Роль интерстиция при септическом шоке: ключ к пониманию динамики жидкости?

Array ( [NAME] => Роль интерстиция при септическом шоке: ключ к пониманию динамики жидкости? [~NAME] => Роль интерстиция при септическом шоке: ключ к пониманию динамики жидкости? [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 5479 [TIMESTAMP_X] => 11.01.2024 12:50:53 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 3744 [WIDTH] => 5616 [FILE_SIZE] => 6822796 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/aec/bdzmz7fb9oejerypc6fatqt5etojocn5 [FILE_NAME] => concentrated-doctor-working-with-virtual-screen.jpg [ORIGINAL_NAME] => concentrated-doctor-working-with-virtual-screen.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => ce4c2566f82065ae88fc7fceb79352de [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/aec/bdzmz7fb9oejerypc6fatqt5etojocn5/concentrated-doctor-working-with-virtual-screen.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/aec/bdzmz7fb9oejerypc6fatqt5etojocn5/concentrated-doctor-working-with-virtual-screen.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/aec/bdzmz7fb9oejerypc6fatqt5etojocn5/concentrated-doctor-working-with-virtual-screen.jpg [ALT] => Роль интерстиция при септическом шоке: ключ к пониманию динамики жидкости? [TITLE] => Роль интерстиция при септическом шоке: ключ к пониманию динамики жидкости? ) [~PREVIEW_PICTURE] => 5479 [DETAIL_TEXT] =>

Dargent et al. Journal of Intensive Care (2023) 11:44

https://doi.org/10.1186/s40560-023-00694-z

Обзор

Перевод оригинальной статьи «Role of the interstitium during septic shock: a key to the understanding of fluid dynamics?»

Авторы: Auguste Dargent 1,2, Hugo Dumargne 1, Marie Labruyère 3, Stéphane Brezillon 4, Sylvie Brassart‑Pasco 4, Mathieu Blot 5,6, Pierre‑Emmanuel Charles 3,6, Isabelle Fournel 7, Jean‑Pierre Quenot 3,6,7 and Marine Jacquier 3,6

1 Service d’Anesthésie Médecine Intensive‑Réanimation, Hospices Civils de Lyon, Hôpital Lyon Sud, 165 Chemin du Grand Revoyet, Pierre‑Bénite, 69495 Lyon, France

2 APCSe VetAgro Sup UPSP 2016.A101, 1 Avenue Bourgelat, 69280 Marcy l’Etoile, France

3 Médecine Intensive et Réanimation, CHU François Mitterrand, 14 Rue Paul Gaffarel, 21000 Dijon, France

4 UMR CNRS/URCA 7369, MEDyC, 51 Rue Cognacq‑Jay, 51096 Reims, France

5 Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU François Mitterrand, 14 Rue Paul Gaffarel, 21000 Dijon, France

6 Lipness Team, INSERM LNC‑UMR1231 et LabEx LipSTIC, Université de Bourgogne, 7 Bd Jeanne d’Arc, 21000 Dijon, France 7 Module Épidémiologie Clinique, Inserm, CHU Dijon, Bourgogne, Université de Bourgogne, CIC1432, 14 Rue Paul Gaffarel, 21000 Dijon, France

Keywords: Interstitium, Septic shock, Microcirculation, Capillary leak, Extracellular matrix

Ключевые слова: интерстиций, септический шок, микроциркуляция, капиллярная утечка, экстрацеллюлярный матрикс

Введение

Интерстиций может быть определен, как внутритканевое (интерстициальное), часто виртуальное пространство, что находится между клетками любой ткани, представляя собой тоже структурированную ткань. Достижения в микроскопии in vivo позволили описать большие анатомические пространства с толстыми пучками коллагена, разделяющими заполненные жидкостью полигональные (многоугольные) структуры, похожие на мелкоячеистую сеть (Рис. 1), и эти пространства больше всего выражены в подкожной клетчатке и подслизистом отделе пищеварительного тракта [1]. Составляющий примерно 20% массы тела [2] интерстиций часто называют жидкостным компартментом, аналогично сосудистому компартменту, но отделенного от него капиллярной стенкой. Интерстиций традиционно не включается в концептуальное понимание циркуляции. Но при этом интерстиций служит в качестве связующего звена в постоянном процессе циркуляции жидкости, что определяют сердечно-сосудистая и лимфатическая системы, поддерживая гомеостаз во всем теле за счет переноса метаболических субстратов, продуктов распада и медиаторов иммунитета. Постоянный обмен жидкостями между кровью и интерстицием регулируется силами Старлинга. При сепсисе и септическом шоке острые изменения в силах Старлинга приводят к капиллярной утечке [3], что несет ответственность за гиповолемию, которая, в свою очередь, характеризует раннюю фазу септического шока [4]. Развитие диффузного отека, основной характеристики поздней фазы септического шока, также напрямую связано с капиллярной утечкой [5], хотя эта связь маскируется поздним клиническим выявлением отека. Сепсис-индуцируемый отек усугубляется инфузионной терапией и чаще определяется как перегрузка жидкостью, что, как показали результаты исследований, является основным фактором заболеваемости и летальности у пациентов с септическим шоком [6, 7].

По причине того, что у пациентов с септическим шоком за несколько дней масса тела может увеличиться на одну треть от исходной, что связано с интерстициальной экспансией жидкости, это «третье пространство» заслуживает самого пристального внимания, а интенсивисты должны в полной мере понимать процессы, происходящие здесь. Долгое время интерстицием пренебрегали и рассматривали его как пассивный резервуар, уделяя основное внимание на сосудистый компартмент. Но за последние десятилетия сделаны большие открытия в физиологии, которые показали, как интерстиций играет свою роль при остром воспалении, особенно в отношении регуляции капиллярной фильтрации [8].

В общем и целом, мы идентифицировали пять потенциальных пересечений между патофизиологией септического шока и интерстицием (Рис. 2): 1. Развитие отека, что оказывает влияние на органную функцию и диффузию метаболитов; 2. Саморегуляция интерстициального давления, увеличивающая транскапиллярный поток; 3. Нарушения экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ); 4. Интерстициальная секреция медиаторов воспаления; 5. Снижение лимфатического оттока.

Для прояснения потенциальной роли интерстиция в патофизиологии септического шока мы поставили себе цель — сделать обзор литературы и резюмировать имеющиеся на сегодня знания в этой весьма специфической области, а также обратить внимание на методологические аспекты, связанные с изучением интерстиция.

Анатомия и гистология интерстиция

Интерстиций традиционно рассматривается как жидкостной компартмент, разделяющий кровеносные сосуды и клетки. Недавно было показано, что интерстициальное пространство не прерывается по границам тканей и органов, что позволяет частицам перемещаться между слоями толстой кишки или сквозь подкожную клетчатку и фасция [9]. Ткань интерстиция найдена в каждом органе, но масштабы присутствия интерстициальной ткани очень разнятся в зависимости от «материнской» ткани. И структура, и состав интерстиция также может нести различия, но остается одним и тем же в интерстиции, окружающем периферические кровеносные сосуды, и в интерстиции рыхлой соединительной ткани, связанной с дермальными и железистыми базальными мембранами [10]. Несмотря на то, что состав интерстиция известен давно, его трехмерная структура описана сравнительно недавно и здесь большое спасибо надо сказать прогрессу в in vivo микроскопии (Рис. 1). Как правило экстрацеллюлярный матрикс представляет собой трехмерную сеть коллагена, в которой нити коллагена формируют пучки толщиной в 20 мкм. К коллагеновым пучкам прикреплен каркас, состоящий из микрофибрил эластина, что позволяет равномерно распределять структурную нагрузку [11]. Основная субстанция сформирована из протеогликанов, композитного вещества, состоящего из гликозаминогликанов (glycosaminoglycans [GAGs]), ковалентно связанных с основным белком, и гиалуроновой кислоты. Гликозаминогликаны (ГАГ) представляют собой длинные, линейной структуры, полисахариды с повторяющимися дисахаридными звеньями. ГАГ являются высоко поляризованными и гидрофильными, что позволяет формировать гелеподобные структуры (gel-like structures). ГАГ взаимодействуют с коллагеновой структурой ЭЦМ, но также могут находиться в несвязанной форме в интерстициальной жидкости. Сама по себе интерстициальная жидкость представляет ультрафильтрат плазмы, в котором содержится около 50% белка [8]. ЭЦМ выстлан и поддерживается мезенхимальными клетками [1].

