Селективная деконтаминация пищеварительного тракта: все дело в голове!

Intensive Care Med (2024) 50:128–130 doi.org/10.1007/s00134-023-07286-3
EDITORIAL
Selective decontamination of the digestive tract: it’s all in your mind!
Pieter Depuydt, Nicolas Molinar and Romain Sonneville

Селективная деконтаминация пищеварительного тракта (SDD) заключается в применении местных неабсорбируемых в полости рта и пищеварительном тракте антибиотиков, чаще всего совместно с коротким внутривенным курсом антибиотиков без анаэробного спектра действия, с целью уничтожения потенциально патогенных бактерий (в основном золотистого стафилококка и грамотрицательных аэробных палочек) и дрожжей из кишечника при сохранении постоянной анаэробной флоры. Споры о том, следует ли повсеместно применять SDD для профилактики нозокомиальных инфекций и улучшения исходов у пациентов, находящихся на инвазивной механической вентиляции в отделении интенсивной терапии (ОРИТ), ведутся уже более 3 десятилетий, поскольку теоретически это вмешательство может быть связано с ростом устойчивости к антимикробным препаратам. Два последних важных исследования в этой области вновь дали противоречивые результаты. Исследование SuDDICU, кластерное, перекрестное, рандомизированное клиническое исследование (РКИ), проведенное в Австралии и Новой Зеландии в условиях низкой антибиотикорезистентности (включало 5982 взрослых пациента ОРИТ), не продемонстрировало значительного преимущества SDD в отношении смертности [1].

Систематический обзор и мета-анализ, включающий это исследование, а также 29 предыдущих РКИ (24 034 взрослых пациентов ОРИТ), с использованием байесовского анализа позволил с вероятностью 99,3% предположить, что SDD снижает госпитальную смертность [2]. Благоприятное влияние SDD было очевидно в исследованиях с дополнительным внутривенным введением препарата, но не в других исследованиях. SDDассоциировалось со снижением риска развития вентилятор-ассоциированной пневмонии (VAP) и бактериемии, приобретенной в ОРИТ. Следует отметить, что данные о влиянии SDD на устойчивость к противомикробным препаратам были очень низкими. Эффективность SDD в учреждениях с более высокой распространенностью множественной антибиотикорезистентности и в конкретных популяциях пациентов остается неопределенной.

В специальном апостериорном анализе исследования SuDDICU, опубликованном в этом номере журнала Intensive Care Medicine [3], авторы разделили популяцию на пациентов с острыми повреждениями мозга (травма мозга, инсульт, внутримозговое кровотечение, остановка сердца и инфекции) или состояниями (например, судороги или кома) и без них. У пациентов с острыми черепно-мозговыми травмами или состояниями первичная конечная точка - внутрибольничная смерть в течение 90 дней - была значительно снижена на 5,7% в группе SDD по сравнению с пациентами, получавшими стандартное лечение (нескорректированное отношение шансов [OR] 0,76, 95% ДИ 0,63-0,92). Согласованность результатов была подтверждена тем же наблюдением положительного эффекта по четырем вторичным конечным точкам: смертность в ОРИТ, количество дней жизни и отсутствия механической вентиляции легких, пребывание в ОРИТ и госпитализация в течение 90 дней. Следует отметить, что у пациентов без острых черепно-мозговых травм и состояний, которые составили около двух третей участников исследования SuDDICU, не было отмечено значительных различий в клинических исходах между группами SDD и стандартного лечения.

Этот вторичный анализ данных исследования SuDDICU указывает на неоднородность эффекта лечения, связанного с SDD. Он выявляет подгруппу больных в критическом состоянии, которые могут получить большую пользу от вмешательства. Тем не менее, необходимо признать, что в настоящее время это предположение является гипотезой, сформулированной исключительно на основе ретроспективного характера анализа. РКИ считаются золотым стандартом для оценки эффектов вмешательства, обеспечивая надежную внутреннюю валидность при адекватной достоверности, особенно в отношении первичной конечной точки. Однако проведение РКИ для каждого клинического запроса или конкретной группы пациентов часто непрактично. Следовательно, часто используется апостериорный анализ. Но поскольку они увеличивают риск ложных выводов с каждым проведенным post hoc тестом, необходимы поправки на множественные сравнения.

