Array
(
    [NAME] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
    [~NAME] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
    [PREVIEW_PICTURE] => Array
        (
            [ID] => 6057
            [TIMESTAMP_X] => 03.04.2025 14:14:55
            [MODULE_ID] => iblock
            [HEIGHT] => 632
            [WIDTH] => 1000
            [FILE_SIZE] => 598439
            [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
            [SUBDIR] => iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf
            [FILE_NAME] => 2149126948.jpg
            [ORIGINAL_NAME] => 2149126948.jpg
            [DESCRIPTION] => 
            [HANDLER_ID] => 
            [EXTERNAL_ID] => be1d5d54fb9640590eb90183b7677e0c
            [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
            [META] => 
            [SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
            [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
            [SAFE_SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
            [ALT] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
            [TITLE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
        )

    [~PREVIEW_PICTURE] => 6057
    [DETAIL_TEXT] => 












Journal of Biomedical Science  (2024) 31:57 doi.org/10.1186/s12929-024-01043-4
Revolution in sepsis: a symptoms-based to a systems-based approach?
Geoffrey P. Dobson, Hayley L. Letson and Jodie L. Morris
  
Абстракт
Тяжелая инфекция и сепсис являются жизнеугрожающими состояниями. Высокая заболеваемость и смертность связаны с дисфункцией ЦНС, гипервоспалением, иммунодефицитом, коагулопатией и полиорганной дисфункцией. Мужчины, по-видимому, имеют более высокий риск смерти, чем женщины. В настоящее время существует мало или нет эффективных лекарственных средств для защиты мозга, поддержания гематоэнцефалического барьера, устранения гипервоспаления и уменьшения вторичного повреждения других жизненно важных органов. Мы предполагаем, что основная причина отсутствия прогресса является следствием подхода «лечи по мере поступления», направленного на одну узловую цель, а не более комплексного, системного подхода. Требуются  новые подходы, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, идентифицировать новые маркеры для обнаружения ее прогрессирования и открыть новые системно действующие препараты для  лечения. В этом обзоре мы представляем краткую историю сепсиса, а затем его патофизиологию с точки зрения систем и будущих возможностей. 
Мы утверждаем, что воздействие на раннюю иммунную реакцию организма, обусловленную реакцией ЦНС, может улучшить результаты лечения пациентов. Если шквал PAMP и DAMP удастся снизить на ранней стадии, мы предполагаем, что многочисленные цепи (или оси) ЦНС-органы будут сохранены, а вторичное повреждение уменьшится. Мы разрабатываем системную малообъемную инфузионную терапию, включающую аденозин, лидокаин и магний (ALM), для лечения сепсиса и эндотоксемии. Наши первые исследования показывают, что терапия ALM переключает ЦНС с симпатического на парасимпатическое доминирование, поддерживает сердечно-сосудисто-эндотелиальную связь гликокаликса, уменьшает воспаление, корректирует коагулопатию и поддерживает снабжение тканей O2. Будущие исследования необходимы для возможности экстраполяции результатов  в клиническую практику.
Ключевые слова: Сепсис, Интраабдоминальный, Инфекция, Воспаление, Коагулопатия, ALM

Введение: глобальная перспектива
At the present time there is no magic bullet or pharmacological therapy for controlling the bioburden of propagating inflammation from intra-abdominal Sepsis Coccolini and colleagues  (2023) [26]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признает сепсис глобальным приоритетом здравоохранения во всех странах и возрастных группах [26]. Это самая распространенная причина госпитализации и смерти в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) [91]. Ежегодно ~ 49 миллионов человек заболевают, а 11 миллионов пациентов умирают, причем большинство случаев летальности приходится на страны с низким и средним уровнем дохода [142]. Почти половина, ~ 20 миллионов случаев сепсиса , приходится на детей в возрасте до 5 лет, с ~ 2,9 миллионами смертей [91, 142]. Эти цифры глобальной смертности означают ~ 1200 смертей в час или одну смерть каждые 3 с. Наиболее распространенными причинами являются инфекции дыхательных путей (до 50%), за которыми следуют инфекции брюшной полости, кровотока, почек, кожи и центральной нервной системы (ЦНС) [177]. Риск смерти у мужчин выше, чем у женщин [122], что может быть связано с более сильным клеточно-опосредованным иммунным ответом у женщин [144]. Сепсис продолжает представлять значительную угрозу для пожилых людей с их более низкими физиологическими резервами и многочисленными сопутствующими заболеваниями [80].
Сепсис - это клинический синдром, развивающийся в результате дисрегулярного ответа организма на инфекцию [68, 91]. Он характеризуется синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), включающим гипервоспаление, иммуносупрессию, иммунный паралич и синдром множественной органной дисфункции (MODS) [91, 177].
Септический шок - это дальнейшее осложнение, которое приводит к стойкой гипотензии, распространенной гипоперфузии тканей, SIRS, MODS и измененному психическому состоянию [4, 22, 56, 91]. Современные основные определения сепсиса подчеркивают более системную патофизиологию с лежащими в ее основе субфенотипами, каждый из которых потенциально требует различных стратегий ведения [148]. Эти новые субфенотипы были недавно выявлены Seymour и коллегами, которые использовали методы искусственного интеллекта и машинного обучения для кластеризации многочисленных наборов данных, полученных от более чем 20 000 пациентов [148]. Различные фенотипы, по-видимому, отражают разные реакции пациентов на инфекцию, которые могут быть связаны с различной степенью гиперактивации ЦНС, воспалением, иммунной дисрегуляцией, угнетением сердечной деятельности, активацией эндотелия-гликокаликса, коагулопатией и дисбалансом между обеспечением  и потребностью органов.
Сегодня диагностика и лечение сепсиса начинаются с определения типа инфекции, оценки реакции хозяина с использованием биомаркеров, таких как С-реактивный белок, прокальцитонин и лактат, прогнозирования вероятности дисфункции органов, инфузионной терапии и возможного хирургического вмешательства для контроля источника [91, 142]. После краткого обзора истории сепсиса мы обсудим его патофизиологию с точки зрения систем, а также проблемы и возможности двадцать первого века.
Краткая история
The medical profession will make early diagnosis, will insist on early intervention, will limit its surgical procedures to the least possible handling and trauma consistent with closure of the opening and relief of pus tension, will limit the duration of anaesthesia and the amount of the anaesthetic, will shorten the actual time of operation, will insure the continued absence of pus tension, will eliminate the sepsis already in the blood, restore the blood pressure and will inhibit absorption by position. JohnMurphy (1908) [120] p872
Пионер хирургии John Murphy (1857-1916) написал как лечить пациента с перфоративным перитонитом, более 100 лет назад. Когда мы изучаем историю медицины, можно увидеть, как далеко мы продвинулись в развитии знаний, с одной стороны, и оценить долгий путь, который предстоит пройти, чтобы улучшить текущую практику, с другой (Fig.). Несмотря на вспышки гениальности с древних времен до эпохи Возрождения, значительные успехи были достигнуты лишь в середине 1800-х годов, когда знания и практика стали более доказательными [40, 60, 158]. Теория болезней Луи Пастера и Роберта Коха, медицина и клеточная патология Рудольфа Вирхова, а также объединяющая концепция внутренней среды Клода Бернара легли в основу современной медицины [60] (Fig. 1).

Во второй половине XIX века за экстренную операцию при внутрибрюшном перитоните с использованием дренажных трубок выступал Johann von Mikulicz; Robert Tait практиковал асептические методы и промывание брюшной полости ; Joseph Lister добился больших успехов в периоперационном контроле инфекции, а John Murphy внедрил большинство из них в свою хирургическую практику (цитата выше), включая использование инфузий 0,9% солевого раствора во избежание дегидратации (Fig. 1). Несмотря на эти достижения, смертность от сепсиса оставалась высокой (> 70 %) [60, 127, 158].
Этот клинический ландшафт изменился в 1928 году, когда Александр Флеминг открыл Penicillium, что положило начало современной эре антимикробных препаратов [127] (Fig.1). Достижения в области бактериологии и применения антибиотиков в 1940-х и 1950-х годах привели к небольшому снижению смертности от сепсиса и септического шока [60, 158]. В 1960-х годах молекулярная революция привела к более глубокому пониманию основного патогенеза инфекции, а клинические исследования были направлены на ослабление иммунной и воспалительной реакции [60]. В 1980-х годах в фундаментальные исследования были введены животные модели сепсиса. Сегодня, несмотря на новые молекулярные  и нанотехнологии, тысячи научных работ и сотни клинических испытаний, смертность остается неприемлемо высокой [27, 155]. Необходима новая революция, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, определить новые маркеры для выявления ее прогрессирования и открыть новые препараты системного действия для лечения.
Патофизиология с точки зрения системы
Мы начинаем системный анализ сепсиса с центральной нервной системы (ЦНС), поскольку она является иерархическим регулятором гомеостаза всего организма через многочисленные цепи обратной связи (или оси), связывающие вдыхаемый O2 с производством АТФ в митохондриях. Термин «система» относится к реакции всего организма на инфекцию, которая включает ее активацию, прогрессирование и исход [51-53]. Препарат системного действия определяется как препарат, который воздействует на патофизиологический ответ с точки зрения системы (см. далее).
Симпатическая гиперактивность ЦНС - основной регулятор патофизиологии
Sepsis-associated encephalopathy is a diffuse brain dysfunction that occurs secondary to infection in the body without overt CNS infection. Gofton and Young (2011) [62]
Во время инфекционного вызова иммунные клетки и продукты воспаления модулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA) и активируют симпатический реакцию на стресс через nucleus tractus solitarius (NTS) [42, 49, 54, 153]. При сепсисе баланс ЦНС переключается на доминирование симпатического отдела с подавлением парасимпатического оттока [7, 96]. Это способствует системному провоспалительному состоянию, поскольку парасимпатическая система обычно сдерживает воспаление посредством активации вагальных холинергических нейронов и спланхнических/селезеночных нервов, что известно как воспалительный рефлекс [78, 132, 170]). Этот сдвиг в балансе ЦНС также влияет на множество мозговых осей, включая легкие, сердце и сосудистую систему, микробиом кишечника, печень, селезенку, почки, легкие и мышцы (Fig.  2).

Например, исследования на животных показали, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы мозга предотвращает симпатическую гиперактивность и заметно ослабляет дисфункцию левого желудочка при сепсисе [36]. Нацеливание на ЦНС для снижения симпатического выброса является потенциальной целью для разработки будущих системных методов лечения [96]. Помимо усиления симпатического выброса, сепсис влияет на функцию мозга через нейронные афференты, гормоны и сигналы от системных иммунных клеток и тканей (см. ниже), которые могут проникать в мозг через негерметичный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)  (Fig. 2) [124, 146]. Это создает в ЦНС враждебную среду воспаления, окислительного стресса и окислительно-восстановительного дисбаланса, которая может активировать глиальные клетки, вызывать спазм сосудов  микроциркуляторного русла и вызывать ишемию, гипоксию и структурное повреждение нервов [104, 183].
В тяжелых случаях «бомбардировка» сигналами повреждения может вызвать состояние, известное как сепсис-ассоциированная энцефалопатия (SAE), определяемая как диффузная мозговая дисфункция, вторичная по отношению к сепсису, с проявлениями от делирия до комы [62, 146, 183]. SAE встречается у 70% пациентов с септическим шоком, особенно у пожилых, новорожденных и пациентов с хроническими заболеваниями [62]. Кроме того, SAE является распространенной причиной долгосрочных неврологических повреждений, таких как беспокойство, ухудшение памяти и расстройства сознания после тяжелого сепсиса [62]. Потенциальные терапевтические средства могут быть направлены на поддержание целостности ГЭБ, чтобы уменьшить проникновение иммунных клеток и их продуктов и, возможно, уменьшить нейровоспаление и частоту возникновения SAE
Усиление симпатического влияния ЦНС может также снижать мезентериальный кровоток в кишечнике [37, 177]. Это особенно актуально при сепсисе, поскольку если развивается ишемия кишечника, нарушается его проницаемость, и бактерии или их активные продукты метаболизма (липополисахариды, цитокины, нейропептиды и белковые молекулы) могут проникать в брыжеечную лимфу или кровоток и усугублять инфекционную нагрузку, увеличивать иммунную дисфункцию, усиливать воспаление, ухудшать коагулопатию и вызывать иммуносупрессию и MODS [25, 37, 75, 156, 177]. Вызванные сепсисом нарушения микробного баланса сами по себе могут оказывать глубокое влияние на иммунную функцию и наносить вред хозяину (рис. 3) [89, 157]. Изменения в микробиоме кишечника хозяина двунаправленно связаны с ЦНС через вагальные афференты, иммунитет и модуляцию оси HPA, а ЦНС, в свою очередь, может модулировать работу кишечника и энтеральной нервной системы [32, 45, 101, 113, 117, 166]. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить ось кишечник-мозг и изменения микробиома при сепсисе, которые могут стать потенциальными мишенями для будущих средств  лечения [25].
Реакция организма на инфекцию: активация иммунных клеток и воспаление
Except on few occasions, the patient appears to die from the body’s response to infection rather than from it. Sir William Osler (1904) [128]
Высказывание William Osler’s , сделанное более 100 лет назад, и сегодня остается краеугольным камнем нашего мышления. Именно реакция организма на инфекцию, а не бактериальный вызов как таковой, является главным фактором, определяющим исход заболевания. Это помогает объяснить, почему пациент с сепсисом, несмотря на успешное удаление инфекционных очагов, часто не отвечает на  лечение [27]. Ранний системный ответ на инфекцию включает в себя привлечение  лейкоцитов для фагоцитоза вторгшихся бактерий и связанных с ними клеточных остатков. Сначала привлекаются нейтрофилы, которые в большом количестве находятся в циркуляции, а за ними быстро следуют моноциты и макрофаги, полученные из костного мозга, чтобы устранить угрозу и восстановить гомеостаз [42, 139]. Также привлекаются другие иммунные клетки, такие как дендритные клетки, естественные киллеры (NK), B-клетки, T-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ILC) [6, 22], однако их участие в сепсисе выходит за рамки настоящего обзора (Fig.  2).
Если инфекция, такая как сепсис, подавляет защитные силы организма, врожденные иммунные клетки продолжают проникать в жизненно важные органы, включая мозг, что приводит к сопутствующему повреждению тканей цитокинами, иммуномодуляторами, комплементом, окислителями, протеазами и токсичными внеклеточными ловушками (Fig.2) [84]. Возникающий цитокиновый «шторм» включает в себя значительный избыток провоспалительных цитокинов по сравнению с противовоспалительными, высвобождаемыми в кровоток (рис. 2). Ключевые медиаторы включают интерлейкин (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 и ИЛ-10, [152], а также фактор активации тромбоцитов, факторы комплемента и реагенты коагулопатии и фибринолиза [179]. Если сопутствующие противовоспалительные процессы не активируются в достаточной степени, за цитокиновым штормом часто следует стойкая лимфопения и иммуносупрессия или паралич, что включает метаболическое перепрограммирование многих различных типов клеток, истощение иммунных клеток, клеточный апоптоз и истощение Т-клеток [49, 54, 110, 177]. Ряд потенциальных целей для разрешения воспаления находятся в стадии разработки [138, 186]). Razazi и коллеги, например, выявили, что  у пациентов с септическим шоком  активация пути IL-17/интерферона (IFN) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) тесно коррелирует с i) ранним разрешением сепсиса (снижением лактата и ii) улучшением выживаемости в ОРИТ [138]. Еще одна перспективная область - метаболическое перепрограммирование популяций иммунных клеток для изменения фенотипа повреждения хозяина на восстанавливающийся [92, 102, 103].
Источники сигналов, генерируемых патогенами и травмами
Двумя основными источниками молекулярных сигналов при сепсисе, которые активируют раннее привлечение иммунных клеток и способствуют развитию воспаления, являются: 1) патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) от вторгшихся инфекционных микробов и 2) молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs) от травмы ткани [42, 177] (Fig. 3). PAMPs и DAMPs - это эволюционно сохраненные стимулы, которые делают чужеродные патогены или повреждения тканей узнаваемыми хозяином [42, 82, 112]. PAMPs включают бактериальный липополисахарид (LPS), флагеллин и липотейхоевую кислоту, вирусные РНК и ДНК, поверхностные гликопротеины, липопротеины и другие мембранные компоненты [10, 82, 177]. DAMPs из поврежденных клеток и тканей, вызванные инфекцией, включают фибриноген,аннексины, компоненты тромбоцитов, фибронектин, белки S100, синдекан-1, F-актин, аденозинтрифосфат (АТФ), гистоны, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), митохондриальный фактор транскрипции A (TFAM), митохондриальные реактивные формы кислорода (mitoROS), цитохром С, IL-1α, бокс-протеин 1 группы высокой подвижности (HMGB1), гепарансульфат, тенасцин С, дефенсины, амилоид-β и многие другие [141].

Другим источником PAMPs и DAMPs являются внеклеточные везикулы (EVs), выделяемые патогенами, иммунными или эндотелиальными клетками, тромбоцитами и поврежденными клетками хозяина [15, 165, 174]. Как иммунные клетки хозяина чувствуют опасность? PAMPs и DAMP обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRR), расположенными на поверхности или в цитоплазме иммунных клеток хозяина [160, 177]. PRR являются «сенсорами» угрозы и сообщают об этом хозяину через активацию иммунных клеток. К таким сенсорам относятся толл-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), лектиноподобные рецепторы С-типа (CLR), рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE) и цитозольные ДНК-сенсоры (Fig. 3) [1, 86, 173].
Другим важным PRR, воспринимающим широкий спектр PAMP и DAMP, является белок NLR семейства, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3), который активирует цитоплазматическую мультибелковую платформу, известную как инфламмасома [85], которая при чрезмерной экспрессии может привести к смерти пациента [181]. Важно отметить, что PAMPs и DAMPs не являются взаимоисключающими, и иммунные клетки могут экспрессировать корецепторы и вспомогательные молекулы, которые образуют «партнерские отношения» для координации иммунного ответа [134]. Дополнительный шквал DAMPs при экстренной лапаротомии, если она необходима, у пациента с сепсисом - это дополнительное бремя, которое редко упоминается в качестве потенциальной цели для улучшения исходов [168] (см. далее). Идентификация различных PAMP и DAMP в крови пациентов с сепсисом может открыть новое окно ранней диагностики для персонализированного лечения до развития цитокинового шторма или ограничения тканевого кровотока [15, 165, 174].
Эндотелиальный гликокаликс: сенсор и эффектор иммунной активации
In acute inflammation, we find, as a general rule, vascular dilatation accompanied by an active condition of the endothelium of the vessel-walls and an exudation with diapedesis, that is to say, three events which concur in producing a considerable afflux of leucocytes towards the injured spot. E. Metchnikoff (1893) [116] p171
Во время сепсиса иммунные клетки и их воспалительные продукты активируют эндотелий, что приводит к сбрасыванию его «пушистого» гликокаликса, на что указывает повышение уровня синдекана-1 и растворимого тромбомодулина в сыворотке [81, 83,179]. Это называется эндотелиопатией, вызванной сепсисом [83]. Гликокаликс отрицательно заряжен и прикреплен к одному слою эндотелиальных клеток, который образует связь между сосудистой системой и тканями [88, 176]. Он покрывает огромную площадь поверхности более 55 000 м2 [49, 54]. Во время сепсиса активированный эндотелий становится более адгезивным, текучим, проапоптотическим, провоспалительным, протромботическим и вазоактивным (Fig. 3) [81, 83, 105, 123].
Сбрасывание гликокаликса облегчается активируемыми стрессом мембраносвязанными ферментами, называемыми шеддазами, в ответ на провоспалительные цитокины (например, TNF-α и IL1-β), активные формы кислорода (ROS) (например, супероксид, гидроксильный радикал) и агрессивную инфузионную терапию [171]. Клинически значимым является то, что сбрасывание гликокаликса может быстро восстанавливаться [185]. Luft утверждает, что «эти клетки обычно способны заменять свои отсутствующие оболочки в течение нескольких минут» [106]. Однако очень мало известно о потере и восстановлении гликокаликса во время инфекции или сепсиса [171].
У пациентов в критическом состоянии эндотелиопатия, вызванная сепсисом, иногда связана с сосудистым микротромбозом, опосредованным активацией тромбоцитов и эндотелиальным высвобождением мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), что, в свою очередь, ухудшает доставку O2 в митохондрии. Избыточное производство мультимеров vWF закрепляется на эндотелиальных клетках в виде удлиненных нитей и образует комплексы тромбоцитов vWF, известные как «микротромбы» [23, 81]. Если повреждение становится более системной, она может привести к летальному состоянию, известному как диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) (см. ниже). Снижение ранней активации эндотелиального гликокаликса или содействие быстрому восстановлению после сброса могут быть потенциальными целями для новых терапевтических средств.
Коагулопатия, вызванная сепсисом: динамическая сущность, которая развивается со временем
Reconstituted systems are as realistic as our insight into the clotting mechanism allows: extrapolation to physiology should therefore be regarded with due suspicion. Hemker and colleagues [76], p171
Дисфункция ЦНС, воспаление, эндотелиопатия и коагулопатия функционально связаны через общие пути, участвующие в регуляции тканевого фактора (ТФ) [23, 47, 48, 100, 178, 179]. Общие пути включают путь ингибирования ТФ, путь ингибирования тромбоцитов, систему гепарина-антитромбина III, систему тромбомодулина/протеина С и фибринолитические пути (Fig.4) [47,48,123,126]. Активированные инфламмасомой пироптотические макрофаги [181], микробные агенты, цитокины и факторы комплемента могут дополнительно повышать уровни ТФ, что может активировать эндотелиальный гликокаликс и усугублять коагулопатию [177–179]. Wu and colleagues далее продемонстрировали на  модели сепсиса у мышей, что ингибирование ТФ отменяет свертывание крови, опосредованное инфламмасомой, и защищает от смерти [172, 181].
Диагностика коагулопатии, вызванной сепсисом, такой как травматическая коагулопатия (TIC), претерпела значительные изменения за последние 10 лет, поскольку методы исследования вязкоупругости цельной крови заменили старые ненадежные плазменные методы протромбинового времени (PT), активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) и международного нормализованного отношения (INR) [14, 46–48]. Коагулопатия, вызванная сепсисом, — это не статическое состояние, а динамическое с множественными фенотипами, которые могут меняться со временем (рис. 4) [14, 47, 48, 100]. В исследовании ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) Davies and colleagues обследовали 100 пациентов ОРИТ (50 с сепсисом, 20 с тяжелым сепсисом и 30 с септическим шоком) и обнаружили, что усиление тяжести сепсиса было связано с переходом от гиперкоагуляционного к гипокоагуляционному состоянию, при этом максимальная плотность сгустка не менялась [35].
При септическом шоке фибринолиз был заметно нарушен к фазе кровотечения и был в значительной степени связан с 28-дневной смертностью [35]. Отложение фибрина не оценивалось при аутопсии для оценки ДВС-синдрома. В 2023 году Bui-Thi and colleaguesпровели еще одно проспективное, наблюдательное, одноцентровое исследование и сообщили, что у 73% из 161 пациента был сепсис/септический шок [14]. ROTEM показало, что  у 26% была гиперкоагуляция, 55%  гипокоагуляция, 14% имели смешанные паттерны гипо-гиперкоагуляции и 19%  гиперфибринолиз [14]. Различные коагулопатии, по-видимому, отражают разные сроки и тяжесть инфекции и сепсиса. Ранним распространенным фенотипом у пациентов с сепсисом, по-видимому, является гиперкоагуляционный подтип, характеризующийся длительным начальным временем образования сгустка с повышенной максимальной плотностью сгустка (MCF) и высоким уровнем фибриногена (Fig. 4).

Bui-Thi and colleagues  далее показали, что прогрессирование от сепсиса к тяжелому сепсису сопровождалось переходом от гипер- к гипокоагуляции с фибринолизом [14]. Исследование тромбоэластографии (ТЭГ) Luo and colleagues  подтвердило гипокоагулопатию у пациентов с тяжелым сепсисом, которая, если присутствовала при поступлении в больницу, была независимым фактором риска 30-дневной смертности [107]. Возможные механизмы, ответственные за переход от гипер- к гипокоагулопатии, обобщены на Fig. 4 [47, 48].
Распространенной ошибкой в ​​литературе является приравнивание гипокоагулопатии и фибринолиза (фенотип кровотечения) к диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС) [47, 48, 100, 125]. ДВС — редкий и специфический фенотип с диффузным патологическим отложением фибрина в мелких и средних сосудах (рис. 4) [46, 74, 99, 163]. Клинически ДВС-синдром по-прежнему диагностируется с использованием системы оценок, включающей протромбиновое время, количество тромбоцитов, фибриноген и уровни D-димера [13,167, 172]. Однако без доказательств внутрисосудистого отложения фибрина диагноз может не быть ДВС-синдромом и влиять на оптимальное лечение пациента. Мы предлагаем ограничить концепцию ДВС-синдрома фенотипом с подтвержденными микрососудистыми отложениями фибрина. Понимание коагулопатии при сепсисе находится в зачаточном состоянии. Необходимо срочно провести больше исследований на клинически значимых животных моделях и высококачественных проспективных рандомизированных испытаниях на людях, чтобы охарактеризовать различные ранние и поздние фенотипы и их прогрессирование до сепсиса и септического шока, а также половые различия. При наличии большего количества высококачественных исследований существует большой потенциал того, что информация может привести к более эффективным персонализированным и целенаправленным методам лечения.
Синдром мультиорганной недостаточности (MODS): не единичное событие, а системный сбой
Of those who die, most are from multiple organ failure which is a still poorly understood consequence rather than the immediate effect of infection. Coccolini and colleagues (2023) [27]
Чтобы подчеркнуть влияние MODS на летальность при сепсисе, в рекомендациях 2023 года сепсис был переопределен как «опасная для жизни дисфункция органов, возникающая в результате нерегулируемой реакции хозяина на инфекцию» [143]. В 1975 году Arthur Bauer  ввел термин MODS как множественные физиологические нарушения [8]. Сегодня MODS считается клиническим синдромом, характеризующимся развитием прогрессирующей и потенциально обратимой физиологической дисфункции в двух или более органах или системах органов [19, 95]. Синдромы дисфункции органов включают энцефалопатию, острый респираторный дистресс, инфаркт миокарда, гепаторенальный синдром, острый некротизирующий панкреатит, острую надпочечниковую недостаточность, рабдомиолиз и синдром мышечной атрофии (катаболический ответ) [19, 95]. На клеточном уровне MODS развивается из-за постоянной гипоперфузии тканей и потери митохондриальной целостности [49, 54]. АТФ больше не восполняется в полном объеме, что приводит к ишемии, гипоксии, дисфункции органов и возможной недостаточности.
Митохондриальная дисфункция включает в себя снижение протонной перекачки через внутреннюю митохондриальную мембрану, коллапс мембранного потенциала, открытие митохондриальной проницаемой переходной поры, загрузку Ca2+, потерю цитохрома C, высвобождение факторов, индуцирующих апоптотический каскад, и увеличение DAMP и ROS, что усугубляет иммунную дисфункцию, воспаление и коагулопатию [49, 54, 73, 79]. Сепсис также нарушает митохондриальный биогенез и митофагию, что приводит к недостаточному обновлению митохондрий, что дополнительно влияет на клеточную дыхательную способность и дисфункцию органов. Лихорадка, проявление сепсиса, является результатом разъединения мышечных митохондрий, что приводит к выработке тепла, а не энергии, и помогает объяснить мышечную атрофию, несмотря на высокое потребление калорий [79]. Нацеливание на митохондриальную дисфункцию в мышцах и других органах может предложить новые и ценные цели для лечения сепсиса. Митохондрии не только являются энергетическими станциями клетки. В иммунных клетках митохондриальная активность регулирует их активацию, дифференцировку и выживание [94, 102, 103,114]. Экспрессия ключевых медиаторов, участвующих в регуляции функции митохондрий (Sirt1/3, Ampk, Pgc1, Nrf1, Tfam, Mtco3, Nr3c1), например, значительно снижена в лейкоцитах пациентов с сепсисом [20, 102, 103]. Вызванная сепсисом дисфункция митохондрий приводит к метаболическому перепрограммированию и изменению функциональной способности иммунных клеток, усилению воспаления и иммуносупрессии [94, 102, 103]. Терапия, направленная на восстановление функции митохондрий, может предложить новый подход к устранению дисфункции лейкоцитов при сепсисе [3, 114].
Сердечно-сосудистая дисфункция после сепсиса: загадка миокардиальной депрессии
There has been a tendency to equate shock, regardless of its origin, with a low cardiac output (CO) and high total peripheral resistance (SVR). While our experience suggests that this is true of hypovolemic and cardiac shock, the same cannot be said of the septic form. Wilson and colleagues (1965) [180]
Сердечно-сосудистый коллапс является основной причиной смертности у пациентов с септическим шоком (рис. 3) [77]. В начале 1960-х годов были охарактеризованы две отдельные гипотензивные фазы септического шока: первая представляла собой теплую сухую кожу, тахикардию («теплый» шок), а вторая фаза представляла собой холодную липкую кожу с нитевидным пульсом с гипотонией («холодный» шок) [109]. Используя эту классификацию, септический шок изначально проходил через раннюю гипердинамическую фазу (высокий сердечный выброс, CO) и либо восстанавливался, либо ухудшался до сердечно-сосудистого коллапса (низкий CO) [137]. В 1965 году Wilson and colleagues  оспорили эту точку зрения, сообщив, что у пациентов с септическим шоком был нормальный или повышенный CO  с низким системным сосудистым сопротивлением (SVR), и очень редко был низкий CO [180]. Это было весьма спорным и противоречило геморрагическому/кардиогенному шоку, который характеризуется низким CO  и высоким SVR  [137].
Используя методы ядерной визуализации и методы термодилюции, группа Joseph Parrillo’sподтвердила выводы Wilson  и показала, что у пациентов с септическим шоком сохранялся высокий сердечный выброс и низкий SVR [28, 60, 130]. ​​Группа также сообщила, что у 75% пациентов наблюдалась сниженная фракция выброса левого желудочка (LVEF) в первые несколько дней после начала септического шока [130]. ​​Депрессия миокарда, вызванная сепсисом, по-видимому, имеет все признаки «потрясения» миокарда после аортокоронарного шунтирования [43, 175]. Сегодня кардиомиопатия, вызванная сепсисом, является острым синдромом депрессии миокарда, который возникает вскоре после начала септического шока и обычно проходит через 7–10 дней [77]. Он встречается у ~ 50% пациентов с сепсисом и характеризуется дилатацией LV и сниженной LVEF  при сохраненном коронарном кровотоке [77, 184]. Депрессия миокарда у пациентов с сепсисом также связана с более высокой жесткостью аортального канала [64, 87], что может быть причиной снижения вентикуло-артериального (VA) сопряжения и снижения притока крови и O2 к тканям [135]. VA сопряжение определяется как отношение артериальной эластичности (Ea) к эластичности левого желудочка (Ees) и может быть получено с помощью рутинной эхокардиографии [67].
Преимущество связи VA над LVEF или CO заключается в том, что оно обеспечивает свойства артериальной нагрузки в дополнение к функции LV [24, 67]. Требуются новые терапевтические средства для воздействия на связь VA у пациентов с сепсисом, что может предотвратить депрессию миокарда и нарушение сосудистой реактивности [151]. Существует по крайней мере пять основных гипотез депрессии миокарда (Table 1). Хотя все пять правдоподобны, они не являются взаимоисключающими и, по-видимому, включают изменения в управлении Ca2+, пополнении АТФ и функции миофиламентов [9, 17, 64, 70, 77, 93, 115, 131, 138, 145, 159, 161, 182]. Будущая задача заключается в том, чтобы найти, какой из этих механизмов способствует снижению депрессии миокарда и разобщению VA, наблюдаемому клинически.