Формирование отека: зарождение и последствия острого интерстициального отека

Воспаление в ограниченном пространстве приводит к увеличению васкулярного потока и проницаемости, что обеспечивает быстрый рекрутмент гуморальных (к примеру, антитела, комплемент) и клеточных элементов (нейтрофилов, моноцитов), требующихся для обеспечения контроля за патогенами. При сепсисе общая гиперактивация врожденной иммунной системы сопровождается диффузными изменениями эндотелия, что ведет к макро- и микроциркуляторной дисфункции. Изменения эндотелиального барьера, возможно, наиболее значимое последствие на капиллярном уровне, когда нарушаются все слои эндотелиальной стенки, что и определяет капиллярную утечку [12]. VE-кадхерин (VE-cadherin) — основной компонент межклеточных контактов в эндотелии. Его интернализация, вызванная воспалительными цитокинами (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10), существенно повреждает межклеточные контакты, что еще в большей степени увеличивает сосудистую проницаемость [13, 14], которая также может определяться и другими факторами, к примеру, изменениями в гликокаликсе [15, 16]. Проницаемость сосудов часто упоминается как необходимое и достаточное условие для поддержания капиллярной утечки во время септического шока. Но здесь следует помнить, что в сепсис-ассоциированной перегрузке жидкостью свою роль играют и другие, не менее значимые факторы.

Законы Старлинга

Патофизиология капиллярной фильтрации, а также и формирование отека, впервые была описана Эрнстом Генри Стерлингом в 1896 году [17]. Транскапиллярная фильтрация определяется функцией нескольких факторов, указанных в следующей формуле:

Где:

Jv — объем транс-эндотелиальной фильтрации в секунду.

Kf — фильтрационный коэффициент мембраны.

Pc — гидростатическое давление в капилляре.

Pi — гидростатическое давление в интерстиции.

πc — коллоидно-осмотическое давление в капилляре.

πi — коллоидно-осмотическое давление в интерстиции.

σ — коэффициент отражения для белков плазмы.

ΔPf — чистое фильтрационное давление.

Капиллярное гидростатическое давление снижается от 30—40 ммHg в окончании артериолы до 10—15 ммHg в окончании венулы. Онкотическое давление плазмы и интерстиция составляет 28 и 8 ммHg, соответственно [18]. Нормальное давление в интерстиции отрицательное и находится в пределах от -1 до -3 ммHg [19]. Классический взгляд закона Старлинга предсказывал, что абсорбция жидкости (из интерстиция в сосудистое пространство) может происходить в венулярном конце капилляра, что связано с падением Рс и πi в этой точке, и частично компенсироваться частью отфильтрованного объема [20]. Такой классический взгляд был пересмотрен в 2010 году учеными Levick и Michel на основании обширных предшествующих экспериментальных данных, что привело к правилу «отсутствие постоянной фильтрации» (nosteady-state filtration) [21]. Levick и Michel показали, что πi (коллоидно-осмотическое давление в интерстиции) в классической формуле Старлинга может быть заменено на коллоидно-осмотическое давление суб-гликокаликса (πg), учитывая при этом, что отражающим белок элементом эндотелиального барьера на самом деле является волокнистая матрица гликокаликса, действующая как ультрафильтрующее сито [22]. По причине высокой скорости потока в межклеточных щелях интерстициальные белки не могут диффундировать обратно через суб-гликокаликсное пространство, что ведет к более низким значениям πg (около 10%) по сравнению с πi, но это значение остается постоянным [21], тогда как классическая точка зрения рассматривала давление в интерстиции настолько небольшим, что им можно было пренебречь. Все это объясняет отсутствие наблюдаемой фильтрации, даже несмотря на снижение Рс ниже πc в венулах при стабильном состоянии [23]. Но при этом может происходить преходящая фильтрация, к примеру, во время кровотечения, что связано с выраженным снижением Рс на фоне увеличения πc. Абсорбция также может происходить в слизистой оболочке кишечника и в перитубулярном интерстиции почек [24].

Факторы, препятствующие развитию отека

После пересмотра закона Старлинга можно утверждать, что при стабильном состоянии лимфатический дренаж соответствует транскапиллярной фильтрации. Следовательно, формирование отека связано с нарушением баланса между увеличенной капиллярной фильтрацией и/или снижением лимфатического потока. В физиологии механизмы, защищающие от отека, были детально описаны Guyton [19]. Во-первых, увеличение капиллярной утечки увеличивает интерстициальный объем за счет снижения онкотического давления интерстиция разведением (дилюцией), что снижает фильтрацию [21]. Во-вторых, защитную роль против формирования отека играет интерстициальный комплаенс, определяемый как вариации интерстициального давления (ΔPif) при очевидном увеличении интерстициального объема (ΔVi) [25], что специфично для всех тканей. При исходном состоянии дегидратации и в начальной фазе чрезмерной гидратации, кривая объем-давление линейная, что защищает ткани от формирования отека (Рис. 3, сплошная линия). При чрезмерной гидратации комплаенс потенциально бесконечен, а плато кривой объем-давление наблюдается в интерстиции кожи и мышц [26]. При чрезмерном введении жидкости точный вклад подкожного интерстиция в общий объем очень трудно оценить, но, возможно, этот вклад составляет около 50% просто потому, что на кожу и мышцы в стабильном состоянии приходится две трети от общего внеклеточного объема [26].

Перегрузка жидкостью, экспрессия капиллярной утечки и прогностические факторы во время септического шока

В начальной фазе лечения септического шока часто необходимы большие объемы жидкости при проведении интенсивной инфузионной терапии в целях компенсации капиллярной утечки [27]. Отек формируется во всех тканях, особенно в подкожной ткани [28, 29], что отражает интенсивность капиллярной утечки. Развитие отека (к примеру, при чрезмерном введении жидкости) у пациентов с септическим шоком, как показали исследования, является прогностическим фактором заболеваемости и смертности [6, 7]. Конечно же, природа связи между перегрузкой жидкостью и неблагоприятным исходом все еще остается до конца невыясненной. Во-первых, можно утверждать, что интенсивность капиллярной утечки в острой фазе напрямую связана с тяжестью шока [5]. Но в большом количестве исследований, нашедших такую ассоциацию, смертность корректировалась на исходную тяжесть шока [30]. Более того, обсервационные исследования пациентов с септическим шоком определили, что пациенты с отрицательным балансом жидкости показывают лучшие исходы [31, 32], предполагая, что сам по себе интерстициальный отек может нести вред. Интерстициальный отек увеличивает межклеточное пространство, что на протяжении длительного времени расценивается как критический фактор для оксигенации тканей [33]. Действительно, молекула диоксида кислорода (О2) является гидрофобной и неполярной молекулой с низкой растворимостью в воде, что резко снижает ее диффузию не только в воде, но и в водных средах интерстиция и цитоплазмы. Считается, что диффузии кислорода помогают гидрофобные каналы, образованные сетью липидов, и особенно это заметно при внутриклеточной диффузии [34]. Тем самым, интерстициальный отек с увеличением дистанции для диффузии может быть определяющим фактором в отношении сепсис-ассоциированного снижения экстракции кислорода и нарушения метаболизма [35]. Во-вторых, связь между интерстициальным отеком и клиническими исходами может быть найдена в прямом вкладе отека в развитие органной дисфункции, как это наблюдается при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [36] и при остром почечном повреждении [37]. Также часть авторов указывают на возможную связь между избыточно введенной жидкостью и развитием абдоминального компартмент-синдрома [38].

В свете всех приведенных данных получается, что снижение перегрузки жидкостью становится важнейшей целью лечения. Ограничение в инфузионной терапии является основным кандидатом для терапевтических стратегий, нацеленных на снижение перегрузки жидкостью. Мета-анализ исследований, опубликованных в период между 2015 и 2020 годами, не нашел существенной пользы от ограничительной стратегии как в отношении смертности от всех причин (первичный исход), так и в отношении вторичных исходов, среди которых острое почечное повреждение и легочное повреждение [39]. В 2022 году Meyhoff and al. [40] сообщили о результатах исследования CLASSIC, в котором также не было найдено каких-либо различий в смертности (как, впрочем, и в отношении вторичных исходов) между ограничительной (рестриктивной) и либеральной стратегиями интенсивной инфузионной терапии. Исследование CLOVERS, опубликованное в 2023 году, подтвердило эти результаты, — отсутствие различий в летальности и увеличение применения вазопрессоров в группе рестриктивной стратегии с ростом, несущественным, неблагоприятных событий [41]. В общем и целом, эффект вмешательства на поддержание определенного баланса жидкости оказался небольшим и статистически не значимым. Отрицательные результаты выше приведенных исследований, — CLASSIC и CLOVERS, — лишний раз подчеркивают всю сложность описываемой нами проблемы и предполагают, что подход к лечению в виде ограничения жидкости, вероятно, нецелесообразен.

