Journal of Critical Care 56 (2020) 73–79
Перевод оригинальной статьи «C-reactive protein as a prognostic factor in intensive care admissions for sepsis: A Swedish multicenter study»
Авторы: Hazem Koozia, Maria Lengquista, Attila Frigyesi
Department of Clinical Medicine, Anesthesiology and Intensive Care, Lund University, SE-22185 Lund, Sweden
Skåne University Hospital, Intensive and Perioperative Care, SE-22185 Lund, Sweden
Ключевые слова: Sepsis, Intensive care, Critical care, C-reactive protein. Mortality Prediction
Ключевые слова: Сепсис, Интенсивная терапия, С-реактивный белок, прогнозирование летальности, исследование
Введение
Сепсис - клинический синдром с высокой частотой встречаемости у пациентов, находящихся на стационарном лечении, и остается основной причиной развития полиорганной недостаточности и летальности в отделении интенсивной терапии (ОИТ) [1,2]. Всемирная организация здравоохранения считает сепсис проблемой здравоохранения во всем мире и по последним оценкам сепсис вызывает 6 миллионов случаев смерти в год во всем мире [3,4]. У практически одной трети пациентов ОИТ развивается сепсис в какой-то момент во время их пребывания в отделении, а уровень летальности при развитии септического шока достигает 50% [1]. Сепсис характеризуется опасным для жизни иммунным ответом на инфекцию, приводящего к развитию дисфункции органов, но многие части сложной патофизиологии сепсиса еще не полностью изучены [5]. Ранняя диагностика, введение антибиотиков и агрессивная интенсивная терапия, направленная на стабилизацию гемодинамики, являются жизненно важными элементами терапии сепсиса и факторами, снижающими летальность у пациентов с сепсисом [6].
На протяжении многих лет менялись определения сепсиса и клинические критерии, а последние критерии («Сепсис-3») были введены в практику в 2016 году. В настоящее время сепсис определяется как «опасная для жизни дисфункция органов, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа на инфекцию. Клиническими критериями на сегодня являются подозрение на инфекцию и увеличение на 2 и более баллов по шкале последовательной оценки недостаточности органов (SOFA) - система оценки, используемая в основном в ОИТ. Септический шок - разновидность сепсиса с глубокими последствиями для кровообращения и клеточного метаболизма. Критериями септического шока являются необходимость в вазопрессорной поддержке для поддержания среднего артериального давления ≥65 мм рт.ст., наряду с уровнем лактата > 2 ммоль/л, несмотря на адекватную инфузионную терапию [5].
Высокая частота развития сепсиса и летальность от него требуют адекватного прогнозирования исходов. В настоящее время регулярно применяются несколько прогностических систем оценки состояния пациентов ОИТ для взрослых пациентов, включая сюда шкалы APACHE IV и SAPS-3 [7]. Для расчета оценочного коэффициента летальности (КЛ) данные системы оценки используют предыдущие медицинские условия, текущий диагноз, результаты лабораторных исследований и физиологические параметры. Наблюдаемая летальность (30 дней или в ОИТ), деленная на расчетный КЛ, представляет собой стандартизированный коэффициент летальности (СКЛ), показатель летальности с поправкой на заболеваемость. СКЛ> 1 указывает на меньшее количество смертей, чем ожидалось, и, наоборот, СКЛ< 1 указывает на летальность выше ожидаемой. СКЛ является полезной мерой для сравнения различных отделений интенсивной терапии и для улучшения качества медицинской помощи [8].