К сожалению, во многих post hoc анализах, предназначенных для публикации, определить количество проведенных тестов часто бывает непросто. Несмотря на эти трудности, post hoc-анализы, в том числе проведенный Young et al. [3], играют важную роль в создании новых гипотез и выяснении величины эффекта.

РКИ часто имеют строгие критерии отбора участников, что ограничивает возможность обобщения полученных результатов на более широкие или целевые группы пациентов. Post hoc-анализы предлагают легкодоступные данные, облегчая анализ для изучения конкретных гипотез. Для оценки причинно-следственных эффектов по данным наблюдений и post hoc было разработано несколько методик, включая сопоставление, взвешивание обратной вероятности (IPW) и робастные методы [4]. Подходы машинного обучения могут дополнить анализ post hoc, повышая обобщаемость результатов. Вероятность получения ложноположительного результата в post hoc-анализе снижается, если существует сильная теоретическая или эмпирическая база для ожидаемого эффекта априори. В этом контексте изучение того, почему SDD может быть особенно полезным для пациентов с острыми травмами или иными повреждениями головного мозга, является актуальным. По мнению авторов, положительный эффект SDD в этой популяции может быть обусловлен предотвращением вторичных неврологических повреждений, вызванных инфекциями.

Согласно общепринятой точке зрения на SDD, она может в первую очередь предотвращать VAP - распространенную проблему у пациентов неврологического профиля в критическом состоянии из-за риска аспирации, длительной механической вентиляции и нейроиммунной супрессии. Она также может уменьшить транслокацию патогенов, на что указывает более низкая частота бактериемии, наблюдаемая при этом вмешательстве [3]. Однако среди пациентов с острой черепно-мозговой травмой влияние VAP на исходы остается спорным. В недавних исследованиях, проведенных среди пациентов с черепно-мозговой травмой и в более широких популяциях пациентов ОРИТ неврологического профиля было показано, что VAP ассоциируется с увеличением продолжительности механической вентиляции и пребывания в ОРИТ, но не со смертностью [5, 6]. В другом исследовании, проведенном среди пациентов с ишемическим инсультом, пневмония была независимо ассоциировалась с повышенной смертностью [7]. Предыдущие одноцентровые исследования, проведенные у пациентов с черепно-мозговой травмой, показали, что антибиотикопрофилактика может уменьшить раннее развитие пневмонии [8, 9].

Данные о многоцентровых РКИ, в которых оценивалось применение антибиотиков с профилактической целью у пациентов с черепно-мозговой травмой, представлены в Table 1. В частности, было показано, что среди пациентов, после успешной реанимации после остановки сердца, антибиотики снижают частоту ранних проявлений VAP, не влияя на продолжительность механической вентиляции, пребывание в ОРИТ и неврологические исходы [10]. Проведение метаанализа, ориентированного на пациента, может дать ценные сведения, хотя и не может дать убедительных доказательств. Важнейший шаг по выявлению пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от SDD, имеет решающее значение для формирования будущих исследований. В идеале эти испытания должны проводиться в условиях, характеризующихся умеренной или высокой распространенностью устойчивости к противомикробным препаратам. Такие испытания должны охватывать пациентов с различными формами острых черепно-мозговых травм или других повреждений мозга и включать надежные априорные анализы подгрупп для точного определения тех, кому SDD может принести наибольшую пользу.

