Совершенствование дизайна исследований по лечению сепсиса: баланс реализма сидеальными результатами

Intensive Care Med 2024 doi.org/10.1007/s00134-024-07521-5

EDITORIAL

Refining trial design in sepsis management: balancing realism with ideal outcomes

Julie Helms , Pedro Pуvoa and Samir Jaber

Freund et al. провели крупное многоцентровое бинациональное рандомизированное клиническое исследование со ступенчатым клиновидным кластером, в котором изучали влияние 1-часового пакета лечения сепсиса в отделениях неотложной помощи у пациентов с подозрением на сепсис [1]. Их результаты показали, что это вмешательство не улучшило 28-дневную внутрибольничную смертность по сравнению со стандартным лечением. Хотя некоторые могут рассматривать это как еще одно дополнение к списку отрицательных результатов исследований по сепсису, Freund et al. заслуживают похвалы за проведение такого обширного исследования в течение нескольких месяцев, что подчеркивает прагматичный характер его замысла. Кроме того, это исследование заслуживает внимания и обсуждения, особенно учитывая серьезную проблему разработки будущих клинических исследований сепсиса.

(1) Адаптация лечения к индивидуальным потребностям

Сложность и разнообразие проявлений сепсиса уже давно позволяют предположить, что универсальное вмешательство вряд ли будет эффективным. Более детальный подход, потенциально включающий комбинацию синергических методов лечения или принятие такой стратегии, как 1-часовой пакет, может дать лучшие результаты. В то время как Surviving Sepsis Campaign 2021 года рекомендовала назначать антибиотики в течение 3 часов при подозрении на сепсис [2]. В исследовании Фрейнда и соавторов [1] оценивалась эффективность многогранной стратегии, учитывающей тяжесть состояния пациента, которая включала данные микробиологических исследований, измерение уровня лактата, назначение антибиотиков широкого спектра действия и, при необходимости, внутривенную инфузионную терапию кристаллоидами, все в течение одного часа.

(2) Временная динамика вмешательства

Однако, как показало это исследование, несоответствие между идеальными временными рамками, рекомендованными в руководствах, и реальной реализацией, подчеркивает проблемы при воплощении фактических данных на практике. Несмотря на усилия по оперативному началу вмешательства, исследование Freund [1] выявило значительные задержки, что поставило под сомнение целесообразность установления строгих временных рамок. Только 63,5% пациентов получали антибиотики в течение 1 часа, а 73,6% получали инфузионную терапию в течение 1 часа при наличии показаний, несмотря на рандомизированный дизайн исследования со ступенчатым клиновым кластером, призванный облегчить выполнение. Низкая комплаентность и минимальные клинические различия между группами могли снизить вероятность обнаружения значимого эффекта.

Кроме того, время начала исследования - 1 ч после поступления - контрастирует с одним из критериев включения в исследование, позволяющим оценить соответствие критериям в течение 6 ч после сортировки, что потенциально может увеличить интервал между оценкой и началом исследования до 7 ч.

Кроме того, окно начала в один час после предъявления контрастирует с одним из критериев включения в исследование, позволяющим оценить приемлемость в течение 6 часов после сортировки, что потенциально удлиняет интервал от оценки до начала исследования до 7 часов. Это побуждает к переоценке концепции временного вмешательства. Другим примером является исследование SCARLET [3], в котором возникли трудности с набором участников, что привело к длительному периоду включения. В результате у 21% из 800 пациентов к моменту начала лечения уже не наблюдалось синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови из-за слишком большого временного окна для включения в исследование.

(3) Проблемы выбора популяции

Одна из проблем, связанных с очень коротким временным окном для набора пациентов, заключается в том, что пациентов нужно оценивать быстро, и их тяжесть может быть неадекватно оценена, или диагноз сепсиса может быть неадекватным, что приведет к набору пациентов без подтвержденного сепсиса.