Более точное прогнозирование рисков развития сепсиса у пациентов ОИТ может помочь в выявлении пациентов с высоким риском летальных исходов и облегчить сравнение между различными отделениями интенсивной терапии, применяя СКЛ. Уже изучено множество диагностических и прогностических биомаркеров сепсиса. Одним из наиболее часто используемых биомаркеров инфекции и воспаления является C-реактивный белок (СРБ), белок острой фазы, который синтезируется печенью [9]. Анализ СРБ дешев и доступен в большинстве больниц. Кроме того, уровень СРБ часто измеряют как у пациентов в ОИТ, так и у пациентов вне ОИТ при подозрении или при подтверждении инфекции. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что СРБ может быть независимым от APACHE фактором риска летальности в ОИТ [10,11]. У пациентов с сепсисом прогностическая ценность СРБ в контексте летальности в ОИТ все еще остается не ясной, поскольку имеющиеся результаты противоречивы [12-16]. Однако доказано, что уровень СРБ при поступлении не является независимым фактором риска летальности у пациентов ОИТ с сепсисом в соответствии со шкалой SAPS-3, а в обзорной статье 2013 года сделан вывод о том, что данные о значении СРБ у пациентов в критическом состоянии все еще недостаточны [9]. Таким образом, роль СРБ как прогностического маркера у пациентов ОИТ с сепсисом, остается не уточненной. Ни один из рутинно применяемых в ОРИТ прогностических инструментов не включает в себя уровень СРБ. Насколько нам известно, добавление уровня СРБ при поступлении в шкалу SAPS-3 в целях прогнозирования кратковременной летальности в ОИТ и продолжительности пребывания в стационаре ранее не оценивалось.
Наше исследование было направлено на изучение роли СРБ при поступлении в ОИТ в качестве независимого от SAPS-3 фактора риска для краткосрочной летальности и продолжительности пребывания в стационаре у пациентов с сепсисом (в соответствии с критериями Сепсис-3), а также на предмет того, улучшает ли добавление уровня СРБ к SAPS-3 прогнозирование летальности. Мы предположили, что высокий уровень СРБ при поступлении коррелирует с летальностью в ОИТ и 30-дневной летальностью независимо от SAPS-3.
Материалы и методы (кратко, подробнее см.оригинал)
Поступившие в ОИТ взрослые пациенты, удовлетворяющие критериям Сепсиса-3, были ретроспективно идентифицированы и разделены на группу с низким СРБ (<100 мг/л) и группу с высоким СРБ (>100 мг/л). Был рассчитан cтандартизированный коэффициент летальности (СКЛ).
Результаты (кратко, подробнее см.оригинал)
Всего в исследование было включено 851 пациентов. СКЛ был выше в группе с высоким СРБ (0,85 против 0,67; P = 0,001 во всей группе сепсиса и 0,85 против 0,59; P = 0,003 в подгруппе с положительным результатом посева крови). Уровни СРБ также коррелировали с интенсивностью лечения в ОИТ и продолжительностью пребывания в стационаре у выживших (P < .001 и P = .002) независимо от SAPS-3.
Обсуждение
В нашем исследовании мы показали, что уровень СРБ более 100 мг/л на момент поступления в ОИТ пациента, отвечающего критериям Сепсис-3, является неблагоприятным прогностическим фактором как для летальности в ОИТ, так в отношении 30-ти дневной летальности и этот фактор был независимым от SAPS-3. Основное открытие - СКЛ при уровне СРБ менее 100 мг/л составил 0.67, а для уровня СРБ, превышающего 100 мг/л СКЛ составил 0.85. Очень немного исследований оценивали уровень СРБ как независимый фактор риска для летальности в короткий период времени у пациентов в ОИТ. В проспективном исследовании Lobo et al. [10] показали, что у пациентов ОИТ, у которых уровень СРБ был высоким на момент поступления в ОИТ, была более высокая летальность и имелся высокий риск развития повреждения органов, при этом показатель шкалы APACHE II не отличался между группами пациентов с высоким и низким уровнем СРБ на момент поступления в ОИТ. В другом проспективном исследовании, в которое было включено 576 пациентов, Wang et al. [11] оценивали взаимосвязь между СРБ, APACHE и клиническим исходом и обнаружили, что СРБ предсказывал летальность в ОИТ независимо от APACHE II. Авторы предложили добавить СРБ к APACHE для улучшения прогнозирования. Все эти исследования, несмотря на использование APACHE вместо SAPS, предлагают результаты, аналогичные нашим. APACHE использует наихудшие зарегистрированные значения за 24-часовой период, что делает его более сопоставимым с динамическими измерениями СРБ в течение курса лечения, а не только лишь с одним измерением уровнем СРБ при поступлении. В этом контексте наш 24-часовой период соответствует первому квартилю времени пребывания в ОИТ нашей исследуемой популяции. В отличие от этого, SAPS-3 использует худшие зарегистрированные значения в течение первого часа после поступления в отделение интенсивной терапии, таким образом, оценивая степень заболевания, а не лечение.