Оценка интерстициальной жидкости: интерстициальный объем

Отек начинается формироваться очень рано, но становится заметным только после 24—48 часов от начала септического шока, так клинически невозможно определить отек пока его объем не достигнет приблизительно 4 литров [14]. Таким образом, клиническая оценка перегрузки жидкостью не точна и не чувствительна. Ежедневный мониторинг баланса жидкости простой и незамысловатый путь для измерения степени перегрузки жидкостью. В исторической когорте пациентов с септическим шоком Boyd [42] сообщил, что средний кумулятивный баланс жидкости к 4 дню составил +11 литров, причем большие значения баланса жидкости были ассоциированы с ростом риска летальности у пациентов с септическим шоком. Более точное измерение объема компартмента крови и транскапиллярной утечки требует инъекции болюса альбумина, меченого радиоактивным йодом, что позволяет измерить скорость транскапиллярного выхода альбумина (transcapillary escape rate [TER]). Такая методика используется для изучения пользы от инфузии альбумина при сепсисе, когда невозможно снизить проницаемость сосудов [43]. В рандомизированном исследовании, в котором использовались изотопический объем крови и TER анализ у критически больных пациентов (большинство из них с септическим шоком), интенсивная инфузионная терапия изменялась при анализе 44% случаев, а общая летальность значительно снижалась в группе вмешательства [44]. Все выше указанное объясняет сложность оценки жидкостного статуса у критически больных пациентов. Несоответствие между внутрисосудистым и интерстициальным объемами было очень изящно изучено с помощью метода «кинетический объем» (volume kinetics), при котором используется гемодилюция, вызванная инфузией кристаллоидов [45]. Этот метод несет в себе возможность прогнозирования перераспределения жидкости в плазме и интерстиции у здоровых добровольцев и анестезированных пациентов и даже подтверждает наличие феномена «вымывания интерстициального альбумина» (interstitial albumin washout), что предсказывалGuyton [45].

Регуляция интерстициального давления (и транскапиллярного потока) при воспалении

Измерение интерстициального давления

Arthur C. Guyton по праву считается первопроходцем в изучении интерстиция. Он разработал эталонный метод измерения интерстициального давления путем имплантации перфорированной капсулы в животные модели [46]. Возможность измерения давления возникала после нескольких недель, требующихся для заживления раны и стабилизации. В 80-х годах прошлого столетия появились новые подходы к измерению интерстициального давления. На животных моделях были разработаны различные методы подкожной катетеризации, либо с использованием заполненных жидкостью катетеров с боковыми портами, либо методом «тампон в игле» (wick-in-needle) [47]. Далее пришла очередь стеклянных микропипеток, подключенных к автоматической системе противодавления, что использовалось во многих экспериментальных исследованиях. И, наконец, миниатюризация сенсоров позволила разработать надежные и точные катетеры для измерения давления, хотя из размер существенно превосходит размер микропипеток [50].

Выявление регуляции интерстициального давления на моделях ожогового повреждения

Если повышение Pif может предотвратить формирование отека, то снижение Pif в значительной степени увеличивает транскапиллярную фильтрацию, что поддерживает формирование отека. У здоровых добровольцев применение отрицательного давления на нижних конечностях почти мгновенно привело к падению интерстициального давления и формированию отека нижних конечностей [51]. При воспалении быстрое формирование отека поддерживается не только изменениями в эндотелиальном барьере, но и внезапным падением интерстициального давления [52]. И действительно, при ожоговом повреждении видимый глазу отек появляется в течение нескольких минут. При этом объем интерстиция, как минимум, должен удвоиться для того, чтобы отек стал видимым [48]. Следовательно, для генерации отека за столь короткое время скорость фильтрации должна увеличиться в сотни раз от нормальных ее значений при том, что интерстициальная жидкость обычно выводится за 12—24 часа. В исследованиях экспериментальной ожоговой травмы проводились измерения вариаций Kf (фильтрационного коэффициента мембраны), что увеличивался в 2–3 раза [53, 54]. При таком скромном увеличении Kf расчеты показали, что чистое давление фильтрации должно было вырасти до 200 ммHg и только так можно было объяснить наблюдаемую скорость фильтрации [53]. При изучении этой гипотезы Lund et al. [52] измеряли интерстициальное давление в экспериментальной модели термального повреждения у крыс. Они наблюдали, что при термальной травме внутрикожное Pif снижалось от нормального значения -1 ммHg до намного больших отрицательных значений (до -150 ммHg). Таким образом гипотеза об увеличении чистого фильтрационного давления была подтверждена, а в основе ее лежит снижение Pif, а не только увеличение Pc. Такое знаковое исследование, результаты которого были подтверждены в последующих исследованиях [55], стало первым, что показало активную роль (через «аспирацию») тканевого интерстиция.

Расширение до других локальных и системных моделей воспаления

Феномен «интерстициального всасывания» (interstitial suction) был воспроизведен в моделях системного воспаления при анафилактической реакции у крыс, индуцированной внутривенным введением декстрана [56], со снижением Pif в подкожной интерстициальной ткани до -10 ммHg. Похоже, что септическое воспаление несет в себе аналогичные эффекты. В экспериментальных моделях (крысы) инъекция липополисахарида (ЛПС) снижает интерстициальное давление, что вносит свой вклад в формирование отека с экстравазацией альбумина, меченого йод-125 [57]. Ранее подобное снижение наблюдалось в модели эндотоксического шока у собак, когда интерстициальное давление очень быстро снижалось на 9 ммHg [58].

Помимо воспаления, сила этого интерстициального феномена “всасывания” также проявляется в слюнных железах, где этот феномен вызывает всплески секреции слюны, что требует увеличения транскапиллярного кровотока в десять раз в ответ на вегетативный стимул [59]. И это поразительная иллюстрация того, как этот феномен «всасывания», практически повседневная физиологическая функция, имеет возможность рекрутирования большого объема жидкости из циркуляции за ограниченное время.

Интересно то, что адренергическая вазоконстрикция и вазопрессоры имеют очень небольшое эффект на Pif. В своем исследовании Border et al. [58] изучили эффект разных типов шока и изолированных вазопрессоров на интерстициальное давление жидкости, что измерялось методом Guyton. Как было указано ранее, эндотоксический шок характеризуется выраженным, хотя и преходящим, снижением Pif (увеличение Vi в связи с капиллярной фильтрацией объясняет возврат к предшоковым значениям). Но при геморрагическом шоке и при изолированной перфузии катехоламинов Pif также был сниженным, но постоянным и дозозависимым. По мнению авторов все это вытекает из законов Старлинга, когда сосудистый объем снижается за счет действия вазопрессоров с относительным увеличением Vi. Также эти результаты можно объяснить снижением капиллярного потока по причине выраженной вазоконстрикции [60].

Роль экстрацеллюлярного матрикса и фибробластов

Из всего вышеизложенного ясно видно, что отек не случаен, а скорее представляет собой тонко настроенный механизм и необходимый компонент локального иммунного ответа, способствующего переносу гуморальных и клеточных медиаторов. Действительно, феномен «интерстициального всасывания» вносит значительный вклад, как показано выше, в формирование воспалительного отека. Регуляция интерстициального давления в значительной степени основана на взаимодействии между фибробластами и экстрацеллюлярным матриксом (ЭЦМ). Фибробласты взаимодействуют с ЭЦМ и осуществляют регуляцию интерстициального давления внутри этой молекулярной сети. Фибробласты экспрессируют специфические интегрины, что обладают возможностью связывания волокон коллагена, в большей степени за счет их ß1 субъединиц (к примеру, интегрин α2ß1). Интегрины являются трансмембранными белками, состоящими из двух субъединиц, и способны к двухсторонней адгезии, с помощью которой осуществляется прикрепление цитоскелета к ЭЦМ. Субъединица ß1 интегрина обеспечивает передачу постоянного механического напряжения на ЭЦМ путем взаимодействия с коллагенами, противодействуя тем самым естественной тенденции ГАГ к расширению при гидратации. Следовательно, внезапное разрежение (феномен «всасывания») может быть вызвано быстрым снижением давления, оказываемого на волокна коллагена (Рис. 4) [10].

