Cheng et al. Critical Care (2019) 23:168
Исследование
Перевод оригинальной статьи: «Comparative efficacy of vasoactive medications in patients with septic shock: a network meta-analysis of randomized controlled trials»
Авторы: Lu Cheng, Jing Yan, Shutang Han, Qiuhua Chen, Mingqi Chen, Hua Jiang
Jun Lu
Department of Intensive Care Unit, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, 155 Hanzhong Road, Nanjing 210029, China.
Key Laboratory for Metabolic Diseases in Chinese Medicine, First Clinical Medical College, Nanjing University of Chinese Medicine, 138 Xianlin Avenue, Nanjing 210013, China.
Department of Center of Gastrointestinal Endoscopy, Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, 155 Hanzhong Road, Nanjing 210029, China.
Keywords: Sepsis, Septic shock, Vasoactive agent, Hemodynamic, Norepinephrine, Terlipressin, Dopamine, Vasopressin
Ключевые слова: сепсис, септический шок, гемодинамика, норэпинефрин, терилпрессин, допамин, вазопрессин
Введение
Сепсис - жизне-угрожающая дисфункция органов, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа на инфекцию, а септический шок - подгруппа сепсиса с циркуляторной и клеточной/метаболической дисфункцией, ассоциированная с более высоким риском летальности [1, 2]. Септический шок является основной проблемой здравоохранения, так как служит наиболее распространенной причиной летального исхода в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [3]. Септический шок - дистрибутивный шок со снижением системного сосудистого сопротивления и среднего артериального давления (АДср) [4]. Если гемодинамический статус не поддерживается, летальность от септического шока может достигать более 50% [5]. Лечение септического шока направленно на устранение основной причины и включает в себя интенсивную инфузионную терапию и введение вазоактивных препаратов в целях повышения перфузионного давления. Вазоактивные препараты увеличивают сосудистое сопротивление и АДср, что приводит к увеличению тканевой перфузии [6].
В современных клинических руководствах с целью достижения целевого АДср в качестве вазопрессора первой линии рекомендуется применять норадреналин [7]. Но все чаще врачами стали применяться адренергические агонисты и аналоги вазопрессина. Одно время селепрессин даже считался способным заменить норэпинефрин, поддерживая адекватный уровень АДср, улучшая баланс жидкости и сокращая время искусственной вентиляции легких [8]. На сегодняшний день не было исследований, в которых сравнивались бы эффекты всех этих вазоактивных препаратов. Существующие исследования только методологически объединили прямые сравнения двух вазоактивных препаратов [9, 10].
Сетевой мета-анализ (англ. a network meta-analysis или NMA) использовался для объединения прямых сравнений между препаратами в рамках одного исследования с косвенными данными других исследований [11]. В этом исследовании NMA был проведен в целях обновления текущих данных клинических исследований и определения связи между лечением катехоламином, вазопрессином, инотропным препаратом и другими вазоактивными препаратами с летальностью, продолжительностью пребывания и нежелательными явлениями.
Методы
Протокол исследования был зарегистрирован в Международном проспективном реестре систематических обзоров (англ.the International Prospective Register of Systematic Reviews CRD42018090437). Презентация этого исследования проводилась в соответствии с «Предпочтительными элементами отчетности для систематических обзоров» и «Руководства по мета-анализу» для отчетности по NMA [12].
Пациенты
В этот сетевой мета-анализ были включены пациенты с септическим шоком, которым назначались вазоактивные препараты.
Вмешательства и сравнения
Вмешательства были определены как введение вазоактивных препаратов, независимо от дозы, продолжительности или совместного вмешательства. Вазоактивные препараты сравнивали с неактивным контрольным вмешательством (например, плацебо или стандартным лечением) или с активным контрольным вмешательством (например, другими вазоактивными препаратами или комбинированной вазоактивной терапией).
Исходы
Первичным исходом была смерть от любой причины, которая оценивалась через 28 дней после начала инфузии (28-дневная летальность). Смерть с 28 до 30 дня считалась эквивалентной 28-дневной летальности. Была также оценена смерть между началом инфузии и моментом выписки пациентов из отделения интенсивной терапии (летальность в отделении интенсивной терапии). Вторичными результатами послужили длительность пребывания в ОИТ и длительность пребывания в больнице. Побочные эффекты также оценивали и определяли как любые нежелательные исходы, что включали в себя инфаркт миокарда, аритмию или периферическую ишемию.
Условия
Были включены рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), независимо от даты публикации, условий и риска системной ошибки. Были включены исследования на английском и китайском языках.
Стратегия поиска
Исследования были найдены с помощью электронного поиска в MEDLINE, Embase, Web of Science и the Cochrane Central Register for Controlled Trials (CENTRAL) с использованием поисковых терминов, описывающих дизайн исследования, вмешательства или сравнения, обновленных до 22 февраля 2018 года. Конкретная стратегия поиска в MEDLINE представлена в дополнительном файле 1. Также был проведен ручной поиск ссылок на подходящие исследования и проведены консультации для выявления дополнительных исследований.