Корректировка на SAPS-3 у пациентов в ОИТ с сепсисом ранее проводилась только при оценке изменений уровня СРБ с течением времени. В ОИТ общего профиля/онкологии Ryu et al. [22] обнаружили, что клиренс СРБ является независимым от SAPS фактором риска для 28-дневной летальности при использовании многомерной логистической регрессии. Тем не менее, в этом исследовании был чрезвычайно высокий уровень злокачественных новообразований, иммуносупрессии и нейтропении, что не отражает популяцию пациентов большинства общих отделений интенсивной терапии. Povoa et al. [23] показали, что ответная реакция уровня СРБ на назначение антибиотиков была важна для прогнозирования госпитальной летальности в 3-5 сутки нахождения пациента в ОИТ, но с учетом SAPS.
В нескольких небольших исследованиях сравнивались уровни СРБ у выживших и у не выживших пациентов ОИТ с сепсисом, при этом каких-либо различий обнаружено не было [13-16]. Только одно из них, а именно исследование Pettila et al. [15], оценило СРБ как независимый от заболеваемости фактор риска летальности. У 108 пациентов ОИТ с подозрением на сепсис они не обнаружили какой-либо независимой связи между уровнем СРБ и летальностью в стационаре, используя многомерную логистическую регрессию, в которую включили APACHE и СРБ. Однако это исследование имеет несколько ограничений, которые могут снизить его применимость. Оно было выполнено в отделении интенсивной терапии в 1995 году и имело чрезвычайно высокий уровень случаев септического шока (64,8%). Кроме того, когорта пациентов в этом исследовании была значительно меньше нашей.
Сильной стороной настоящего исследования является тот факт, что наш основной вывод опирается только на достоверные данные, такие как уровни СРБ, летальность, независимо от того, была ли назначена антибактериальная терапия, наличие положительных микробиологических посевов, при этом SAPS-3 мы относим к «полужесткому» параметру.
Мы также считаем, что наше исследование является уникальным из-за применения строгих и легко сопоставимых критериев включения, основанных на критериях Сепсис-3, и поскольку это первое исследование, в котором уровень СРБ при поступлении, но после корректировки на заболеваемость с использованием SAPS-3, оценивается как фактор риска для таких результатов, как летальность и продолжительность пребывания в стационаре.
Тем не менее, мы имели одну методологическую проблему, а именно введение в действие «подозреваемой инфекции» для определения «сепсиса». Клинически подозрение на инфекцию все еще в значительной степени субъективно и основано на множестве параметров. Для целей исследования и кодирования целевая группа «Сепсис-3» предложила применять в качестве операционализации «подозреваемой инфекции» микробиологические посевы и введение антибиотиков как меры, которые являются объективными и сопоставимыми [5]. Недостатком этой стратегии операционализации является низкий порог чувствительности микробиологического посева в условиях интенсивной терапии, с риском чрезмерного включения пациентов в исследование с дисфункцией органов, которая развилась по причинам, отличным от инфекции. Чтобы смягчить такое чрезмерное включение, мы исключили все микробиологические посевы за исключением посевов цельной крови.
Несмотря на это, мы подозревали, что некоторые включенные в исследование пациенты могут не иметь сепсис. Это подозрение усилилось, когда мы неожиданно обнаружили более низкие показатели по шкале ком Глазго с более высоким уровнем лактата и существенно более высокую долю госпитализаций без подозреваемого очага инфекции в группе с низким уровнем СРБ. Поэтому мы предпочли выполнить анализ подгруппы, которую составили пациенты с положительными результатами микробиологических посевов, поскольку позитивность посева можно рассматривать как альтернативный способ операционализации инфекции. Позитивность посева является одной из немногих объективных мер, хотя и не идеальной, инфекционного заражения, но только если учитывать возможность заражения и колонизации. Не было различий в распространенности госпитализаций без подозреваемого очага инфекции между группами с низким и высоким СРБ в подгруппе с положительными посевами, что указывает на одинаковый уровень клинически подозреваемой инфекции в обеих группах СРБ. Таким образом, подгруппа с положительными микробиологическими посевами может рассматриваться, как популяция, где лучше проводится контроль в отношении уровня микробиологически подтвержденной и клинически подозреваемой инфекции по сравнению с популяцией, в которой были только микробиологические посевы и антибиотики.