Инфузионная терапия приносит больше вреда, чем пользы?
Recently, the safety of intravenous fluids in patients with sepsis has been called into question with both prospective and observational data suggesting improved outcomes with less fluid or no fluid. Byrneand Van Haren (2017) [16]
Текущие стратегии поддержки для пациентов с тяжелым сепсисом могут включать раннюю и целенаправленную инфузионную терапию, искусственную вентиляцию легких, инотропную и вазопрессорную терапию, переливание  крови, антифибринолитики, а также возможную почечную поддержку [91, 177]. Основной целью инфузионной терапии является коррекция гоповолемии восстановление объема циркулирующей крови, оптимизация сердечно-сосудистой функции и улучшение тканевого O2 (Fig.. 5) [16]. Гиповолемия часто встречается у пожилых людей, часто требуя первоначального введения 500 мл кристаллоидного болюса [80]. До 2001 года использование инфузионной терапии в значительной степени основывалось на историческом опыте без эмпирической поддержки либо исследований на животных, либо клинических испытаний [16]. Первые подтверждающие доказательства эффективности инфузионной терапии были получены в исследовании Rivers and colleagues , которое показало снижение смертности на 16% у пациентов с септическим шоком [140].
К сожалению, преимущество в плане выживаемости не было подтверждено в более крупных независимых исследованиях, включая исследования ProCESS, PROMISE и ARISE [108]. Несмотря на отсутствие клинических доказательств, рекомендации Surviving Sepsis Campaign2016–2021 гг. продолжали пропагандировать инфузионную терапию для пациентов с септическим шоком (Fig. 5) [58]. В рекомендациях предлагалось первоначальное восстановление не менее 30 мл/кг изотонических кристаллоидов в течение первых 3 ч для восстановления объема циркулирующей жидкости и оптимизации ударного объема [108]. Введение внутривенного объема жидкости до 60% от нормального объема крови пациенту с сепсисом весом 100 кг в течение 3 ч имеет мало или вообще не имеет клинической поддержки и может быть связано с более высокой смертностью [58]. Surviving Sepsis Campaign в настоящее время понизила эту рекомендацию со сильной до слабой, хотя эта практика, по-видимому, продолжается во многих больницах по всему миру [58].
Сегодня инфузионная терапия может нанести вред некоторым пациентам. Вопреки своему названию, физиологический раствор не является нормальным, а его объемы неэффективны для пациентов в критическом состоянии [11, 16, 108, 121, 149, 150]. Большие объемы жидкости создают коагулопатию разведения, перегрузку жидкостью и отек легких и тканей, острое повреждение почек, длительное пребывание в ОРИТ и более высокую смертность [55, 108, 149, 150]. Если бы физиологический раствор сегодня оценивался европейскими, американскими и австралийскими регулирующими органами, существует высокая вероятность того, что он не был бы одобрен для использования  у человека. Вредное воздействие обычных солевыхрастворов было признано более 100 лет назад George Evans, когда он писал в 1911 году: : “One cannot fail to be impressed with the danger of such procedure, if one observes the utter recklessness with which salt solution is frequently prescribed, particularly in the postoperative period, without previous knowledge of the condition of blood pressure, the ability of the heart to handle large amounts of fluid successfully, or the functional capacity of the kidneys to excrete the large amount of chloride thus formed on them” [5, 57]. 
Совсем недавно вазопрессоры, которые увеличивают сократимость сердца или вазоконстрикцию, также попали под клиническое наблюдение, которое включает повышенную нагрузку на сердце, аритмии и ишемию тканей, связанную с вазоконстрикцией [149, 150]. Другая неприятная проблема с продолжающимся использованием инфузионной терапии заключается в том, что до 50% пациентов не реагируют на нее (Fig.  5), это означает, что не удается увеличить им преднагрузку и ударный объем с помощью внутривенных инфузий, и, следовательно, не удается улучшить снабжение тканей O2 [72, 111]. К сожалению, было проведено мало высококачественных клинических испытаний, сравнивающих больных, которые реагируют и реагируют  на инфузионную терапию [55]. Некоторые исследования рекомендуют использовать ультразвуковое исследование легких, эхокардиографическую оценку, диурез и другие меры для предотвращения перегрузки жидкостью в ОРИТ в попытке улучшить стратификацию пациентов и оптимизировать лечение [55].
Хирургическая травма: забытый фактор, приводящий к плохим результатам для пациента
It should be remembered always that the patient who has been in shock and resuscitated, and then operated upon, is in a precarious state. His nervous system has been disturbed not only by the original trauma, but also by the low nutrient flow of blood, and by the surgical procedures incidental to operation (our italics).
Walter B. Cannon (1923) Quoted from Traumatic Shock [18] p192
Пациентам с абдоминальным сепсисом часто требуется экстренная лапаротомия, которая связана с более высокой смертностью по сравнению с менее инвазивными процедурами (Fig. 2) [12, 59, 69, 90, 136, 154, 162]. Возможные причины худших результатов включают травматичность  самой операции, усиливающую активацию иммунных клеток, увеличивающую воспаление, коагулопатию и MODS [39, 41]. Дополнительный поток DAMPs возникает из-за повреждения тканей при первом разрезе, манипуляции с органами, хирургической коррекции и дренажа (Fig. 2) [2]. Torp and colleagues  недавно обсудили, как повреждение тканей в результате операции запускает генерализованную воспалительную реакцию и роль митохондриальных DAMPs (mDAMPs) в ухудшении ее патогенеза [168]. Кроме того, у 35% пациентов возникают инфекции в месте хирургического вмешательства, что еще больше усложняет выздоровление [2]. Другой аспект хирургической травмы, который редко обсуждается, заключается в том, что во время анестезии мозг все еще «бодрствует» по отношению к циркулирующим DAMP от самой операции [30, 41], которые могут проходить через поврежденный ГЭБ и активировать дисфункцию ЦНС и приводить к изменениям психики [4, 56, 91]. Хирургическая травма усугубляет и без того нестабильное состояние, которое еще больше ухудшается у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями [41]. Это область, которая требует новых методов лечения для снижения стрессовой реакции хозяина на операцию [31, 38, 41, 61, 71, 133,164].
Будущее рассмотрение разработки лекарств: от симптомов к системе
Clinical study of antiinflammation strategies to treat sepsis has been characterized by a predictable cycle of abundant clinical failures punctuated by an intermittent positive result. Shapiro and colleagues (2023) [149, 150]
Несмотря на текущие проблемы в лечении сепсиса, большие успехи достигаются в персонализированном уходе на основе биомаркеров крови [143]. Индивидуализированные подходы также разработаны  для  хронической, иммуносупрессивной стадии сепсиса, ответственной за смертность на поздней стадии [143]. Несмотря на эти достижения, остается мало безопасных и эффективных препаратов для раннего лечения сепсиса [92, 102, 103, 149, 149, 150, 150]. Например, существует лишь несколько препаратов для уменьшения чрезмерного воспаления и иммунной дисфункции. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы ФНО-α, по-видимому, не способствуют разрешению гипервоспаления и   могут фактически усугубить провоспалительный процесс [129]. Относительно новой областью разработки лекарственных препаратов является нацеленность на метаболическое перепрограммирование иммунных клеток, ответственных за гипервоспаление и иммуносупрессию [102, 103].
Будущая задача заключается в безопасном и эффективном переводе этих изменяющих иммунометаболизм препаратов в клиническую практику. Почему было так мало достижений в доклинической разработке препаратов для лечения сепсиса и использованию их в клинике? Три возможные причины включают: 1) широкое использование животных моделей, свободных от специфических патогенов (SPF), с их измененными микробиомами и незрелой иммунной системой, которые не отражают состояние человека [45, 47, 48, 51–53]. Следует использовать животных, выращенных и содержащихся традиционным способом, если перевод на человека является конечной целью [51–53], 2) ошибочная практика мышления «лечи по мере поступления» и однонаправленного нацеливания препарата, которая игнорирует сложность системы [49–54], и 3) плохой дизайн клинических испытаний, который не отражает гетерогенность реакций пациентов на сепсис [21, 143].
Что касается однонаправленных мишеней, приведем один пример. Хорошо известно, что рецептор IL-1 является ключевым активатором воспаления [149,150], и его ингибирование может разрешить цитокиновый шторм. Препарат, который ингибирует рецептор IL-1, анакинра, имеет превосходные показатели безопасности у людей, однако он не продемонстрировал преимущества в выживании после сепсиса или COVID-19 [149,150]. «Одношаговый» подход к лекарственным мишеням можно проследить до молекулярной революции 20-го века, которая началась примерно в 1953 году после открытия ДНК [51–53]. Лауреат Нобелевской премии Francis Crick  воплотил этот высоко механистический образ мышления, когда написал: «Конечная цель современного движения в биологии — объяснить всю биологию с точки зрения физики и химии» “the ultimate aim of the modern movement in biology is to explain all biology interms of physics and chemistry” [29].  С молекулярной точки зрения Крик был прав, однако его значимость для работы всего организма не поспевала за темпами [51–53]. Появление технологий «Омик» для более глубокого проникновения в молекулярные механизмы произошло за счет системного анализа. Редукционизм важен для разделения сложной системы на более простые части, но он не уничтожает систему. Новые системные под срочно необходимы для лечения сепсиса. Как будет выглядеть системный препарат? В идеале системный препарат притупит связанные с ЦНС цепи обратной связи (или оси), которые приводят к вторичному повреждению и плохим результатам для пациентов. Препарат снизит реакцию ЦНС на стресс, сохранит целостность ГЭБ, будет способствовать сердечно-сосудистому сопряжению ЦНС, предотвратит миокардиальную депрессию, защитит эндотелий-гликокаликс, уменьшит чрезмерное воспаление, уменьшит иммунную дисфункцию, устранит коагулопатию и обеспечит достаточное количество O2 для тканевых митохондрий  [49, 50, 54].
Препарат также может включать перепрограммирование метаболизма иммунных клеток и установку «тормоза» на гипервоспалительную реакцию и предоставить возможность противовоспалительным процессам компенсировать реакции хозяина на сепсис. Таких системно действующих препаратов не существует. Мы разрабатываем препарат, содержащий  аденозин, лидокаин и магний (ALM) для геморрагического шока, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [44, 50–53], ожогов [34, 51–53], ортопедической  [118, 119] и хирургической травмы [33]. Мы показали, что препарат смещает симпатическую гиперактивность в парасимпатическое доминирование в модели геморрагического шока у крыс [96], восстанавливает сердечный выброс [97], защищает от потери эндотелиального гликокаликса с 97% быстрым восстановлением [169] и снижает частоту MODS [50, 98].
Мы показали, что терапия ALM является нейропротекторной при гипотензии (MAP 47–50 мм рт. ст.), что имеет важные последствия для сепсиса [50–53, 97, 98]. Эти данные были использованы для формулирования системной гипотезы травмы (SHOT), которая может быть применима для сепсиса и септического шока [49, 50, 54]. Наши исследования по проверке концепции на модели полимикробного сепсиса у крыс [65, 66] и модели (LPS)-эндотоксина на свиньях  [63] были обнадеживающими. В модели LPS свиньи терапия ALM вызывала глубокое и обратимое гипотензивное состояние (MAP 47 мм рт. ст.) за счет поддержания CO и снижения SVR с небольшим или нулевым изменением доставки O2 в ткани [63]. CO поддерживался за счет сохранения преднагрузки и улучшения связи VA [63]. Важно отметить, что системная гипотензия не является вредной, если связь CO, VA и доставка O2 к тканям поддерживаются за счет снижения SVR [51–53].
Это гипотензивное состояние, вызванное ALM, включает в себя восстановление контроля ЦНС за доставкой O2 в тканевые митохондрии, что может быть полезно для пациентов с сепсисом [50]. Аналогичным образом, терапия ALM вызвала обратимое гипотензивное состояние в модели полимикробного сепсиса у крыс с уменьшением отека легких и коррекцией коагулопатии [65]. ALM привела к 88% выживаемости через шесть дней без антибиотиков, тогда как контрольные группы с инфузией солевого раствора умерли рано от воспалительной/иммунной дисфункции и полиорганной недостаточности [66]. Важно отметить, что комбинация ALM является ключом к защите всего организма, тогда как отдельные активные вещества, A, L или M, таковыми не являются [50]. Хотя показатель успешности переноса новых препаратов на людей составляет менее 5% [147], необходимы дальнейшие доклинические исследования ALM  при сепсисе последующего исследования его безопасности у людей.
Выводы
Клиническое лечение сепсиса, по-видимому, находится на перепутье и требует новой революции для лучшего понимания того, как организм реагирует на инфекцию, новых маркеров для обнаружения  прогрессирования и новых системно-действующих препаратов для лечения. Текущее нацеливание на любой отдельный шаг по сигнальному пути не увенчалось успехом, поскольку игнорирует сложность системы. Мы утверждаем, что если можно подавить иммунную, симпатическую гиперактивацию ЦНС, сердечно-сосудистое-эндотелиальное гликокаликсное сопряжение будет улучшено, доставка O2 будет сохранена, а вторичные повреждения, включая гипервоспаление и иммуносупрессию, будут предотвращены, что приведет к лучшим клиническим результатам. Мы разрабатываем системно-ориентированный препарат в моделях сепсиса/эндотоксемии у животных, который может обеспечить защиту организма  людей.
References
1. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783–801.
2. Alkaaki A, Al-Radi OO, Khoja A, Alnawawi A, Alnawawi A, Maghrabi A,Altaf A, Aljiffry M. Surgical site infection following abdominal surgery: a prospective cohort study. Can J Surg. 2019;62(2):111–7. https:// doi. org/ 10. 1503/ cjs. 004818. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30907 567.
3. Angajala A, Lim S, Phillips JB, Kim JH, Yates C, You Z, Tan M. Diverse roles
of mitochondria in immune responses: novel insights into immunometabolism.
Front Immunol. 2018;9:1605. https:// doi. org/ 10. 3389/fimmu. 2018. 01605. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30050 539.
4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med.
2013;369:840–51.
5. Awad S, Allison SP, Lobo DN. The history of 0.9% saline. Clin Nutr.2008;27:179–88.
6. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis:More than just fever and leukocytosis-a narrative review. Crit Care.2022;26(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03862-5. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34991 675.
7. Barman SM. 2019 ludwig lecture: Rhythms in sympathetic nerve activity are a key to understanding neural control of the cardiovascular system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2020;318:R191–205.
8. Baue AE. Multiple, progressive, or sequential systems failure. Arch Surg. 1975;110:779–81.
9. Baumgarten G, Knuefermann P, Schuhmacher G, Vervolgyi V, von Rappard J, Dreiner U, Fink K, Djoufack C, Hoeft A, Grohe C, Knowlton AA, Meyer R. Toll-like receptor 4, nitric oxide, and myocardial depression in endotoxemia. Shock. 2006;25(1):43–9. https:// doi. org/ 10. 1097/ 01. shk. 00001 96498. 57306. a6.
10. Bianchi ME. Damps, pamps and alarmins: All we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007;81(1):1–5.
11. Boehm D, Menke H. A history of fluid management-from “one size fits all” to an individualized fluid therapy in burn resuscitation. Medicina (Kaunas). 2021;57(2):187. https:// doi. org/ 10. 3390/ medic ina57 020187.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33672 128.
12. Bozzay JD, Walker PF, Schechtman DW, Shaikh F, Stewart L, Tribble DR, Bradley MJ, G. Infectious Disease Clinical Research Program Trauma Infectious Disease Outcomes Study. Outcomes of exploratory laparotomy and abdominal infections among combat casualties. J Surg Res. 2021;257:285–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 07. 075. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32866 669.
13. Buaboonnam J, Wangkittikal C, Narkbunnam N, Vathana N, Takpradit C, Phuakpet K, Sinlapamongkolkul P, Sanpakit K, Karaketklang K, Pongtanakul B. Outcomes of overt and non-overt disseminated intravascular coagulation using the isth dic scoring system in children: a single-center study. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2023;15(1):e2023004. https:// doi. org/ 10. 4084/ MJHID. 2023. 004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36660 355.
14. Bui-Thi HD, Gia KT, Electronic address, Le Minh K. Coagulation profiles in patients with sepsis/septic shock identify mixed hypo-hypercoagulation patterns based on rotational thromboelastometry: a prospective observational study. Thromb Res. 2023;227:51–9. https://doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2023. 05. 010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37235 948.
15. Burgelman M, Vandendriessche C, Vandenbroucke RE. Extracellular vesicles: a double-edged sword in sepsis. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(8):829. https:// doi. org/ 10. 3390/ ph140 80829. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34451 925.
16. Byrne L, Van Haren F. Fluid resuscitation in human sepsis: time to rewrite history? Ann Intensive Care. 2017;7(1):4. https:// doi. org/ 10.1186/ s13613- 016- 0231-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28050 897.
17. Cain BS, Harken AH, Meldrum DR. Therapeutic strategies to reduce tnf-alpha mediated cardiac contractile depression following ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 1999;31(5):931–47.
18. Cannon WB. Traumatic shock. New York: D. Appleton and Co; 1923. 19. Caraballoa C, Jaimes F. Organ dysfunction in sepsis: an ominous trajectory from infection to death. Yale J Biol Med. 2019;92:629–40.
20. Carre JE, Orban JC, Re L, Felsmann K, Iffert W, Bauer M, Suliman HB,Piantadosi CA, Mayhew TM, Breen P, Stotz M, Singer M. Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(6):745–51. https://doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201003- 0326OC. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 20538 956.
21. Cavaillon JM, Singer M, Skirecki T. Sepsis therapies: learning from 30 years of failure of translational research to propose new leads. EMBO Mol Med. 2020;12(4):e10128. https:// doi. org/ 10. 15252/ emmm. 20181 0128. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32176432.
22. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet.
2018;392(10141):75–87. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(18) 30696-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29937192.
23. Chang JC. Sepsis and septic shock: endothelial molecular pathogenesis associated with vascular microthrombotic disease. Thrombosis J. 2019;17:10.
24. Cholley B, Le Gall A. Ventriculo-arterial coupling: the comeback? J Thorac Dis. 2016;8(9):2287–9.
25. Clements TW, Tolonen M, Ball CG, Kirkpatrick AW. Secondary peritonitis and intraabdominal sepsis: an increasingly global disease in search of better systemic therapies. Scand J Surg. 2021;110(2):139–49.
26. Coccolini F, Sartelli M, Kirkpatrick AW. What do we mean by source control and what are we trying to accomplish with an open abdomen in severe complicated intra-abdominal sepsis? J Trauma Acute Care Surg. 2024;96:e39–40. https:// doi. org/ 10. 1097/ TA. 00000 00000 004253.
27. Coccolini F, Sartelli M, Sawyer R, Rasa K, Viaggi B, Abu-Zidan F, Soreide K, Hardcastle T, Gupta D, Bendinelli C, Ceresoli M, Shelat VG, Broek RT, Baiocchi GL, Moore EE, Sall I, Podda M, Bonavina L, Kryvoruchko IA,Stahel P, Inaba K, Montravers P, Sakakushev B, Sganga G, Ballestracci P, Malbrain M, Vincent JL, Pikoulis M, Beka SG, Doklestic K, Chiarugi M,Falcone M, Bignami E, Reva V, Demetrashvili Z, Di Saverio S, Tolonen M, Navsaria P, Bala M, Balogh Z, Litvin A, Hecker A, Wani I, Fette A,De Simone B, Ivatury R, Picetti E, Khokha V, Tan E, Ball C, Tascini C, Cui Y, Coimbra R, Kelly M, Martino C, Agnoletti V, Boermeester MA, De’Angelis N, Chirica M, Biffl WL, Ansaloni L, Kluger Y, Catena F, Kirkpatrick AW. Source control in emergency general surgery: Wses, gais, sis-e, sis-a guidelines. World J Emerg Surg. 2023;18(1):41. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00509-4. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37480 129.
28. Court O, Kumar A, Parrillo JE, Kumar A. Clinical review: myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care. 2002;6(6):500–8. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc1822. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 12493 071.
29. Crick F. Of molecules and men. Seattle: University of Washington Press;1966.
30. Crile G. Nitrous oxide anaesthesia and a note on anoci-association,a new principle in operative surgery. Surg Gynecol Obstet.1911;13:170–3.
31. Curry N, Brohi K. Surgery in traumatic injury and perioperative considerations.
Semin Thromb Hemost. 2020;46:73–82.
32. Davenport L, Dobson GP, Letson HL. The role of invasive monitoring in the resuscitation of major burns: a systematic review and meta-analysis. Int J Burns Trauma. 2019;9(2):28–40.
33. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Immune-inflammatory activation after a single laparotomy in a rat model: effect of adenosine, lidocaine and mg2+ infusion to dampen the stress response. Innate Immun. 2017;23(5):482–94.
34. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Lung protection after severe thermal burns with adenosine, lidocaine, and magnesium (alm) resuscitation and importance of shams in a rat model. J Care Res. 2023:irad127.https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irad1 2721.
35. Davies GR, Lawrence M, Pillai S, Mills GM, Aubrey R, Thomas D, Williams
R, Morris K, Evans PA. The effect of sepsis and septic shock on the viscoelastic
properties of clot quality and mass using rotational thromboelastometry: a prospective observational study. J Crit Care. 2018;44:7–11. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2017. 09. 183. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 28988 002.
36. de Montmollin E, Aboab J, Mansart A, Annane D. Bench-to-bedside review: Beta-adrenergic modulation in sepsis. Crit Care. 2009;13(5):230. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc8026. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 19863 760.
37. Deitch EA. Gut-origin sepsis: evolution of a concept. Surgeon.2012;10(6):350–6.
38. Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000;85(1):109–17.
39. Dobson GP. Addressing the global burden of trauma in major surgery. Front Surg. 2015;2:43.
40. Dobson GP. A chaos of delight: science, religion and myth and the shaping of western thought (first edition 2005), ebook. London: Routledge; 2016.
41. Dobson GP. Trauma of major surgery: a global problem that is not going away. Int J Surg. 2020;81:47–54.
42. Dobson GP, Biros E, Letson HL, Morris JL. Living in a hostile world: Inflammation, new drug development and coronavirus. Front Immunol (Inflammation). 2021;11:610131.
43. Dobson GP, Faggian G, Onorati F, Vinten-Johansen J. Hyperkalemic cardioplegia in adult and pediatric cardiac surgery: end of an era? Front Clin Transl Physiol. 2013;4:1–28.
44. Dobson GP, Letson HL. Far forward gaps in hemorrhagic shock and prolonged field care: an update of alm fluid therapy for field use. J Spec Oper Med. 2020;20(3):78–84.
45. Dobson GP, Letson HL, Biros E, Morris JL. Specific pathogen-free (spf ) animal status as a variable in biomedical research: have we come full circle? EBioMedicine (Lancet). 2019;41:42–3.
46. Dobson GP, Letson HL, Sharma R, Sheppard F, Cap AP. Mechanisms of early traumatic-induced coagulopathy (tic): the clot thickens or not? J Trauma Acute Care Surg. 2015;79(2):301–9.
47. Dobson GP, Morris J, Biros E, Letson HL. Specific pathogen-free animals for civilian and military trauma: a cautionary note in the translation of new drug therapies. Shock. 2020;54(2):232–6.
48. Dobson GP, Morris JL, Davenport LM, Letson HL. Traumatic-induced coagulopathy as a systems failure: a new window into hemostasis. Semin Thromb Hemost. 2020;46(2):199–214.
49. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Why are bleeding trauma patients still dying? Towards a systems hypothesis of trauma (shot). Front Physiol. 2022;13:99093.
50. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Adenosine, lidocaine and mg2+(alm) update: teaching old drugs new tricks. Front Med (Lausanne).2023;10:1231759.
51. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Alm resuscitation with brain and multi-organ protection for far-forward operations: survival at hypotensive pressures. Mil Med. 2024. In press.
52. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Pathophysiology of severe burn injuries:new therapeutic opportunities from a systems perspective. J Burn Care Res. 2024. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irae0 49. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38517 382.
53. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Transforming research to improve therapies for trauma in the twenty-first century: an alternative perspective. Crit Care. 2024;28:135. https:// doi. org/ 10. 1186/s13054- 024- 04913-3.
54. Dobson GP, Morris JM, Letson HL. Immune dysfunction following severe trauma: a systems failure from the cns to mitochondria. Front Med. 2022;6:968453.
55. Douglas IS, Alapat PM, Corl KA, Exline MC, Forni LG, Holder AL, Kaufman
DA, Khan A, Levy MM, Martin GS, Sahatjian JA, Seeley E, Self WH, Weingarten JA, Williams M, Hansell DM. Fluid response evaluation in sepsis hypotension and shock: a randomized clinical trial. Chest. 2020;158(4):1431–45. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2020. 04. 025. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32353 418.
56. Dugar S, Choudhary C, Duggal A. Sepsis and septic shock: guidelinebased
management. Cleve Clin J Med. 2020;87(1):53–64. https:// doi.org/ 10. 3949/ ccjm. 87a. 18143. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31990 655.
57. Evans GH. The abuse of normal salt solution. JAMA. 1911;57:2126–7.
58. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, JoostWiersinga W, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Yataco AC, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M. Executive summary: surviving sepsis campaign: international guidelines for the management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):1974–82. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005357. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34643 578.
59. Fagan G, Barazanchi A, Coulter G, Leeman M, Hill AG, Eglinton TW. New
zealand and australia emergency laparotomy mortality rates compare favourably to international outcomes: a systematic review. ANZ J Surg. 2021;91(12):2583–91. https:// doi. org/ 10. 1111/ ans. 16563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33506 977.
60. Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care
Clin. 2009;25(1):83–101, viii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2008. 12. 003.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19268 796.
61. Giannoudis PV, Dinopoulos H, Chalidis B, Hall GM. Surgical stress response. Injury. 2006;37(Suppl 5):S3-9.
62. Gofton TE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nat Rev Neurol.
2012;8:557–66.
63. Granfeldt A, Letson HL, Dobson GP, Shi W, Vinten-Johansen J, Tonnesen
E. Adenosine, lidocaine and mg2+ improves cardiac and pulmonary function, induces reversible hypotension and exerts anti-inflammatory effects in an endotoxemic porcine model. Crit Care. 2014;18(6):682.https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0682-y. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 25497 775.
64. Greer JR. Pathophysiology of cardiovascular dysfunction in sepsis. BJA
Education. 2015;15(6):316–21. https:// doi. org/ 10. 1093/ bjace accp/mkv003.
65. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and mg2+ (alm)
induces a reversible hypotensive state, reduces lung edema and prevents coagulopathy in the rat model of polymicrobial sepsis. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77(3):471–8.
66. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Small-volume adenosine, lidocaine
and mg2+ (alm) 4 hour infusion leads to 88% survival after 6 days of experimental sepsis in the rat without antibiotics. Clin Vaccine Immunol.2016;23(11):863–72.
67. Guarracino F, Baldassarri R, Pinsky MR. Ventriculo-arterial decoupling in
acutely altered hemodynamic states. Crit Care. 2013;17(2):213–20.
68. Gyawali K, Ramakrishna K, Dhamoon AS. Sepsis: The evolution in definition, pathophysiology, and management. SAGE Open Med.2019;7:1–13.
69. Hailu S, Ayinie A, Amsalu H, Hailu S, Tadesse M, Mamo T, Sagni Y, Mekonen S, Jemal B. Perioperative mortality and its predictors among patients undergoing emergency laparotomy at selected southern ethiopian governmental hospitals, 2022: a multicenter prospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(4):746–52. https:// doi. org/10. 1097/ MS9. 00000 00000 000437. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37113 892.
70. Hajjar RJ, Schwinger RH, Schmidt U, Kim CS, Lebeche D, Doye AA,Gwathmey JK. Myofilament calcium regulation in human myocardium.
Circulation. 2000;101(14):1679–85.
71. Hall GM. The anesthetic modification of the endocrine and metabolic response to surgery. Ann R Coll Surg Engl. 1985;67:25–9.
72. Hasanin A. Fluid responsiveness in acute circulatory failure. J Intensive Care. 2015;3:50.
73. Hauser CJ, Otterbein LE. Danger signals from mitochondrial damps in trauma and post-injury sepsis. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):317–24.
74. Hayakawa M. Pathophysiology of trauma-induced coagulopathy: disseminated
intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype. J Intensive Care. 2017;5:14.
75. Hayakawa M, Asahara T, Henzan N, Murakami H, Yamamoto H, Mukai N, Minami Y, Sugano M, Kubota N, Uegaki S, Kamoshida H, Sawamura A, Nomoto K, Gando S. Dramatic changes of the gut flora immediately after severe and sudden insults. Dig Dis Sci. 2011;56(8):2361–5. https://doi. org/ 10. 1007/ s10620- 011- 1649-3. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 21384 123.
76. Hemker HC, Al Dieri R, Beguin S. Thrombin generating assays: Accruing
clinical evidence. Curr Opinion Hematol. 2004;11:170–5.
77. Hollenberg SM, Singer M. Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy.
Nat Rev Cardiol. 2021;18(6):424–34. https:// doi. org/ 10. 1038/s41569- 020- 00492-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 33473 203.
78. Huston JM. The vagus nerve and the inflammatory reflex: Wandering on a new treatment paradigm for systemic inflammation and sepsis. Surg Infect (Larchmt). 2012;13(4):187–93.
79. Hyatt HW, Powers SK. Mitochondrial dysfunction is a common denominator linking skeletal muscle wasting due to disease, aging, and prolonged inactivity. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):588.
80. Ibarz M, Haas LEM, Ceccato A, Artigas A. The critically ill older patient with sepsis: a narrative review. Ann Intensive Care. 2024;14(1):6. https://doi. org/ 10. 1186/ s13613- 023- 01233-7.
81. Ince C, Mayeux PR, Nguyen T, Gomez H, Kellum JA, Ospina-Tascon GA,
Hernandez G, Murray P, De Backer D, A.X. Workgroup. The endothelium in sepsis. Shock. 2016;45(3):259–70. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000
00000 000473. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/26871 664.
82. Janeway CAJ, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol. 2002;20:197–216.
83. Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis.
Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):361–70. https:// doi. org/ 10. 1164/
rccm. 201910- 1911TR. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32101 446.
84. Kanashiro A, Hiroki CH, da Fonseca DM, Birbrair A, Ferreira RG, Bassi GS,
Fonseca MD, Kusuda R, Cebinelli GCM, da Silva KP, Wanderley CW, Menezes
GB, Alves-Fiho JC, Oliveira AG, Cunha TM, Pupo AS, Ulloa L, Cunha FQ. The role of neutrophils in neuro-immune modulation. Pharmacol Res. 2020;151:104580. https:// doi. org/ 10. 1016/j. phrs. 2019. 104580. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31786 317.
85. Kanneganti T-D. Central roles of nlrs and inflammasomes in viral infection.
Nat Rev Immunol. 2010;10(10):688–98.
86. Kawai T, Akira S. Pathogen recognition with toll-like receptors. Curr Opin
Immunol. 2005;17(4):338–44.
87. Kazune S, Grabovskis A, Cescon C, Strike E, Vanags I. Association between increased arterial stiffness and clinical outcomes in patients with early sepsis: a prospective observational cohort study. Intensive Care Med Exp. 2019;7(1):26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40635- 019- 0252-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31098 834.
88. Keyloun JW, Le TD, Brummel-Ziedins KE, Mclawhorn MM, Bravo MC, Orfeo T, Johnson LS, Moffatt LT, Pusateri AE, Shupp JW, S.S. Group. Inhalation injury is associated with endotheliopathy and abnormal fibrinolytic phenotypes in burn patients: a cohort study. J Burn Care Res. 2022;43(2):432–9. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irab1 02. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34089 618.
89. Khan I, Bai Y, Zha L, Ullah N, Ullah U, Shah SRH, Sun H, Zhang C. Mechanism of the gut microbiota colonization resistance and enteric pathogen infection. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:716299.
90. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Ansaloni L, Roberts DJ, Tolonen M, McKee JL, Leppaniemi A, Faris P, Doig CJ, Catena F, Fabian T, Jenne CN, Chiara O, Kubes P, Manns B, Kluger Y, Fraga GP, Pereira BM, Diaz JJ, Sugrue M, Moore EE, Ren J, Ball CG, Coimbra R, Balogh ZJ, Abu-Zidan FM, Dixon E, Biffl W, MacLean A, Ball I, Drover J, McBeth PB, Posadas-Calleja JG, Parry  G, Di Saverio S, Ordonez CA, Xiao J, Sartelli M, I. Closed Or Open after Laparotomy after Source Control for Severe Complicated Intra-Abdominal Sepsis. Closed or open after source control laparotomy for severe complicated intra-abdominal sepsis (the cool trial): study protocol for a randomized controlled trial. World J Emerg Surg. 2018;13:26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 018- 0183-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29977 328.
91. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Tolonen M, Minor S, Catena F, Gois E Jr, Doig
CJ, Hill MD, Ansaloni L, Chiarugi M, Tartaglia D, Ioannidis O, Sugrue M,Colak E, Hameed SM, Lampela H, Agnoletti V, McKee JL, Garraway N, Sartelli M, Ball CG, Parry NG, Voght K, Julien L, Kroeker J, Roberts DJ, Faris P, Tiruta C, Moore EE, Ammons LA, Anestiadou E, Bendinelli C, Bouliaris K, Carroll R, Ceresoli M, Favi F, Gurrado A, Rezende-Neto J, Isik A, Cremonini C, Strambi S, Koukoulis G, Testini M, Trpcic S, Pasculli A, Picariello E, Abu-Zidan F, Adeyeye A, Augustin G, Alconchel F, Altinel Y, Hernandez Amin LA, Aranda-Narvaez JM, Baraket O, Biffl WL, Baiocchi GL, Bonavina L, Brisinda G, Cardinali L, Celotti A, Chaouch M, Chiarello M, Costa G, de’Angelis N, De Manzini N, Delibegovic S, Di Saverio S, De Simone B, Dubuisson V, Fransvea P, Garulli G, Giordano A, Gomes C, Hayati F, Huang J, Ibrahim AF, Huei TJ, Jailani RF, Khan M, Luna AP, Malbrain M,
Marwah S, McBeth P, Mihailescu A, Morello A, Mulita F, Murzi V, Mohammad
AT, Parmar S, Pak A, Wong MP, Pantalone D, Podda M, Puccioni C, Rasa K, Ren J, Roscio F, Gonzalez-Sanchez A, Sganga G, Scheiterle M, Slavchev M, Smirnov D, Tosi L, Trivedi A, Vega JAG, Waledziak M, Xenaki S, Winter D, Wu X, Zakaria AD, Zakaria Z. The unrestricted global effort to complete the cool trial. World J Emerg Surg. 2023;18(1):33. https://doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00500-z. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37170 123.
92. Koutroulis I, Batabyal R, McNamara B, Ledda M, Hoptay C, Freishtat RJ.
Sepsis immunometabolism: from defining sepsis to understanding how energy production affects immune response. Crit Care Explor.
2019;1(11):e0061. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCE. 00000 00000 000061.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32166 242.
93. Kumar A, Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E, Parrillo JE. Tumor necrosis
factor-alpha and interleukin 1-beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med.1996;83:949–58.
94. Kumar V. Immunometabolism: another road to sepsis and its therapeutic targeting. Inflammation. 2019;42(3):765–88. https:// doi. org/ 10. 1007/s10753- 018- 0939-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30506 105.
95. Lelubre C, Vincent JL. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis. Nat Rev Nephrol. 2018;14(7):417–27. https:// doi. org/ 10. 1038/s41581- 018- 0005-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 29691 495.
96. Letson HL, Biros E, Morris JL, Dobson GP. Alm fluid therapy shifts sympathetic hyperactivity to parasympathetic dominance in the rat model of non-compressible hemorrhagic shock. Shock. 2022;57(2):264–73.
97. Letson HL, Dobson GP. 3.0% nacl adenosine, lidocaine, mg2+ (alm) bolus and 4 hours ‘drip’ infusion reduces non-compressible hemorrhage by 60% in a rat model. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82(6):1063–72.
98. Letson HL, Granfeldt A, Jensen TH, Mattson TH, Dobson GP. Alm supports
a high flow, hypotensive, vasodilatory state with improved o2 delivery and cerebral protection in a pig model of non-compressible hemorrhage. J Surg Res. 2020;253:127–38.
99. Levi M, Scully M. How i treat disseminated intravascular coagulation. Blood. 2018;131(8):845–54.
100. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 2017;149:38–44. https:// doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2016. 11. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27886 531.
101. Liang X, FitzGerald GA. Timing of microbes: the circadian rhythm of the
gut microbiome. J Biol Rhythm. 2017;32(6):505–15.
102. Liu L, Li Y, Chen G, Chen Q. Crosstalk between mitochondrial biogenesis
and mitophagy to maintain mitochondrial homeostasis. J Biomed Sci. 2023;30(1):86. https:// doi. org/ 10. 1186/ s12929- 023- 00975-7. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37821 940.
103. Liu W, Liu T, Zheng Y, Xia Z. Metabolic reprogramming and its regulatory
mechanism in sepsis-mediated inflammation. J Inflamm Res.2023;16:1195–207. https:// doi. org/ 10. 2147/ JIR. S4037 78. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36968 575.
104. Liu YX, Yu Y, Liu JP, Liu WJ, Cao Y, Yan RM, Yao YM. Neuroimmune regulation in sepsis-associated encephalopathy: the interaction between the brain and peripheral immunity. Front Neurol. 2022;13:892480. https://doi. org/ 10. 3389/ fneur. 2022. 892480. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 35832 175.
105. Lu Y, Sun Y, Xu K, Shao Y, Saaoud F, Snyder NW, Yang L, Yu J, Wu S, Hu
W, Sun J, Wang H, Yang X. Editorial: endothelial cells as innate immune cells. Front Immunol. 2022;13:1035497. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2022. 10354 97. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/36268 030.
106. Luft JH. The structure and properties of the cell surface coat. Int Rev
Cytol. 1976;45:291–382.
107. Luo C, Hu H, Gong J, Zhou Y, Chen Z, Cai S. The value of thromboelastography in the diagnosis of sepsis-induced coagulopathy. Clin Appl
Thromb Hemost. 2020;26:1076029620951847. https:// doi. org/ 10. 1177/10760 29620 951847. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32870 718.
108. Macdonald S. Fluid resuscitation in patients presenting with sepsis: current
insights. Open Access Emerg Med. 2022;14:633–8. https:// doi. org/10. 2147/ OAEM. S3635 20. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/
pubmed/ 36471 825.
109. MacLean LD, Mulligan WG, McLean AP, Duff JH. Patterns of septic shock
in man-a detailed study of 56 patients. Ann Surg. 1967;166:543–62.
110. Manson J, Cole E, De’Ath HD, Vulliamy P, Meier U, Pennington D, Brohi
K. Early changes within the lymphocyte population are associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in trauma patients. Crit Care. 2016;20(1):176. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 016- 1341-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27268 230.
111. Marik PE, Lemson J. Fluid responsiveness: an evolution of our understanding.
Br J Anaesth. 2014;112(4):617–20.
112. Matzinger P. The evolution of the danger theory. Expert Rev Clin Immunol.
2012;8(4):311–7.
113. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin
Invest. 2015;125(3):926–38.
114. McBride MA, Owen AM, Stothers CL, Hernandez A, Luan L, Burelbach
KR, Patil TK, Bohannon JK, Sherwood ER, Patil NK. The metabolic basis of immune dysfunction following sepsis and trauma. Front Immunol. 2020;11:1043. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2020. 01043. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32547 553.
115. Meng X, Ao L, Song Y, Raeburn CD, Fullerton DA, Harken AH. Signaling
for myocardial depression in hemorrhagic shock: Roles of toll-like receptor 4 and p55 tnf-alpha receptor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(3):R600-606. https:// doi. org/ 10. 1152/ ajpre gu. 00182. 2004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15514 106.
116. Metchnikoff E. Lectures on the comparative pathology of inflammation,
delivered at the pasteur institute in 1891. New York: Dover Publications
(1968); 1891.
117. Morris JL, Letson HL, Gillman R, Hazratwala K, Wilkinson M, McEwen P,
Dobson GP. The cns theory of osteoarthritis: opportunities beyond the joint. Semin Arthritis Rheum. 2019;49:331–6.
118. Morris JL, Letson HL, McEwen P, Biros E, Dlaska C, Hazratwala K, Wilkinson M, Dobson GP. Intra-articular adenosine, lidocaine and magnesium (alm) solution decreases post-operative fibrosis in a knee implant model. Transl Med Commun. 2021;6(4):1–13.
119. Morris JL, McEwen PC, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and
magnesium (alm) therapy modulates early sex-specific inflammatory and immune responses following experimental anterior cruciate ligament rupture and reconstruction. Transl Med Commun. 2023;8(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s41231- 023- 00148-6.
120. Murphy JB. Iv. Treatment of perforative peritonitis. Ann Surg. 1908;47(6):870–2.
121. Myburgh J. Patient-centered outcomes and resuscitation fluids. N Engl J
Med. 2018;378(9):862–3. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMe 18004 49. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29485 927.
122. Nasir N, Jamil B, Siddiqui S, Talat N, Khan FA, Hussain R. Mortality in sepsis and its relationship with gender. Pak J Med Sci. 2015;31(5):1201–6. https:// doi. org/ 10. 12669/ pjms. 315. 6925. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26649 014.
123. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res.
2022;387(3):391–8. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00441- 021- 03471-2. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34014 399.
124. Nwafor DC, Brichacek AL, Mohammad AS, Griffith J, Luke-Wold BP,
Benkovic S, Geldenhuys WJ, Lockman PR, Brown CM. Targeting the blood-brain barrier to prevent sepsis-associated cognitive impairment. J Centr Nerv Syst Dis. 2019;11:1–14.
125. Okamoto K, Tamura T, Sawatsubashi Y. Sepsis and disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care. 2016;4:23. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 016- 0149-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 27011 792.
126. Okamoto T, Tanigami H, Suzuki K, Shimaoka M. Thrombomodulin: a
bifunctional modulator of inflammation and coagulation in sepsis. Crit Care Res Pract. 2012;2012:614545. https:// doi. org/ 10. 1155/ 2012/614545. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 22482044.
127. Opal SM. The evolution of the understanding of sepsis, infection, and the host response: a brief history. Crit Care Clin. 2009;25(4):637–63, vii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2009. 08. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19892 245.
128. Osler W. The evolution of modern medicine. New Haven: Yale University
Press; 1921.
129. Panigrahy D, Gilligan MM, Huang S, Gartung A, Cortes-Puch I, Sime PJ,
Phipps RP, Serhan CN, Hammock BD. Inflammation resolution: a dualpronged
approach to averting cytokine storms in covid-19? Cancer Metastasis Rev. 2020;39(2):337–40. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10555- 020-09889-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32385712.
130. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, Damske BA, Parrillo JE. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1984;100(4):483–90.
131. Parrillo JE, Burch C, Shelhamer JH, Parker MM, Natanson C, Schuette W.
A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest. 1985;76(4):1539–53. https:// doi. org/ 10. 1172/ JCI11 2135. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 40560 39.
132. Pavlov VA, Tracey KJ. Neural regulators of innate immune responses and
inflammation. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2322–31.
133. Picard M, McManus MJ, Gray JD, Nasca C, Moffat C, Kopinski PK,
Seifert EL, McEwen BS, Wallace DC. Mitochondrial functions modulate
neuroendocrine, metabolic, inflammatory, and transcriptional responses to acute psychological stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(48):E6614-6623. https:// doi. org/ 10. 1073/ pnas. 15157 33112.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26627 253.
134. Piccinini AM, Midwood KS. Dampening inflammation by modulating tlr
signalling. Mediators Inflamm. 2010;2010:1–21.
135. Pinsky MR, Guarracino F. How to assess ventriculoarterial coupling in
sepsis. Curr Opin Crit Care. 2020;26(3):313–8. https:// doi. org/ 10. 1097/
MCC. 00000 00000 000721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.
gov/ pubmed/ 32348 096.
136. Pinto MY, Frois AO, Weber D. A retrospective cohort study on one-year
mortality following emergency laparotomy: a tertiary centre experience from western australia. Cureus. 2023;15(12):e50718. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 50718. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38234 926.
137. Rabuel C, Mebazaa A. Septic shock: a heart story since the 1960s. Intensive
Care Med. 2006;32:799–807.
138. Razazi K, Boissier F, Surenaud M, Bedet A, Seemann A, Carteaux G,de Prost N, Brun-Buisson C, Hue S, MekontsoDessap A. A multiplex analysis of sepsis mediators during human septic shock: a preliminary study on myocardial depression and organ failures. Ann Intensive Care. 2019;9(1):64. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 019- 0538-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31165 286.
139. Riva G, Nasillo V, Luppi M, Tagliafico E, Trenti T. Linking covid-19, monocyte activation and sepsis: Mdw, a novel biomarker from cytometry. EBioMedicine. 2022;75:103754. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2021. 103754. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34922 322.
140. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson
E, Tomlanovich M, F.t.e.g.-d.t.c. group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368–77.
141. Roh JS, Sohn DH. Damage-associated molecular patterns in inflammatory
diseases. Immune Netw. 2018;18(4):e27.
142. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR,
Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality,1990–2017: analysis for the global burden of disease study. Lancet. 2020;395(10219):200–11. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(19) 32989-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31954465.
143. Santacroce E, D’Angerio M, Ciobanu AL, Masini L, Lo Tartaro D, Coloretti
I, Busani S, Rubio I, Meschiari M, Franceschini E, Mussini C, Girardis M, Gibellini L, Cossarizza A, De Biasi S. Advances and challenges in sepsis management: modern tools and future directions. Cells. 2024;13(5):439. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 13050 439. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38474 403.
144. Schroder J, Kahlke V, Staubach K-H, Zabel P, Stuber F. Gender differences
in human sepsis. Arch Surg. 1998;133(11):1200–5.
145. Schulz R, Panas DL, Catena R, Moncada S, Olley PM, Lopaschuk GD. The
role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1beta and tumour necrosis factor-alpha. Br J Pharmacol. 1995;114:27–34.
146. Sekino N, Selim M, Shehadah A. Sepsis-associated brain injury: Underlying
mechanisms and potential therapeutic strategies for acute and long-term cognitive impairments. J Neuroinflammation. 2022;19(1):101.https:// doi. org/ 10. 1186/ s12974- 022- 02464-4. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35488 237.
147. Seyhan AA. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide – identification of problems and overcoming obstacles. Transl Med Commun. 2019;4(1):1–9. https:// doi. org/ 10. 1186/s41231- 019- 0050-7.
148. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum JA, Mi Q, Opal SM, Talisa V, van der Poll T, Visweswaran S, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–17. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2019. 5791. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31104 070.
149. Shapiro L, Scherger S, Franco-Paredes C, Gharamti A, Henao-Martinez AF. Anakinra authorized to treat severe coronavirus disease 2019; sepsis breakthrough or time to reflect? Front Microbiol. 2023;14:1250483. https:// doi. org/ 10. 3389/ fmicb. 2023. 12504 83. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37928 695.
150. Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, Brown SM, Exline MC, Ginde AA,Gong MN, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Huang W, Iwashyna TJ,Jones AE, Khan A, Lai P, Liu KD, Miller CD, Oldmixon K, Park PK, Rice TW,Ringwood N, Semler MW, Steingrub JS, Talmor D, Thompson BT, Yealy DM, Self WH. Early restrictive or liberal fluid management for sepsisinduced hypotension. National heart, lung blood institute, prevention early treatment of acute lung injury clinical trials, network. N Engl J Med. 2023;388(6):499–510. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2212 663. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36688 507.
151. Sharawy N. Vasoplegia in septic shock: do we really fight the right enemy? J Crit Care. 2014;29:83–7.
152. Silva EE, Skon-Hegg C, Badovinac VP, Griffith TS. The calm after the storm: Implications of sepsis immunoparalysis on host immunity. J Immunol. 2023;211(5):711–9. https:// doi. org/ 10. 4049/ jimmu nol. 2300171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37603 859.
153. Silverman MN, Pearce BD, Biron CA, Miller AH. Immune modulation of
the hypothalamic-pituitary-adrenal (hpa) axis during viral infection. Viral Immunol. 2005;18(1):41–78.
154. Sincavage J, Msosa VJ, Katete C, Purcell LN, Charles A. Postoperative
complications and risk of mortality after laparotomy in a resourcelimited
setting. J Surg Res. 2021;260:428–35. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 11. 017. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/33272 596.
155. Skei NV, Nilsen TIL, Mohus RM, Prescott HC, Lydersen S, Solligard E,
Damas JK, Gustad LT. Trends in mortality after a sepsis hospitalization:
a nationwide prospective registry study from 2008 to 2021. Infection. 2023;51(6):1773–86. https:// doi. org/ 10. 1007/ s15010- 023- 02082-z. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37572 240.
156. Solari E, Marcozzi C, Negrini D, Moriondo A. Interplay between gut
lymphatic vessels and microbiota. Cells. 2021;10(10):2584. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 10102 584. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34685 564.
157. Spragge F, Bakkeren E, Jahn MT, Araujo BN, E, Pearson CF,Wang X, Pankhurst L, Cunrath O, Foster KR,. Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking. Science. 2023;382(6676):eadj3502. https:// doi. org/ 10. 1126/ scien ce. adj35 02.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38096 285.
158. Steeb G, Wang Y-Z, Siegrist B, O’Leary JP. Infections within the peritoneal
cavity: a historical perspective. Am Surg. 2000;66(2):98–104.
159. Suzuki T, Suzuki Y, Okuda J, Kurazumi T, Suhara T, Ueda T, Nagata H,
Morisaki H. Sepsis-induced cardiac dysfunction and beta-adrenergic blockade therapy for sepsis. J Intensive Care. 2017;5:22. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 017- 0215-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28270 914.
160. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2020;140(6):805–20.
161. Tavernier B, Garrigue D, Boulle C, Vallet B, Adnet P. Myofilament calcium
sensitivity is decreased in skinned cardiac fibres of endotoxin-treated rabbits. Cardiovasc Res. 1998;38:472–9.
162. Tengberg LT, Cihoric M, Foss NB, Bay-Nielsen M, Gogenur I, Henriksen R, Jensen TK, Tolstrup MB, Nielsen LB. Complications after emergency laparotomy beyond the immediate postoperative period - a retrospective, observational cohort study of 1139 patients. Anaesthesia.  2017;72(3):309–16. https:// doi. org/ 10. 1111/ anae. 13721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27809 332.
163. Thachil J. The elusive diagnosis of disseminated intravascular coagulation:
does a diagnosis of dic exist anymore? Semin Thromb Hemost. 2019;45:100–7.
164. Thurairajah K, Briggs GD, Balogh ZJ. The source of cell-free mitochondrial
DNA in trauma and potential therapeutic strategies. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):325–34. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00068- 018-0954-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29633007.
165. Tian C, Wang K, Zhao M, Cong S, Di X, Li R. Extracellular vesicles participate in the pathogenesis of sepsis. Front Cell Infect Microbiol.2022;12:1018692. https:// doi. org/ 10. 3389/ fcimb. 2022. 10186 92. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36579 343.
166. Tillisch K. The effects of gut microbiota on cns function in humans. Gut
Microbes. 2014;5(3):404–10.
167. Toh CH, Hoots WK, S.S.C.o.D.I.C.o.t. ISTH. The scoring system of the
scientific and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the international society on thrombosis and haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007;5(3):604–6. https:// doi. org/ 10. 1111/j. 1538- 7836. 2007. 02313.x. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 17096 704.
168. Torp MK, Stenslokken KO, Vaage J. When our best friend becomes our worst enemy: The mitochondrion in trauma, surgery, and critical illness. J Intensive Care Med. 2024:8850666241237715. https:// doi. org/ 10. 1177/ 08850 66624 12377 15. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38505 947.
169. Torres Filho IP, Torres LN, Salgado C, Dubick MA. Novel adjunct drugs
reverse endothelial glycocalyx damage after hemorrhagic shock in rats. Shock. 2017;48(5):583–9.
170. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2020;420:853–9.
171. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic
and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019;23(1):16.
172. Unar A, Bertolino L, Patauner F, Gallo R, Durante-Mangoni E. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis: a clinically
focused overview. Cells. 2023;12(17):2120. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 12172 120. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/37681 852.
173. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and infl ammatory diseases: past,
present, and future. Int Immunopharmacol. 2018;59:391–412.
174. Weber B, Henrich D, Hildebrand F, Marzi I, Leppik L. The roles of extracellular vesicles in sepsis and systemic inflammatory response syndrome.Shock. 2023;59(2):161–72. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000 00000 002010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36730865.
175 Weisel RD. Myocardial stunning after coronary bypass surgery. J Card Surg. 1993;8:242–4.
176. Welling H, Henriksen HH, Gonzalez-Rodriguez ER, Stensballe J, Huzar
TF, Johansson PI, Wade CE. Endothelial glycocalyx shedding in patients with burns. Burns. 2020;46(2):386–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. burns. 2019. 05. 009. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/31866 179.
177. Wiersinga WJ, van der Poll T. Immunopathophysiology of human sepsis.
EBioMedicine. 2022;86:104363. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2022.104363. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36470832.
178. Wilhelm G, Mertowska P, Mertowski S, Przysucha A, Struzyna J, Grywalska E, Torres K. The crossroads of the coagulation system and the immune system: Interactions and connections. Int J Mol Sci.2023;24(16):12563. https:// doi. org/ 10. 3390/ ijms2 41612 563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37628 744.
179. Williams B, Zou L, Pittet JF, Chao W. Sepsis-induced coagulopathy: a
comprehensive narrative review of pathophysiology, clinical presentation,
diagnosis, and management strategies. Anesth Analg. 2024. https:// doi. org/ 10. 1213/ ANE. 00000 00000 006888. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38324 297.
180. Wilson RF, Thal AP, Kindling PH, Grifka T, Ackerman E. Hemodynamic
measurements in septic shock. Ann Surg. 1965;91:121–9.
181. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, Grover SP, Zhang X, Li
L, Xiang B, Shi J, Li XA, Daugherty A, Smyth SS, Kirchhofer D, Shiroishi T, Shao F, Mackman N, Wei Y, Li Z. Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis. Immunity. 2019;50(6):1401-1411 e1404. https:// doi. org/ 10. 1016/j. immuni. 2019. 04. 003. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31076 358.
182. Xu C, Yi C, Wang H, Bruce IC, Xia Q. Mitochondrial nitric oxide synthase
participates in septic shock myocardial depression by nitric oxide overproduction and mitochondrial permeability transition pore opening. Shock. 2012;37(1):110–5. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 0b013 e3182 391831. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 21993 446.
183. Young GB. Commentary on posterior reversible encephalopathy syndrome and sepsis-associated encephalopathy. Neurocrit Care. 2022;37(1):8–9. https:// doi. org/ 10. 1007/ s12028- 022- 01443-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35133 606.
184. Young JD. The heart and circulation in severe sepsis. Br J Anaesth. 2004;93(1):114–20. https:// doi. org/ 10. 1093/ bja/ aeh171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15121 730.
185. Zeng Y, Tarbell JM. The adaptive remodeling of endothelial glycocalyx in
response to fluid shear stress. PLoS ONE. 2014;9(1):e86249.
186. Zizzo G, Cohen PL. Il-17 stimulates differentiation of human anti-inflammatory macrophages and phagocytosis of apoptotic neutrophils in response to il-10 and glucocorticoids. J Immunol.2013;190(10):5237–46.