Сбор и извлечение данных
Данные для исследования были собраны и извлечены с использованием стандартизированной формы. Два автора независимо друг от друга проверяли названия и тезисы на предмет соответствия. Двумя авторами оценивались полные статьи в соответствии с критериями исключения и эти же авторы фиксировали основную причину исключения. Любые разногласия разрешались с привлечением третьего автора путем достижения консенсуса.
Критерии включения включали (1) пациентов, у которых определенно был диагностирован септический шок, (2) исследования, в которых сравнивалось влияние вазоактивных препаратов, и (3) рандомизированные контролируемые исследования. Критериями исключения были (1) не относящиеся к делу вмешательства, (2) исследования, которые не смогли получить интересующие нас результаты, (3) исследования у детей и (5) не-РКИ, такие как обзор, письма, исследования «до и после», обсервационное исследование, исследование типа «случай-контроль» и отчет о клиническом случае.
Оценка риска предвзятости
Для оценки риска систематической ошибки для включенных исследований использовался инструмент Cochrane Collaboration Tool [13]. Риск смещения оценивали с использованием следующих областей: (1) генерация случайной последовательности, (2) сокрытие распределения, (3) ослепление участников и персонала, (4) ослепление оценки результата, (5) неполные данные результата, (6) выборочная отчетность и (7) другое смещение. Оценка риска систематической ошибки, как «низкий», «неясный» или «высокий», была представлена в каждой из областей и для каждого исследования. Исследования с низким риском предвзятости для всех доменов считались подверженными низкому риску предвзятости. Исследования с высоким риском смещения для одного или нескольких доменов считались подверженными высокому риску смещения. Производительность и смещение оценивались двумя авторами по отдельности. Разногласия были разрешены путем обсуждения.
Статистический анализ
Для расчета разницы дихотомических результатов было использовано отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) в то время, как для непрерывных переменных была использована стандартизированная средняя разница (англ.standardized mean difference или SMD) с 95% ДИ. Если в исследованиях сообщалось только о медиане и показателе дисперсии, данные были преобразованы в среднее значение и стандартное отклонение в предположении о наличии нормального распределения с использованием двух простых формул [14].
Клиническую и методологическую гетерогенность оценивали по характеристикам исследования. Статистическая неоднородность среди прямых сравнений включенных исследований оценивалась с использованием модели с фиксированными эффектами Mantel-Haenszel, потому что некоторые сравнения ожидаемо могли показать свою неоднородность [15]. Анализ чувствительности проводился путем последовательного исключения одного исследования каждый раз, чтобы определить потенциальное влияние на то, была ли существенная гетерогенность среди включенных исследований.
Предположение о транзитивности является ключевым допущением в сетевом мета-анализе. В нашем исследовании норадреналин использовался в качестве эталона лечения во всех анализах. Для того, чтобы получить общую сводную оценку для каждого вмешательства была получена оценка по сравнению с норэпинефрином и, таким образом, была получена иерархия вмешательств на основе общей оценки. Объединенный размер эффекта для каждого вмешательства был синтезирован для получения общего средне-взвешенного значения с использованием обратной дисперсии в качестве весов.
Предположение о согласованности подразумевает, что прямые и косвенные данные находились в статистическом согласии для каждого парного сравнения в сети. Локальное несоответствие оценивалось с использованием подхода, ориентированного на петли, в то время как модель «дизайн за лечением» использовалась для описания и проверки предположения о несоответствии во всей сети для каждого результата [16, 17]. Вклад исследования в прямую оценку определяется, как процент информации, полученной из конкретного исследования в оценке прямого относительного эффекта с использованием стандартного, парного мета-анализа. Для исследований, в которых пациенты переходили на другое лечение, анализ все еще соответствовал первой назначенной группе. Потенциальная системная ошибка публикации была оценена с использованием графиков воронок.
Ключевой метод NMA связан с оценкой предположения, лежащего в основе статистического синтеза прямых и косвенных данных [18]. Поверхность под значениями кумулятивной кривой ранжирования (англ.the cumulative ranking curve или SUCRA) и рангограммы были использованы для представления иерархии вмешательств для каждого результата. Значения SUCRA показывают процент эффективности, достигнутой каждым вмешательством, по сравнению с гипотетическим лучшим вмешательством, которое всегда является лучшим без неопределенности [19]. Как правило, значения SUCRA интерпретируются как вероятности, и чем больше вероятность, тем лучше лечение.