Роль ß субъединицы интегрина в формировании отека была показана in vitro с помощью оценки опосредованного фибробластами сокращения флотирующих коллагеновых гелей I типа [61]. В этом исследовании [61] было показано, что фибробласты способны сжимать коллагеновые гели до 10% от начального их объема в течение 24-часового инкубационного периода. Эти результаты были подтверждены в экспериментах in vivo, когда блокада рецепторов адгезии ß1-интегрина у крыс (кожа) приводила к снижению интерстициального давления и формированию отека [49, 62]. При воспалении такие провоспалительные медиаторы, как IL-1β и TNF-α, противодействуют такому сжатию за счет своей активности в отношении β1 субъединицы интегрина, вызывая тем самым снижение интерстициального давления и, как следствие, формирование отека [63]. Тромбоцитарный фактор роста (The platelet-derived growth factor[PDGF]) оказывает обратный эффект на этот каскад, связанный с β1 интегрином, что приводит к увеличению интерстициального давления за счет сокращения фибробластов и вовлечения в процесс другой субъединицы интегрина (αVβ3) [64]. В злокачественных опухолях, где интерстиций укрупняется, а интерстициальное давление растет, ингибиторы PDGF обращают вспять тумор-индуцированное увеличение интерстициального давления, что улучшает ответ на противоопухолевые агенты за счет улучшения капиллярной фильтрации и, следовательно, локальной диффузии противоопухолевых агентов [65].

К тому же гликозаминогликаны (ГАГ) экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) также вовлечены в регуляцию объема интерстиция. ГАГ имеют отрицательный заряд и взаимодействуют с натрием, наиболее распространенным катионом во внеклеточной жидкости. В зависимости от их пространственного расположения ГАГ накапливают некоторое количество натрия, что может вносить свой вклад в изменчивость объема интерстиция, в формирование и разрешение отека [66, 67]. При сепсисе нагрузка натрием увеличивается в связи с гиперальдостеронизмом, что может препятствовать разрешению отека и нарушать сложное взаимодействие между натрием интерстиция, осмосенсорами макрофагов и VEGF-индуцированным лимфангиогенезом [67].

Изменения экстрацеллюлярного матрикса

ЭЦМ формирует физическую структуру интерстициального пространства. Мы описали функциональные изменения, вызванные воспалением, которые ведут к разукрупнению ЭЦМ. Помимо этого, воспаление также ведет к прямому изменению структурных соединений ЭЦМ в связи с высвобождением инфильтрированными нейтрофилами сильнодействующих каталитических ферментов, например MMPs (металлопротеазы матрикса), гепараназ и гиалуронидаз [68], активированных IL-1β и TNF-α [69]. При сепсисе была выявлена массивная деградация ЭЦМ, что породило концепцию «системной раны» [70]. У пациентов с септическим шоком на момент постановки диагноза уровни циркулирующих телопептидов коллагена I типа (ICTP), маркеров деградации коллагена I типа, увеличивались в пять раз по сравнению с контролем [70]. Увеличение уровней ICTP было также определено у пациентов с грамотрицательным сепсисом [71]. В других исследованиях у пациентов с сепсисом определялись высокие уровни проколлагена III [72, 73]. Уровни проколлагена III также увеличиваются и при ОРДС, что может определять прогрессирование фиброза [74].

Небольшое описательное исследование Koskela and collaborators [75] сообщило, что эпидермальная экспрессия ламинин-323 и коллагена IV типа была снижена при тяжелом сепсисе, а у переживших сепсис пациентов такое снижение сохранялось на протяжении трех месяцев. Hoffmann and collaborators [76] сообщили об увеличении уровней металлопротеаз матрикса и их ингибиторов (MMP-9, TIMP-2 и TIMP-1) при тяжелом сепсисе, а TIMP-1 был предложен в качестве полезного биомаркера для прогнозирования клинических исходов у пациентов с тяжелым сепсисом. Прогностическая роль TIMP1 и MMP9 была подтверждена в другом исследовании [77].

Другие макромолекулы ЭЦМ, такие как протеогликаны и небольшие, обогащенные лейцином протеогликаны (leucine-rich proteoglycans [SLRP]), могут быть синтезированы de novo или высвобождаться из коллагеновых связей при ремоделировании ЭЦМ. Совсем недавно Maiti Gand collaborators [78] сообщили, что во время сепсиса люмикан (протеогликан из семействаSLRP) в процессе эндоцитоза захватывается иммунными клетками и может контролировать транспорт рецепторных лигандов. При сепсисе люмикан стимулировал TLR4, но ограничивалTLR9, что может играть двустороннюю защитную роль в барьерных тканях ЭЦМ, поддерживая бактериальную защиту и контролируя антивирусный и аутоиммунный воспалительный ответы [78]. Циркулирующие ГАГ также описаны при сепсисе, в большинстве случаев как маркеры деградации эндотелиального гликокаликса, толстого слоя гликозаминогликанов, покрывающих эндолюминальную сторону эндотелия [81]. Животные модели эндотоксемии показали сепсис-индуцированное разрушение гликокаликса с увеличением концентрации в плазме продуктов его распада (к примеру, синдекан-1 и гепарин сульфат) [82], при этом в разрушении гликокаликса задействованы те же ферменты, что воздействуют и на ЭЦМ [15]. Медиана уровней гликозаминогликанов (ГАГ) в плазме в результате сосудистого повреждения у пациентов с септическим шоком возрастает в четыре раза и коррелирует с тяжестью шока и летальностью [83, 84].

На сегодня основная роль, что играет гликокаликс при сепсисе, хорошо известна. Но гликокаликс уже рассматривается как аналог клетки или даже как специализированная форма экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [85]. И действительно, их структура и состав очень похожи, хотя гликокаликс не включает в себя волокна коллагена, но включает гиалуронан и трансмембранные протеогликаны, такие как синдикан. Фактически гликокаликс является внешней органеллой для каждой клетки, и служит в качестве физического интерфейса с ЭЦМ (или с кровью в случае более толстого эндотелиального гликокаликса) [86].

Последствия изменений экстрацеллюлярного матрикса во время сепсиса до конца не выяснены. Они могут принимать участие в увеличении капиллярной фильтрации, так как физическая структура ЭЦМ является ключом для регуляции интерстициального давления, а изменения коллагена и протеогликанов могут усугубить разукрупнение ЭЦМ. Все это поддерживается экспериментальными данными. Ферментативное расщепление потенциирует ex vivo набухание рыхлой соединительной ткани, погруженной в изотонический солевой раствор, чему в норме препятствует сеть коллагеновых волокон [87]. К тому же коллаген-протективная роль витамина С была предложена, как потенциальный механизм, объясняющий профилактический эффект витамина С в отношении развития отека при ожоговом повреждении [88]. Далее, изменения ЭЦМ могут быть особенно актуальными в процессе резорбции отека, к примеру во время фазы де-эскалации при менеджменте жидкости у пациентов с септическим шоком. Во-первых, измененный ЭЦМ может утерять возможность увеличения интерстициального давления и инициации градиента давления для обеспечения лимфатического дренажа по сравнению с интактным (неповрежденным) ЭЦМ. Во-вторых, снижение коллагена в интерстиции увеличивает содержание белка в интерстиции, что связано с явлением стерического исключения волокнами коллагена, как это было описано Wiig et al. [89]. И действительно, при интактном ЭЦМ наблюдаемое распределение объема альбумина и других макромолекул ниже общего объема интерстиция, потому что многочисленные пространства интерстиция ограничены коллагеновой сетью, что делает их недоступными для этих молекул. Увеличение массы интерстициальных белков может увеличивать коллоидно-осмотическое давление и напрямую ухудшать перемещение жидкости и здесь, для восстановления интерстициального объема жидкости может понадобиться увеличение лимфатического потока (промывание или washout) [2]. Несмотря на то, что клинических данных все еще недостаточно, можно уже сейчас предположить, что восстановление, или даже заживление, ЭЦМ является необходимым условием для достижения отрицательного баланса жидкости у пациентов с септическим шоком.