Приоритетность таких ориентированных на пациента результатов, как функциональное восстановление, когнитивные функции, эпилепсия и долгосрочные нейропсихологические последствия, необходима для всесторонней оценки воздействия вмешательства. Кроме того, необходимо тщательно документировать решения, касающиеся ограничений жизнеобеспечения, которые связаны с больничной смертностью [11]. Учитывая, что пациенты с черепно-мозговой травмой зачастую моложе и имеют меньше сопутствующих заболеваний, их исходный риск развития множественной устойчивости к антибиотикам и потенциальный вред от дополнительного выбора антибиотиков может быть ниже, что ограничивает риск нанесения вреда. Таким образом, можно надеяться, что SDD найдет свое место в качестве эффективного лечения пациентов ОРИТ.

References

1. Myburgh JA, Seppelt IM, Goodman F, Billot L, Correa M, SuDDICU Investigators for the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group et al (2022) Effect of selective decontamination of the digestive tract on hospital mortality in critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomized clinical trial. JAMA 328(19):1911–1921

2. Hammond NE, Myburgh J, Seppelt I, Garside T, Vlok R, Mahendran S et al (2022) Association between selective decontamination of the digestive tract and in-hospital mortality in intensive care unit patients receiving mechanical ventilation: a systematic review and meta-analysis. JAMA 328(19):1922–1934

3. Young PJ, Devaux A, Li Q et al (2023) Selective digestive tract decontamination in critically ill adults with acute brain injuries: a post hoc analysis of a randomized clinical trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134- 023- 07261-y

4. Imbens GW, Rubin DB (2015) Causal inference for statistics, social, and biomedical sciences: an introduction. Cambridge University Press. https://doi. org/ 10. 1017/ CBO97 81139 025751

5. Robba C, Rebora P, Banzato E, Wiegers EJA, Stocchetti N, Menon DK et al (2020) Incidence, risk factors, and effects on outcome of ventilatorassociated pneumonia in patients with traumatic brain injury: analysis of a large, multicenter, prospective, observational, longitudinal study. Chest 158(6):2292–2303

6. Battaglini D, Parodi L, Cinotti R, Asehnoune K, Taccone FS, Orengo G et al (2023) Ventilator-associated pneumonia in neurocritically ill patients: insights from the ENIO international prospective observational study. Respir Res 24(1):146

7. de Montmollin E, Ruckly S, Schwebel C, Philippart F, Adrie C, Mariotte E et al (2019) Pneumonia in acute ischemic stroke patients requiring invasive ventilation: Impact on short and long-term outcomes. J Infect 79(3):220–227

8. Sirvent JM, Torres A, El-Ebiary M, Castro P, de Batlle J, Bonet A (1997) Protective effect of intravenously administered cefuroxime against nosocomial pneumonia in patients with structural coma. Am J Respir Crit Care Med 155(5):1729–1734

9. Acquarolo A, Urli T, Perone G, Giannotti C, Candiani A, Latronico N (2005) Antibiotic prophylaxis of early onset pneumonia in critically ill comatose patients. A randomized study. Intensive Care Med 31(4):510–516

10. Franзois B, Cariou A, Clere-Jehl R, Dequin PF, Renon-Carron F, Daix T et al (2019) Prevention of early ventilator-associated pneumonia after cardiac arrest. N Engl J Med 381(19):1831–1842

11. de Montmollin E, Schwebel C, Dupuis C, Garrouste-Orgeas M, da Silva D, Azoulay E et al (2021) Life support limitations in mechanically ventilated stroke patients. Crit Care Explor 3(2):e0341

12. Westendorp WF, Vermeij JD, Zock E, Hooijenga IJ, Kruyt ND, Bosboom HJLW et al (2015) The Preventive Antibiotics in Stroke Study (PASS): a pragmatic randomised open-label masked endpoint clinical trial. Lancet 385(9977):1519–1526

13. Kalra L, Irshad S, Hodsoll J, Simpson M, Gulliford M, Smithard D et al (2015) Prophylactic antibiotics after acute stroke for reducing pneumonia in patients with dysphagia (STROKE-INF): a prospective, clusterrandomised, open-label, masked endpoint, controlled clinical trial. Lancet 386(10006):1835–1844

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com