Для оценки качества доказательств был использован модифицированный инструмент рекомендации, оценки, развития и качества (англ. Recommendation, Assessment, Development and Evaluation или GRADE) для НМА [20]. Результаты по качеству были классифицированы следующим образом: (1) высокое качество - дальнейшие исследования вряд ли изменят уверенность в оценочном эффекте; (2) умеренное качество - дальнейшие исследования могут оказать существенное влияние на достоверность оценочного эффекта и могут изменить оценку; (3) низкое качество - дальнейшие исследования, скорее всего, окажут важное влияние на достоверность оценочного эффекта и могут изменить оценку; и (4) очень низкое качество - когда любой предполагаемый эффект является весьма неопределенным [21].
Результаты считались статистически значимыми при двустороннем значении P менее 0,05. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения STATA 14.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).
Результаты
В электронных базах данных всего было найдено 601 исследование и 166 дублированных исследований были удалены. После первоначальной оценки названий и тезисов было исключено 365 исследований, поскольку они не соответствовали предопределенным критериям включения. Остальные 70 исследований были отобраны для полного обзора и 27 из них были исключены из-за неправильной структуры исследования, отсутствия результатов, представляющих интерес для обзора, и других причин. В итоге было включено 43 рандомизированных контролируемых исследования с 5767 пациентами с септическим шоком. Включенные исследования были представлены в дополнительном файле 1. Блок-схема включения исследования в соответствии с PRISMA показана на рис. 1*.
Эти исследования были проведены в 17 разных странах, причем наибольший вклад (7 испытаний, 16,3%) внесла Италия. Исследования были опубликованы на английском или китайском языках. В документах, опубликованных в период между 1993 и 2017 гг., было выявлено 17 различных вмешательств. Схемы включенных РКИ были представлены в Таблице 1*.
Подробное описание исходных характеристик этих исследований представлены в дополнительном файле 1. Норадреналин наиболее часто использовался в 23 исследованиях. Вазопрессин и левосимендан были использованы в 9 исследованиях. Добутамин и дофамин использовались в 7 и 6 исследованиях соответственно, а адреналин использовался в 4 исследованиях, в то время как эноксимон, питуитрин и селепрессин использовались в 1 исследовании. Комбинация норэпинефрина и допамина использовалась в 4 исследованиях, в то время как комбинации вазопрессина и норадреналина, адреналина и норадреналина и терлипрессина, добутамина и норэпинефрина использовались в 1 исследовании.
Риск предвзятости
Как показано на рисунке 2*, наиболее распространенным риском было (невозможность) ослепления участников и персонала почти в одной четверти испытаний, которые считались подверженными высокому риску смещения. Вероятно, это объяснялось трудностью ослепления персонала, которому приходилось вводить пациенту 1 или более разных препаратов.
Наименьшим риском была генерация случайных последовательностей (рандомизация), причем более 80% испытаний считались низкими по риску смещения. Детали риска систематической ошибки представлены в (Дополнительный файл 1: Таблица S2). Таким образом, 24 исследования были отнесены к группе низкого риска, а 14 испытаний были отнесены к группе с неясным риском, а 5 исследований - к группе высокого риска.
Обобщение результатов
Для большинства результатов были представлены оценка неоднородности, геометрия сети, SUCRA, участок вклада, анализ несоответствия и анализ систематической ошибки публикации.
Летальность
28-ми дневная детальность
Всего в этот анализ были включены 24 исследования с 5150 пациентами, которые были сопоставлены с 15 процедурами. Не было гетерогенности в исследованиях, сообщавших о 28-дневной летальности (χ 2 = 12,46, P = 0,96, I 2 = 0). Геометрия сети показана на рис. 3. Для оценки 28-дневной смертности наиболее часто использовался норэпинефрин.
Наиболее часто сравнивались норэпинефрин и допамин. Ранжирование процедур, основанное на значениях SUKRA, было следующим (от большого к малому): NE/DB 85.9%, TP 75.1%, NE/EP 74.6%, PI 74.1%, EP 72.5%, VP 66.1%, NE 59.8%, PE 53.0%, DA 42.1%, DX 38.2%, SP 27.0%, PA 24.3%, EX 22.8%, LE 21.5%, DB 13.3%. График воронки для 28-дневной летальности представлен на рис. 6*. Доказательств систематической ошибки публикации для RR 28-дневной летальности обнаружено не было. Участок вклада, анализ несоответствия для всех сравнений были представлены в дополнительном файле 1.