Восстановление экстрацеллюлярного матрикса и его адаптация

Увеличенный интерстициальный поток имеет биофизические эффекты на ЭЦМ и находящиеся в нем клетки. Механический стресс, впрочем, как и воспаление, может индуцировать дифференциацию фибробластов в миофибробласты и, в итоге, привести к фиброгенезу [90]. Уже было показано, что увеличенный интерстициальный поток может индуцировать подвижность фибробласта через увеличенную регуляцию MMP-1 [90] и стимулировать дифференциацию миофибробласта с выравниванием матрикса за счет TGF-ß-зависимого механизма [92]. Выравнивание ЭЦМ начиналось после 12—24 часов после начала потока, в то время как дифференциация миофибробластов начиналась после 1—5 дней. Интересно то, что волокна ЭЦМ реорганизуются перпендикулярно потоку, снижая тем самым проводимость матрикса. Другим интересным эффектом перестройки матрикса является изменения в перераспределении напряжения сдвига (the shear stress repartition), что переносится из клеток на волокна матрикса [93]. Выравнивание матрикса и сокращение фибробластов увеличивают жесткость ЭЦМ. В общем и целом, такие результаты, полученные in vitro, предполагают, что персистирующее увеличение интерстициального потока может очень быстро приводить к повышению жёсткости ЭЦМ, его выравниванию и дифференциации миофибробластов, что все вместе указывает на интерстициальный фиброз.

Все еще неизвестно, действительно ли интерстициальный фиброз может развиться у критически больных пациентов со стойким воспалением, но описанный выше процесс может вносить вклад в неадекватное заживление при постоянном избытке жидкости, что мы и наблюдаем у большинства тяжелых пациентов.

Воспаление, вызванное интерстицием (локальная продукция медиаторов)

Оценка интерстициальной жидкости: сбор и анализ

Результаты исследований, проведенных за последнее десятилетие, показывают, что интерстициальную жидкость можно рассматривать как многообещающую среду для поиска новых биомаркеров. Но при этом оценка этой жидкости все еще представляет сложности. В 90-х годах прошлого столетия подкожно устанавливались металлические трубочки, с помощью которых эвакуировали отеки у пациентов с сердечной недостаточностью (“Southey’s tubes”) [94]. Сегодня такой метод уже не применяется, но мы можем наблюдать в отделении интенсивной терапии, что подкожная интерстициальная жидкость очень легко вытекает при любом воздействии на кожу у пациентов с выраженным отеком. Метод пренодальной (до лимфатического узла) канюляции лимфатического сосуда, вероятно, наилучший путь к получению «чистой» интерстициальной жидкости [95], но этот метод инвазивный и требует навыков микрохирурга. Микродиализ был разработан для определения биохимического состава интерстициальной ткани [96]. На сегодня микродиализ в основном применяется для мониторинга критически больных пациентов с черепно-мозговой травмой для выявления ишемия-обусловленных изменений метаболизма [97]. Но полупроницаемая мембрана ограничивает анализ ионов и метаболитов небольшого размера. Микроперфузионный метод не использует полупроницаемые мембраны, что делает доступным анализ молекул широкого спектра, включая сюда и цитокины. Этот метод очень широко используется в фармакологических исследованиях [98].

Изучение интерстиция при сепсисе и других воспалительных заболеваниях

В отношении биомаркеров интерстициальный компартмент очень труден для изучения, чем, к примеру, кровь. Но при этом множество маркеров воспаления рождаются именно в интерстиции. Olszewski et al. [99] выполняли канюляции нижних конечностей у пациентов с ревматоидным артритом и в группе контроля и собирали пренодальную лимфу непрерывно в течение 72 часов. Для большинства измеренных провоспалительных цитокинов (IL-1 β, TNF-α, IL-6, IL-8) было обнаружено соотношение лимфа/сыворотка крови, превышающее 1, что указывает на местную выработку этих цитокинов. Все эти цитокины принимают участие в патофизиологии сепсиса, а продуцируются они макрофагами [100]. Более того, межиндивидуальные различия в концентрациях цитокинов, или те же различия, но индуцируемые введением метилпреднизолона, очень явно видны на лимфатическом уровне, в то время как сывороточные концентрации в значительной степени не различаются [99].

Используя микроперфузионный катетер, установленный в абдоминальной подкожно-жировой ткани у девяти пациентов с тяжелым сепсисом, Ikeoka et al.[101] выявили, что концентрации L-1β, IL-6 и IL-8 были выше в подкожной жировой ткани, чем в сыворотке, что указывало на продукцию этих цитокинов в подкожном интерстиции, что несколько отдаленно от места инфекции. Более того, артериальное давление отрицательно коррелировало с подкожными концентрациями IL-1β, IL-6 и IL-8. Продукция IL-1 в подкожном интерстиции ранее была показана на животных моделях эндотоксемии у крыс [102], что позволяет предположить о вовлечении подкожного интерстиция в системный воспалительный ответ. Иммуногистохимические исследования показали, что клетками, что продуцируют цитокины, оказались фибробласты, а также эпидермальные клетки и волосяные фолликулы [102]. Те же авторы показали прямую механистическую роль концентраций IL-1β и TNF-α на формирование воспалительного отека и сообщили о быстром падении интерстициального давления сразу после воздействия на подкожную ткань концентраций цитокинов, аналогичных их концентрациям при эндотоксемии [63] или в модели ишемия-реперфузия [103]. Удаленная продукция в интерстиции цитокинов была также показана в подкожной жировой ткани пациентов, которым выполнялись кардиохирургические вмешательства, когда было выявлено увеличение IL-6 в интерстициальной жидкости, а источником IL-6 стали адипоциты с активированными генами, что регулируются ядерным фактором κB [104]. Интерстициальная продукция цитокинов может быть вызвана наличием CD34 + (пан-миелоидный маркер, также представленный на поверхности мезенхимальных клеток) интерстициальных фибробластов, что наблюдалось в микроскопическом исследовании субэпителиального интерстиция [1]. Действительно, CD34 фибробласты секретируют большое количество IL-6, CXCL12 и CCL2 при стимуляции фактором некроза опухоли (TNF) in vitro, что предполагает их роль в рекрутменте моноцитов при воспалении [105].

Изменения лимфатического потока

Лимфатическая система играет важную роль в циркуляции. При стабильном состоянии, пренодальный лимфатический поток эквивалентен капиллярной фильтрации с реабсорбцией 8—12 литров ежедневно через лимфатическую систему [106]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками для интерстициальной жидкости функционируют как однонаправленные клапаны. Субатмосферное давление поддерживается ритмическими сокращениями гладкомышечных клеток, заключенных в стенки лимфатических сосудов вместе с однонаправленными клапанами [107]. Подобно кровеносным сосудам лимфатические сосуды отвечают на воспалительные медиаторы. Контрактильность лимфатических сосудов регулируется классическими вазодиляторными медиаторами, такими как NO, простагландины [108], гистамин [109] и провоспалительными цитокинами [110]. Лимфатический дренаж очень важен для переноса антигенов и дендритных клеток в лимфатические узлы. Это объясняет интенсивность CD11+ макрофаг-индуцируемого лимфангиогенеза, наблюдаемого при локальном воспалении, который компенсирует снижение лимфатической контрактильности и позволяет увеличить региональный лимфатический поток [111]. И наоборот, при острых состояниях с системным воспалением, таких как сепсис, лимфангиогенез может быть неэффективным для преодоления общего эффекта лимфатического расслабления, индуцируемого воспалением. Тем самым, снижение лимфатического дренажа при воспалении может быть основным механизмом, несущим ответственность за нарушение в регуляции баланса жидкости при сепсисе, что рассматривается частью авторов, как потенциальная терапевтическая цель [112].

К тому же лимфатические нарушения также является критичными по отношению к развитию органного повреждения и могут препятствовать процессам восстановления и заживления. Роль лимфатической циркуляции ярко видна при трансплантации легких, в ходе которой лимфатические сосуды прерываются. Реципиенты легочного трансплантата страдают от персистирующего отека и есть подозрение о более выраженной роли лимфатических сосудов и лимфангиогенеза в развитии первичной дисфункции трансплантата [113].