В настоящем исследовании у более чем 70% пациентов в конечном итоге не было сепсиса (346/485 = 71% имели оценку последовательной органной недостаточности (SOFA) < 2 баллов на исходном уровне и 279/387 = 72% в интервенционной группе). Таким образом, многие пациенты могли получать ненужное лечение, например, более 15% пациентов получали ненужные антибиотики, что, вероятно, было вредным [4]. Именно по этой причине Surviving Sepsis Campaign 2021 года рекомендовала пациентам с подозрением на сепсис получать антибиотики в течение 3 часов [2], предпочитая более надежную диагностику быстроте назначения антибиотиков у пациентов без шока. С другой стороны, хотя ориентация на очень специфическую популяцию может привести к включению однородной популяции (например, сепсис с сепсис-индуцированной коагулопатией, как в исследовании SCARLET [3]) и позволить проводить целевые и персонализированные вмешательства, она также может привести к наблюдаемым трудностям с набором пациентов и не позволить обобщить результаты. Поэтому достижение баланса между инклюзивностью и специфичностью при отборе пациентов имеет решающее значение для обеспечения как обобщаемости, так и актуальности результатов исследований в реальных условиях.

While other endpoints could be chosen, like resolution of disseminated intravascular coagulation, organ failure (SOFA) improvement, composite outcomes might also be preferred.

(4) Выбор подходящих конечных точек

Несмотря на то, что 28-дневная внутрибольничная смертность является часто используемой конечной точкой в исследованиях сепсиса, она может не отражать ранние ответы на лечение или не учитывать мешающие факторы, такие как вторичные инфекции или другие поздние осложнения. Рассмотрение альтернативных конечных точек, таких как смертность на 7-й день или комбинированные исходы, могло бы обеспечить более полную оценку эффективности вмешательства. Кроме того, альтернативные конечные точки, такие как разрешение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при септическом шоке или улучшение органной недостаточности (SOFA), могут расширить представление о эффективности лечения.

(5) Соображения по поводу дизайна исследования

Преждевременное завершение испытания и недостаточный размер выборки могут вызвать сомнения в способности выявить статистически значимые различия между группами. Кроме того, расхождение между ожидаемыми показателями смертности и наблюдаемыми результатами, а также ожидание важного эффекта от применения комплекса мер (ожидаемое снижение относительного риска на 38% и абсолютного риска на 10%) подчеркивает сложность лечения сепсиса и необходимость реалистичных ожиданий результатов клинических испытаний.

В заключение следует отметить, что, хотя исследование Freund et al. [1], возможно, и не продемонстрировало значительного улучшения исходов, его результаты заставляют задуматься о проблемах и сложностях лечения сепсиса. Для решения этих проблем необходим взвешенный подход, сочетающий прагматические соображения и стремление к идеальным результатам, а также стратегии, учитывающие неоднородность пациентов и заболевания и повышающие эффективность проведения испытаний [5].

References

1. Freund Y, Cancella de Abreu M, Lebal S, Rousseau A, Lafon T, Yordanov Y, Macrez R, Coisy F, Le Borgne P, Femy F, Douillet D, Boter NR, Eyer X, Bouillon-Minois J, Ogereau C, Bouzid D, Goulet H, Roussel M, Rousseau G, Guйnйzan J, Occelli C, Chouihed T, Quispe GO, Renard MC, Gorlicki J, Bloom B, Simon T, Gerlier C (2024) Effect of the 1-hour bundle on mortality in patients with suspected sepsis in the emergency department: a stepped wedge cluster randomized clinical trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07509-1

2. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, Wiersinga WJ, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Coz Yataco A, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive

Care Med 47:1181–1247

3. Francois B, Fiancette M, Helms J, Mercier E, Lascarrou JB, Kayanoki T, Tanaka K, Fineberg D, Vincent JL, Wittebole X (2021) Efficacy and safety of human soluble thrombomodulin (ART-123) for treatment of patients in France with sepsis-associated coagulopathy: post hoc analysis of SCARLET. Ann Intensive Care 11:53

4. Tabah A, Bassetti M, Kollef MH, Zahar JR, Paiva JA, Timsit JF, Roberts JA, Schouten J, Giamarellou H, Rello J, De Waele J, Shorr AF, Leone M, Poulakou G, Depuydt P, Garnacho-Montero J (2020) Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European

Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) critically ill patients study group (ESGCIP). Intensive Care Med 46:245–265

5. Harhay MO, Casey JD, Clement M, Collins SP, Gayat E, Gong MN, Jaber S, Laterre PF, Marshall JC, Matthay MA, Monroe RE, Rice TW, Rubin E, Self WH, Mebazaa A (2020) Contemporary strategies to improve clinical trial design for critical care research: insights from the first critical care clinical trialists workshop. Intensive Care Med 46:930–942

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com