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com


    [~DETAIL_TEXT] => 












Journal of Biomedical Science  (2024) 31:57 doi.org/10.1186/s12929-024-01043-4
Revolution in sepsis: a symptoms-based to a systems-based approach?
Geoffrey P. Dobson, Hayley L. Letson and Jodie L. Morris
  
Абстракт
Тяжелая инфекция и сепсис являются жизнеугрожающими состояниями. Высокая заболеваемость и смертность связаны с дисфункцией ЦНС, гипервоспалением, иммунодефицитом, коагулопатией и полиорганной дисфункцией. Мужчины, по-видимому, имеют более высокий риск смерти, чем женщины. В настоящее время существует мало или нет эффективных лекарственных средств для защиты мозга, поддержания гематоэнцефалического барьера, устранения гипервоспаления и уменьшения вторичного повреждения других жизненно важных органов. Мы предполагаем, что основная причина отсутствия прогресса является следствием подхода «лечи по мере поступления», направленного на одну узловую цель, а не более комплексного, системного подхода. Требуются  новые подходы, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, идентифицировать новые маркеры для обнаружения ее прогрессирования и открыть новые системно действующие препараты для  лечения. В этом обзоре мы представляем краткую историю сепсиса, а затем его патофизиологию с точки зрения систем и будущих возможностей. 
Мы утверждаем, что воздействие на раннюю иммунную реакцию организма, обусловленную реакцией ЦНС, может улучшить результаты лечения пациентов. Если шквал PAMP и DAMP удастся снизить на ранней стадии, мы предполагаем, что многочисленные цепи (или оси) ЦНС-органы будут сохранены, а вторичное повреждение уменьшится. Мы разрабатываем системную малообъемную инфузионную терапию, включающую аденозин, лидокаин и магний (ALM), для лечения сепсиса и эндотоксемии. Наши первые исследования показывают, что терапия ALM переключает ЦНС с симпатического на парасимпатическое доминирование, поддерживает сердечно-сосудисто-эндотелиальную связь гликокаликса, уменьшает воспаление, корректирует коагулопатию и поддерживает снабжение тканей O2. Будущие исследования необходимы для возможности экстраполяции результатов  в клиническую практику.
Ключевые слова: Сепсис, Интраабдоминальный, Инфекция, Воспаление, Коагулопатия, ALM

Введение: глобальная перспектива
At the present time there is no magic bullet or pharmacological therapy for controlling the bioburden of propagating inflammation from intra-abdominal Sepsis Coccolini and colleagues  (2023) [26]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признает сепсис глобальным приоритетом здравоохранения во всех странах и возрастных группах [26]. Это самая распространенная причина госпитализации и смерти в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) [91]. Ежегодно ~ 49 миллионов человек заболевают, а 11 миллионов пациентов умирают, причем большинство случаев летальности приходится на страны с низким и средним уровнем дохода [142]. Почти половина, ~ 20 миллионов случаев сепсиса , приходится на детей в возрасте до 5 лет, с ~ 2,9 миллионами смертей [91, 142]. Эти цифры глобальной смертности означают ~ 1200 смертей в час или одну смерть каждые 3 с. Наиболее распространенными причинами являются инфекции дыхательных путей (до 50%), за которыми следуют инфекции брюшной полости, кровотока, почек, кожи и центральной нервной системы (ЦНС) [177]. Риск смерти у мужчин выше, чем у женщин [122], что может быть связано с более сильным клеточно-опосредованным иммунным ответом у женщин [144]. Сепсис продолжает представлять значительную угрозу для пожилых людей с их более низкими физиологическими резервами и многочисленными сопутствующими заболеваниями [80].
Сепсис - это клинический синдром, развивающийся в результате дисрегулярного ответа организма на инфекцию [68, 91]. Он характеризуется синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), включающим гипервоспаление, иммуносупрессию, иммунный паралич и синдром множественной органной дисфункции (MODS) [91, 177].
Септический шок - это дальнейшее осложнение, которое приводит к стойкой гипотензии, распространенной гипоперфузии тканей, SIRS, MODS и измененному психическому состоянию [4, 22, 56, 91]. Современные основные определения сепсиса подчеркивают более системную патофизиологию с лежащими в ее основе субфенотипами, каждый из которых потенциально требует различных стратегий ведения [148]. Эти новые субфенотипы были недавно выявлены Seymour и коллегами, которые использовали методы искусственного интеллекта и машинного обучения для кластеризации многочисленных наборов данных, полученных от более чем 20 000 пациентов [148]. Различные фенотипы, по-видимому, отражают разные реакции пациентов на инфекцию, которые могут быть связаны с различной степенью гиперактивации ЦНС, воспалением, иммунной дисрегуляцией, угнетением сердечной деятельности, активацией эндотелия-гликокаликса, коагулопатией и дисбалансом между обеспечением  и потребностью органов.
Сегодня диагностика и лечение сепсиса начинаются с определения типа инфекции, оценки реакции хозяина с использованием биомаркеров, таких как С-реактивный белок, прокальцитонин и лактат, прогнозирования вероятности дисфункции органов, инфузионной терапии и возможного хирургического вмешательства для контроля источника [91, 142]. После краткого обзора истории сепсиса мы обсудим его патофизиологию с точки зрения систем, а также проблемы и возможности двадцать первого века.
Краткая история
The medical profession will make early diagnosis, will insist on early intervention, will limit its surgical procedures to the least possible handling and trauma consistent with closure of the opening and relief of pus tension, will limit the duration of anaesthesia and the amount of the anaesthetic, will shorten the actual time of operation, will insure the continued absence of pus tension, will eliminate the sepsis already in the blood, restore the blood pressure and will inhibit absorption by position. JohnMurphy (1908) [120] p872
Пионер хирургии John Murphy (1857-1916) написал как лечить пациента с перфоративным перитонитом, более 100 лет назад. Когда мы изучаем историю медицины, можно увидеть, как далеко мы продвинулись в развитии знаний, с одной стороны, и оценить долгий путь, который предстоит пройти, чтобы улучшить текущую практику, с другой (Fig.). Несмотря на вспышки гениальности с древних времен до эпохи Возрождения, значительные успехи были достигнуты лишь в середине 1800-х годов, когда знания и практика стали более доказательными [40, 60, 158]. Теория болезней Луи Пастера и Роберта Коха, медицина и клеточная патология Рудольфа Вирхова, а также объединяющая концепция внутренней среды Клода Бернара легли в основу современной медицины [60] (Fig. 1).

Во второй половине XIX века за экстренную операцию при внутрибрюшном перитоните с использованием дренажных трубок выступал Johann von Mikulicz; Robert Tait практиковал асептические методы и промывание брюшной полости ; Joseph Lister добился больших успехов в периоперационном контроле инфекции, а John Murphy внедрил большинство из них в свою хирургическую практику (цитата выше), включая использование инфузий 0,9% солевого раствора во избежание дегидратации (Fig. 1). Несмотря на эти достижения, смертность от сепсиса оставалась высокой (> 70 %) [60, 127, 158].
Этот клинический ландшафт изменился в 1928 году, когда Александр Флеминг открыл Penicillium, что положило начало современной эре антимикробных препаратов [127] (Fig.1). Достижения в области бактериологии и применения антибиотиков в 1940-х и 1950-х годах привели к небольшому снижению смертности от сепсиса и септического шока [60, 158]. В 1960-х годах молекулярная революция привела к более глубокому пониманию основного патогенеза инфекции, а клинические исследования были направлены на ослабление иммунной и воспалительной реакции [60]. В 1980-х годах в фундаментальные исследования были введены животные модели сепсиса. Сегодня, несмотря на новые молекулярные  и нанотехнологии, тысячи научных работ и сотни клинических испытаний, смертность остается неприемлемо высокой [27, 155]. Необходима новая революция, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, определить новые маркеры для выявления ее прогрессирования и открыть новые препараты системного действия для лечения.
Патофизиология с точки зрения системы
Мы начинаем системный анализ сепсиса с центральной нервной системы (ЦНС), поскольку она является иерархическим регулятором гомеостаза всего организма через многочисленные цепи обратной связи (или оси), связывающие вдыхаемый O2 с производством АТФ в митохондриях. Термин «система» относится к реакции всего организма на инфекцию, которая включает ее активацию, прогрессирование и исход [51-53]. Препарат системного действия определяется как препарат, который воздействует на патофизиологический ответ с точки зрения системы (см. далее).
Симпатическая гиперактивность ЦНС - основной регулятор патофизиологии
Sepsis-associated encephalopathy is a diffuse brain dysfunction that occurs secondary to infection in the body without overt CNS infection. Gofton and Young (2011) [62]
Во время инфекционного вызова иммунные клетки и продукты воспаления модулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA) и активируют симпатический реакцию на стресс через nucleus tractus solitarius (NTS) [42, 49, 54, 153]. При сепсисе баланс ЦНС переключается на доминирование симпатического отдела с подавлением парасимпатического оттока [7, 96]. Это способствует системному провоспалительному состоянию, поскольку парасимпатическая система обычно сдерживает воспаление посредством активации вагальных холинергических нейронов и спланхнических/селезеночных нервов, что известно как воспалительный рефлекс [78, 132, 170]). Этот сдвиг в балансе ЦНС также влияет на множество мозговых осей, включая легкие, сердце и сосудистую систему, микробиом кишечника, печень, селезенку, почки, легкие и мышцы (Fig.  2).

Например, исследования на животных показали, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы мозга предотвращает симпатическую гиперактивность и заметно ослабляет дисфункцию левого желудочка при сепсисе [36]. Нацеливание на ЦНС для снижения симпатического выброса является потенциальной целью для разработки будущих системных методов лечения [96]. Помимо усиления симпатического выброса, сепсис влияет на функцию мозга через нейронные афференты, гормоны и сигналы от системных иммунных клеток и тканей (см. ниже), которые могут проникать в мозг через негерметичный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)  (Fig. 2) [124, 146]. Это создает в ЦНС враждебную среду воспаления, окислительного стресса и окислительно-восстановительного дисбаланса, которая может активировать глиальные клетки, вызывать спазм сосудов  микроциркуляторного русла и вызывать ишемию, гипоксию и структурное повреждение нервов [104, 183].
В тяжелых случаях «бомбардировка» сигналами повреждения может вызвать состояние, известное как сепсис-ассоциированная энцефалопатия (SAE), определяемая как диффузная мозговая дисфункция, вторичная по отношению к сепсису, с проявлениями от делирия до комы [62, 146, 183]. SAE встречается у 70% пациентов с септическим шоком, особенно у пожилых, новорожденных и пациентов с хроническими заболеваниями [62]. Кроме того, SAE является распространенной причиной долгосрочных неврологических повреждений, таких как беспокойство, ухудшение памяти и расстройства сознания после тяжелого сепсиса [62]. Потенциальные терапевтические средства могут быть направлены на поддержание целостности ГЭБ, чтобы уменьшить проникновение иммунных клеток и их продуктов и, возможно, уменьшить нейровоспаление и частоту возникновения SAE
Усиление симпатического влияния ЦНС может также снижать мезентериальный кровоток в кишечнике [37, 177]. Это особенно актуально при сепсисе, поскольку если развивается ишемия кишечника, нарушается его проницаемость, и бактерии или их активные продукты метаболизма (липополисахариды, цитокины, нейропептиды и белковые молекулы) могут проникать в брыжеечную лимфу или кровоток и усугублять инфекционную нагрузку, увеличивать иммунную дисфункцию, усиливать воспаление, ухудшать коагулопатию и вызывать иммуносупрессию и MODS [25, 37, 75, 156, 177]. Вызванные сепсисом нарушения микробного баланса сами по себе могут оказывать глубокое влияние на иммунную функцию и наносить вред хозяину (рис. 3) [89, 157]. Изменения в микробиоме кишечника хозяина двунаправленно связаны с ЦНС через вагальные афференты, иммунитет и модуляцию оси HPA, а ЦНС, в свою очередь, может модулировать работу кишечника и энтеральной нервной системы [32, 45, 101, 113, 117, 166]. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить ось кишечник-мозг и изменения микробиома при сепсисе, которые могут стать потенциальными мишенями для будущих средств  лечения [25].
Реакция организма на инфекцию: активация иммунных клеток и воспаление
Except on few occasions, the patient appears to die from the body’s response to infection rather than from it. Sir William Osler (1904) [128]
Высказывание William Osler’s , сделанное более 100 лет назад, и сегодня остается краеугольным камнем нашего мышления. Именно реакция организма на инфекцию, а не бактериальный вызов как таковой, является главным фактором, определяющим исход заболевания. Это помогает объяснить, почему пациент с сепсисом, несмотря на успешное удаление инфекционных очагов, часто не отвечает на  лечение [27]. Ранний системный ответ на инфекцию включает в себя привлечение  лейкоцитов для фагоцитоза вторгшихся бактерий и связанных с ними клеточных остатков. Сначала привлекаются нейтрофилы, которые в большом количестве находятся в циркуляции, а за ними быстро следуют моноциты и макрофаги, полученные из костного мозга, чтобы устранить угрозу и восстановить гомеостаз [42, 139]. Также привлекаются другие иммунные клетки, такие как дендритные клетки, естественные киллеры (NK), B-клетки, T-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ILC) [6, 22], однако их участие в сепсисе выходит за рамки настоящего обзора (Fig.  2).
Если инфекция, такая как сепсис, подавляет защитные силы организма, врожденные иммунные клетки продолжают проникать в жизненно важные органы, включая мозг, что приводит к сопутствующему повреждению тканей цитокинами, иммуномодуляторами, комплементом, окислителями, протеазами и токсичными внеклеточными ловушками (Fig.2) [84]. Возникающий цитокиновый «шторм» включает в себя значительный избыток провоспалительных цитокинов по сравнению с противовоспалительными, высвобождаемыми в кровоток (рис. 2). Ключевые медиаторы включают интерлейкин (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 и ИЛ-10, [152], а также фактор активации тромбоцитов, факторы комплемента и реагенты коагулопатии и фибринолиза [179]. Если сопутствующие противовоспалительные процессы не активируются в достаточной степени, за цитокиновым штормом часто следует стойкая лимфопения и иммуносупрессия или паралич, что включает метаболическое перепрограммирование многих различных типов клеток, истощение иммунных клеток, клеточный апоптоз и истощение Т-клеток [49, 54, 110, 177]. Ряд потенциальных целей для разрешения воспаления находятся в стадии разработки [138, 186]). Razazi и коллеги, например, выявили, что  у пациентов с септическим шоком  активация пути IL-17/интерферона (IFN) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) тесно коррелирует с i) ранним разрешением сепсиса (снижением лактата и ii) улучшением выживаемости в ОРИТ [138]. Еще одна перспективная область - метаболическое перепрограммирование популяций иммунных клеток для изменения фенотипа повреждения хозяина на восстанавливающийся [92, 102, 103].
Источники сигналов, генерируемых патогенами и травмами
Двумя основными источниками молекулярных сигналов при сепсисе, которые активируют раннее привлечение иммунных клеток и способствуют развитию воспаления, являются: 1) патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) от вторгшихся инфекционных микробов и 2) молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs) от травмы ткани [42, 177] (Fig. 3). PAMPs и DAMPs - это эволюционно сохраненные стимулы, которые делают чужеродные патогены или повреждения тканей узнаваемыми хозяином [42, 82, 112]. PAMPs включают бактериальный липополисахарид (LPS), флагеллин и липотейхоевую кислоту, вирусные РНК и ДНК, поверхностные гликопротеины, липопротеины и другие мембранные компоненты [10, 82, 177]. DAMPs из поврежденных клеток и тканей, вызванные инфекцией, включают фибриноген,аннексины, компоненты тромбоцитов, фибронектин, белки S100, синдекан-1, F-актин, аденозинтрифосфат (АТФ), гистоны, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), митохондриальный фактор транскрипции A (TFAM), митохондриальные реактивные формы кислорода (mitoROS), цитохром С, IL-1α, бокс-протеин 1 группы высокой подвижности (HMGB1), гепарансульфат, тенасцин С, дефенсины, амилоид-β и многие другие [141].

Другим источником PAMPs и DAMPs являются внеклеточные везикулы (EVs), выделяемые патогенами, иммунными или эндотелиальными клетками, тромбоцитами и поврежденными клетками хозяина [15, 165, 174]. Как иммунные клетки хозяина чувствуют опасность? PAMPs и DAMP обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRR), расположенными на поверхности или в цитоплазме иммунных клеток хозяина [160, 177]. PRR являются «сенсорами» угрозы и сообщают об этом хозяину через активацию иммунных клеток. К таким сенсорам относятся толл-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), лектиноподобные рецепторы С-типа (CLR), рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE) и цитозольные ДНК-сенсоры (Fig. 3) [1, 86, 173].
Другим важным PRR, воспринимающим широкий спектр PAMP и DAMP, является белок NLR семейства, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3), который активирует цитоплазматическую мультибелковую платформу, известную как инфламмасома [85], которая при чрезмерной экспрессии может привести к смерти пациента [181]. Важно отметить, что PAMPs и DAMPs не являются взаимоисключающими, и иммунные клетки могут экспрессировать корецепторы и вспомогательные молекулы, которые образуют «партнерские отношения» для координации иммунного ответа [134]. Дополнительный шквал DAMPs при экстренной лапаротомии, если она необходима, у пациента с сепсисом - это дополнительное бремя, которое редко упоминается в качестве потенциальной цели для улучшения исходов [168] (см. далее). Идентификация различных PAMP и DAMP в крови пациентов с сепсисом может открыть новое окно ранней диагностики для персонализированного лечения до развития цитокинового шторма или ограничения тканевого кровотока [15, 165, 174].
Эндотелиальный гликокаликс: сенсор и эффектор иммунной активации
In acute inflammation, we find, as a general rule, vascular dilatation accompanied by an active condition of the endothelium of the vessel-walls and an exudation with diapedesis, that is to say, three events which concur in producing a considerable afflux of leucocytes towards the injured spot. E. Metchnikoff (1893) [116] p171
Во время сепсиса иммунные клетки и их воспалительные продукты активируют эндотелий, что приводит к сбрасыванию его «пушистого» гликокаликса, на что указывает повышение уровня синдекана-1 и растворимого тромбомодулина в сыворотке [81, 83,179]. Это называется эндотелиопатией, вызванной сепсисом [83]. Гликокаликс отрицательно заряжен и прикреплен к одному слою эндотелиальных клеток, который образует связь между сосудистой системой и тканями [88, 176]. Он покрывает огромную площадь поверхности более 55 000 м2 [49, 54]. Во время сепсиса активированный эндотелий становится более адгезивным, текучим, проапоптотическим, провоспалительным, протромботическим и вазоактивным (Fig. 3) [81, 83, 105, 123].
Сбрасывание гликокаликса облегчается активируемыми стрессом мембраносвязанными ферментами, называемыми шеддазами, в ответ на провоспалительные цитокины (например, TNF-α и IL1-β), активные формы кислорода (ROS) (например, супероксид, гидроксильный радикал) и агрессивную инфузионную терапию [171]. Клинически значимым является то, что сбрасывание гликокаликса может быстро восстанавливаться [185]. Luft утверждает, что «эти клетки обычно способны заменять свои отсутствующие оболочки в течение нескольких минут» [106]. Однако очень мало известно о потере и восстановлении гликокаликса во время инфекции или сепсиса [171].
У пациентов в критическом состоянии эндотелиопатия, вызванная сепсисом, иногда связана с сосудистым микротромбозом, опосредованным активацией тромбоцитов и эндотелиальным высвобождением мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), что, в свою очередь, ухудшает доставку O2 в митохондрии. Избыточное производство мультимеров vWF закрепляется на эндотелиальных клетках в виде удлиненных нитей и образует комплексы тромбоцитов vWF, известные как «микротромбы» [23, 81]. Если повреждение становится более системной, она может привести к летальному состоянию, известному как диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) (см. ниже). Снижение ранней активации эндотелиального гликокаликса или содействие быстрому восстановлению после сброса могут быть потенциальными целями для новых терапевтических средств.
Коагулопатия, вызванная сепсисом: динамическая сущность, которая развивается со временем
Reconstituted systems are as realistic as our insight into the clotting mechanism allows: extrapolation to physiology should therefore be regarded with due suspicion. Hemker and colleagues [76], p171
Дисфункция ЦНС, воспаление, эндотелиопатия и коагулопатия функционально связаны через общие пути, участвующие в регуляции тканевого фактора (ТФ) [23, 47, 48, 100, 178, 179]. Общие пути включают путь ингибирования ТФ, путь ингибирования тромбоцитов, систему гепарина-антитромбина III, систему тромбомодулина/протеина С и фибринолитические пути (Fig.4) [47,48,123,126]. Активированные инфламмасомой пироптотические макрофаги [181], микробные агенты, цитокины и факторы комплемента могут дополнительно повышать уровни ТФ, что может активировать эндотелиальный гликокаликс и усугублять коагулопатию [177–179]. Wu and colleagues далее продемонстрировали на  модели сепсиса у мышей, что ингибирование ТФ отменяет свертывание крови, опосредованное инфламмасомой, и защищает от смерти [172, 181].
Диагностика коагулопатии, вызванной сепсисом, такой как травматическая коагулопатия (TIC), претерпела значительные изменения за последние 10 лет, поскольку методы исследования вязкоупругости цельной крови заменили старые ненадежные плазменные методы протромбинового времени (PT), активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) и международного нормализованного отношения (INR) [14, 46–48]. Коагулопатия, вызванная сепсисом, — это не статическое состояние, а динамическое с множественными фенотипами, которые могут меняться со временем (рис. 4) [14, 47, 48, 100]. В исследовании ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) Davies and colleagues обследовали 100 пациентов ОРИТ (50 с сепсисом, 20 с тяжелым сепсисом и 30 с септическим шоком) и обнаружили, что усиление тяжести сепсиса было связано с переходом от гиперкоагуляционного к гипокоагуляционному состоянию, при этом максимальная плотность сгустка не менялась [35].
При септическом шоке фибринолиз был заметно нарушен к фазе кровотечения и был в значительной степени связан с 28-дневной смертностью [35]. Отложение фибрина не оценивалось при аутопсии для оценки ДВС-синдрома. В 2023 году Bui-Thi and colleaguesпровели еще одно проспективное, наблюдательное, одноцентровое исследование и сообщили, что у 73% из 161 пациента был сепсис/септический шок [14]. ROTEM показало, что  у 26% была гиперкоагуляция, 55%  гипокоагуляция, 14% имели смешанные паттерны гипо-гиперкоагуляции и 19%  гиперфибринолиз [14]. Различные коагулопатии, по-видимому, отражают разные сроки и тяжесть инфекции и сепсиса. Ранним распространенным фенотипом у пациентов с сепсисом, по-видимому, является гиперкоагуляционный подтип, характеризующийся длительным начальным временем образования сгустка с повышенной максимальной плотностью сгустка (MCF) и высоким уровнем фибриногена (Fig. 4).