Резорбция отека легких играет критичную роль в исходах при ОРДС. Жидкость из просвета альвеол переносится в интерстиций с помощью трансмембранного насоса. При ЛПС индуцированном легочном повреждении улучшение клиренса жидкости и выживаемости связано с увеличением маркеров лимфангиогенеза [114]. Роль лимфатической системы в органном повреждении также явно видна на мышиных моделях острого почечного повреждения (ОПП), когда лимфатическая экспансия улучшает восстановление, что позволяет предположить важную роль лимфангиогенеза в предотвращении прогрессирования ОПП до хронической болезни почек [115]. Несмотря на очень незначительное количество данных в отношении человеческого сепсиса, роль лимфатического дренажа очень важна, особенно в фазе разрешения сепсиса, как при органной дисфункции, так и при общей резорбции избыточной жидкости.

Выводы:

Интерстиций — ключевой игрок в регуляции транскапиллярного потока, в большей степени за счет его возможности аспирировать жидкость из кровеносных сосудов. Эта важная роль в регуляции капиллярной фильтрации уже основательно и документально подтверждена в условиях локального воспаления и при злокачественных опухолях, но вот доказательств вовлечения интерстиция в патофизиологию сепсиса все еще очень недостаточно. Множество вопросов, касающихся точной роли интерстиция при сепсисе, остаются без ответа, а именно: какова величина изменений давления? Есть ли орган-специфические ответы? В чем точно заключается роль подкожных фибробластов и адипоцитов при секреции цитокинов? Какова роль повреждения экстрацеллюлярного матрикса в формировании и разрешении отека? Исследования такого малоизученного компартмента могут принести очень ценные результаты, что обогатят наши знания патофизиологии сепсиса и откроют уникальные перспективы в изучении новых биомаркеров и новых видов терапии, что очень важно в условиях все большей персонализации медицины.

References

1. Benias PC, Wells RG, Sackey‑Aboagye B, Klavan H, Reidy J, Buonocore D, et al. Structure and distribution of an unrecognized interstitium in human tissues. Sci Rep. 2018;8:395.

2. Aukland K, Reed RK. Interstitial‑lymphatic mechanisms in the control of extracellular fluid volume. Physiol Rev. 1993;73:1–78.

3. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. New Engl J Med. 2013;369(840):851.

4. Marx G, Meyer MC, Schuerholz T, Vangerow B, Gratz K, Hecker H, et al. Hydroxyethyl starch and modified fluid gelatin maintain plasma volume in a porcine model of septic shock with capillary leakage. Intens Care Med. 2002;28(629):635.

5. Cordemans C, Laet ID, Regenmortel NV, Schoonheydt K, Dits H, Huber W, et al. Fluid management in critically ill patients: the role of extravascular lung water, abdominal hypertension, capillary leak, and fluid balance. Ann Intensive Care. 2012;2(Suppl 1):S1.

6. Tigabu BM, Davari M, Kebriaeezadeh A, Mojtahedzadeh M. Fluid volume, fluid balance and patient outcome in severe sepsis and septic shock: a systematic review. J Crit Care. 2018;48:153–9.

7. Besen BAMP, Taniguchi LU. Negative fluid balance in sepsis: when and how? Shock. 2017;47:35–40.

8. Reed RK, Rubin K. Transcapillary exchange: role and importance of the interstitial fluid pressure and the extracellular matrix. Cardiovasc Res. 2010;87:211–7.

9. Cenaj O, Allison DHR, Imam R, Zeck B, Drohan LM, Chiriboga L, et al. Evidence for continuity of interstitial spaces across tissue and organ boundaries in humans. Commun Biol. 2021;4:436.

10. Wiig H, Rubin K, Reed RK. New and active role of the interstitium in control of interstitial fluid pressure: potential therapeutic consequences. Acta Anaesth Scand. 2003;47(111):121.

11. Ushiki T. Collagen fibers, reticular fibers and elastic fibers: a comprehensive understanding from a morphological viewpoint. Arch Histol Cytol. 2002;65:109–26.

12. Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait‑Oufella H. Endothelial responses in sepsis. Am J Resp Crit Care. 2020;202:361–70.

13. London NR, Zhu W, Bozza FA, Smith MCP, Greif DM, Sorensen LK, et al. Targeting Robo4‑dependent slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med. 2010;2:23ra19.

14. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and endothelial permeability. New Engl J Med. 2010;363:689–91.

15. Goligorsky MS, Sun D. Glycocalyx in endotoxemia and sepsis. Am J Pathol. 2020;190:791–8.

16. Abe K, Tanaka J, Mishima K, Iijima T. Exploring the mechanism of hyperpermeability following glycocalyx degradation: beyond the glycocalyx as a structural barrier. PLoS ONE. 2021;16:e0252416.

17. Starling EH. On the absorption of fluids from the connective tissue spaces. J Physiol. 1896;19:312–26.

18. Kurbel S, Kurbel B, Belovari T, Maric S, Steiner R, Bozic D. Model of interstitial pressure as a result of cyclical changes in the capillary wall fluid transport. Med Hypotheses. 2001;57:161–6.

19. Guyton AC, Taylor AE, Brace RA. A synthesis of interstitial fluid regulation and lymph formation. Fed Proc. 1976;35:1881–5.

20. Starling EH. Physiological factors involved in the causation of dropsy. Lancet. 1896;147(1267):1270.

21. Levick JR, Michel CC. Microvascular fluid exchange and the revised Starling principle. Cardiovasc Res. 2010;87(198):210.

22. Curry FE, Michel CC. A fiber matrix model of capillary permeability. Microvasc Res. 1980;20:96–9.

23. Bates DO, Levick JR, Mortimer PS. Starling pressures in the human arm and their alteration in postmastectomy oedema. J Physiology. 1994;477:355–63.

24. Levick JR. Capillary filtration‑absorption balance reconsidered in light of dynamic extravascular factors. Exp Physiol. 1991;76(825):857.

25. Guyton AC. Interstitial fluid pressure: pressure‑volume curves of interstitial space. Circ Res. 1965;16(452):460.

26. Wiig H, Lund T. Relationship between interstitial fluid volume and pressure (compliance) in hypothyroid rats. Am J Physiol‑Hear Circ Physiol. 2001;281:H1085–92.

27. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49:e1063–143.

28. Stranden E, Myhre HO. Pressure–volume recordings of human subcutaneous tissue: a study in patients with edema following arterial reconstruction for lower limb atherosclerosis. Microvasc Res. 1982;24(241):248.

29. Kolb L, Remmelink M, Salmon I, Vincent J‑L. Organ edema in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2012;40(1):328.

30. Kelm DJ, Perrin JT, Cartin‑Ceba R, Gajic O, Schenck L, Kennedy CC. Fluid overload in patients with severe sepsis and septic shock treated with early goal‑directed therapy is associated with increased acute need for fluid‑related medical interventions and hospital death. Shock. 2015;43:68–73.

31. Alsous F, Khamiees M, DeGirolamo A, Amoateng‑Adjepong Y, Manthous CA. Negative fluid balance predicts survival in patients with septic shock: a retrospective pilot study. Chest. 2000;117(1749):1754.

32. Dhondup T, Tien J‑CC, Marquez A, Kennedy CC, Gajic O, Kashani KB. Association of negative fluid balance during the de‑escalation phase of sepsis management with mortality: a cohort study. J Crit Care. 2020;55:16–21.

33. Silver IA. Local factors in tissue oxygenation. J Clin Pathol. 1977;s3‑11:7.

34. Pias SC. Oxygen transport to tissue XLI. Adv Exp Med Biol. 2020;1232:183–90.

35. Mallat J, Rahman N, Hamed F, Hernandez G, Fischer M‑O. Pathophysiology, mechanisms, and managements of tissue hypoxia. Anaesth Crit Care Pa. 2022;41:101087.

36. Roch A, Guervilly C, Papazian L. Fluid management in acute lung injury and ards. Ann Intensive Care. 2011;1:16.

37. Liu J, Abdel‑Razek O, Liu Z, Hu F, Zhou Q, Cooney RN, et al. Role of surfactant proteins A and D in sepsis‑induced acute kidney injury. Shock. 2015;43:31–8.

38. Malbrain MLNG, Marik PE, Witters I, Cordemans C, Kirkpatrick AW, Roberts DJ, et al. Fluid overload, de‑resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anaesthesiol Intensive Ther. 2014;46:361–80.

