated for invasive candidiasis: post hoc analyses of the Amar-CAND2 study data. Intensive Care Med 41:1931–1940. https://doi. org/10.1007/ s00134-015-4053-1

10. Jaffal K, Poissy J, Rouze A, Preau S, Sendid B, Cornu M, Nseir S (2018)

De-escalation of antifungal treatment in critically ill patients with suspected invasive Candida infection: incidence, associated factors,and safety (2018). Ann Intensive Care 8:49. https:// doi. org/ 10. 1186/s13613-018-0392-8

11. van Engen A, Casamayor M, Kim S, Watt M, Odeyemi I (2017) “De-escalation” strategy using micafungin for the treatment of systemic Candida infections: budget impact in France and Germany. Clinicoecon Outcomes Res 9:763–774. https:// doi. org/ 10. 2147/ CEOR. S1415 48

12 Moreno-Garcia E, Puerta-Alcalde P et al (2021) Early stepdown from echinocandin to fluconazole treatment in candidemia: a post hoc analysis of three cohort studies. Open Forum Infect Dis 8:250. https:// doi. org/ 10.1093/ ofid/ ofab2 50

13. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, Infection Section of European

Society of Intensive Care Medicine (ESICM); Pharmacokinetic/pharmacodynamic

and Critically Ill Patient Study Groups of European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID); Infectious Diseases Group of International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT); Infections in the ICU and Sepsis Working Group of International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) et al (2020) Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med 46:1127–1153.https://doi. org/ 10. 1007/ s00134-020-06050-1

14. Pfaller MA, Wolk DM, Lowery TJ (2016) T2MR and T2Candida: novel technology for the rapid diagnosis of candidemia and invasive candidiasis.Future Microbiol 11:103–117

15. Clancy CJ, Pappas PG, Vazquez J et al (2018) Detecting infections rapidly and easily for candidemia trial, part 2 (DIRECT2): a prospective, multicenter study of the T2Candida panel. Clin Infect Dis 66:1678–1686.https:// doi. org/ 10. 1093/ cid/ cix10 95

16. Livorsi DJ, Nair R, Lund BC et al (2021) Antibiotic stewardship implementation and antibiotic use at hospitals with and without on-site infectious

disease specialists. Clin Infect Dis 72:1810–1817. https://doi. org/10. 1093/

cid/ ciaa3 88

17 Hart E, Nguyen M, Allen M, Clark CM, Jacobs DM (2019) A systematic review of the impact of antifungal stewardship interventions in the United States. Ann Clin Microbiol Antimicrob 18:24. https://doi. org/10.1186/ s12941-019-0323-z