Bui-Thi and colleagues  далее показали, что прогрессирование от сепсиса к тяжелому сепсису сопровождалось переходом от гипер- к гипокоагуляции с фибринолизом [14]. Исследование тромбоэластографии (ТЭГ) Luo and colleagues  подтвердило гипокоагулопатию у пациентов с тяжелым сепсисом, которая, если присутствовала при поступлении в больницу, была независимым фактором риска 30-дневной смертности [107]. Возможные механизмы, ответственные за переход от гипер- к гипокоагулопатии, обобщены на Fig. 4 [47, 48].
Распространенной ошибкой в ​​литературе является приравнивание гипокоагулопатии и фибринолиза (фенотип кровотечения) к диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС) [47, 48, 100, 125]. ДВС — редкий и специфический фенотип с диффузным патологическим отложением фибрина в мелких и средних сосудах (рис. 4) [46, 74, 99, 163]. Клинически ДВС-синдром по-прежнему диагностируется с использованием системы оценок, включающей протромбиновое время, количество тромбоцитов, фибриноген и уровни D-димера [13,167, 172]. Однако без доказательств внутрисосудистого отложения фибрина диагноз может не быть ДВС-синдромом и влиять на оптимальное лечение пациента. Мы предлагаем ограничить концепцию ДВС-синдрома фенотипом с подтвержденными микрососудистыми отложениями фибрина. Понимание коагулопатии при сепсисе находится в зачаточном состоянии. Необходимо срочно провести больше исследований на клинически значимых животных моделях и высококачественных проспективных рандомизированных испытаниях на людях, чтобы охарактеризовать различные ранние и поздние фенотипы и их прогрессирование до сепсиса и септического шока, а также половые различия. При наличии большего количества высококачественных исследований существует большой потенциал того, что информация может привести к более эффективным персонализированным и целенаправленным методам лечения.
Синдром мультиорганной недостаточности (MODS): не единичное событие, а системный сбой
Of those who die, most are from multiple organ failure which is a still poorly understood consequence rather than the immediate effect of infection. Coccolini and colleagues (2023) [27]
Чтобы подчеркнуть влияние MODS на летальность при сепсисе, в рекомендациях 2023 года сепсис был переопределен как «опасная для жизни дисфункция органов, возникающая в результате нерегулируемой реакции хозяина на инфекцию» [143]. В 1975 году Arthur Bauer  ввел термин MODS как множественные физиологические нарушения [8]. Сегодня MODS считается клиническим синдромом, характеризующимся развитием прогрессирующей и потенциально обратимой физиологической дисфункции в двух или более органах или системах органов [19, 95]. Синдромы дисфункции органов включают энцефалопатию, острый респираторный дистресс, инфаркт миокарда, гепаторенальный синдром, острый некротизирующий панкреатит, острую надпочечниковую недостаточность, рабдомиолиз и синдром мышечной атрофии (катаболический ответ) [19, 95]. На клеточном уровне MODS развивается из-за постоянной гипоперфузии тканей и потери митохондриальной целостности [49, 54]. АТФ больше не восполняется в полном объеме, что приводит к ишемии, гипоксии, дисфункции органов и возможной недостаточности.
Митохондриальная дисфункция включает в себя снижение протонной перекачки через внутреннюю митохондриальную мембрану, коллапс мембранного потенциала, открытие митохондриальной проницаемой переходной поры, загрузку Ca2+, потерю цитохрома C, высвобождение факторов, индуцирующих апоптотический каскад, и увеличение DAMP и ROS, что усугубляет иммунную дисфункцию, воспаление и коагулопатию [49, 54, 73, 79]. Сепсис также нарушает митохондриальный биогенез и митофагию, что приводит к недостаточному обновлению митохондрий, что дополнительно влияет на клеточную дыхательную способность и дисфункцию органов. Лихорадка, проявление сепсиса, является результатом разъединения мышечных митохондрий, что приводит к выработке тепла, а не энергии, и помогает объяснить мышечную атрофию, несмотря на высокое потребление калорий [79]. Нацеливание на митохондриальную дисфункцию в мышцах и других органах может предложить новые и ценные цели для лечения сепсиса. Митохондрии не только являются энергетическими станциями клетки. В иммунных клетках митохондриальная активность регулирует их активацию, дифференцировку и выживание [94, 102, 103,114]. Экспрессия ключевых медиаторов, участвующих в регуляции функции митохондрий (Sirt1/3, Ampk, Pgc1, Nrf1, Tfam, Mtco3, Nr3c1), например, значительно снижена в лейкоцитах пациентов с сепсисом [20, 102, 103]. Вызванная сепсисом дисфункция митохондрий приводит к метаболическому перепрограммированию и изменению функциональной способности иммунных клеток, усилению воспаления и иммуносупрессии [94, 102, 103]. Терапия, направленная на восстановление функции митохондрий, может предложить новый подход к устранению дисфункции лейкоцитов при сепсисе [3, 114].
Сердечно-сосудистая дисфункция после сепсиса: загадка миокардиальной депрессии
There has been a tendency to equate shock, regardless of its origin, with a low cardiac output (CO) and high total peripheral resistance (SVR). While our experience suggests that this is true of hypovolemic and cardiac shock, the same cannot be said of the septic form. Wilson and colleagues (1965) [180]
Сердечно-сосудистый коллапс является основной причиной смертности у пациентов с септическим шоком (рис. 3) [77]. В начале 1960-х годов были охарактеризованы две отдельные гипотензивные фазы септического шока: первая представляла собой теплую сухую кожу, тахикардию («теплый» шок), а вторая фаза представляла собой холодную липкую кожу с нитевидным пульсом с гипотонией («холодный» шок) [109]. Используя эту классификацию, септический шок изначально проходил через раннюю гипердинамическую фазу (высокий сердечный выброс, CO) и либо восстанавливался, либо ухудшался до сердечно-сосудистого коллапса (низкий CO) [137]. В 1965 году Wilson and colleagues  оспорили эту точку зрения, сообщив, что у пациентов с септическим шоком был нормальный или повышенный CO  с низким системным сосудистым сопротивлением (SVR), и очень редко был низкий CO [180]. Это было весьма спорным и противоречило геморрагическому/кардиогенному шоку, который характеризуется низким CO  и высоким SVR  [137].
Используя методы ядерной визуализации и методы термодилюции, группа Joseph Parrillo’sподтвердила выводы Wilson  и показала, что у пациентов с септическим шоком сохранялся высокий сердечный выброс и низкий SVR [28, 60, 130]. ​​Группа также сообщила, что у 75% пациентов наблюдалась сниженная фракция выброса левого желудочка (LVEF) в первые несколько дней после начала септического шока [130]. ​​Депрессия миокарда, вызванная сепсисом, по-видимому, имеет все признаки «потрясения» миокарда после аортокоронарного шунтирования [43, 175]. Сегодня кардиомиопатия, вызванная сепсисом, является острым синдромом депрессии миокарда, который возникает вскоре после начала септического шока и обычно проходит через 7–10 дней [77]. Он встречается у ~ 50% пациентов с сепсисом и характеризуется дилатацией LV и сниженной LVEF  при сохраненном коронарном кровотоке [77, 184]. Депрессия миокарда у пациентов с сепсисом также связана с более высокой жесткостью аортального канала [64, 87], что может быть причиной снижения вентикуло-артериального (VA) сопряжения и снижения притока крови и O2 к тканям [135]. VA сопряжение определяется как отношение артериальной эластичности (Ea) к эластичности левого желудочка (Ees) и может быть получено с помощью рутинной эхокардиографии [67].
Преимущество связи VA над LVEF или CO заключается в том, что оно обеспечивает свойства артериальной нагрузки в дополнение к функции LV [24, 67]. Требуются новые терапевтические средства для воздействия на связь VA у пациентов с сепсисом, что может предотвратить депрессию миокарда и нарушение сосудистой реактивности [151]. Существует по крайней мере пять основных гипотез депрессии миокарда (Table 1). Хотя все пять правдоподобны, они не являются взаимоисключающими и, по-видимому, включают изменения в управлении Ca2+, пополнении АТФ и функции миофиламентов [9, 17, 64, 70, 77, 93, 115, 131, 138, 145, 159, 161, 182]. Будущая задача заключается в том, чтобы найти, какой из этих механизмов способствует снижению депрессии миокарда и разобщению VA, наблюдаемому клинически.