39. Meyhoff TS, Møller MH, Hjortrup PB, Cronhjort M, Perner A, Wetterslev

J. Lower vs higher fluid volumes during initial management of sepsis a systematic review with meta‑analysis and trial sequential analysis. Chest. 2020;157:1478–96.

40. Meyhoff TS, Hjortrup PB, Wetterslev J, Sivapalan P, Laake JH, Cronhjort M, et al. Restriction of intravenous fluid in ICU patients with septic shock. New Engl J Med. 2022;386:2459–70.

41. National Heart, Lung, and Blood Institute Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury Clinical Trials Network, Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, Brown SM, Exline MC, et al. Early restrictive or liberal fluid management for sepsis‑induced hypotension. New Engl J Med. 2023;388:499–510.

42. Boyd JH, Forbes J, Nakada T, Walley KR, Russell JA. Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality*. Crit Care Med. 2011;39(259):265.

43. Margarson MP, Soni NC. Effects of albumin supplementation on microvascular permeability in septic patients. J Appl Physiol. 2002;92(2139):2145.

44. Yu M, Pei K, Moran S, Edwards KD, Domingo S, Steinemann S, et al. A prospective randomized trial using blood volume analysis in addition to pulmonary artery catheter, compared with pulmonary artery catheter alone, to guide shock resuscitation in critically ill surgical patients. Shock. 2011;35:220–8.

45. Hahn RG, Dull RO. Interstitial washdown and vascular albumin refill during fluid infusion: novel kinetic analysis from three clinical trials. Intensive Care Med Exp. 2021;9:44.

46. Guyton AC, Granger HJ, Taylor AE. Interstitial fluid pressure. Physiol Rev. 1971;51:527–63.

47. Wiig H, Reed RK, Aukland K. Measurement of interstitial fluid pressure: comparison of methods. Ann Biomed Eng. 1986;14:139–51.

48. Aukland K, Reviews GNP. Interstitial fluid volume: local regulatory mechanisms. Am Physiol Soc. 1981. https://doi.org/10.1152/physrev. 1981.61.3.556.

49. Reed RK, Rubin K, Wiig H, Rodt SA. Blockade of beta 1‑integrins in skin causes edema through lowering of interstitial fluid pressure. Circ Res. 1992;71(978):983.

50. Ozerdem ARHU. A simple method for measuring interstitial fluid pressure in cancer tissues. Microvasc Res. 2005;70(116):120.

51. Aratow M, Fortney SM, Watenpaugh DE, Crenshaw AG, Hargens AR. Transcapillary fluid responses to lower body negative pressure. J Appl Physiol. 1993;74:2763–70.

52. Lund T, Wiig H, Reed RK. Acute postburn edema: role of strongly negative interstitial fluid pressure. Am J Physiol‑heart C. 1988;255:H1069–74.

53. Arturson G, Mellander S. Acute changes in capillary filtration and diffusion in experimental burn injury. Acta Physiol Scand. 1964;62(457):463.

54. Dyess DL, Ardell JL, Townsley MI, Taylor AE, Ferrara JJ. Effects of hypertonic saline and dextran 70 resuscitation on microvascular permeability after burn. Am J Physiol‑Heart C. 1992;262:H1832–7.

55. Kinsky MP, Guha SC, Button BM, Kramer GC. The role of interstitial starling forces in the pathogenesis of burn edema. J Burn Care Rehabil. 1998;19:1–9.

56. Reed RK, Rodt SA. Increased negativity of interstitial fluid pressure during the onset stage of inflammatory edema in rat skin. Am J PhysiolHeart C. 1991;260(H1985):91.

57. Nedrebø T, Reed RK. Different serotypes of endotoxin (Lipopolysaccharide) cause different increases in albumin extravasation in rats. Shock. 2002;18:138–41.

58. Border JR, Heyden WC, Jacobs RR, Hopkinson BR, Schenk WG. The microcirculatory effects of endotoxin shock as evaluated by effects on interstitial fluid pressure. Arch Surg. 1970;101(284):289.

59. Berggreen E, Wiig H. Lowering of interstitial fluid pressure in rat submandibular gland: a novel mechanism in saliva secretion. Am J PhysiolHeart C. 2006;290:H1460–8.

60. Tveit E, Hultborn R, Weiss L. Effects of noradrenaline on interstitial fluid pressure in induced rat mammary tumours. Cancer Lett. 1985;27:249–53.

61. Gullberg D, Tingström A, Thuresson A‑C, Olsson L, Terracio L, Borg TK, et al. β1 Integrin‑mediated collagen gel contraction is stimulated by PDGF. Exp Cell Res. 1990;186(264):272.

62. Svendsen ØS, Barczyk MM, Popova SN, Lidén A, Gullberg D, Wiig H.

The α11β1 integrin has a mechanistic role in control of interstitial fluid pressure and edema formation in inflammation. Arter Thromb Vasc Biol. 2009;29:1864–70.

63. Nedrebø T, Berg A, Reed RK. Effect of tumor necrosis factor‑α, IL‑1β, and IL‑6 on interstitial fluid pressure in rat skin. Am J Physiol‑Heart C. 1999;277:H1857–62.

64. Lidén Å, Berg A, Nedrebø T, Reed RK, Rubin K. Platelet‑ derived growth factor BB–mediated normalization of dermal interstitial fluid pressure after mast cell degranulation depends on β3 but not β1 Integrins. Circ Res. 2006;98:635–41.

65. Wagner M, Wiig H. Tumor interstitial fluid formation, characterization, and clinical implications. Front Oncol. 2015;5:115.

66. Nijst P, Verbrugge FH, Grieten L, Dupont M, Steels P, Tang WHW, et al. The pathophysiological role of interstitial sodium in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2015;65:378–88.

67. Wiig H, Luft FC, Titze JM. The interstitium conducts extrarenal storage of sodium and represents a third compartment essential for extracellular volume and blood pressure homeostasis. Acta Physiol Oxf Engl. 2017;222:e13006.

68. Zhu Y, Huang Y, Ji Q, Fu S, Gu J, Tai N, et al. Interplay between extracellular matrix and neutrophils in diseases. J Immunol Res. 2021;2021:8243378.

69. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019;23:16.

70. Gäddnäs F, Koskela M, Koivukangas V, Risteli J, Oikarinen A, Laurila J, et al. Markers of collagen synthesis and degradation are increased in serum in severe sepsis: a longitudinal study of 44 patients. Crit Care. 2009;13:R53.

71. Wenisch C, Graninger W, Schönthal E, Rumpold H. Increased serum concentrations of the carboxy‑terminal cross‑linked telopeptide of collagen type I in patients with Gram‑negative septicaemia. Eur J Clin Invest. 1996;26:237–9.

72. Zakynthinos S, Papanikolaou S, Mentzelopoulos S, Konstandelou E, Psachoulia C, Mavrommatis A. Procollagen type III aminoterminal propeptide as biomarker of host response in severe sepsis. J Crit Care. 2013;28:577–85.

73. Saleh NY, Aboelghar HM, Salem SS, Soliman SE, Elian DM. Relation of procollagen type III amino terminal propeptide level to sepsis severity in pediatrics. Children. 2021;8:791.

74. Tsukui T, Sun K‑H, Wetter JB, Wilson‑Kanamori JR, Hazelwood LA, Henderson NC, et al. Collagen‑producing lung cell atlas identifies multiple subsets with distinct localization and relevance to fibrosis. Nat Commun. 2020;11:1920.

75. Koskela M, Gäddnäs F, Koivukangas V, Oikarinen A, Laurila J, Kallioinen M, et al. Dermal expression of laminin‑332 and type IV collagen in humans with severe sepsis. Acta Anaesth Scand. 2015;59:1009–14.

76. Hoffmann U, Hoffmann U, Bertsch T, Hoffmann U, Bertsch T, Dvortsak E, et al. Matrix‑metalloproteinases and their inhibitors are elevated in severe sepsis: prognostic value of TIMP‑1 in severe sepsis. Scand J Infect Dis. 2006;38:867–72.

77. Niño ME, Serrano SE, Niño DC, McCosham DM, Cardenas ME, Villareal VP, et al. TIMP1 and MMP9 are predictors of mortality in septic patients in the emergency department and intensive care unit unlike MMP9/TIMP1 ratio: multivariate model. PLoS ONE. 2017;12:e0171191.