(DA: допамин; DB: добутамин; DX: допексамин; EP: эпинефрин; EX: эноксимон; LE: левосимендан; NE: норэпинефрин; PA: плацебо; PE: фенилэфрин; PI: питуитрин; SP: селепресин; TP: терлипрессин; VP: вазопрессин)
Летальность в ОИТ
В этот анализ было включено 18 исследований с 1466 пациентами, которые были сопоставлены с 11 видами лечения. Не было обнаружено гетерогенности среди исследований, в которых сообщалось о летальности в ОИТ (χ 2 = 13,75, P = 0,68, I 2 = 0%). Точно так же наиболее часто для оценки смертности в ОИТ использовался норэпинефрин. наиболее частым было прямое сравнение между норэпинефрином и вазопрессином. Ранжирование процедур на основе значений SUCRA, от самых больших до самых маленьких, было следующим: TP/NE 86.4%, TP 80.3%, TP/DB/ NE 65.7%, VP/NE 62.8%, NE 57.4%, VP 56.5%, PE 48.4%, DA 33.0%, PA 27.5%, LE 22.1%, DB 9.9%.
Вторичные исходы
Длительность пребывания в ОИТ
Всего в этот анализ были включены 12 исследований с 3541 пациентами, которые были сопоставлены с 7 вмешательствами. Была обнаружена значительная гетерогенность в исследованиях, сообщавших о продолжительности пребывания в ОИТ (χ 2 = 98,73, P <0,01, I 2 = 89%). После пропуска 1 испытания (De Backer et al. 2010) значение I2 было снижено до 66%. Наиболее часто для оценки длительности пребывания в ОИТ использовался норэпинефрин. Наиболее частым было прямое сравнение между норэпинефрином и допамином. Ранжирование процедур на основе значений SUCRA, от самых больших до самых маленьких, было следующим: TP 76.9%, DA68.1%, PE 59.7%, NE 49.1%, TP/DB/NE 41.7%, TP/NE 33.7%, VP 20.9%.
Длительность пребывания в больнице
Всего в этот анализ было включено 7 исследований с 3003 пациентами, которые были сопоставлены с 4 вмешательствами. Среди исследований, посвященных определению длительности пребывания в больнице имелась значительная гетерогенность (χ 2 = 17,36, P = 0,008, I 2 = 65%). После пропуска 1 исследования (Mehta S et al. 2013), гетерогенность вокруг этих испытаний не была обнаружена (χ 2 = 2,19, P = 0,82, I 2 = 0%). Для оценки длительности пребывания в больнице наиболее часто использовался норэпинефрин. Наиболее частым было прямое сравнение норэпинефрина и допамином.
Ранжирование процедур на основе значений SUCRA, от самых больших до самых маленьких, было следующим: VP 82.7% (95%CI, 79.27 to 83.48), DA 49.8%, TP 46.2%, NE 21.3%.
Нежелательные явления
Инфаркт миокарда
о частоте инфаркта миокарда сообщалось всего в 7 исследованиях с 3793 пациентами, которые сравнивались с 8 видами лечения. Наиболее распространенная заболеваемость была зарегистрирована с NE/EP 3.33% (n = 1 из 30), далее EP 3.11% (n = 5 из 161), VP 3.10% (n = 19 из 613), NE 3.03% (n = 43 из 1417), DA 2.21% (n = 19 из 858), NE/DB 2.01% (n = 4 из 199), LE 1.16% (n = 3 из 258), и PA 0.39% (n = 1 из 257).
Аритмия
О частоте аритмии было сообщено всего в 7 исследованиях с 4022 пациентами, которые были сопоставлены с 8 методами лечения. Наиболее распространенная заболеваемость была зафиксирована с DA 26,01% (n = 258 из 992), а затем EP 22,98% (n = 37 из 161), NE/DB 20.60% (n = 41 из 199), NE/EP 20.0% (n = 6 из 30), NE 8.33% (n = 127 из 1525), LE 5.81% (n = 15 из 258), PA 2.33% (n = 6 из257),VP 1.67% (n = 10 из 600).
Периферическая ишемия
Ишемия конечностей, ишемия кожных покровов, ишемия брыжейки и ишемия пальцев относится к периферической ишемии. В общей сложности в 5 исследованиях с 3255 пациентами, которые были сопоставлены с 6 видами лечения, сообщалось о частоте возникновения ишемии. Наиболее распространенная заболеваемость была зафиксирована с NE/EP 10,0% (n = 3 из 30), затем DA 6,53% (n = 56 из 858), NE/DB 4,02% (n = 8 из 199), VP 4,0 % (n = 24 из 600), NE 3,13% (n = 44 из 1407) и EP 1,24% (n = 2 из 161).
GRADE
Как показано в таблице 2, оценки GRADE проводились для 28-дневной летальности. Другие результаты оценок GRADE, вероятно, имели эквивалентное или худшее качество.
Обсуждение
В этом мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований терапии септического шока был проведен всесторонний поиск литературы без ограничений на дату публикации для того, чтобы обеспечить максимальный охват существующих исследований. Этот мета-анализ множества терапевтических подходов показал, что введение норэпинефрина в сочетании с добутамином может быть связано с более низкой 28-дневной летальностью среди пациентов с септическим шоком по сравнению с другими вазоактивными препаратами. Кроме того, введение норэпинефрина в сочетании с терлипрессином было связано со снижением летальности в ОИТ по сравнению с другими препаратами. Кроме того, терлипрессин и вазопрессин были связаны с уменьшением продолжительности пребывания не только в ОИТ, но и в больнице.