Инфузионная терапия приносит больше вреда, чем пользы?
Recently, the safety of intravenous fluids in patients with sepsis has been called into question with both prospective and observational data suggesting improved outcomes with less fluid or no fluid. Byrneand Van Haren (2017) [16]
Текущие стратегии поддержки для пациентов с тяжелым сепсисом могут включать раннюю и целенаправленную инфузионную терапию, искусственную вентиляцию легких, инотропную и вазопрессорную терапию, переливание  крови, антифибринолитики, а также возможную почечную поддержку [91, 177]. Основной целью инфузионной терапии является коррекция гоповолемии восстановление объема циркулирующей крови, оптимизация сердечно-сосудистой функции и улучшение тканевого O2 (Fig.. 5) [16]. Гиповолемия часто встречается у пожилых людей, часто требуя первоначального введения 500 мл кристаллоидного болюса [80]. До 2001 года использование инфузионной терапии в значительной степени основывалось на историческом опыте без эмпирической поддержки либо исследований на животных, либо клинических испытаний [16]. Первые подтверждающие доказательства эффективности инфузионной терапии были получены в исследовании Rivers and colleagues , которое показало снижение смертности на 16% у пациентов с септическим шоком [140].
К сожалению, преимущество в плане выживаемости не было подтверждено в более крупных независимых исследованиях, включая исследования ProCESS, PROMISE и ARISE [108]. Несмотря на отсутствие клинических доказательств, рекомендации Surviving Sepsis Campaign2016–2021 гг. продолжали пропагандировать инфузионную терапию для пациентов с септическим шоком (Fig. 5) [58]. В рекомендациях предлагалось первоначальное восстановление не менее 30 мл/кг изотонических кристаллоидов в течение первых 3 ч для восстановления объема циркулирующей жидкости и оптимизации ударного объема [108]. Введение внутривенного объема жидкости до 60% от нормального объема крови пациенту с сепсисом весом 100 кг в течение 3 ч имеет мало или вообще не имеет клинической поддержки и может быть связано с более высокой смертностью [58]. Surviving Sepsis Campaign в настоящее время понизила эту рекомендацию со сильной до слабой, хотя эта практика, по-видимому, продолжается во многих больницах по всему миру [58].
Сегодня инфузионная терапия может нанести вред некоторым пациентам. Вопреки своему названию, физиологический раствор не является нормальным, а его объемы неэффективны для пациентов в критическом состоянии [11, 16, 108, 121, 149, 150]. Большие объемы жидкости создают коагулопатию разведения, перегрузку жидкостью и отек легких и тканей, острое повреждение почек, длительное пребывание в ОРИТ и более высокую смертность [55, 108, 149, 150]. Если бы физиологический раствор сегодня оценивался европейскими, американскими и австралийскими регулирующими органами, существует высокая вероятность того, что он не был бы одобрен для использования  у человека. Вредное воздействие обычных солевыхрастворов было признано более 100 лет назад George Evans, когда он писал в 1911 году: : “One cannot fail to be impressed with the danger of such procedure, if one observes the utter recklessness with which salt solution is frequently prescribed, particularly in the postoperative period, without previous knowledge of the condition of blood pressure, the ability of the heart to handle large amounts of fluid successfully, or the functional capacity of the kidneys to excrete the large amount of chloride thus formed on them” [5, 57]. 
Совсем недавно вазопрессоры, которые увеличивают сократимость сердца или вазоконстрикцию, также попали под клиническое наблюдение, которое включает повышенную нагрузку на сердце, аритмии и ишемию тканей, связанную с вазоконстрикцией [149, 150]. Другая неприятная проблема с продолжающимся использованием инфузионной терапии заключается в том, что до 50% пациентов не реагируют на нее (Fig.  5), это означает, что не удается увеличить им преднагрузку и ударный объем с помощью внутривенных инфузий, и, следовательно, не удается улучшить снабжение тканей O2 [72, 111]. К сожалению, было проведено мало высококачественных клинических испытаний, сравнивающих больных, которые реагируют и реагируют  на инфузионную терапию [55]. Некоторые исследования рекомендуют использовать ультразвуковое исследование легких, эхокардиографическую оценку, диурез и другие меры для предотвращения перегрузки жидкостью в ОРИТ в попытке улучшить стратификацию пациентов и оптимизировать лечение [55].
Хирургическая травма: забытый фактор, приводящий к плохим результатам для пациента
It should be remembered always that the patient who has been in shock and resuscitated, and then operated upon, is in a precarious state. His nervous system has been disturbed not only by the original trauma, but also by the low nutrient flow of blood, and by the surgical procedures incidental to operation (our italics).
Walter B. Cannon (1923) Quoted from Traumatic Shock [18] p192
Пациентам с абдоминальным сепсисом часто требуется экстренная лапаротомия, которая связана с более высокой смертностью по сравнению с менее инвазивными процедурами (Fig. 2) [12, 59, 69, 90, 136, 154, 162]. Возможные причины худших результатов включают травматичность  самой операции, усиливающую активацию иммунных клеток, увеличивающую воспаление, коагулопатию и MODS [39, 41]. Дополнительный поток DAMPs возникает из-за повреждения тканей при первом разрезе, манипуляции с органами, хирургической коррекции и дренажа (Fig. 2) [2]. Torp and colleagues  недавно обсудили, как повреждение тканей в результате операции запускает генерализованную воспалительную реакцию и роль митохондриальных DAMPs (mDAMPs) в ухудшении ее патогенеза [168]. Кроме того, у 35% пациентов возникают инфекции в месте хирургического вмешательства, что еще больше усложняет выздоровление [2]. Другой аспект хирургической травмы, который редко обсуждается, заключается в том, что во время анестезии мозг все еще «бодрствует» по отношению к циркулирующим DAMP от самой операции [30, 41], которые могут проходить через поврежденный ГЭБ и активировать дисфункцию ЦНС и приводить к изменениям психики [4, 56, 91]. Хирургическая травма усугубляет и без того нестабильное состояние, которое еще больше ухудшается у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями [41]. Это область, которая требует новых методов лечения для снижения стрессовой реакции хозяина на операцию [31, 38, 41, 61, 71, 133,164].
Будущее рассмотрение разработки лекарств: от симптомов к системе
Clinical study of antiinflammation strategies to treat sepsis has been characterized by a predictable cycle of abundant clinical failures punctuated by an intermittent positive result. Shapiro and colleagues (2023) [149, 150]
Несмотря на текущие проблемы в лечении сепсиса, большие успехи достигаются в персонализированном уходе на основе биомаркеров крови [143]. Индивидуализированные подходы также разработаны  для  хронической, иммуносупрессивной стадии сепсиса, ответственной за смертность на поздней стадии [143]. Несмотря на эти достижения, остается мало безопасных и эффективных препаратов для раннего лечения сепсиса [92, 102, 103, 149, 149, 150, 150]. Например, существует лишь несколько препаратов для уменьшения чрезмерного воспаления и иммунной дисфункции. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы ФНО-α, по-видимому, не способствуют разрешению гипервоспаления и   могут фактически усугубить провоспалительный процесс [129]. Относительно новой областью разработки лекарственных препаратов является нацеленность на метаболическое перепрограммирование иммунных клеток, ответственных за гипервоспаление и иммуносупрессию [102, 103].
Будущая задача заключается в безопасном и эффективном переводе этих изменяющих иммунометаболизм препаратов в клиническую практику. Почему было так мало достижений в доклинической разработке препаратов для лечения сепсиса и использованию их в клинике? Три возможные причины включают: 1) широкое использование животных моделей, свободных от специфических патогенов (SPF), с их измененными микробиомами и незрелой иммунной системой, которые не отражают состояние человека [45, 47, 48, 51–53]. Следует использовать животных, выращенных и содержащихся традиционным способом, если перевод на человека является конечной целью [51–53], 2) ошибочная практика мышления «лечи по мере поступления» и однонаправленного нацеливания препарата, которая игнорирует сложность системы [49–54], и 3) плохой дизайн клинических испытаний, который не отражает гетерогенность реакций пациентов на сепсис [21, 143].
Что касается однонаправленных мишеней, приведем один пример. Хорошо известно, что рецептор IL-1 является ключевым активатором воспаления [149,150], и его ингибирование может разрешить цитокиновый шторм. Препарат, который ингибирует рецептор IL-1, анакинра, имеет превосходные показатели безопасности у людей, однако он не продемонстрировал преимущества в выживании после сепсиса или COVID-19 [149,150]. «Одношаговый» подход к лекарственным мишеням можно проследить до молекулярной революции 20-го века, которая началась примерно в 1953 году после открытия ДНК [51–53]. Лауреат Нобелевской премии Francis Crick  воплотил этот высоко механистический образ мышления, когда написал: «Конечная цель современного движения в биологии — объяснить всю биологию с точки зрения физики и химии» “the ultimate aim of the modern movement in biology is to explain all biology interms of physics and chemistry” [29].  С молекулярной точки зрения Крик был прав, однако его значимость для работы всего организма не поспевала за темпами [51–53]. Появление технологий «Омик» для более глубокого проникновения в молекулярные механизмы произошло за счет системного анализа. Редукционизм важен для разделения сложной системы на более простые части, но он не уничтожает систему. Новые системные под срочно необходимы для лечения сепсиса. Как будет выглядеть системный препарат? В идеале системный препарат притупит связанные с ЦНС цепи обратной связи (или оси), которые приводят к вторичному повреждению и плохим результатам для пациентов. Препарат снизит реакцию ЦНС на стресс, сохранит целостность ГЭБ, будет способствовать сердечно-сосудистому сопряжению ЦНС, предотвратит миокардиальную депрессию, защитит эндотелий-гликокаликс, уменьшит чрезмерное воспаление, уменьшит иммунную дисфункцию, устранит коагулопатию и обеспечит достаточное количество O2 для тканевых митохондрий  [49, 50, 54].
Препарат также может включать перепрограммирование метаболизма иммунных клеток и установку «тормоза» на гипервоспалительную реакцию и предоставить возможность противовоспалительным процессам компенсировать реакции хозяина на сепсис. Таких системно действующих препаратов не существует. Мы разрабатываем препарат, содержащий  аденозин, лидокаин и магний (ALM) для геморрагического шока, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [44, 50–53], ожогов [34, 51–53], ортопедической  [118, 119] и хирургической травмы [33]. Мы показали, что препарат смещает симпатическую гиперактивность в парасимпатическое доминирование в модели геморрагического шока у крыс [96], восстанавливает сердечный выброс [97], защищает от потери эндотелиального гликокаликса с 97% быстрым восстановлением [169] и снижает частоту MODS [50, 98].
Мы показали, что терапия ALM является нейропротекторной при гипотензии (MAP 47–50 мм рт. ст.), что имеет важные последствия для сепсиса [50–53, 97, 98]. Эти данные были использованы для формулирования системной гипотезы травмы (SHOT), которая может быть применима для сепсиса и септического шока [49, 50, 54]. Наши исследования по проверке концепции на модели полимикробного сепсиса у крыс [65, 66] и модели (LPS)-эндотоксина на свиньях  [63] были обнадеживающими. В модели LPS свиньи терапия ALM вызывала глубокое и обратимое гипотензивное состояние (MAP 47 мм рт. ст.) за счет поддержания CO и снижения SVR с небольшим или нулевым изменением доставки O2 в ткани [63]. CO поддерживался за счет сохранения преднагрузки и улучшения связи VA [63]. Важно отметить, что системная гипотензия не является вредной, если связь CO, VA и доставка O2 к тканям поддерживаются за счет снижения SVR [51–53].
Это гипотензивное состояние, вызванное ALM, включает в себя восстановление контроля ЦНС за доставкой O2 в тканевые митохондрии, что может быть полезно для пациентов с сепсисом [50]. Аналогичным образом, терапия ALM вызвала обратимое гипотензивное состояние в модели полимикробного сепсиса у крыс с уменьшением отека легких и коррекцией коагулопатии [65]. ALM привела к 88% выживаемости через шесть дней без антибиотиков, тогда как контрольные группы с инфузией солевого раствора умерли рано от воспалительной/иммунной дисфункции и полиорганной недостаточности [66]. Важно отметить, что комбинация ALM является ключом к защите всего организма, тогда как отдельные активные вещества, A, L или M, таковыми не являются [50]. Хотя показатель успешности переноса новых препаратов на людей составляет менее 5% [147], необходимы дальнейшие доклинические исследования ALM  при сепсисе последующего исследования его безопасности у людей.
Выводы
Клиническое лечение сепсиса, по-видимому, находится на перепутье и требует новой революции для лучшего понимания того, как организм реагирует на инфекцию, новых маркеров для обнаружения  прогрессирования и новых системно-действующих препаратов для лечения. Текущее нацеливание на любой отдельный шаг по сигнальному пути не увенчалось успехом, поскольку игнорирует сложность системы. Мы утверждаем, что если можно подавить иммунную, симпатическую гиперактивацию ЦНС, сердечно-сосудистое-эндотелиальное гликокаликсное сопряжение будет улучшено, доставка O2 будет сохранена, а вторичные повреждения, включая гипервоспаление и иммуносупрессию, будут предотвращены, что приведет к лучшим клиническим результатам. Мы разрабатываем системно-ориентированный препарат в моделях сепсиса/эндотоксемии у животных, который может обеспечить защиту организма  людей.
References
1. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783–801.
2. Alkaaki A, Al-Radi OO, Khoja A, Alnawawi A, Alnawawi A, Maghrabi A,Altaf A, Aljiffry M. Surgical site infection following abdominal surgery: a prospective cohort study. Can J Surg. 2019;62(2):111–7. https:// doi. org/ 10. 1503/ cjs. 004818. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30907 567.
3. Angajala A, Lim S, Phillips JB, Kim JH, Yates C, You Z, Tan M. Diverse roles
of mitochondria in immune responses: novel insights into immunometabolism.
Front Immunol. 2018;9:1605. https:// doi. org/ 10. 3389/fimmu. 2018. 01605. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30050 539.
4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med.
2013;369:840–51.
5. Awad S, Allison SP, Lobo DN. The history of 0.9% saline. Clin Nutr.2008;27:179–88.
6. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis:More than just fever and leukocytosis-a narrative review. Crit Care.2022;26(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03862-5. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34991 675.
7. Barman SM. 2019 ludwig lecture: Rhythms in sympathetic nerve activity are a key to understanding neural control of the cardiovascular system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2020;318:R191–205.
8. Baue AE. Multiple, progressive, or sequential systems failure. Arch Surg. 1975;110:779–81.
9. Baumgarten G, Knuefermann P, Schuhmacher G, Vervolgyi V, von Rappard J, Dreiner U, Fink K, Djoufack C, Hoeft A, Grohe C, Knowlton AA, Meyer R. Toll-like receptor 4, nitric oxide, and myocardial depression in endotoxemia. Shock. 2006;25(1):43–9. https:// doi. org/ 10. 1097/ 01. shk. 00001 96498. 57306. a6.
10. Bianchi ME. Damps, pamps and alarmins: All we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007;81(1):1–5.
11. Boehm D, Menke H. A history of fluid management-from “one size fits all” to an individualized fluid therapy in burn resuscitation. Medicina (Kaunas). 2021;57(2):187. https:// doi. org/ 10. 3390/ medic ina57 020187.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33672 128.
12. Bozzay JD, Walker PF, Schechtman DW, Shaikh F, Stewart L, Tribble DR, Bradley MJ, G. Infectious Disease Clinical Research Program Trauma Infectious Disease Outcomes Study. Outcomes of exploratory laparotomy and abdominal infections among combat casualties. J Surg Res. 2021;257:285–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 07. 075. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32866 669.
13. Buaboonnam J, Wangkittikal C, Narkbunnam N, Vathana N, Takpradit C, Phuakpet K, Sinlapamongkolkul P, Sanpakit K, Karaketklang K, Pongtanakul B. Outcomes of overt and non-overt disseminated intravascular coagulation using the isth dic scoring system in children: a single-center study. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2023;15(1):e2023004. https:// doi. org/ 10. 4084/ MJHID. 2023. 004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36660 355.
14. Bui-Thi HD, Gia KT, Electronic address, Le Minh K. Coagulation profiles in patients with sepsis/septic shock identify mixed hypo-hypercoagulation patterns based on rotational thromboelastometry: a prospective observational study. Thromb Res. 2023;227:51–9. https://doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2023. 05. 010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37235 948.
15. Burgelman M, Vandendriessche C, Vandenbroucke RE. Extracellular vesicles: a double-edged sword in sepsis. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(8):829. https:// doi. org/ 10. 3390/ ph140 80829. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34451 925.
16. Byrne L, Van Haren F. Fluid resuscitation in human sepsis: time to rewrite history? Ann Intensive Care. 2017;7(1):4. https:// doi. org/ 10.1186/ s13613- 016- 0231-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28050 897.
17. Cain BS, Harken AH, Meldrum DR. Therapeutic strategies to reduce tnf-alpha mediated cardiac contractile depression following ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 1999;31(5):931–47.
18. Cannon WB. Traumatic shock. New York: D. Appleton and Co; 1923. 19. Caraballoa C, Jaimes F. Organ dysfunction in sepsis: an ominous trajectory from infection to death. Yale J Biol Med. 2019;92:629–40.
20. Carre JE, Orban JC, Re L, Felsmann K, Iffert W, Bauer M, Suliman HB,Piantadosi CA, Mayhew TM, Breen P, Stotz M, Singer M. Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(6):745–51. https://doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201003- 0326OC. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 20538 956.
21. Cavaillon JM, Singer M, Skirecki T. Sepsis therapies: learning from 30 years of failure of translational research to propose new leads. EMBO Mol Med. 2020;12(4):e10128. https:// doi. org/ 10. 15252/ emmm. 20181 0128. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32176432.
22. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet.
2018;392(10141):75–87. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(18) 30696-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29937192.
23. Chang JC. Sepsis and septic shock: endothelial molecular pathogenesis associated with vascular microthrombotic disease. Thrombosis J. 2019;17:10.
24. Cholley B, Le Gall A. Ventriculo-arterial coupling: the comeback? J Thorac Dis. 2016;8(9):2287–9.
25. Clements TW, Tolonen M, Ball CG, Kirkpatrick AW. Secondary peritonitis and intraabdominal sepsis: an increasingly global disease in search of better systemic therapies. Scand J Surg. 2021;110(2):139–49.
26. Coccolini F, Sartelli M, Kirkpatrick AW. What do we mean by source control and what are we trying to accomplish with an open abdomen in severe complicated intra-abdominal sepsis? J Trauma Acute Care Surg. 2024;96:e39–40. https:// doi. org/ 10. 1097/ TA. 00000 00000 004253.
27. Coccolini F, Sartelli M, Sawyer R, Rasa K, Viaggi B, Abu-Zidan F, Soreide K, Hardcastle T, Gupta D, Bendinelli C, Ceresoli M, Shelat VG, Broek RT, Baiocchi GL, Moore EE, Sall I, Podda M, Bonavina L, Kryvoruchko IA,Stahel P, Inaba K, Montravers P, Sakakushev B, Sganga G, Ballestracci P, Malbrain M, Vincent JL, Pikoulis M, Beka SG, Doklestic K, Chiarugi M,Falcone M, Bignami E, Reva V, Demetrashvili Z, Di Saverio S, Tolonen M, Navsaria P, Bala M, Balogh Z, Litvin A, Hecker A, Wani I, Fette A,De Simone B, Ivatury R, Picetti E, Khokha V, Tan E, Ball C, Tascini C, Cui Y, Coimbra R, Kelly M, Martino C, Agnoletti V, Boermeester MA, De’Angelis N, Chirica M, Biffl WL, Ansaloni L, Kluger Y, Catena F, Kirkpatrick AW. Source control in emergency general surgery: Wses, gais, sis-e, sis-a guidelines. World J Emerg Surg. 2023;18(1):41. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00509-4. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37480 129.
28. Court O, Kumar A, Parrillo JE, Kumar A. Clinical review: myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care. 2002;6(6):500–8. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc1822. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 12493 071.
29. Crick F. Of molecules and men. Seattle: University of Washington Press;1966.
30. Crile G. Nitrous oxide anaesthesia and a note on anoci-association,a new principle in operative surgery. Surg Gynecol Obstet.1911;13:170–3.
31. Curry N, Brohi K. Surgery in traumatic injury and perioperative considerations.
Semin Thromb Hemost. 2020;46:73–82.
32. Davenport L, Dobson GP, Letson HL. The role of invasive monitoring in the resuscitation of major burns: a systematic review and meta-analysis. Int J Burns Trauma. 2019;9(2):28–40.
33. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Immune-inflammatory activation after a single laparotomy in a rat model: effect of adenosine, lidocaine and mg2+ infusion to dampen the stress response. Innate Immun. 2017;23(5):482–94.
34. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Lung protection after severe thermal burns with adenosine, lidocaine, and magnesium (alm) resuscitation and importance of shams in a rat model. J Care Res. 2023:irad127.https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irad1 2721.
35. Davies GR, Lawrence M, Pillai S, Mills GM, Aubrey R, Thomas D, Williams
R, Morris K, Evans PA. The effect of sepsis and septic shock on the viscoelastic
properties of clot quality and mass using rotational thromboelastometry: a prospective observational study. J Crit Care. 2018;44:7–11. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2017. 09. 183. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 28988 002.
36. de Montmollin E, Aboab J, Mansart A, Annane D. Bench-to-bedside review: Beta-adrenergic modulation in sepsis. Crit Care. 2009;13(5):230. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc8026. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 19863 760.
37. Deitch EA. Gut-origin sepsis: evolution of a concept. Surgeon.2012;10(6):350–6.
38. Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000;85(1):109–17.
39. Dobson GP. Addressing the global burden of trauma in major surgery. Front Surg. 2015;2:43.
40. Dobson GP. A chaos of delight: science, religion and myth and the shaping of western thought (first edition 2005), ebook. London: Routledge; 2016.
41. Dobson GP. Trauma of major surgery: a global problem that is not going away. Int J Surg. 2020;81:47–54.
42. Dobson GP, Biros E, Letson HL, Morris JL. Living in a hostile world: Inflammation, new drug development and coronavirus. Front Immunol (Inflammation). 2021;11:610131.
43. Dobson GP, Faggian G, Onorati F, Vinten-Johansen J. Hyperkalemic cardioplegia in adult and pediatric cardiac surgery: end of an era? Front Clin Transl Physiol. 2013;4:1–28.
44. Dobson GP, Letson HL. Far forward gaps in hemorrhagic shock and prolonged field care: an update of alm fluid therapy for field use. J Spec Oper Med. 2020;20(3):78–84.
45. Dobson GP, Letson HL, Biros E, Morris JL. Specific pathogen-free (spf ) animal status as a variable in biomedical research: have we come full circle? EBioMedicine (Lancet). 2019;41:42–3.
46. Dobson GP, Letson HL, Sharma R, Sheppard F, Cap AP. Mechanisms of early traumatic-induced coagulopathy (tic): the clot thickens or not? J Trauma Acute Care Surg. 2015;79(2):301–9.
47. Dobson GP, Morris J, Biros E, Letson HL. Specific pathogen-free animals for civilian and military trauma: a cautionary note in the translation of new drug therapies. Shock. 2020;54(2):232–6.
48. Dobson GP, Morris JL, Davenport LM, Letson HL. Traumatic-induced coagulopathy as a systems failure: a new window into hemostasis. Semin Thromb Hemost. 2020;46(2):199–214.
49. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Why are bleeding trauma patients still dying? Towards a systems hypothesis of trauma (shot). Front Physiol. 2022;13:99093.
50. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Adenosine, lidocaine and mg2+(alm) update: teaching old drugs new tricks. Front Med (Lausanne).2023;10:1231759.
51. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Alm resuscitation with brain and multi-organ protection for far-forward operations: survival at hypotensive pressures. Mil Med. 2024. In press.
52. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Pathophysiology of severe burn injuries:new therapeutic opportunities from a systems perspective. J Burn Care Res. 2024. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irae0 49. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38517 382.
53. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Transforming research to improve therapies for trauma in the twenty-first century: an alternative perspective. Crit Care. 2024;28:135. https:// doi. org/ 10. 1186/s13054- 024- 04913-3.
54. Dobson GP, Morris JM, Letson HL. Immune dysfunction following severe trauma: a systems failure from the cns to mitochondria. Front Med. 2022;6:968453.
55. Douglas IS, Alapat PM, Corl KA, Exline MC, Forni LG, Holder AL, Kaufman
DA, Khan A, Levy MM, Martin GS, Sahatjian JA, Seeley E, Self WH, Weingarten JA, Williams M, Hansell DM. Fluid response evaluation in sepsis hypotension and shock: a randomized clinical trial. Chest. 2020;158(4):1431–45. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2020. 04. 025. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32353 418.
56. Dugar S, Choudhary C, Duggal A. Sepsis and septic shock: guidelinebased
management. Cleve Clin J Med. 2020;87(1):53–64. https:// doi.org/ 10. 3949/ ccjm. 87a. 18143. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31990 655.
57. Evans GH. The abuse of normal salt solution. JAMA. 1911;57:2126–7.
58. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, JoostWiersinga W, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Yataco AC, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M. Executive summary: surviving sepsis campaign: international guidelines for the management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):1974–82. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005357. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34643 578.
59. Fagan G, Barazanchi A, Coulter G, Leeman M, Hill AG, Eglinton TW. New
zealand and australia emergency laparotomy mortality rates compare favourably to international outcomes: a systematic review. ANZ J Surg. 2021;91(12):2583–91. https:// doi. org/ 10. 1111/ ans. 16563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33506 977.
60. Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care
Clin. 2009;25(1):83–101, viii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2008. 12. 003.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19268 796.
61. Giannoudis PV, Dinopoulos H, Chalidis B, Hall GM. Surgical stress response. Injury. 2006;37(Suppl 5):S3-9.
62. Gofton TE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nat Rev Neurol.
2012;8:557–66.
63. Granfeldt A, Letson HL, Dobson GP, Shi W, Vinten-Johansen J, Tonnesen
E. Adenosine, lidocaine and mg2+ improves cardiac and pulmonary function, induces reversible hypotension and exerts anti-inflammatory effects in an endotoxemic porcine model. Crit Care. 2014;18(6):682.https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0682-y. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 25497 775.
64. Greer JR. Pathophysiology of cardiovascular dysfunction in sepsis. BJA
Education. 2015;15(6):316–21. https:// doi. org/ 10. 1093/ bjace accp/mkv003.
65. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and mg2+ (alm)
induces a reversible hypotensive state, reduces lung edema and prevents coagulopathy in the rat model of polymicrobial sepsis. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77(3):471–8.
66. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Small-volume adenosine, lidocaine
and mg2+ (alm) 4 hour infusion leads to 88% survival after 6 days of experimental sepsis in the rat without antibiotics. Clin Vaccine Immunol.2016;23(11):863–72.
67. Guarracino F, Baldassarri R, Pinsky MR. Ventriculo-arterial decoupling in
acutely altered hemodynamic states. Crit Care. 2013;17(2):213–20.
68. Gyawali K, Ramakrishna K, Dhamoon AS. Sepsis: The evolution in definition, pathophysiology, and management. SAGE Open Med.2019;7:1–13.
69. Hailu S, Ayinie A, Amsalu H, Hailu S, Tadesse M, Mamo T, Sagni Y, Mekonen S, Jemal B. Perioperative mortality and its predictors among patients undergoing emergency laparotomy at selected southern ethiopian governmental hospitals, 2022: a multicenter prospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(4):746–52. https:// doi. org/10. 1097/ MS9. 00000 00000 000437. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37113 892.
70. Hajjar RJ, Schwinger RH, Schmidt U, Kim CS, Lebeche D, Doye AA,Gwathmey JK. Myofilament calcium regulation in human myocardium.