78. Maiti G, Frikeche J, Lam CY‑M, Biswas A, Shinde V, Samanovic M, et al. Matrix lumican endocytosed by immune cells controls receptor ligand trafficking to promote TLR4 and restrict TLR9 in sepsis. Proc National Acad Sci. 2021;118:e2100999118.

79. Szeremeta A, Jura‑Półtorak A, Koźma EM, Głowacki A, Kucharz EJ, Kopeć‑Mędrek M, et al. Effects of a 15‑month anti‑TNF‑α treatment on plasma levels of glycosaminoglycans in women with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2018;20:211.

80. Löhr M, Hummel F, Martus P, Cidlinsky K, Kröger JC, Hahn EG, et al. Serum levels of extracellular matrix in acute pancreatitis. Hepatogastroenterol. 1999;46:3263–70.

81. Pillinger NL, Kam PCA. Endothelial glycocalyx: basic science and clinical implications. Anaesth Intens Care. 2017;45:295–307.

82. Michael H, Marco G, Weigand MA. Sepsis‑induced degradation of endothelial glycocalix. Sci World J. 2010;10:917–23.

83. Nelson A, Berkestedt I, Bodelsson M. Circulating glycosaminoglycan species in septic shock: glycosaminoglycans during septic shock. Acta Anaesth Scand. 2013;58:36–43.

84. Anand D, Ray S, Srivastava LM, Bhargava S. Evolution of serum hyaluronan and syndecan levels in prognosis of sepsis patients. Clin Biochem. 2016;49:768–76.

85. Moore KH, Murphy HA, George EM. The glycocalyx: a central regulator of vascular function. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2021;320:R508–18.

86. Möckl L. The emerging role of the mammalian glycocalyx in functional membrane organization and immune system regulation. Front Cell Dev Biol. 2020;8:253.

87. Meyer FA, Laver‑Rudich Z, Tanenbaum R. Evidence for a mechanical coupling of glycoprotein microfibrils with collagen fibrils in Wharton’s jelly. Biochim Biophys Acta BBA Gen Subj. 1983;755:376–87.

88. Tanaka H, Lund T, Wiig H, Reed RK, Yukioka T, Matsuda H, et al. High dose vitamin C counteracts the negative interstitial fluid hydrostatic pressure and early edema generation in thermally injured rats. Burns. 1999;25:569–74.

89. Wiig H, Gyenge C, Iversen PO, Gullberg D, Tenstad O. The role of the extracellular matrix in tissue distribution of macromolecules in normal and pathological tissues: potential therapeutic consequences. Microcirculation. 2008;15:283–96.

90. Ahamed J, Burg N, Yoshinaga K, Janczak CA, Rifkin DB, Coller BS. In vitro and in vivo evidence for shear‑induced activation of latent transforming growth factor‑β1. Blood. 2008;112:3650–60.

91. Ng CP, Hinz B, Swartz MA. Interstitial fluid flow induces myofibroblast differentiation and collagen alignment in vitro. J Cell Sci. 2005;118:4731–9.

92. Shi Z‑D, Wang H, Tarbell JM. Heparan sulfate proteoglycans mediate interstitial flow mechanotransduction regulating MMP‑13 expression and cell motility via FAK‑ERK in 3D collagen. PLoS ONE. 2011;6:e15956.

93. Pedersen JA, Lichter S, Swartz MA. Cells in 3D matrices under interstitial flow: effects of extracellular matrix alignment on cell shear stress and drag forces. J Biomech. 2010;43:900–5.

94. Leech CB. An improvement of Southey’s tubes. J Amer Med Assoc. 1936;106:1895.

95. Olszewski WL. Collection and physiological measurements of peripheral lymph and interstitial fluid in man. Lymphology. 1977;10:137–45.

96. Ungerstedt U. Microdialysis—principles and applications for studies in animals and man. J Intern Med. 1991;230:365–73.

97. Ungerstedt U, Rostami E. Microdialysis in neurointensive care. Curr Pharm Design. 2004;10:2145–52.

98. Bodenlenz M, Tiffner KI, Raml R, Augustin T, Dragatin C, Birngruber T, et al. Open flow microperfusion as a dermal pharmacokinetic approach to evaluate topical bioequivalence. Clin Pharmacokinet. 2016;56:91–8.

99. Olszewski WL, Pazdur J, Kubasiewicz E, Zaleska M, Cooke CJ, Miller NE.

Lymph draining from foot joints in rheumatoid arthritis provides insight into local cytokine and chemokine production and transport to lymph nodes. Arthritis Rheum. 2001;44:541–9.

100. Faix JD. Biomarkers of sepsis. Crit Rev Cl Lab Sci. 2013;50:23–36.

101. Ikeoka D, Pachler C, Korsatko S, Mader JK, Weinhandl H, Bodenlenz M, et al. Interleukin‑6 produced in subcutaneous adipose tissue is linked to blood pressure control in septic patients. Cytokine. 2010;50:284–91.

102. Nedrebø T, Reed RK, Jonsson R, Berg A, Wiig H. Differential cytokine response in interstitial fluid in skin and serum during experimental inflammation in rats. J Physiology. 2004;556:193–202.

103. Nedrebø T, Reed RK, Berg A. Effect of alpha‑trinositol on interstitial fluid pressure, edema generation, and albumin extravasation after ischemiareperfusion injury in rat hind limb. Shock. 2003;20:149–53.

104. Ekström M, Halle M, Bjessmo S, Liska J, Kolak M, Fisher R, et al. Systemic inflammation activates the nuclear factor‑κB regulatory pathway in adipose tissue. Am J Physiol‑endoc M. 2010;299:E234–40.

105. Mizoguchi F, Slowikowski K, Wei K, Marshall JL, Rao DA, Chang SK, et al.

Functionally distinct disease‑associated fibroblast subsets in rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2018;9:789.

106. Wiig H, Swartz MA. Interstitial fluid and lymph formation and transport: physiological regulation and roles in inflammation and cancer. Physiol Rev. 2012;92:1005–60.

107. Scallan JP, Zawieja SD, Castorena‑Gonzalez JA, Davis MJ. Lymphatic pumping: mechanics, mechanisms and malfunction: lymphatic pumping mechanisms. J Physiol. 2016;594:5749–68.

108. Mizuno R, Koller A, Kaley G. Regulation of the vasomotor activity of lymph microvessels by nitric oxide and prostaglandins. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1998;274:R790–6.

109. Nizamutdinova IT, Maejima D, Nagai T, Bridenbaugh E, Thangaswamy S, Chatterjee V, et al. Involvement of histamine in endotheliumdependent relaxation of mesenteric lymphatic vessels. Microcirculation. 2014;21:640–8.

110. Chen Y, Rehal S, Roizes S, Zhu H, Cole WC, von der Weid P. The proinflammatory cytokine TNF‑α inhibits lymphatic pumping via activation of the NF‑κB‑iNOS signaling pathway. Microcirculation. 2017;24:e12364.

111. Kataru RP, Jung K, Jang C, Yang H, Schwendener RA, Baik JE, et al. Critical role of CD11b+ macrophages and VEGF in inflammatory lymphangiogenesis, antigen clearance, and inflammation resolution. Blood. 2009;113:5650–9.

112. Wu C, Li H, Zhang P, Tian C, Luo J, Zhang W, et al. Lymphatic flow: a potential target in sepsis‑associated acute lung injury. J Inflamm Res. 2020;13:961–8.

113. Cui Y, Liu K, Lamattina AM, Visner G, El‑Chemaly S. Lymphatic vessels: the next frontier in lung transplant. Ann Am Thorac Soc. 2017;14:S226–32.

114. Zhang P, Han J, Cao F, Liu Y, Tian C, Wu C, et al. PCTR1 improves pulmonary edema fluid clearance through activating the sodium channel and lymphatic drainage in lipopolysaccharide‑induced ARDS. J Cell Physiol. 2020;235:9510–23.

115. Baranwal G, Creed HA, Black LM, Auger A, Quach AM, Vegiraju R, et al. Expanded renal lymphatics improve recovery following kidney injury. Physiol Rep. 2021;9:e15094.

116. Stewart RH. A modern view of the interstitial space in health and disease. Front Vet Sci. 2020;7:609583.

[~DETAIL_TEXT] =>