Наш первичный результат - различия между группами по уровню СРБ и этот результат подтверждает наш вывод о том, что высокий уровень СРБ имеет отрицательную прогностическую ценность в популяции пациентов с сепсисом, независимо от операционализации инфекции, подозрение на нее или подтверждение.
Ограничением нашего исследования является очень изменчивое время от начала сепсиса. Поскольку мы знаем, что ответная реакция в виде повышения уровня СРБ занимает часы, мы, возможно, не уловили его пиковое значение. С другой стороны, включение в исследование пикового значения СРБ будет измерять не только тяжесть заболевания, но и эффективность терапии. Тем не менее, было бы интересно иметь такой показатель, как время от появления симптомов сепсиса до госпитализации пациента.
Мы также заметили, что распространенность заболеваний печени была выше в группе с низким уровнем СРБ, а также и то, что у пациентов с заболеваниями печени был более низкий показатель шкалы ком Глазго и мы подозреваем, что печеночная энцефалопатия была причиной различий при оценках по шкале ком Глазго. Пациенты с циррозом печени имеют высокий риск развития печеночной энцефалопатии при инфекционном заражении [24]. Кроме того, системное воспаление может быть частью патофизиологии печеночной энцефалопатии [25]. Также известно, что у критически больных пациентов с заболеванием печени снижается клиренс лактата [26]. Поскольку мы не наблюдали более высоких уровней лактата у пациентов с заболеванием печени по сравнению с другими пациентами, мы не можем сделать вывод о том, что разница в уровне лактата между двумя группами СРБ была вызвана заболеванием печени. Более высокая распространенность пациентов с заболеваниями печени в группе с низким СРБ скорее всего объясняется снижением синтеза СРБ в печени в ответ на инфекцию. [27,28].
Собрав данные о сопутствующих заболеваниях из медицинских карт (которые включают в себя общенациональную базу данных о выписанных и собранных лекарствах) каждого пациента, мы смогли проанализировать и учесть факторы, которые могут повлиять на реакцию СРБ при тяжелой инфекции. В нашем исследовании сахарный диабет, лечение кортикостероидами и иммуносупрессия не влияли на ответ СРБ, несмотря на возможные теоретические эффекты. Тем не менее, заболевание печени было важным фактором, особенно в отношении шкалы ком Глазго и, следовательно, оценочной летальности. Учет таких факторов усиливает наши результаты.
Наши результаты показывают, что существует SAPS-3-независимое увеличение риска смерти в течение 30 дней при повышенных значениях уровня СРБ с точкой отсечения около 150 мг/мл. Мы не утверждаем, что наши результаты должны привести к каким-либо клиническим решениям, а просто наблюдаем наличие связи между повышенным уровнем СРБ и летальностью, независимо от SAPS-3.
Выводы
Уровень СРБ при поступлении >100 мг/л связан с повышенным риском смерти пациента в в ОИТ и повышенным риском 30-дневной летальности, а также с длительным временнее госпитализации у выживших пациентов, независимо от заболеваемости, измеренной с помощью SAPS-3. Таким образом, СРБ может быть простым ранним маркером для прогноза при поступлении в пациента с сепсисом в ОИТ.
References
[1] Vincent JL, Sakr Y, Sprung CL, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006;34:344–53.
[2] Nee PA. Critical care in the emergency department: severe sepsis and septic shock. Emerg Med J 2006;23:713–7.
[3] Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, et al. Recognizing Sepsis as a Global Health priority - a WHO resolution. N Engl J Med 2017;377:414–7.
[4] Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, et al. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated Sepsis. Current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med 2016;193:259–72.
[5] Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third international consensus definitions for Sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801–10.
[6] Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. BMJ 2016; 353:i1585.
[7] Keegan MT, Gajic O, Afessa B. Comparison of APACHE III, APACHE IV, SAPS 3, and MPM0III and influence of resuscitation status on model performance. Chest 2012; 142:851–8.
[8] Rhodes A, Moreno RP, Azoulay E, et al. Prospectively defined indicators to improve the safety and quality of care for critically ill patients: a report from the task force on safety and quality of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Intensive Care Med 2012;38:598–605.