Circulation. 2000;101(14):1679–85.
71. Hall GM. The anesthetic modification of the endocrine and metabolic response to surgery. Ann R Coll Surg Engl. 1985;67:25–9.
72. Hasanin A. Fluid responsiveness in acute circulatory failure. J Intensive Care. 2015;3:50.
73. Hauser CJ, Otterbein LE. Danger signals from mitochondrial damps in trauma and post-injury sepsis. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):317–24.
74. Hayakawa M. Pathophysiology of trauma-induced coagulopathy: disseminated
intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype. J Intensive Care. 2017;5:14.
75. Hayakawa M, Asahara T, Henzan N, Murakami H, Yamamoto H, Mukai N, Minami Y, Sugano M, Kubota N, Uegaki S, Kamoshida H, Sawamura A, Nomoto K, Gando S. Dramatic changes of the gut flora immediately after severe and sudden insults. Dig Dis Sci. 2011;56(8):2361–5. https://doi. org/ 10. 1007/ s10620- 011- 1649-3. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 21384 123.
76. Hemker HC, Al Dieri R, Beguin S. Thrombin generating assays: Accruing
clinical evidence. Curr Opinion Hematol. 2004;11:170–5.
77. Hollenberg SM, Singer M. Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy.
Nat Rev Cardiol. 2021;18(6):424–34. https:// doi. org/ 10. 1038/s41569- 020- 00492-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 33473 203.
78. Huston JM. The vagus nerve and the inflammatory reflex: Wandering on a new treatment paradigm for systemic inflammation and sepsis. Surg Infect (Larchmt). 2012;13(4):187–93.
79. Hyatt HW, Powers SK. Mitochondrial dysfunction is a common denominator linking skeletal muscle wasting due to disease, aging, and prolonged inactivity. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):588.
80. Ibarz M, Haas LEM, Ceccato A, Artigas A. The critically ill older patient with sepsis: a narrative review. Ann Intensive Care. 2024;14(1):6. https://doi. org/ 10. 1186/ s13613- 023- 01233-7.
81. Ince C, Mayeux PR, Nguyen T, Gomez H, Kellum JA, Ospina-Tascon GA,
Hernandez G, Murray P, De Backer D, A.X. Workgroup. The endothelium in sepsis. Shock. 2016;45(3):259–70. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000
00000 000473. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/26871 664.
82. Janeway CAJ, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol. 2002;20:197–216.
83. Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis.
Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):361–70. https:// doi. org/ 10. 1164/
rccm. 201910- 1911TR. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32101 446.
84. Kanashiro A, Hiroki CH, da Fonseca DM, Birbrair A, Ferreira RG, Bassi GS,
Fonseca MD, Kusuda R, Cebinelli GCM, da Silva KP, Wanderley CW, Menezes
GB, Alves-Fiho JC, Oliveira AG, Cunha TM, Pupo AS, Ulloa L, Cunha FQ. The role of neutrophils in neuro-immune modulation. Pharmacol Res. 2020;151:104580. https:// doi. org/ 10. 1016/j. phrs. 2019. 104580. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31786 317.
85. Kanneganti T-D. Central roles of nlrs and inflammasomes in viral infection.
Nat Rev Immunol. 2010;10(10):688–98.
86. Kawai T, Akira S. Pathogen recognition with toll-like receptors. Curr Opin
Immunol. 2005;17(4):338–44.
87. Kazune S, Grabovskis A, Cescon C, Strike E, Vanags I. Association between increased arterial stiffness and clinical outcomes in patients with early sepsis: a prospective observational cohort study. Intensive Care Med Exp. 2019;7(1):26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40635- 019- 0252-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31098 834.
88. Keyloun JW, Le TD, Brummel-Ziedins KE, Mclawhorn MM, Bravo MC, Orfeo T, Johnson LS, Moffatt LT, Pusateri AE, Shupp JW, S.S. Group. Inhalation injury is associated with endotheliopathy and abnormal fibrinolytic phenotypes in burn patients: a cohort study. J Burn Care Res. 2022;43(2):432–9. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irab1 02. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34089 618.
89. Khan I, Bai Y, Zha L, Ullah N, Ullah U, Shah SRH, Sun H, Zhang C. Mechanism of the gut microbiota colonization resistance and enteric pathogen infection. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:716299.
90. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Ansaloni L, Roberts DJ, Tolonen M, McKee JL, Leppaniemi A, Faris P, Doig CJ, Catena F, Fabian T, Jenne CN, Chiara O, Kubes P, Manns B, Kluger Y, Fraga GP, Pereira BM, Diaz JJ, Sugrue M, Moore EE, Ren J, Ball CG, Coimbra R, Balogh ZJ, Abu-Zidan FM, Dixon E, Biffl W, MacLean A, Ball I, Drover J, McBeth PB, Posadas-Calleja JG, Parry  G, Di Saverio S, Ordonez CA, Xiao J, Sartelli M, I. Closed Or Open after Laparotomy after Source Control for Severe Complicated Intra-Abdominal Sepsis. Closed or open after source control laparotomy for severe complicated intra-abdominal sepsis (the cool trial): study protocol for a randomized controlled trial. World J Emerg Surg. 2018;13:26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 018- 0183-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29977 328.
91. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Tolonen M, Minor S, Catena F, Gois E Jr, Doig
CJ, Hill MD, Ansaloni L, Chiarugi M, Tartaglia D, Ioannidis O, Sugrue M,Colak E, Hameed SM, Lampela H, Agnoletti V, McKee JL, Garraway N, Sartelli M, Ball CG, Parry NG, Voght K, Julien L, Kroeker J, Roberts DJ, Faris P, Tiruta C, Moore EE, Ammons LA, Anestiadou E, Bendinelli C, Bouliaris K, Carroll R, Ceresoli M, Favi F, Gurrado A, Rezende-Neto J, Isik A, Cremonini C, Strambi S, Koukoulis G, Testini M, Trpcic S, Pasculli A, Picariello E, Abu-Zidan F, Adeyeye A, Augustin G, Alconchel F, Altinel Y, Hernandez Amin LA, Aranda-Narvaez JM, Baraket O, Biffl WL, Baiocchi GL, Bonavina L, Brisinda G, Cardinali L, Celotti A, Chaouch M, Chiarello M, Costa G, de’Angelis N, De Manzini N, Delibegovic S, Di Saverio S, De Simone B, Dubuisson V, Fransvea P, Garulli G, Giordano A, Gomes C, Hayati F, Huang J, Ibrahim AF, Huei TJ, Jailani RF, Khan M, Luna AP, Malbrain M,
Marwah S, McBeth P, Mihailescu A, Morello A, Mulita F, Murzi V, Mohammad
AT, Parmar S, Pak A, Wong MP, Pantalone D, Podda M, Puccioni C, Rasa K, Ren J, Roscio F, Gonzalez-Sanchez A, Sganga G, Scheiterle M, Slavchev M, Smirnov D, Tosi L, Trivedi A, Vega JAG, Waledziak M, Xenaki S, Winter D, Wu X, Zakaria AD, Zakaria Z. The unrestricted global effort to complete the cool trial. World J Emerg Surg. 2023;18(1):33. https://doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00500-z. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37170 123.
92. Koutroulis I, Batabyal R, McNamara B, Ledda M, Hoptay C, Freishtat RJ.
Sepsis immunometabolism: from defining sepsis to understanding how energy production affects immune response. Crit Care Explor.
2019;1(11):e0061. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCE. 00000 00000 000061.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32166 242.
93. Kumar A, Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E, Parrillo JE. Tumor necrosis
factor-alpha and interleukin 1-beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med.1996;83:949–58.
94. Kumar V. Immunometabolism: another road to sepsis and its therapeutic targeting. Inflammation. 2019;42(3):765–88. https:// doi. org/ 10. 1007/s10753- 018- 0939-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30506 105.
95. Lelubre C, Vincent JL. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis. Nat Rev Nephrol. 2018;14(7):417–27. https:// doi. org/ 10. 1038/s41581- 018- 0005-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 29691 495.
96. Letson HL, Biros E, Morris JL, Dobson GP. Alm fluid therapy shifts sympathetic hyperactivity to parasympathetic dominance in the rat model of non-compressible hemorrhagic shock. Shock. 2022;57(2):264–73.
97. Letson HL, Dobson GP. 3.0% nacl adenosine, lidocaine, mg2+ (alm) bolus and 4 hours ‘drip’ infusion reduces non-compressible hemorrhage by 60% in a rat model. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82(6):1063–72.
98. Letson HL, Granfeldt A, Jensen TH, Mattson TH, Dobson GP. Alm supports
a high flow, hypotensive, vasodilatory state with improved o2 delivery and cerebral protection in a pig model of non-compressible hemorrhage. J Surg Res. 2020;253:127–38.
99. Levi M, Scully M. How i treat disseminated intravascular coagulation. Blood. 2018;131(8):845–54.
100. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 2017;149:38–44. https:// doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2016. 11. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27886 531.
101. Liang X, FitzGerald GA. Timing of microbes: the circadian rhythm of the
gut microbiome. J Biol Rhythm. 2017;32(6):505–15.
102. Liu L, Li Y, Chen G, Chen Q. Crosstalk between mitochondrial biogenesis
and mitophagy to maintain mitochondrial homeostasis. J Biomed Sci. 2023;30(1):86. https:// doi. org/ 10. 1186/ s12929- 023- 00975-7. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37821 940.
103. Liu W, Liu T, Zheng Y, Xia Z. Metabolic reprogramming and its regulatory
mechanism in sepsis-mediated inflammation. J Inflamm Res.2023;16:1195–207. https:// doi. org/ 10. 2147/ JIR. S4037 78. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36968 575.
104. Liu YX, Yu Y, Liu JP, Liu WJ, Cao Y, Yan RM, Yao YM. Neuroimmune regulation in sepsis-associated encephalopathy: the interaction between the brain and peripheral immunity. Front Neurol. 2022;13:892480. https://doi. org/ 10. 3389/ fneur. 2022. 892480. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 35832 175.
105. Lu Y, Sun Y, Xu K, Shao Y, Saaoud F, Snyder NW, Yang L, Yu J, Wu S, Hu
W, Sun J, Wang H, Yang X. Editorial: endothelial cells as innate immune cells. Front Immunol. 2022;13:1035497. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2022. 10354 97. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/36268 030.
106. Luft JH. The structure and properties of the cell surface coat. Int Rev
Cytol. 1976;45:291–382.
107. Luo C, Hu H, Gong J, Zhou Y, Chen Z, Cai S. The value of thromboelastography in the diagnosis of sepsis-induced coagulopathy. Clin Appl
Thromb Hemost. 2020;26:1076029620951847. https:// doi. org/ 10. 1177/10760 29620 951847. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32870 718.
108. Macdonald S. Fluid resuscitation in patients presenting with sepsis: current
insights. Open Access Emerg Med. 2022;14:633–8. https:// doi. org/10. 2147/ OAEM. S3635 20. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/
pubmed/ 36471 825.
109. MacLean LD, Mulligan WG, McLean AP, Duff JH. Patterns of septic shock
in man-a detailed study of 56 patients. Ann Surg. 1967;166:543–62.
110. Manson J, Cole E, De’Ath HD, Vulliamy P, Meier U, Pennington D, Brohi
K. Early changes within the lymphocyte population are associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in trauma patients. Crit Care. 2016;20(1):176. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 016- 1341-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27268 230.
111. Marik PE, Lemson J. Fluid responsiveness: an evolution of our understanding.
Br J Anaesth. 2014;112(4):617–20.
112. Matzinger P. The evolution of the danger theory. Expert Rev Clin Immunol.
2012;8(4):311–7.
113. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin
Invest. 2015;125(3):926–38.
114. McBride MA, Owen AM, Stothers CL, Hernandez A, Luan L, Burelbach
KR, Patil TK, Bohannon JK, Sherwood ER, Patil NK. The metabolic basis of immune dysfunction following sepsis and trauma. Front Immunol. 2020;11:1043. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2020. 01043. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32547 553.
115. Meng X, Ao L, Song Y, Raeburn CD, Fullerton DA, Harken AH. Signaling
for myocardial depression in hemorrhagic shock: Roles of toll-like receptor 4 and p55 tnf-alpha receptor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(3):R600-606. https:// doi. org/ 10. 1152/ ajpre gu. 00182. 2004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15514 106.
116. Metchnikoff E. Lectures on the comparative pathology of inflammation,
delivered at the pasteur institute in 1891. New York: Dover Publications
(1968); 1891.
117. Morris JL, Letson HL, Gillman R, Hazratwala K, Wilkinson M, McEwen P,
Dobson GP. The cns theory of osteoarthritis: opportunities beyond the joint. Semin Arthritis Rheum. 2019;49:331–6.
118. Morris JL, Letson HL, McEwen P, Biros E, Dlaska C, Hazratwala K, Wilkinson M, Dobson GP. Intra-articular adenosine, lidocaine and magnesium (alm) solution decreases post-operative fibrosis in a knee implant model. Transl Med Commun. 2021;6(4):1–13.
119. Morris JL, McEwen PC, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and
magnesium (alm) therapy modulates early sex-specific inflammatory and immune responses following experimental anterior cruciate ligament rupture and reconstruction. Transl Med Commun. 2023;8(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s41231- 023- 00148-6.
120. Murphy JB. Iv. Treatment of perforative peritonitis. Ann Surg. 1908;47(6):870–2.
121. Myburgh J. Patient-centered outcomes and resuscitation fluids. N Engl J
Med. 2018;378(9):862–3. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMe 18004 49. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29485 927.
122. Nasir N, Jamil B, Siddiqui S, Talat N, Khan FA, Hussain R. Mortality in sepsis and its relationship with gender. Pak J Med Sci. 2015;31(5):1201–6. https:// doi. org/ 10. 12669/ pjms. 315. 6925. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26649 014.
123. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res.
2022;387(3):391–8. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00441- 021- 03471-2. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34014 399.
124. Nwafor DC, Brichacek AL, Mohammad AS, Griffith J, Luke-Wold BP,
Benkovic S, Geldenhuys WJ, Lockman PR, Brown CM. Targeting the blood-brain barrier to prevent sepsis-associated cognitive impairment. J Centr Nerv Syst Dis. 2019;11:1–14.
125. Okamoto K, Tamura T, Sawatsubashi Y. Sepsis and disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care. 2016;4:23. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 016- 0149-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 27011 792.
126. Okamoto T, Tanigami H, Suzuki K, Shimaoka M. Thrombomodulin: a
bifunctional modulator of inflammation and coagulation in sepsis. Crit Care Res Pract. 2012;2012:614545. https:// doi. org/ 10. 1155/ 2012/614545. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 22482044.
127. Opal SM. The evolution of the understanding of sepsis, infection, and the host response: a brief history. Crit Care Clin. 2009;25(4):637–63, vii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2009. 08. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19892 245.
128. Osler W. The evolution of modern medicine. New Haven: Yale University
Press; 1921.
129. Panigrahy D, Gilligan MM, Huang S, Gartung A, Cortes-Puch I, Sime PJ,
Phipps RP, Serhan CN, Hammock BD. Inflammation resolution: a dualpronged
approach to averting cytokine storms in covid-19? Cancer Metastasis Rev. 2020;39(2):337–40. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10555- 020-09889-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32385712.
130. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, Damske BA, Parrillo JE. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1984;100(4):483–90.
131. Parrillo JE, Burch C, Shelhamer JH, Parker MM, Natanson C, Schuette W.
A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest. 1985;76(4):1539–53. https:// doi. org/ 10. 1172/ JCI11 2135. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 40560 39.
132. Pavlov VA, Tracey KJ. Neural regulators of innate immune responses and
inflammation. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2322–31.
133. Picard M, McManus MJ, Gray JD, Nasca C, Moffat C, Kopinski PK,
Seifert EL, McEwen BS, Wallace DC. Mitochondrial functions modulate
neuroendocrine, metabolic, inflammatory, and transcriptional responses to acute psychological stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(48):E6614-6623. https:// doi. org/ 10. 1073/ pnas. 15157 33112.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26627 253.
134. Piccinini AM, Midwood KS. Dampening inflammation by modulating tlr
signalling. Mediators Inflamm. 2010;2010:1–21.
135. Pinsky MR, Guarracino F. How to assess ventriculoarterial coupling in
sepsis. Curr Opin Crit Care. 2020;26(3):313–8. https:// doi. org/ 10. 1097/
MCC. 00000 00000 000721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.
gov/ pubmed/ 32348 096.
136. Pinto MY, Frois AO, Weber D. A retrospective cohort study on one-year
mortality following emergency laparotomy: a tertiary centre experience from western australia. Cureus. 2023;15(12):e50718. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 50718. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38234 926.
137. Rabuel C, Mebazaa A. Septic shock: a heart story since the 1960s. Intensive
Care Med. 2006;32:799–807.
138. Razazi K, Boissier F, Surenaud M, Bedet A, Seemann A, Carteaux G,de Prost N, Brun-Buisson C, Hue S, MekontsoDessap A. A multiplex analysis of sepsis mediators during human septic shock: a preliminary study on myocardial depression and organ failures. Ann Intensive Care. 2019;9(1):64. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 019- 0538-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31165 286.
139. Riva G, Nasillo V, Luppi M, Tagliafico E, Trenti T. Linking covid-19, monocyte activation and sepsis: Mdw, a novel biomarker from cytometry. EBioMedicine. 2022;75:103754. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2021. 103754. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34922 322.
140. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson
E, Tomlanovich M, F.t.e.g.-d.t.c. group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368–77.
141. Roh JS, Sohn DH. Damage-associated molecular patterns in inflammatory
diseases. Immune Netw. 2018;18(4):e27.
142. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR,
Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality,1990–2017: analysis for the global burden of disease study. Lancet. 2020;395(10219):200–11. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(19) 32989-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31954465.
143. Santacroce E, D’Angerio M, Ciobanu AL, Masini L, Lo Tartaro D, Coloretti
I, Busani S, Rubio I, Meschiari M, Franceschini E, Mussini C, Girardis M, Gibellini L, Cossarizza A, De Biasi S. Advances and challenges in sepsis management: modern tools and future directions. Cells. 2024;13(5):439. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 13050 439. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38474 403.
144. Schroder J, Kahlke V, Staubach K-H, Zabel P, Stuber F. Gender differences
in human sepsis. Arch Surg. 1998;133(11):1200–5.
145. Schulz R, Panas DL, Catena R, Moncada S, Olley PM, Lopaschuk GD. The
role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1beta and tumour necrosis factor-alpha. Br J Pharmacol. 1995;114:27–34.
146. Sekino N, Selim M, Shehadah A. Sepsis-associated brain injury: Underlying
mechanisms and potential therapeutic strategies for acute and long-term cognitive impairments. J Neuroinflammation. 2022;19(1):101.https:// doi. org/ 10. 1186/ s12974- 022- 02464-4. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35488 237.
147. Seyhan AA. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide – identification of problems and overcoming obstacles. Transl Med Commun. 2019;4(1):1–9. https:// doi. org/ 10. 1186/s41231- 019- 0050-7.
148. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum JA, Mi Q, Opal SM, Talisa V, van der Poll T, Visweswaran S, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–17. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2019. 5791. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31104 070.
149. Shapiro L, Scherger S, Franco-Paredes C, Gharamti A, Henao-Martinez AF. Anakinra authorized to treat severe coronavirus disease 2019; sepsis breakthrough or time to reflect? Front Microbiol. 2023;14:1250483. https:// doi. org/ 10. 3389/ fmicb. 2023. 12504 83. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37928 695.
150. Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, Brown SM, Exline MC, Ginde AA,Gong MN, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Huang W, Iwashyna TJ,Jones AE, Khan A, Lai P, Liu KD, Miller CD, Oldmixon K, Park PK, Rice TW,Ringwood N, Semler MW, Steingrub JS, Talmor D, Thompson BT, Yealy DM, Self WH. Early restrictive or liberal fluid management for sepsisinduced hypotension. National heart, lung blood institute, prevention early treatment of acute lung injury clinical trials, network. N Engl J Med. 2023;388(6):499–510. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2212 663. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36688 507.
151. Sharawy N. Vasoplegia in septic shock: do we really fight the right enemy? J Crit Care. 2014;29:83–7.
152. Silva EE, Skon-Hegg C, Badovinac VP, Griffith TS. The calm after the storm: Implications of sepsis immunoparalysis on host immunity. J Immunol. 2023;211(5):711–9. https:// doi. org/ 10. 4049/ jimmu nol. 2300171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37603 859.
153. Silverman MN, Pearce BD, Biron CA, Miller AH. Immune modulation of
the hypothalamic-pituitary-adrenal (hpa) axis during viral infection. Viral Immunol. 2005;18(1):41–78.
154. Sincavage J, Msosa VJ, Katete C, Purcell LN, Charles A. Postoperative
complications and risk of mortality after laparotomy in a resourcelimited
setting. J Surg Res. 2021;260:428–35. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 11. 017. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/33272 596.
155. Skei NV, Nilsen TIL, Mohus RM, Prescott HC, Lydersen S, Solligard E,
Damas JK, Gustad LT. Trends in mortality after a sepsis hospitalization:
a nationwide prospective registry study from 2008 to 2021. Infection. 2023;51(6):1773–86. https:// doi. org/ 10. 1007/ s15010- 023- 02082-z. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37572 240.
156. Solari E, Marcozzi C, Negrini D, Moriondo A. Interplay between gut
lymphatic vessels and microbiota. Cells. 2021;10(10):2584. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 10102 584. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34685 564.
157. Spragge F, Bakkeren E, Jahn MT, Araujo BN, E, Pearson CF,Wang X, Pankhurst L, Cunrath O, Foster KR,. Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking. Science. 2023;382(6676):eadj3502. https:// doi. org/ 10. 1126/ scien ce. adj35 02.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38096 285.
158. Steeb G, Wang Y-Z, Siegrist B, O’Leary JP. Infections within the peritoneal
cavity: a historical perspective. Am Surg. 2000;66(2):98–104.
159. Suzuki T, Suzuki Y, Okuda J, Kurazumi T, Suhara T, Ueda T, Nagata H,
Morisaki H. Sepsis-induced cardiac dysfunction and beta-adrenergic blockade therapy for sepsis. J Intensive Care. 2017;5:22. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 017- 0215-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28270 914.
160. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2020;140(6):805–20.
161. Tavernier B, Garrigue D, Boulle C, Vallet B, Adnet P. Myofilament calcium
sensitivity is decreased in skinned cardiac fibres of endotoxin-treated rabbits. Cardiovasc Res. 1998;38:472–9.
162. Tengberg LT, Cihoric M, Foss NB, Bay-Nielsen M, Gogenur I, Henriksen R, Jensen TK, Tolstrup MB, Nielsen LB. Complications after emergency laparotomy beyond the immediate postoperative period - a retrospective, observational cohort study of 1139 patients. Anaesthesia.  2017;72(3):309–16. https:// doi. org/ 10. 1111/ anae. 13721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27809 332.
163. Thachil J. The elusive diagnosis of disseminated intravascular coagulation:
does a diagnosis of dic exist anymore? Semin Thromb Hemost. 2019;45:100–7.
164. Thurairajah K, Briggs GD, Balogh ZJ. The source of cell-free mitochondrial
DNA in trauma and potential therapeutic strategies. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):325–34. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00068- 018-0954-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29633007.
165. Tian C, Wang K, Zhao M, Cong S, Di X, Li R. Extracellular vesicles participate in the pathogenesis of sepsis. Front Cell Infect Microbiol.2022;12:1018692. https:// doi. org/ 10. 3389/ fcimb. 2022. 10186 92. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36579 343.
166. Tillisch K. The effects of gut microbiota on cns function in humans. Gut
Microbes. 2014;5(3):404–10.
167. Toh CH, Hoots WK, S.S.C.o.D.I.C.o.t. ISTH. The scoring system of the
scientific and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the international society on thrombosis and haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007;5(3):604–6. https:// doi. org/ 10. 1111/j. 1538- 7836. 2007. 02313.x. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 17096 704.
168. Torp MK, Stenslokken KO, Vaage J. When our best friend becomes our worst enemy: The mitochondrion in trauma, surgery, and critical illness. J Intensive Care Med. 2024:8850666241237715. https:// doi. org/ 10. 1177/ 08850 66624 12377 15. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38505 947.
169. Torres Filho IP, Torres LN, Salgado C, Dubick MA. Novel adjunct drugs
reverse endothelial glycocalyx damage after hemorrhagic shock in rats. Shock. 2017;48(5):583–9.
170. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2020;420:853–9.
171. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic
and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019;23(1):16.
172. Unar A, Bertolino L, Patauner F, Gallo R, Durante-Mangoni E. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis: a clinically
focused overview. Cells. 2023;12(17):2120. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 12172 120. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/37681 852.
173. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and infl ammatory diseases: past,
present, and future. Int Immunopharmacol. 2018;59:391–412.
174. Weber B, Henrich D, Hildebrand F, Marzi I, Leppik L. The roles of extracellular vesicles in sepsis and systemic inflammatory response syndrome.Shock. 2023;59(2):161–72. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000 00000 002010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36730865.
175 Weisel RD. Myocardial stunning after coronary bypass surgery. J Card Surg. 1993;8:242–4.
176. Welling H, Henriksen HH, Gonzalez-Rodriguez ER, Stensballe J, Huzar
TF, Johansson PI, Wade CE. Endothelial glycocalyx shedding in patients with burns. Burns. 2020;46(2):386–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. burns. 2019. 05. 009. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/31866 179.
177. Wiersinga WJ, van der Poll T. Immunopathophysiology of human sepsis.
EBioMedicine. 2022;86:104363. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2022.104363. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36470832.
178. Wilhelm G, Mertowska P, Mertowski S, Przysucha A, Struzyna J, Grywalska E, Torres K. The crossroads of the coagulation system and the immune system: Interactions and connections. Int J Mol Sci.2023;24(16):12563. https:// doi. org/ 10. 3390/ ijms2 41612 563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37628 744.
179. Williams B, Zou L, Pittet JF, Chao W. Sepsis-induced coagulopathy: a
comprehensive narrative review of pathophysiology, clinical presentation,
diagnosis, and management strategies. Anesth Analg. 2024. https:// doi. org/ 10. 1213/ ANE. 00000 00000 006888. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38324 297.
180. Wilson RF, Thal AP, Kindling PH, Grifka T, Ackerman E. Hemodynamic
measurements in septic shock. Ann Surg. 1965;91:121–9.
181. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, Grover SP, Zhang X, Li
L, Xiang B, Shi J, Li XA, Daugherty A, Smyth SS, Kirchhofer D, Shiroishi T, Shao F, Mackman N, Wei Y, Li Z. Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis. Immunity. 2019;50(6):1401-1411 e1404. https:// doi. org/ 10. 1016/j. immuni. 2019. 04. 003. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31076 358.
182. Xu C, Yi C, Wang H, Bruce IC, Xia Q. Mitochondrial nitric oxide synthase
participates in septic shock myocardial depression by nitric oxide overproduction and mitochondrial permeability transition pore opening. Shock. 2012;37(1):110–5. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 0b013 e3182 391831. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 21993 446.
183. Young GB. Commentary on posterior reversible encephalopathy syndrome and sepsis-associated encephalopathy. Neurocrit Care. 2022;37(1):8–9. https:// doi. org/ 10. 1007/ s12028- 022- 01443-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35133 606.
184. Young JD. The heart and circulation in severe sepsis. Br J Anaesth. 2004;93(1):114–20. https:// doi. org/ 10. 1093/ bja/ aeh171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15121 730.
185. Zeng Y, Tarbell JM. The adaptive remodeling of endothelial glycocalyx in
response to fluid shear stress. PLoS ONE. 2014;9(1):e86249.
186. Zizzo G, Cohen PL. Il-17 stimulates differentiation of human anti-inflammatory macrophages and phagocytosis of apoptotic neutrophils in response to il-10 and glucocorticoids. J Immunol.2013;190(10):5237–46.