Уже было проведено восемь систематических обзоров и мета-анализов, в которых оценивались эффекты вазоактивных препаратов среди пациентов с септическим шоком [9, 10, 22–27]. Наш мета-анализ множества терапевтических подходов является первым, в котором рассматривались в качестве результатов летальность, продолжительность пребывания и неблагоприятные события. Результаты этого исследования сравниваются с результатами ранее проведенных исследований в Таблице 3*. Было четыре попарных мета-анализа, в которых сравнивали эффективность между двумя вмешательствами [9, 10, 22, 23] и четыре сетевых мета-анализа, в которых сравнивали эффективность между несколькими вмешательствами [24-27]. Но в отличие от ранее проведенных исследований, наше исследование имеет другие, отличающиеся в лучшую сторону, характеристики. Во-первых, предыдущий традиционный мета-анализ обычно фокусировался на парных сравнениях двух терапевтических показателей, но наше исследование представляет собой сетевой мета-анализ, который смог встроить два или более вмешательств в сетевую структуру, позволяющую вычислять относительную эффективность и непосредственное и косвенное сравнение с несколькими вмешательствами. Во-вторых, все ранее опубликованные исследования NMA не использовали значения SUCRA для определения иерархии вмешательств в контексте результатов. Впервые эффективность этих вазоактивных препаратов была оценена объективно в соответствии с их значениями SUCRA. Значения SUCRA показали процент эффективности для каждого вмешательства по сравнению с гипотетическим оптимальным вмешательством, которое считалось лучшим без неопределенности [18, 28–30]. Следовательно, NMA в состоянии обеспечить самый высокий уровень доказательств для клинических руководств. В-третьих, предыдущие исследования не включали часть РКИ из-за времени публикации, а размеры выборки были недостаточно большими для точной оценки этих методов лечения. Отсутствие исследований и недостаточное количество пациентов могут существенно повлиять на исход НМА. В нашем NMA была проведена комплексная оценка различных терапевтических вмешательств с более высокой точностью и большими размерами выборки.
Наш метаанализ множества терапевтических подходов включал в себя 17 различных вазоактивных вмешательств, которые часто использовались клиницистами для лечения пациентов с септическим шоком для улучшения их гемодинамического статуса. Bayesian NMA был использован для оценки сравнительной эффективности комбинированного применения вазоактивных агентов с целью определения наиболее предпочтительного режима для улучшения артериального давления и функции сердца в клинических условиях. Между тем, была предпринята попытка предоставить более достоверную информацию о выборе наиболее оптимального метода лечения септического шока. Значения SUCRA были использованы для определения того, какие вазоактивные препараты были связаны с более низкой летальностью и пребыванием в стационаре среди пациентов с септическим шоком. Для общей оценки наилучшего терапевтического варианта кумулятивный балл SUCRA был получен путем суммирования отдельных значений SUCRA для каждой конечной точки из всех 17 вмешательств. Принимая во внимание все 4 ключевые клинические конечные точки, 3 лучших варианта в порядке окончательного ранжирования были следующими: норадреналин плюс добутамин, норадреналин плюс адреналин, терлипрессин.
В международных рекомендациях норэпинефрин был признан препаратом первой линии для достижения гемодинамических целей при септическом шоке [1]. Когда введение одного норадреналина не могло улучшить гемодинамический статус, добавляли другие вазоактивные препараты. Согласно результатам нашего сетевого мета-анализа, добутамин в сочетании с норэпинефрином превосходит другие вазоактивные препараты в контексте снижения 28-дневной летальности. Несмотря на это, существует потенциальный риск при назначении добутамина пациентам с септическим шоком с нормальной сердечной функцией. В качестве одного из инотропных препаратов добутамин может вызывать мерцательную аритмию, мультифокальную предсердную тахикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию. Введение вазопрессора плюс инотропа с высоким β-адренергическим компонентом может способствовать ухудшению исхода и увеличению частоты аритмий [31]. Поэтому важно выявить пациентов, которым может быть полезен добутамин. Пациенты с низким сердечным выбросом из-за нарушения сократимости могут, вероятно, получить пользу от добутамина. Для этих пациентов есть возможность добавить к лечению добутамин тогда, когда при применении норадреналина невозможно улучшить гемодинамический статус. Доза добутамина должна быть скорректирована в соответствии с реакцией пациентов. В случае возникновения побочных эффектов, введение добутамина следует немедленно прекратить.