[9] Lelubre C, Anselin S, Zouaoui Boudjeltia K, et al. Interpretation of C-reactive protein concentrations in critically ill patients. Biomed Res Int 2013;2013:124021.
[10] Lobo SM, Lobo FR, Bota DP, et al. C-reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients. Chest 2003;123:2043–9.
[11] Wang F, Pan W, Pan S, et al. Usefulness of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and C-reactive protein to predict ICU mortality in unselected medical ICU patients: a prospective, observational study. Crit Care 2011;15:R42.
[12] Memiş D, Gursoy O, Tasdogan M, et al. High C-reactive protein and low cholesterol levels are prognostic markers of survival in severe sepsis. J Clin Anesth 2007;19: 186–91.
[13] Silvestre J, Povoa P, Coelho L, et al. Is C-reactive protein a good prognostic marker in septic patients? Intensive Care Med 2009;35:909–13.
[14] Claeys R, Vinken S, Spapen H, et al. Plasma procalcitonin and C-reactive protein in acute septic shock: clinical and biological correlates. Crit Care Med 2002;30:757–62.
[15] Pettila V, Pentti J, Pettila M, et al. Predictive value of antithrombin III and serum Creactive protein concentration in critically ill patients with suspected sepsis. Crit Care Med 2002;30:271–5.
[16] Biller K, Fae P, Germann R, et al. Cholesterol rather than procalcitonin or C-reactive protein predicts mortality in patients with infection. Shock 2014;42:129–32.
[17] Walther S, Nordlund P. Riskjusteringsmodeller inom svensk intensivvård. Sweden: Karlstad; 2016.
[18] Dobson AJ, Barnett AG. An introduction to generalized linear models. 3rd ed. texts in statistical science. Boca Raton, USA: Chapman and Hall/CRC; 2008.
[19] Lunneborg C. Data analysis by resampling: Concepts and applications. . 1st edPacific Grove, USA: Duxbury Press; 1999.
[20] R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria; 2013.
[21] Cleveland WS, Grosse E, Shyu WM. Local regression models. In: Chambers JM, Hastie TJ, Monterey USA, editors. Wadsworth & Brooks/Cole Advanced Books Software; 1992. p. 309–15 Chap. 8.
[22] Ryu JA, Yang JH, Lee D, et al. Clinical usefulness of Procalcitonin and C-reactive protein as outcome predictors in critically ill patients with severe Sepsis and septic shock. PLoS One 2015;10:e0138150.
[23] Povoa P, Teixeira-Pinto AM, Carneiro AH. C-reactive protein, an early marker of community acquired sepsis resolution: a multi-center prospective observational study. Crit Care 2011;15:R169.
[24] Shawcross DL, Sharifi Y, Canavan JB, et al. Infection and systemic inflammation, not ammonia, are associated with Grade 3/4 hepatic encephalopathy, but not mortality in cirrhosis. J Hepatol 2011;54:640–9.
[25] Shawcross DL, Davies NA, Williams R, et al. Systemic inflammatory response exacerbates the neuropsychological effects of induced hyperammonemia in cirrhosis. J Hepatol 2004;40:247–54.
[26] Bakker J, Nijsten MW, Jansen TC. Clinical use of lactate monitoring in critically ill patients. Ann Intensive Care 2013;3:12.
[27] Janum SH, Søvsø M, Gradel KO, et al. C-reactive protein level as a predictor of mortality in liver disease patients with bacteremia. Scand J Gastroenterol 2011;46: 1478–83.
[28] Pieri G, Agarwal B. Burroughs AK. C-reactive protein and bacterial infection in cirrhosis. Ann Gastroenterol 2014;27:113–20.
[29] Holmgren G, Andersson P, Jakobsson A, et al. Artificial neural networks improve and simplify intensive care mortality prognostication: a national cohort study of 217,289 first-time intensive care unit admissions. J Intensive Care 2019;7:44.
[30] Nassar AP, Malbouisson LM, Moreno R. Evaluation of simplified acute physiology score 3 performance: a systematic review of external validation studies. Crit Care 2014;18:R117.
Journal of Critical Care 56 (2020) 73–79