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com


    [DETAIL_PICTURE] => 
    [~DETAIL_PICTURE] => 
    [DATE_ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
    [~DATE_ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
    [ACTIVE_FROM_X] => 2025-04-02 00:01:00
    [~ACTIVE_FROM_X] => 2025-04-02 00:01:00
    [ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
    [~ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
    [SHOW_COUNTER] => 92
    [~SHOW_COUNTER] => 92
    [ID] => 8512
    [~ID] => 8512
    [IBLOCK_ID] => 2
    [~IBLOCK_ID] => 2
    [IBLOCK_SECTION_ID] => 
    [~IBLOCK_SECTION_ID] => 
    [DETAIL_TEXT_TYPE] => html
    [~DETAIL_TEXT_TYPE] => html
    [PREVIEW_TEXT] => 
    [~PREVIEW_TEXT] => 
    [PREVIEW_TEXT_TYPE] => html
    [~PREVIEW_TEXT_TYPE] => html
    [TIMESTAMP_X] => 03.04.2025 14:14:55
    [~TIMESTAMP_X] => 03.04.2025 14:14:55
    [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
    [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
    [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/revolyutsiya-v-lechenii-sepsisa-ot-simptomaticheskogo-k-sistemnomu-podkhodu/
    [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/revolyutsiya-v-lechenii-sepsisa-ot-simptomaticheskogo-k-sistemnomu-podkhodu/
    [LANG_DIR] => /
    [~LANG_DIR] => /
    [CODE] => revolyutsiya-v-lechenii-sepsisa-ot-simptomaticheskogo-k-sistemnomu-podkhodu
    [~CODE] => revolyutsiya-v-lechenii-sepsisa-ot-simptomaticheskogo-k-sistemnomu-podkhodu
    [EXTERNAL_ID] => 8512
    [~EXTERNAL_ID] => 8512
    [IBLOCK_TYPE_ID] => articles
    [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles
    [IBLOCK_CODE] => articles
    [~IBLOCK_CODE] => articles
    [IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles
    [~IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles
    [LID] => s1
    [~LID] => s1
    [NAV_RESULT] => 
    [NAV_CACHED_DATA] => 
    [DISPLAY_ACTIVE_FROM] => 2 апреля 2025
    [IPROPERTY_VALUES] => Array
        (
        )

    [FIELDS] => Array
        (
            [NAME] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
            [PREVIEW_PICTURE] => Array
                (
                    [ID] => 6057
                    [TIMESTAMP_X] => 03.04.2025 14:14:55
                    [MODULE_ID] => iblock
                    [HEIGHT] => 632
                    [WIDTH] => 1000
                    [FILE_SIZE] => 598439
                    [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
                    [SUBDIR] => iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf
                    [FILE_NAME] => 2149126948.jpg
                    [ORIGINAL_NAME] => 2149126948.jpg
                    [DESCRIPTION] => 
                    [HANDLER_ID] => 
                    [EXTERNAL_ID] => be1d5d54fb9640590eb90183b7677e0c
                    [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
                    [META] => 
                    [SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
                    [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
                    [SAFE_SRC] => /upload/iblock/fc3/wbk7kwjhezxx8giszmq1c7fmq940kddf/2149126948.jpg
                    [ALT] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
                    [TITLE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
                )

            [DETAIL_TEXT] => 












Journal of Biomedical Science  (2024) 31:57 doi.org/10.1186/s12929-024-01043-4
Revolution in sepsis: a symptoms-based to a systems-based approach?
Geoffrey P. Dobson, Hayley L. Letson and Jodie L. Morris
  
Абстракт
Тяжелая инфекция и сепсис являются жизнеугрожающими состояниями. Высокая заболеваемость и смертность связаны с дисфункцией ЦНС, гипервоспалением, иммунодефицитом, коагулопатией и полиорганной дисфункцией. Мужчины, по-видимому, имеют более высокий риск смерти, чем женщины. В настоящее время существует мало или нет эффективных лекарственных средств для защиты мозга, поддержания гематоэнцефалического барьера, устранения гипервоспаления и уменьшения вторичного повреждения других жизненно важных органов. Мы предполагаем, что основная причина отсутствия прогресса является следствием подхода «лечи по мере поступления», направленного на одну узловую цель, а не более комплексного, системного подхода. Требуются  новые подходы, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, идентифицировать новые маркеры для обнаружения ее прогрессирования и открыть новые системно действующие препараты для  лечения. В этом обзоре мы представляем краткую историю сепсиса, а затем его патофизиологию с точки зрения систем и будущих возможностей. 
Мы утверждаем, что воздействие на раннюю иммунную реакцию организма, обусловленную реакцией ЦНС, может улучшить результаты лечения пациентов. Если шквал PAMP и DAMP удастся снизить на ранней стадии, мы предполагаем, что многочисленные цепи (или оси) ЦНС-органы будут сохранены, а вторичное повреждение уменьшится. Мы разрабатываем системную малообъемную инфузионную терапию, включающую аденозин, лидокаин и магний (ALM), для лечения сепсиса и эндотоксемии. Наши первые исследования показывают, что терапия ALM переключает ЦНС с симпатического на парасимпатическое доминирование, поддерживает сердечно-сосудисто-эндотелиальную связь гликокаликса, уменьшает воспаление, корректирует коагулопатию и поддерживает снабжение тканей O2. Будущие исследования необходимы для возможности экстраполяции результатов  в клиническую практику.
Ключевые слова: Сепсис, Интраабдоминальный, Инфекция, Воспаление, Коагулопатия, ALM

Введение: глобальная перспектива
At the present time there is no magic bullet or pharmacological therapy for controlling the bioburden of propagating inflammation from intra-abdominal Sepsis Coccolini and colleagues  (2023) [26]
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признает сепсис глобальным приоритетом здравоохранения во всех странах и возрастных группах [26]. Это самая распространенная причина госпитализации и смерти в отделении интенсивной терапии (ОРИТ) [91]. Ежегодно ~ 49 миллионов человек заболевают, а 11 миллионов пациентов умирают, причем большинство случаев летальности приходится на страны с низким и средним уровнем дохода [142]. Почти половина, ~ 20 миллионов случаев сепсиса , приходится на детей в возрасте до 5 лет, с ~ 2,9 миллионами смертей [91, 142]. Эти цифры глобальной смертности означают ~ 1200 смертей в час или одну смерть каждые 3 с. Наиболее распространенными причинами являются инфекции дыхательных путей (до 50%), за которыми следуют инфекции брюшной полости, кровотока, почек, кожи и центральной нервной системы (ЦНС) [177]. Риск смерти у мужчин выше, чем у женщин [122], что может быть связано с более сильным клеточно-опосредованным иммунным ответом у женщин [144]. Сепсис продолжает представлять значительную угрозу для пожилых людей с их более низкими физиологическими резервами и многочисленными сопутствующими заболеваниями [80].
Сепсис - это клинический синдром, развивающийся в результате дисрегулярного ответа организма на инфекцию [68, 91]. Он характеризуется синдромом системного воспалительного ответа (SIRS), включающим гипервоспаление, иммуносупрессию, иммунный паралич и синдром множественной органной дисфункции (MODS) [91, 177].
Септический шок - это дальнейшее осложнение, которое приводит к стойкой гипотензии, распространенной гипоперфузии тканей, SIRS, MODS и измененному психическому состоянию [4, 22, 56, 91]. Современные основные определения сепсиса подчеркивают более системную патофизиологию с лежащими в ее основе субфенотипами, каждый из которых потенциально требует различных стратегий ведения [148]. Эти новые субфенотипы были недавно выявлены Seymour и коллегами, которые использовали методы искусственного интеллекта и машинного обучения для кластеризации многочисленных наборов данных, полученных от более чем 20 000 пациентов [148]. Различные фенотипы, по-видимому, отражают разные реакции пациентов на инфекцию, которые могут быть связаны с различной степенью гиперактивации ЦНС, воспалением, иммунной дисрегуляцией, угнетением сердечной деятельности, активацией эндотелия-гликокаликса, коагулопатией и дисбалансом между обеспечением  и потребностью органов.
Сегодня диагностика и лечение сепсиса начинаются с определения типа инфекции, оценки реакции хозяина с использованием биомаркеров, таких как С-реактивный белок, прокальцитонин и лактат, прогнозирования вероятности дисфункции органов, инфузионной терапии и возможного хирургического вмешательства для контроля источника [91, 142]. После краткого обзора истории сепсиса мы обсудим его патофизиологию с точки зрения систем, а также проблемы и возможности двадцать первого века.
Краткая история
The medical profession will make early diagnosis, will insist on early intervention, will limit its surgical procedures to the least possible handling and trauma consistent with closure of the opening and relief of pus tension, will limit the duration of anaesthesia and the amount of the anaesthetic, will shorten the actual time of operation, will insure the continued absence of pus tension, will eliminate the sepsis already in the blood, restore the blood pressure and will inhibit absorption by position. JohnMurphy (1908) [120] p872
Пионер хирургии John Murphy (1857-1916) написал как лечить пациента с перфоративным перитонитом, более 100 лет назад. Когда мы изучаем историю медицины, можно увидеть, как далеко мы продвинулись в развитии знаний, с одной стороны, и оценить долгий путь, который предстоит пройти, чтобы улучшить текущую практику, с другой (Fig.). Несмотря на вспышки гениальности с древних времен до эпохи Возрождения, значительные успехи были достигнуты лишь в середине 1800-х годов, когда знания и практика стали более доказательными [40, 60, 158]. Теория болезней Луи Пастера и Роберта Коха, медицина и клеточная патология Рудольфа Вирхова, а также объединяющая концепция внутренней среды Клода Бернара легли в основу современной медицины [60] (Fig. 1).

Во второй половине XIX века за экстренную операцию при внутрибрюшном перитоните с использованием дренажных трубок выступал Johann von Mikulicz; Robert Tait практиковал асептические методы и промывание брюшной полости ; Joseph Lister добился больших успехов в периоперационном контроле инфекции, а John Murphy внедрил большинство из них в свою хирургическую практику (цитата выше), включая использование инфузий 0,9% солевого раствора во избежание дегидратации (Fig. 1). Несмотря на эти достижения, смертность от сепсиса оставалась высокой (> 70 %) [60, 127, 158].
Этот клинический ландшафт изменился в 1928 году, когда Александр Флеминг открыл Penicillium, что положило начало современной эре антимикробных препаратов [127] (Fig.1). Достижения в области бактериологии и применения антибиотиков в 1940-х и 1950-х годах привели к небольшому снижению смертности от сепсиса и септического шока [60, 158]. В 1960-х годах молекулярная революция привела к более глубокому пониманию основного патогенеза инфекции, а клинические исследования были направлены на ослабление иммунной и воспалительной реакции [60]. В 1980-х годах в фундаментальные исследования были введены животные модели сепсиса. Сегодня, несмотря на новые молекулярные  и нанотехнологии, тысячи научных работ и сотни клинических испытаний, смертность остается неприемлемо высокой [27, 155]. Необходима новая революция, чтобы лучше понять, как организм реагирует на инфекцию, определить новые маркеры для выявления ее прогрессирования и открыть новые препараты системного действия для лечения.
Патофизиология с точки зрения системы
Мы начинаем системный анализ сепсиса с центральной нервной системы (ЦНС), поскольку она является иерархическим регулятором гомеостаза всего организма через многочисленные цепи обратной связи (или оси), связывающие вдыхаемый O2 с производством АТФ в митохондриях. Термин «система» относится к реакции всего организма на инфекцию, которая включает ее активацию, прогрессирование и исход [51-53]. Препарат системного действия определяется как препарат, который воздействует на патофизиологический ответ с точки зрения системы (см. далее).
Симпатическая гиперактивность ЦНС - основной регулятор патофизиологии
Sepsis-associated encephalopathy is a diffuse brain dysfunction that occurs secondary to infection in the body without overt CNS infection. Gofton and Young (2011) [62]
Во время инфекционного вызова иммунные клетки и продукты воспаления модулируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA) и активируют симпатический реакцию на стресс через nucleus tractus solitarius (NTS) [42, 49, 54, 153]. При сепсисе баланс ЦНС переключается на доминирование симпатического отдела с подавлением парасимпатического оттока [7, 96]. Это способствует системному провоспалительному состоянию, поскольку парасимпатическая система обычно сдерживает воспаление посредством активации вагальных холинергических нейронов и спланхнических/селезеночных нервов, что известно как воспалительный рефлекс [78, 132, 170]). Этот сдвиг в балансе ЦНС также влияет на множество мозговых осей, включая легкие, сердце и сосудистую систему, микробиом кишечника, печень, селезенку, почки, легкие и мышцы (Fig.  2).

Например, исследования на животных показали, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы мозга предотвращает симпатическую гиперактивность и заметно ослабляет дисфункцию левого желудочка при сепсисе [36]. Нацеливание на ЦНС для снижения симпатического выброса является потенциальной целью для разработки будущих системных методов лечения [96]. Помимо усиления симпатического выброса, сепсис влияет на функцию мозга через нейронные афференты, гормоны и сигналы от системных иммунных клеток и тканей (см. ниже), которые могут проникать в мозг через негерметичный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)  (Fig. 2) [124, 146]. Это создает в ЦНС враждебную среду воспаления, окислительного стресса и окислительно-восстановительного дисбаланса, которая может активировать глиальные клетки, вызывать спазм сосудов  микроциркуляторного русла и вызывать ишемию, гипоксию и структурное повреждение нервов [104, 183].
В тяжелых случаях «бомбардировка» сигналами повреждения может вызвать состояние, известное как сепсис-ассоциированная энцефалопатия (SAE), определяемая как диффузная мозговая дисфункция, вторичная по отношению к сепсису, с проявлениями от делирия до комы [62, 146, 183]. SAE встречается у 70% пациентов с септическим шоком, особенно у пожилых, новорожденных и пациентов с хроническими заболеваниями [62]. Кроме того, SAE является распространенной причиной долгосрочных неврологических повреждений, таких как беспокойство, ухудшение памяти и расстройства сознания после тяжелого сепсиса [62]. Потенциальные терапевтические средства могут быть направлены на поддержание целостности ГЭБ, чтобы уменьшить проникновение иммунных клеток и их продуктов и, возможно, уменьшить нейровоспаление и частоту возникновения SAE
Усиление симпатического влияния ЦНС может также снижать мезентериальный кровоток в кишечнике [37, 177]. Это особенно актуально при сепсисе, поскольку если развивается ишемия кишечника, нарушается его проницаемость, и бактерии или их активные продукты метаболизма (липополисахариды, цитокины, нейропептиды и белковые молекулы) могут проникать в брыжеечную лимфу или кровоток и усугублять инфекционную нагрузку, увеличивать иммунную дисфункцию, усиливать воспаление, ухудшать коагулопатию и вызывать иммуносупрессию и MODS [25, 37, 75, 156, 177]. Вызванные сепсисом нарушения микробного баланса сами по себе могут оказывать глубокое влияние на иммунную функцию и наносить вред хозяину (рис. 3) [89, 157]. Изменения в микробиоме кишечника хозяина двунаправленно связаны с ЦНС через вагальные афференты, иммунитет и модуляцию оси HPA, а ЦНС, в свою очередь, может модулировать работу кишечника и энтеральной нервной системы [32, 45, 101, 113, 117, 166]. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить ось кишечник-мозг и изменения микробиома при сепсисе, которые могут стать потенциальными мишенями для будущих средств  лечения [25].
Реакция организма на инфекцию: активация иммунных клеток и воспаление
Except on few occasions, the patient appears to die from the body’s response to infection rather than from it. Sir William Osler (1904) [128]
Высказывание William Osler’s , сделанное более 100 лет назад, и сегодня остается краеугольным камнем нашего мышления. Именно реакция организма на инфекцию, а не бактериальный вызов как таковой, является главным фактором, определяющим исход заболевания. Это помогает объяснить, почему пациент с сепсисом, несмотря на успешное удаление инфекционных очагов, часто не отвечает на  лечение [27]. Ранний системный ответ на инфекцию включает в себя привлечение  лейкоцитов для фагоцитоза вторгшихся бактерий и связанных с ними клеточных остатков. Сначала привлекаются нейтрофилы, которые в большом количестве находятся в циркуляции, а за ними быстро следуют моноциты и макрофаги, полученные из костного мозга, чтобы устранить угрозу и восстановить гомеостаз [42, 139]. Также привлекаются другие иммунные клетки, такие как дендритные клетки, естественные киллеры (NK), B-клетки, T-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ILC) [6, 22], однако их участие в сепсисе выходит за рамки настоящего обзора (Fig.  2).
Если инфекция, такая как сепсис, подавляет защитные силы организма, врожденные иммунные клетки продолжают проникать в жизненно важные органы, включая мозг, что приводит к сопутствующему повреждению тканей цитокинами, иммуномодуляторами, комплементом, окислителями, протеазами и токсичными внеклеточными ловушками (Fig.2) [84]. Возникающий цитокиновый «шторм» включает в себя значительный избыток провоспалительных цитокинов по сравнению с противовоспалительными, высвобождаемыми в кровоток (рис. 2). Ключевые медиаторы включают интерлейкин (ИЛ-1β), фактор некроза опухоли (ФНО)-α, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 и ИЛ-10, [152], а также фактор активации тромбоцитов, факторы комплемента и реагенты коагулопатии и фибринолиза [179]. Если сопутствующие противовоспалительные процессы не активируются в достаточной степени, за цитокиновым штормом часто следует стойкая лимфопения и иммуносупрессия или паралич, что включает метаболическое перепрограммирование многих различных типов клеток, истощение иммунных клеток, клеточный апоптоз и истощение Т-клеток [49, 54, 110, 177]. Ряд потенциальных целей для разрешения воспаления находятся в стадии разработки [138, 186]). Razazi и коллеги, например, выявили, что  у пациентов с септическим шоком  активация пути IL-17/интерферона (IFN) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) тесно коррелирует с i) ранним разрешением сепсиса (снижением лактата и ii) улучшением выживаемости в ОРИТ [138]. Еще одна перспективная область - метаболическое перепрограммирование популяций иммунных клеток для изменения фенотипа повреждения хозяина на восстанавливающийся [92, 102, 103].
Источники сигналов, генерируемых патогенами и травмами
Двумя основными источниками молекулярных сигналов при сепсисе, которые активируют раннее привлечение иммунных клеток и способствуют развитию воспаления, являются: 1) патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) от вторгшихся инфекционных микробов и 2) молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs) от травмы ткани [42, 177] (Fig. 3). PAMPs и DAMPs - это эволюционно сохраненные стимулы, которые делают чужеродные патогены или повреждения тканей узнаваемыми хозяином [42, 82, 112]. PAMPs включают бактериальный липополисахарид (LPS), флагеллин и липотейхоевую кислоту, вирусные РНК и ДНК, поверхностные гликопротеины, липопротеины и другие мембранные компоненты [10, 82, 177]. DAMPs из поврежденных клеток и тканей, вызванные инфекцией, включают фибриноген,аннексины, компоненты тромбоцитов, фибронектин, белки S100, синдекан-1, F-актин, аденозинтрифосфат (АТФ), гистоны, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), митохондриальный фактор транскрипции A (TFAM), митохондриальные реактивные формы кислорода (mitoROS), цитохром С, IL-1α, бокс-протеин 1 группы высокой подвижности (HMGB1), гепарансульфат, тенасцин С, дефенсины, амилоид-β и многие другие [141].

Другим источником PAMPs и DAMPs являются внеклеточные везикулы (EVs), выделяемые патогенами, иммунными или эндотелиальными клетками, тромбоцитами и поврежденными клетками хозяина [15, 165, 174]. Как иммунные клетки хозяина чувствуют опасность? PAMPs и DAMP обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRR), расположенными на поверхности или в цитоплазме иммунных клеток хозяина [160, 177]. PRR являются «сенсорами» угрозы и сообщают об этом хозяину через активацию иммунных клеток. К таким сенсорам относятся толл-подобные рецепторы (TLR), RIG-I-подобные рецепторы (RLR), NOD-подобные рецепторы (NLR), лектиноподобные рецепторы С-типа (CLR), рецепторы конечных продуктов гликирования (RAGE) и цитозольные ДНК-сенсоры (Fig. 3) [1, 86, 173].
Другим важным PRR, воспринимающим широкий спектр PAMP и DAMP, является белок NLR семейства, содержащий пириновый домен 3 (NLRP3), который активирует цитоплазматическую мультибелковую платформу, известную как инфламмасома [85], которая при чрезмерной экспрессии может привести к смерти пациента [181]. Важно отметить, что PAMPs и DAMPs не являются взаимоисключающими, и иммунные клетки могут экспрессировать корецепторы и вспомогательные молекулы, которые образуют «партнерские отношения» для координации иммунного ответа [134]. Дополнительный шквал DAMPs при экстренной лапаротомии, если она необходима, у пациента с сепсисом - это дополнительное бремя, которое редко упоминается в качестве потенциальной цели для улучшения исходов [168] (см. далее). Идентификация различных PAMP и DAMP в крови пациентов с сепсисом может открыть новое окно ранней диагностики для персонализированного лечения до развития цитокинового шторма или ограничения тканевого кровотока [15, 165, 174].
Эндотелиальный гликокаликс: сенсор и эффектор иммунной активации
In acute inflammation, we find, as a general rule, vascular dilatation accompanied by an active condition of the endothelium of the vessel-walls and an exudation with diapedesis, that is to say, three events which concur in producing a considerable afflux of leucocytes towards the injured spot. E. Metchnikoff (1893) [116] p171
Во время сепсиса иммунные клетки и их воспалительные продукты активируют эндотелий, что приводит к сбрасыванию его «пушистого» гликокаликса, на что указывает повышение уровня синдекана-1 и растворимого тромбомодулина в сыворотке [81, 83,179]. Это называется эндотелиопатией, вызванной сепсисом [83]. Гликокаликс отрицательно заряжен и прикреплен к одному слою эндотелиальных клеток, который образует связь между сосудистой системой и тканями [88, 176]. Он покрывает огромную площадь поверхности более 55 000 м2 [49, 54]. Во время сепсиса активированный эндотелий становится более адгезивным, текучим, проапоптотическим, провоспалительным, протромботическим и вазоактивным (Fig. 3) [81, 83, 105, 123].
Сбрасывание гликокаликса облегчается активируемыми стрессом мембраносвязанными ферментами, называемыми шеддазами, в ответ на провоспалительные цитокины (например, TNF-α и IL1-β), активные формы кислорода (ROS) (например, супероксид, гидроксильный радикал) и агрессивную инфузионную терапию [171]. Клинически значимым является то, что сбрасывание гликокаликса может быстро восстанавливаться [185]. Luft утверждает, что «эти клетки обычно способны заменять свои отсутствующие оболочки в течение нескольких минут» [106]. Однако очень мало известно о потере и восстановлении гликокаликса во время инфекции или сепсиса [171].
У пациентов в критическом состоянии эндотелиопатия, вызванная сепсисом, иногда связана с сосудистым микротромбозом, опосредованным активацией тромбоцитов и эндотелиальным высвобождением мультимеров фактора фон Виллебранда (vWF), что, в свою очередь, ухудшает доставку O2 в митохондрии. Избыточное производство мультимеров vWF закрепляется на эндотелиальных клетках в виде удлиненных нитей и образует комплексы тромбоцитов vWF, известные как «микротромбы» [23, 81]. Если повреждение становится более системной, она может привести к летальному состоянию, известному как диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) (см. ниже). Снижение ранней активации эндотелиального гликокаликса или содействие быстрому восстановлению после сброса могут быть потенциальными целями для новых терапевтических средств.
Коагулопатия, вызванная сепсисом: динамическая сущность, которая развивается со временем
Reconstituted systems are as realistic as our insight into the clotting mechanism allows: extrapolation to physiology should therefore be regarded with due suspicion. Hemker and colleagues [76], p171
Дисфункция ЦНС, воспаление, эндотелиопатия и коагулопатия функционально связаны через общие пути, участвующие в регуляции тканевого фактора (ТФ) [23, 47, 48, 100, 178, 179]. Общие пути включают путь ингибирования ТФ, путь ингибирования тромбоцитов, систему гепарина-антитромбина III, систему тромбомодулина/протеина С и фибринолитические пути (Fig.4) [47,48,123,126]. Активированные инфламмасомой пироптотические макрофаги [181], микробные агенты, цитокины и факторы комплемента могут дополнительно повышать уровни ТФ, что может активировать эндотелиальный гликокаликс и усугублять коагулопатию [177–179]. Wu and colleagues далее продемонстрировали на  модели сепсиса у мышей, что ингибирование ТФ отменяет свертывание крови, опосредованное инфламмасомой, и защищает от смерти [172, 181].
Диагностика коагулопатии, вызванной сепсисом, такой как травматическая коагулопатия (TIC), претерпела значительные изменения за последние 10 лет, поскольку методы исследования вязкоупругости цельной крови заменили старые ненадежные плазменные методы протромбинового времени (PT), активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT) и международного нормализованного отношения (INR) [14, 46–48]. Коагулопатия, вызванная сепсисом, — это не статическое состояние, а динамическое с множественными фенотипами, которые могут меняться со временем (рис. 4) [14, 47, 48, 100]. В исследовании ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) Davies and colleagues обследовали 100 пациентов ОРИТ (50 с сепсисом, 20 с тяжелым сепсисом и 30 с септическим шоком) и обнаружили, что усиление тяжести сепсиса было связано с переходом от гиперкоагуляционного к гипокоагуляционному состоянию, при этом максимальная плотность сгустка не менялась [35].
При септическом шоке фибринолиз был заметно нарушен к фазе кровотечения и был в значительной степени связан с 28-дневной смертностью [35]. Отложение фибрина не оценивалось при аутопсии для оценки ДВС-синдрома. В 2023 году Bui-Thi and colleaguesпровели еще одно проспективное, наблюдательное, одноцентровое исследование и сообщили, что у 73% из 161 пациента был сепсис/септический шок [14]. ROTEM показало, что  у 26% была гиперкоагуляция, 55%  гипокоагуляция, 14% имели смешанные паттерны гипо-гиперкоагуляции и 19%  гиперфибринолиз [14]. Различные коагулопатии, по-видимому, отражают разные сроки и тяжесть инфекции и сепсиса. Ранним распространенным фенотипом у пациентов с сепсисом, по-видимому, является гиперкоагуляционный подтип, характеризующийся длительным начальным временем образования сгустка с повышенной максимальной плотностью сгустка (MCF) и высоким уровнем фибриногена (Fig. 4).