Наше исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, по характеру мета-анализа в целом результаты нашего исследования зависели от качества доступных исследований. Некоторые включенные исследования были небольшими одно-центровыми. Поэтому результаты и выводы следует интерпретировать с осторожностью из-за относительно небольших размеров выборки. Во-вторых, некоторые включенные исследования на самом деле не рандомизировали пациентов. Это был потенциальный фактор, который мог повлиять на результаты нашего сетевого мета-анализа. В-третьих, четыре исследования между норэпинефрином плюс добутамин и другими вазоактивными препаратами были включены только для сравнения влияния на летальность. Большинство из этих исследований не применяли добутамин в зависимости от изменения сердечной функции, что, вероятно, влияло на результаты. В-четвертых, NMA включает в себя как прямые, так и косвенные сравнения, что способствовало снижению статистической мощности и неопределенности результатов ранжирования. Таким образом, ожидается, что дополнительные исследования смогут точно оценить клиническую ценность комбинированного применения вазоактивных препаратов. В частности, необходимы прямые сравнения между применением сочетания норэпинефрина и добутамина с одним лишь норэпинефрином, чтобы дополнительно подтвердить выводы нашего исследования и обосновать применение такой комбинации вазоактивных препаратов для лечения пациентов с септическим шоком. В-пятых, в некоторых исследованиях, в которых применялось более одного вазоактивного лекарственного средства как в группе лечения, так и в контрольной группе, без стандартного протокола может усложнить анализ результатов.
Выводы
Результаты нашего сетевого метаанализа позволяют предположить, что использование комбинации норадреналина с добутамин при септическом шоке было связано с более низкой 28-дневной летальностью, особенно среди пациентов с низким сердечным выбросом.
*Примечание: все графики, таблицы и рисунки можно увидеть, пройдя по ссылке https://doi.org/10.1186/s13054-019-2427-4
References
1. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, Brunkhorst FM, Rea TD, Scherag A, et al. Assessment of clinical criteria for sepsis: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315:762–74.
2. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315:801–10.
3. Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B, CUB-Réa Network. Current epidemiology of septic shock: the CUB-Réa Network. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:165–72.
4. Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2001;345:588–95.
5. Machado FR, Cavalcanti AB, Bozza FA, Ferreira EM, Angotti Carrara FS, Sousa JL, et al. The epidemiology of sepsis in Brazilian intensive care units (the Sepsis PREvalence Assessment Database, SPREAD): an observational study. Lancet Infect Dis. 2017;17:1180–9.
6. Vincent JL, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013;369:1726–34.
7. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43:304–77.
8. Russell JA, Vincent JL, Kjølbye AL, Olsson H, Blemings A, Spapen H, et al. Selepressin, a novel selective vasopressin V1A agonist, is an effective substitute for norepinephrine in a phase IIa randomized, placebo-controlled trial in septic shock patients. Crit Care. 2017;21:213.
9. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med. 2012;40:725–30.
10. Vasu TS, Cavallazzi R, Hirani A, et al. Norepinephrine or dopamine for septic shock: systematic review of randomized clinical trials. J Intensive Care Med. 2012;27:172–8.
11. Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, Chaimani A, Schmid CH, Cameron C, et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med. 2015;162:777–84.
12. Higgins JP, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. London: Cochrane Collaboration; 2011.
13. Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, Ju¨ni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928.
14. Hozo SP, Djulbegovic B, Hozo I. Estimating the mean and variance from the median, range, and the size of a sample. BMC Med Res Methodol. 2005;5:13.
15. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials.1986;7:177–88.
16. Veroniki AA, Vasiliadis HS, Higgins JP, Salanti G. Evaluation of inconsistency in networks of interventions. Int J Epidemiol. 2013;42:332–45.
17. Higgins JP, Jackson D, Barrett JK, Lu G, Ades AE, White IR. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res Synth Methods. 2012;3:98–110.
18. Salanti G. Indirect and mixed-treatment comparison, network, or multipletreatments meta-analysis: many names, many benefits, many concerns for the next generation evidence synthesis tool. Res Synth Methods. 2012;3:80–97.
19. Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Graphical methods and numerical summaries for presenting results from multiple-treatment meta-analysis: an overview and tutorial. J Clin Epidemiol. 2011;64:163–71.
20. Salanti G, Del Giovane C, Chaimani A, Caldwell DM, Higgins JP. Evaluating the quality of evidence from a network meta-analysis. PLoS One. 2014;9: e99682.
21. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336:924–6.
22. Serpa Neto A, Nassar AP, Cardoso SO, Manetta JA, Pereira VG, Espósito DC, et al. Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock: a systematic review and meta-analysis of nine randomized controlled trials. Crit Care. 2012;16:R154.
23. Avni T, Lador A, Lev S, Leibovici L, Paul M, Grossman A. Vasopressors for the treatment of septic shock: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10:e0129305.
24. Zhou F, Mao Z, Zeng X, Kang H, Liu H, Pan L, et al. Vasopressors in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1047–59.
25. Nagendran M, Maruthappu M, Gordon AC, Gurusamy KS. Comparative safety and efficacy of vasopressors for mortality in septic shock: a network meta-analysis. J Intensive Care Soc. 2016;17:136–45.
26. Wang B, Chen R, Guo X, Zhang W, Hu J, Gong Y, et al. Effects of levosimendan on mortality in patients with septic shock: systematic review with metaanalysis and trial sequential analysis. Oncotarget. 2017;8:100524–32.
27. Belletti A, Benedetto U, Biondi-Zoccai G, Leggieri C, Silvani P, Angelini GD, et al. The effect of vasoactive drugs on mortality in patients with severe sepsis and septic shock. A network meta-analysis of randomized trials. J Crit Care. 2017;37:91–8.
28. Tonin FS, Rotta I, Mendes AM, Pontarolo R. Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons. Pharm Pract (Granada). 2017;15:943.
29. Leucht S, Chaimani A, Cipriani AS, Davis JM, Furukawa TA, Salanti G, et al. Network meta-analyses should be the highest level of evidence in treatment guidelines. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016;266:477–80.
30. Terkawi AS, Mavridis D, Sessler DI, Nunemaker MS, Doais KS, Terkawi RS, et al. Pain management modalities after total knee arthroplasty: a network meta-analysis of 170 randomized controlled trials. Anesthesiology. 2017;126: 923–37.
31. Annane D, Ouanes-Besbes L, de Backer D, DU B, Gordon AC, Hernández G, et al. A global perspective on vasoactive agents in shock. Intensive Care Med. 2018;44:833–46.
32. Martin C, Papazian L, Perrin G, Saux P, Gouin F. Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest. 1993; 103(6):1826–31.
33. Marik PE, Mohedin M. The contrasting effects of dopamine and norepinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyperdynamic sepsis. JAMA. 1994;272(17):1354–7.
34. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C, Nace L, Audibert G, Bauer P, et al. Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: a prospective, randomized study. Intensive Care Med. 1997; 23(3):282–7.
35. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, Townsend RN. Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma. 1999;47(4):699–703 discussion 703-5.
36. Kern H, Schröder T, Kaulfuss M, Martin M, Kox WJ, Spies CD. Enoximone in contrast to dobutamine improves hepatosplanchnic function in fluidoptimized septic shock patients. Crit Care Med. 2001;29(8):1519–25.
37. Seguin P, Bellissant E, Le Tulzo Y, Laviolle B, Lessard Y, Thomas R, et al. Effects of epinephrine compared with the combination of dobutamine and norepinephrine on gastric perfusion in septic shock. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(5):381–8.
38. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, Walley KR. Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology. 2002;96(3): 576–82.
39. Dünser MW, Mayr AJ, Ulmer H, Knotzer H, Sumann G, Pajk W, et al. Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study. Circulation. 2003;107(18):2313–9.
40. Morelli A, De Castro S, Teboul JL, Singer M, Rocco M, Conti G, et al. Effects of levosimendan on systemic and regional hemodynamics in septic myocardial depression. Intensive Care Med. 2005;31(5):638–44.
41. Albanèse J, Leone M, Delmas A, Martin C. Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized study. Crit Care Med. 2005;33(9):1897–902.
42. Luckner G, Dünser MW, Stadlbauer KH, Mayr VD, Jochberger S, Wenzel V, et al. Cutaneous vascular reactivity and flow motion response to vasopressin in advanced vasodilatory shock and severe postoperative multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care. 2006;10(2):R40.
43. Seguin P, Laviolle B, Guinet P, Morel I, Mallédant Y, Bellissant E. Dopexamine and norepinephrine versus epinephrine on gastric perfusion in patients with septic shock: a randomized study [NCT00134212]. Crit Care. 2006;10(1): R32.
44. Schmoelz M, Schelling G, Dunker M, Irlbeck M. Comparison of systemic and renal effects of dopexamine and dopamine in norepinephrine-treated septic shock. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006;20(2):173–8.
45. Lauzier F, Lévy B, Lamarre P, Lesur O. Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial. Intensive Care Med. 2006;32(11):1782–9.
46. Mathur SK, Dhunna R, Chakraborty A. Comparison of norepinephrine and dopamine in the management of septic shock using impedance cardiography. Indian J Crit Care Med. 2007;11(4):184–91.
47. Annane D, Vignon P, Renault A, Bollaert PE, Charpentier C, Martin C, et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet. 2007;370(9588): 676–84.
48. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J, et al. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med. 2008;34(12):2226–34.
49. Morelli A, Ertmer C, Lange M, Dünser M, Rehberg S, Van Aken H, et al. Effects of short-term simultaneous infusion of dobutamine and terlipressin in patients with septic shock: the DOBUPRESS study. Br J Anaesth. 2008; 100(4):494–503.
50. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, Lange M, Orecchioni A, Laderchi A, et al. Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Crit Care. 2008; 12(6):R143.
51. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al.Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med. 2008;358(9):877–87.
52. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, Lange M, Orecchioni A, Cecchini V, et al. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study. Crit Care. 2009;13(4):R130.
53. Alhashemi JA, Alotaibi QA, Abdullah GM, Shalabi SA. Levosimendan vs dobutamine in septic shock. J Crit Care. 2009;24(3):e14–5.
54. De Backer D, Biston P, Devriendt J, Madl C, Chochrad D, Aldecoa C, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010;362(9):779–89.
55. Jain G, Singh DK. Comparison of phenylephrine and norepinephrine in the management of dopamine-resistantseptic shock. Indian J Crit Care Med. 2010;14(1):29–34.
56. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, Singla S, Elpern E, Lateef O, et al. Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock. 2010;33(4):375–80.
57. Morelli A, Donati A, Ertmer C, Rehberg S, Lange M, Orecchioni A, et al. Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled study. Crit Care. 2010;14(6):R232.
58. Morelli A, Donati A, Ertmer C, Rehberg S, Kampmeier T, Orecchioni A, et al. Effects of vasopressinergic receptor agonists on sublingual microcirculation in norepinephrine-dependent septic shock. Crit Care. 2011;15(5):R217.
59. Han XD, Sun H, Huang XY, Zhang SY, Wang YD, Ren K, et al. A clinical study of pituitrin versus norepinephrine in the treatment of patients with septic shock. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2012;24(1):33–7.
60. Mahmoud KM, Ammar AS. Norepinephrine supplemented with dobutamine or epinephrine for the cardiovascular support of patients with septic shock. Indian J Crit Care Med. 2012;16(2):75–80.
61. Memiş D, Inal MT, Sut N. The effects of levosimendan vs dobutamine added to dopamine on liver functions assessed with noninvasive liver function monitoring in patients with septic shock. J Crit Care. 2012;27(3):318 e1-6.
62. Mehta S, Granton J, Gordon AC, Cook DJ, Lapinsky S, Newton G, et al. Cardiac ischemia in patients with septic shock randomized to vasopressin or norepinephrine. Crit Care. 2013;17(3):R117.
63. Hua F, Wang X, Zhu L. Terlipressin decreases vascular endothelial growth factor expression and improves oxygenation in patients with acute respiratory distress syndrome and shock. J Emerg Med. 2013;44(2):434–9.
64. Fang M, Dong S. Effects of levosimendan on hemodynamics and cardiac function in patients with septic shock. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2014;26(10):692–6.
65. Torraco A, Carrozzo R, Piemonte F, Pastore A, Tozzi G, Verrigni D, et al. Effects of levosimendan on mitochondrial function in patients with septic shock: a randomized trial. Biochimie. 2014;102:166–73.
66. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al. Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(5):509–18.
67. Xiao X, Zhang J, Wang Y, Zhou J, Zhu Y, Jiang D, et al. Effects of terlipressin on patients with sepsis via improving tissue blood flow. J Surg Res. 2016; 200(1):274–82.
68. Gordon AC, Perkins GD, Singer M, McAuley DF, Orme RM, Santhakumaran S, et al. Levosimendan for the Prevention of Acute Organ Dysfunction in Sepsis. N Engl J Med. 2016;375(17):1638–48.
69. Meng JB, Hu MH, Lai ZZ, Ji CL, Xu XJ, Zhang G, et al. Levosimendan Versus Dobutamine in Myocardial Injury Patients with Septic Shock: A Randomized Controlled Trial. Med Sci Monit. 2016;22:1486–96.
70. Barzegar E, Ahmadi A, Mousavi S, Nouri M, Mojtahedzadeh M. The Therapeutic Role of Vasopressin on Improving Lactate Clearance During and After Vasogenic Shock: Microcirculation, Is It The Black Box? Acta Med Iran. 2016;54(1):15–23.
71. Choudhury A, Kedarisetty CK, Vashishtha C, Saini D, Kumar S, Maiwall R, et al. A randomized trial comparing terlipressin and noradrenaline in patients with cirrhosis and septic shock. Liver Int. 2017;37(4):552–61.
72. Chen Z, Zhou P, Lu Y, Yang C. Comparison of effect of norepinephrine and terlipressin on patients with ARDS combined with septic shock: a prospective single-blind randomized controlled trial. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2017;29(2):111–6.
73. Hajjej Z, Meddeb B, Sellami W, Labbene I, Morelli A, Ferjani M. Effects of Levosimendan on Cellular Metabolic Alterations in Patients With Septic Shock: A Randomized Controlled Pilot Study. Shock. 2017;48(3):307–12.
Cheng et al. Critical Care (2019) 23:168