Bui-Thi and colleagues  далее показали, что прогрессирование от сепсиса к тяжелому сепсису сопровождалось переходом от гипер- к гипокоагуляции с фибринолизом [14]. Исследование тромбоэластографии (ТЭГ) Luo and colleagues  подтвердило гипокоагулопатию у пациентов с тяжелым сепсисом, которая, если присутствовала при поступлении в больницу, была независимым фактором риска 30-дневной смертности [107]. Возможные механизмы, ответственные за переход от гипер- к гипокоагулопатии, обобщены на Fig. 4 [47, 48].
Распространенной ошибкой в ​​литературе является приравнивание гипокоагулопатии и фибринолиза (фенотип кровотечения) к диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии (ДВС) [47, 48, 100, 125]. ДВС — редкий и специфический фенотип с диффузным патологическим отложением фибрина в мелких и средних сосудах (рис. 4) [46, 74, 99, 163]. Клинически ДВС-синдром по-прежнему диагностируется с использованием системы оценок, включающей протромбиновое время, количество тромбоцитов, фибриноген и уровни D-димера [13,167, 172]. Однако без доказательств внутрисосудистого отложения фибрина диагноз может не быть ДВС-синдромом и влиять на оптимальное лечение пациента. Мы предлагаем ограничить концепцию ДВС-синдрома фенотипом с подтвержденными микрососудистыми отложениями фибрина. Понимание коагулопатии при сепсисе находится в зачаточном состоянии. Необходимо срочно провести больше исследований на клинически значимых животных моделях и высококачественных проспективных рандомизированных испытаниях на людях, чтобы охарактеризовать различные ранние и поздние фенотипы и их прогрессирование до сепсиса и септического шока, а также половые различия. При наличии большего количества высококачественных исследований существует большой потенциал того, что информация может привести к более эффективным персонализированным и целенаправленным методам лечения.
Синдром мультиорганной недостаточности (MODS): не единичное событие, а системный сбой
Of those who die, most are from multiple organ failure which is a still poorly understood consequence rather than the immediate effect of infection. Coccolini and colleagues (2023) [27]
Чтобы подчеркнуть влияние MODS на летальность при сепсисе, в рекомендациях 2023 года сепсис был переопределен как «опасная для жизни дисфункция органов, возникающая в результате нерегулируемой реакции хозяина на инфекцию» [143]. В 1975 году Arthur Bauer  ввел термин MODS как множественные физиологические нарушения [8]. Сегодня MODS считается клиническим синдромом, характеризующимся развитием прогрессирующей и потенциально обратимой физиологической дисфункции в двух или более органах или системах органов [19, 95]. Синдромы дисфункции органов включают энцефалопатию, острый респираторный дистресс, инфаркт миокарда, гепаторенальный синдром, острый некротизирующий панкреатит, острую надпочечниковую недостаточность, рабдомиолиз и синдром мышечной атрофии (катаболический ответ) [19, 95]. На клеточном уровне MODS развивается из-за постоянной гипоперфузии тканей и потери митохондриальной целостности [49, 54]. АТФ больше не восполняется в полном объеме, что приводит к ишемии, гипоксии, дисфункции органов и возможной недостаточности.
Митохондриальная дисфункция включает в себя снижение протонной перекачки через внутреннюю митохондриальную мембрану, коллапс мембранного потенциала, открытие митохондриальной проницаемой переходной поры, загрузку Ca2+, потерю цитохрома C, высвобождение факторов, индуцирующих апоптотический каскад, и увеличение DAMP и ROS, что усугубляет иммунную дисфункцию, воспаление и коагулопатию [49, 54, 73, 79]. Сепсис также нарушает митохондриальный биогенез и митофагию, что приводит к недостаточному обновлению митохондрий, что дополнительно влияет на клеточную дыхательную способность и дисфункцию органов. Лихорадка, проявление сепсиса, является результатом разъединения мышечных митохондрий, что приводит к выработке тепла, а не энергии, и помогает объяснить мышечную атрофию, несмотря на высокое потребление калорий [79]. Нацеливание на митохондриальную дисфункцию в мышцах и других органах может предложить новые и ценные цели для лечения сепсиса. Митохондрии не только являются энергетическими станциями клетки. В иммунных клетках митохондриальная активность регулирует их активацию, дифференцировку и выживание [94, 102, 103,114]. Экспрессия ключевых медиаторов, участвующих в регуляции функции митохондрий (Sirt1/3, Ampk, Pgc1, Nrf1, Tfam, Mtco3, Nr3c1), например, значительно снижена в лейкоцитах пациентов с сепсисом [20, 102, 103]. Вызванная сепсисом дисфункция митохондрий приводит к метаболическому перепрограммированию и изменению функциональной способности иммунных клеток, усилению воспаления и иммуносупрессии [94, 102, 103]. Терапия, направленная на восстановление функции митохондрий, может предложить новый подход к устранению дисфункции лейкоцитов при сепсисе [3, 114].
Сердечно-сосудистая дисфункция после сепсиса: загадка миокардиальной депрессии
There has been a tendency to equate shock, regardless of its origin, with a low cardiac output (CO) and high total peripheral resistance (SVR). While our experience suggests that this is true of hypovolemic and cardiac shock, the same cannot be said of the septic form. Wilson and colleagues (1965) [180]
Сердечно-сосудистый коллапс является основной причиной смертности у пациентов с септическим шоком (рис. 3) [77]. В начале 1960-х годов были охарактеризованы две отдельные гипотензивные фазы септического шока: первая представляла собой теплую сухую кожу, тахикардию («теплый» шок), а вторая фаза представляла собой холодную липкую кожу с нитевидным пульсом с гипотонией («холодный» шок) [109]. Используя эту классификацию, септический шок изначально проходил через раннюю гипердинамическую фазу (высокий сердечный выброс, CO) и либо восстанавливался, либо ухудшался до сердечно-сосудистого коллапса (низкий CO) [137]. В 1965 году Wilson and colleagues  оспорили эту точку зрения, сообщив, что у пациентов с септическим шоком был нормальный или повышенный CO  с низким системным сосудистым сопротивлением (SVR), и очень редко был низкий CO [180]. Это было весьма спорным и противоречило геморрагическому/кардиогенному шоку, который характеризуется низким CO  и высоким SVR  [137].
Используя методы ядерной визуализации и методы термодилюции, группа Joseph Parrillo’sподтвердила выводы Wilson  и показала, что у пациентов с септическим шоком сохранялся высокий сердечный выброс и низкий SVR [28, 60, 130]. ​​Группа также сообщила, что у 75% пациентов наблюдалась сниженная фракция выброса левого желудочка (LVEF) в первые несколько дней после начала септического шока [130]. ​​Депрессия миокарда, вызванная сепсисом, по-видимому, имеет все признаки «потрясения» миокарда после аортокоронарного шунтирования [43, 175]. Сегодня кардиомиопатия, вызванная сепсисом, является острым синдромом депрессии миокарда, который возникает вскоре после начала септического шока и обычно проходит через 7–10 дней [77]. Он встречается у ~ 50% пациентов с сепсисом и характеризуется дилатацией LV и сниженной LVEF  при сохраненном коронарном кровотоке [77, 184]. Депрессия миокарда у пациентов с сепсисом также связана с более высокой жесткостью аортального канала [64, 87], что может быть причиной снижения вентикуло-артериального (VA) сопряжения и снижения притока крови и O2 к тканям [135]. VA сопряжение определяется как отношение артериальной эластичности (Ea) к эластичности левого желудочка (Ees) и может быть получено с помощью рутинной эхокардиографии [67].
Преимущество связи VA над LVEF или CO заключается в том, что оно обеспечивает свойства артериальной нагрузки в дополнение к функции LV [24, 67]. Требуются новые терапевтические средства для воздействия на связь VA у пациентов с сепсисом, что может предотвратить депрессию миокарда и нарушение сосудистой реактивности [151]. Существует по крайней мере пять основных гипотез депрессии миокарда (Table 1). Хотя все пять правдоподобны, они не являются взаимоисключающими и, по-видимому, включают изменения в управлении Ca2+, пополнении АТФ и функции миофиламентов [9, 17, 64, 70, 77, 93, 115, 131, 138, 145, 159, 161, 182]. Будущая задача заключается в том, чтобы найти, какой из этих механизмов способствует снижению депрессии миокарда и разобщению VA, наблюдаемому клинически.

Инфузионная терапия приносит больше вреда, чем пользы?
Recently, the safety of intravenous fluids in patients with sepsis has been called into question with both prospective and observational data suggesting improved outcomes with less fluid or no fluid. Byrneand Van Haren (2017) [16]
Текущие стратегии поддержки для пациентов с тяжелым сепсисом могут включать раннюю и целенаправленную инфузионную терапию, искусственную вентиляцию легких, инотропную и вазопрессорную терапию, переливание  крови, антифибринолитики, а также возможную почечную поддержку [91, 177]. Основной целью инфузионной терапии является коррекция гоповолемии восстановление объема циркулирующей крови, оптимизация сердечно-сосудистой функции и улучшение тканевого O2 (Fig.. 5) [16]. Гиповолемия часто встречается у пожилых людей, часто требуя первоначального введения 500 мл кристаллоидного болюса [80]. До 2001 года использование инфузионной терапии в значительной степени основывалось на историческом опыте без эмпирической поддержки либо исследований на животных, либо клинических испытаний [16]. Первые подтверждающие доказательства эффективности инфузионной терапии были получены в исследовании Rivers and colleagues , которое показало снижение смертности на 16% у пациентов с септическим шоком [140].
К сожалению, преимущество в плане выживаемости не было подтверждено в более крупных независимых исследованиях, включая исследования ProCESS, PROMISE и ARISE [108]. Несмотря на отсутствие клинических доказательств, рекомендации Surviving Sepsis Campaign2016–2021 гг. продолжали пропагандировать инфузионную терапию для пациентов с септическим шоком (Fig. 5) [58]. В рекомендациях предлагалось первоначальное восстановление не менее 30 мл/кг изотонических кристаллоидов в течение первых 3 ч для восстановления объема циркулирующей жидкости и оптимизации ударного объема [108]. Введение внутривенного объема жидкости до 60% от нормального объема крови пациенту с сепсисом весом 100 кг в течение 3 ч имеет мало или вообще не имеет клинической поддержки и может быть связано с более высокой смертностью [58]. Surviving Sepsis Campaign в настоящее время понизила эту рекомендацию со сильной до слабой, хотя эта практика, по-видимому, продолжается во многих больницах по всему миру [58].
Сегодня инфузионная терапия может нанести вред некоторым пациентам. Вопреки своему названию, физиологический раствор не является нормальным, а его объемы неэффективны для пациентов в критическом состоянии [11, 16, 108, 121, 149, 150]. Большие объемы жидкости создают коагулопатию разведения, перегрузку жидкостью и отек легких и тканей, острое повреждение почек, длительное пребывание в ОРИТ и более высокую смертность [55, 108, 149, 150]. Если бы физиологический раствор сегодня оценивался европейскими, американскими и австралийскими регулирующими органами, существует высокая вероятность того, что он не был бы одобрен для использования  у человека. Вредное воздействие обычных солевыхрастворов было признано более 100 лет назад George Evans, когда он писал в 1911 году: : “One cannot fail to be impressed with the danger of such procedure, if one observes the utter recklessness with which salt solution is frequently prescribed, particularly in the postoperative period, without previous knowledge of the condition of blood pressure, the ability of the heart to handle large amounts of fluid successfully, or the functional capacity of the kidneys to excrete the large amount of chloride thus formed on them” [5, 57]. 
Совсем недавно вазопрессоры, которые увеличивают сократимость сердца или вазоконстрикцию, также попали под клиническое наблюдение, которое включает повышенную нагрузку на сердце, аритмии и ишемию тканей, связанную с вазоконстрикцией [149, 150]. Другая неприятная проблема с продолжающимся использованием инфузионной терапии заключается в том, что до 50% пациентов не реагируют на нее (Fig.  5), это означает, что не удается увеличить им преднагрузку и ударный объем с помощью внутривенных инфузий, и, следовательно, не удается улучшить снабжение тканей O2 [72, 111]. К сожалению, было проведено мало высококачественных клинических испытаний, сравнивающих больных, которые реагируют и реагируют  на инфузионную терапию [55]. Некоторые исследования рекомендуют использовать ультразвуковое исследование легких, эхокардиографическую оценку, диурез и другие меры для предотвращения перегрузки жидкостью в ОРИТ в попытке улучшить стратификацию пациентов и оптимизировать лечение [55].
Хирургическая травма: забытый фактор, приводящий к плохим результатам для пациента
It should be remembered always that the patient who has been in shock and resuscitated, and then operated upon, is in a precarious state. His nervous system has been disturbed not only by the original trauma, but also by the low nutrient flow of blood, and by the surgical procedures incidental to operation (our italics).
Walter B. Cannon (1923) Quoted from Traumatic Shock [18] p192
Пациентам с абдоминальным сепсисом часто требуется экстренная лапаротомия, которая связана с более высокой смертностью по сравнению с менее инвазивными процедурами (Fig. 2) [12, 59, 69, 90, 136, 154, 162]. Возможные причины худших результатов включают травматичность  самой операции, усиливающую активацию иммунных клеток, увеличивающую воспаление, коагулопатию и MODS [39, 41]. Дополнительный поток DAMPs возникает из-за повреждения тканей при первом разрезе, манипуляции с органами, хирургической коррекции и дренажа (Fig. 2) [2]. Torp and colleagues  недавно обсудили, как повреждение тканей в результате операции запускает генерализованную воспалительную реакцию и роль митохондриальных DAMPs (mDAMPs) в ухудшении ее патогенеза [168]. Кроме того, у 35% пациентов возникают инфекции в месте хирургического вмешательства, что еще больше усложняет выздоровление [2]. Другой аспект хирургической травмы, который редко обсуждается, заключается в том, что во время анестезии мозг все еще «бодрствует» по отношению к циркулирующим DAMP от самой операции [30, 41], которые могут проходить через поврежденный ГЭБ и активировать дисфункцию ЦНС и приводить к изменениям психики [4, 56, 91]. Хирургическая травма усугубляет и без того нестабильное состояние, которое еще больше ухудшается у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями [41]. Это область, которая требует новых методов лечения для снижения стрессовой реакции хозяина на операцию [31, 38, 41, 61, 71, 133,164].
Будущее рассмотрение разработки лекарств: от симптомов к системе
Clinical study of antiinflammation strategies to treat sepsis has been characterized by a predictable cycle of abundant clinical failures punctuated by an intermittent positive result. Shapiro and colleagues (2023) [149, 150]
Несмотря на текущие проблемы в лечении сепсиса, большие успехи достигаются в персонализированном уходе на основе биомаркеров крови [143]. Индивидуализированные подходы также разработаны  для  хронической, иммуносупрессивной стадии сепсиса, ответственной за смертность на поздней стадии [143]. Несмотря на эти достижения, остается мало безопасных и эффективных препаратов для раннего лечения сепсиса [92, 102, 103, 149, 149, 150, 150]. Например, существует лишь несколько препаратов для уменьшения чрезмерного воспаления и иммунной дисфункции. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы ФНО-α, по-видимому, не способствуют разрешению гипервоспаления и   могут фактически усугубить провоспалительный процесс [129]. Относительно новой областью разработки лекарственных препаратов является нацеленность на метаболическое перепрограммирование иммунных клеток, ответственных за гипервоспаление и иммуносупрессию [102, 103].
Будущая задача заключается в безопасном и эффективном переводе этих изменяющих иммунометаболизм препаратов в клиническую практику. Почему было так мало достижений в доклинической разработке препаратов для лечения сепсиса и использованию их в клинике? Три возможные причины включают: 1) широкое использование животных моделей, свободных от специфических патогенов (SPF), с их измененными микробиомами и незрелой иммунной системой, которые не отражают состояние человека [45, 47, 48, 51–53]. Следует использовать животных, выращенных и содержащихся традиционным способом, если перевод на человека является конечной целью [51–53], 2) ошибочная практика мышления «лечи по мере поступления» и однонаправленного нацеливания препарата, которая игнорирует сложность системы [49–54], и 3) плохой дизайн клинических испытаний, который не отражает гетерогенность реакций пациентов на сепсис [21, 143].
Что касается однонаправленных мишеней, приведем один пример. Хорошо известно, что рецептор IL-1 является ключевым активатором воспаления [149,150], и его ингибирование может разрешить цитокиновый шторм. Препарат, который ингибирует рецептор IL-1, анакинра, имеет превосходные показатели безопасности у людей, однако он не продемонстрировал преимущества в выживании после сепсиса или COVID-19 [149,150]. «Одношаговый» подход к лекарственным мишеням можно проследить до молекулярной революции 20-го века, которая началась примерно в 1953 году после открытия ДНК [51–53]. Лауреат Нобелевской премии Francis Crick  воплотил этот высоко механистический образ мышления, когда написал: «Конечная цель современного движения в биологии — объяснить всю биологию с точки зрения физики и химии» “the ultimate aim of the modern movement in biology is to explain all biology interms of physics and chemistry” [29].  С молекулярной точки зрения Крик был прав, однако его значимость для работы всего организма не поспевала за темпами [51–53]. Появление технологий «Омик» для более глубокого проникновения в молекулярные механизмы произошло за счет системного анализа. Редукционизм важен для разделения сложной системы на более простые части, но он не уничтожает систему. Новые системные под срочно необходимы для лечения сепсиса. Как будет выглядеть системный препарат? В идеале системный препарат притупит связанные с ЦНС цепи обратной связи (или оси), которые приводят к вторичному повреждению и плохим результатам для пациентов. Препарат снизит реакцию ЦНС на стресс, сохранит целостность ГЭБ, будет способствовать сердечно-сосудистому сопряжению ЦНС, предотвратит миокардиальную депрессию, защитит эндотелий-гликокаликс, уменьшит чрезмерное воспаление, уменьшит иммунную дисфункцию, устранит коагулопатию и обеспечит достаточное количество O2 для тканевых митохондрий  [49, 50, 54].
Препарат также может включать перепрограммирование метаболизма иммунных клеток и установку «тормоза» на гипервоспалительную реакцию и предоставить возможность противовоспалительным процессам компенсировать реакции хозяина на сепсис. Таких системно действующих препаратов не существует. Мы разрабатываем препарат, содержащий  аденозин, лидокаин и магний (ALM) для геморрагического шока, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [44, 50–53], ожогов [34, 51–53], ортопедической  [118, 119] и хирургической травмы [33]. Мы показали, что препарат смещает симпатическую гиперактивность в парасимпатическое доминирование в модели геморрагического шока у крыс [96], восстанавливает сердечный выброс [97], защищает от потери эндотелиального гликокаликса с 97% быстрым восстановлением [169] и снижает частоту MODS [50, 98].
Мы показали, что терапия ALM является нейропротекторной при гипотензии (MAP 47–50 мм рт. ст.), что имеет важные последствия для сепсиса [50–53, 97, 98]. Эти данные были использованы для формулирования системной гипотезы травмы (SHOT), которая может быть применима для сепсиса и септического шока [49, 50, 54]. Наши исследования по проверке концепции на модели полимикробного сепсиса у крыс [65, 66] и модели (LPS)-эндотоксина на свиньях  [63] были обнадеживающими. В модели LPS свиньи терапия ALM вызывала глубокое и обратимое гипотензивное состояние (MAP 47 мм рт. ст.) за счет поддержания CO и снижения SVR с небольшим или нулевым изменением доставки O2 в ткани [63]. CO поддерживался за счет сохранения преднагрузки и улучшения связи VA [63]. Важно отметить, что системная гипотензия не является вредной, если связь CO, VA и доставка O2 к тканям поддерживаются за счет снижения SVR [51–53].
Это гипотензивное состояние, вызванное ALM, включает в себя восстановление контроля ЦНС за доставкой O2 в тканевые митохондрии, что может быть полезно для пациентов с сепсисом [50]. Аналогичным образом, терапия ALM вызвала обратимое гипотензивное состояние в модели полимикробного сепсиса у крыс с уменьшением отека легких и коррекцией коагулопатии [65]. ALM привела к 88% выживаемости через шесть дней без антибиотиков, тогда как контрольные группы с инфузией солевого раствора умерли рано от воспалительной/иммунной дисфункции и полиорганной недостаточности [66]. Важно отметить, что комбинация ALM является ключом к защите всего организма, тогда как отдельные активные вещества, A, L или M, таковыми не являются [50]. Хотя показатель успешности переноса новых препаратов на людей составляет менее 5% [147], необходимы дальнейшие доклинические исследования ALM  при сепсисе последующего исследования его безопасности у людей.
Выводы
Клиническое лечение сепсиса, по-видимому, находится на перепутье и требует новой революции для лучшего понимания того, как организм реагирует на инфекцию, новых маркеров для обнаружения  прогрессирования и новых системно-действующих препаратов для лечения. Текущее нацеливание на любой отдельный шаг по сигнальному пути не увенчалось успехом, поскольку игнорирует сложность системы. Мы утверждаем, что если можно подавить иммунную, симпатическую гиперактивацию ЦНС, сердечно-сосудистое-эндотелиальное гликокаликсное сопряжение будет улучшено, доставка O2 будет сохранена, а вторичные повреждения, включая гипервоспаление и иммуносупрессию, будут предотвращены, что приведет к лучшим клиническим результатам. Мы разрабатываем системно-ориентированный препарат в моделях сепсиса/эндотоксемии у животных, который может обеспечить защиту организма  людей.
References
1. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006;124:783–801.
2. Alkaaki A, Al-Radi OO, Khoja A, Alnawawi A, Alnawawi A, Maghrabi A,Altaf A, Aljiffry M. Surgical site infection following abdominal surgery: a prospective cohort study. Can J Surg. 2019;62(2):111–7. https:// doi. org/ 10. 1503/ cjs. 004818. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30907 567.
3. Angajala A, Lim S, Phillips JB, Kim JH, Yates C, You Z, Tan M. Diverse roles
of mitochondria in immune responses: novel insights into immunometabolism.
Front Immunol. 2018;9:1605. https:// doi. org/ 10. 3389/fimmu. 2018. 01605. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30050 539.
4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med.
2013;369:840–51.
5. Awad S, Allison SP, Lobo DN. The history of 0.9% saline. Clin Nutr.2008;27:179–88.
6. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal-Pizzol F. Biomarkers for sepsis:More than just fever and leukocytosis-a narrative review. Crit Care.2022;26(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 021- 03862-5. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34991 675.
7. Barman SM. 2019 ludwig lecture: Rhythms in sympathetic nerve activity are a key to understanding neural control of the cardiovascular system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2020;318:R191–205.
8. Baue AE. Multiple, progressive, or sequential systems failure. Arch Surg. 1975;110:779–81.
9. Baumgarten G, Knuefermann P, Schuhmacher G, Vervolgyi V, von Rappard J, Dreiner U, Fink K, Djoufack C, Hoeft A, Grohe C, Knowlton AA, Meyer R. Toll-like receptor 4, nitric oxide, and myocardial depression in endotoxemia. Shock. 2006;25(1):43–9. https:// doi. org/ 10. 1097/ 01. shk. 00001 96498. 57306. a6.
10. Bianchi ME. Damps, pamps and alarmins: All we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2007;81(1):1–5.
11. Boehm D, Menke H. A history of fluid management-from “one size fits all” to an individualized fluid therapy in burn resuscitation. Medicina (Kaunas). 2021;57(2):187. https:// doi. org/ 10. 3390/ medic ina57 020187.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33672 128.
12. Bozzay JD, Walker PF, Schechtman DW, Shaikh F, Stewart L, Tribble DR, Bradley MJ, G. Infectious Disease Clinical Research Program Trauma Infectious Disease Outcomes Study. Outcomes of exploratory laparotomy and abdominal infections among combat casualties. J Surg Res. 2021;257:285–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 07. 075. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32866 669.
13. Buaboonnam J, Wangkittikal C, Narkbunnam N, Vathana N, Takpradit C, Phuakpet K, Sinlapamongkolkul P, Sanpakit K, Karaketklang K, Pongtanakul B. Outcomes of overt and non-overt disseminated intravascular coagulation using the isth dic scoring system in children: a single-center study. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2023;15(1):e2023004. https:// doi. org/ 10. 4084/ MJHID. 2023. 004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36660 355.
14. Bui-Thi HD, Gia KT, Electronic address, Le Minh K. Coagulation profiles in patients with sepsis/septic shock identify mixed hypo-hypercoagulation patterns based on rotational thromboelastometry: a prospective observational study. Thromb Res. 2023;227:51–9. https://doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2023. 05. 010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37235 948.
15. Burgelman M, Vandendriessche C, Vandenbroucke RE. Extracellular vesicles: a double-edged sword in sepsis. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(8):829. https:// doi. org/ 10. 3390/ ph140 80829. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34451 925.
16. Byrne L, Van Haren F. Fluid resuscitation in human sepsis: time to rewrite history? Ann Intensive Care. 2017;7(1):4. https:// doi. org/ 10.1186/ s13613- 016- 0231-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28050 897.
17. Cain BS, Harken AH, Meldrum DR. Therapeutic strategies to reduce tnf-alpha mediated cardiac contractile depression following ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 1999;31(5):931–47.
18. Cannon WB. Traumatic shock. New York: D. Appleton and Co; 1923. 19. Caraballoa C, Jaimes F. Organ dysfunction in sepsis: an ominous trajectory from infection to death. Yale J Biol Med. 2019;92:629–40.
20. Carre JE, Orban JC, Re L, Felsmann K, Iffert W, Bauer M, Suliman HB,Piantadosi CA, Mayhew TM, Breen P, Stotz M, Singer M. Survival in critical illness is associated with early activation of mitochondrial biogenesis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(6):745–51. https://doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201003- 0326OC. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 20538 956.
21. Cavaillon JM, Singer M, Skirecki T. Sepsis therapies: learning from 30 years of failure of translational research to propose new leads. EMBO Mol Med. 2020;12(4):e10128. https:// doi. org/ 10. 15252/ emmm. 20181 0128. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32176432.
22. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet.
2018;392(10141):75–87. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(18) 30696-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29937192.
23. Chang JC. Sepsis and septic shock: endothelial molecular pathogenesis associated with vascular microthrombotic disease. Thrombosis J. 2019;17:10.
24. Cholley B, Le Gall A. Ventriculo-arterial coupling: the comeback? J Thorac Dis. 2016;8(9):2287–9.
25. Clements TW, Tolonen M, Ball CG, Kirkpatrick AW. Secondary peritonitis and intraabdominal sepsis: an increasingly global disease in search of better systemic therapies. Scand J Surg. 2021;110(2):139–49.
26. Coccolini F, Sartelli M, Kirkpatrick AW. What do we mean by source control and what are we trying to accomplish with an open abdomen in severe complicated intra-abdominal sepsis? J Trauma Acute Care Surg. 2024;96:e39–40. https:// doi. org/ 10. 1097/ TA. 00000 00000 004253.
27. Coccolini F, Sartelli M, Sawyer R, Rasa K, Viaggi B, Abu-Zidan F, Soreide K, Hardcastle T, Gupta D, Bendinelli C, Ceresoli M, Shelat VG, Broek RT, Baiocchi GL, Moore EE, Sall I, Podda M, Bonavina L, Kryvoruchko IA,Stahel P, Inaba K, Montravers P, Sakakushev B, Sganga G, Ballestracci P, Malbrain M, Vincent JL, Pikoulis M, Beka SG, Doklestic K, Chiarugi M,Falcone M, Bignami E, Reva V, Demetrashvili Z, Di Saverio S, Tolonen M, Navsaria P, Bala M, Balogh Z, Litvin A, Hecker A, Wani I, Fette A,De Simone B, Ivatury R, Picetti E, Khokha V, Tan E, Ball C, Tascini C, Cui Y, Coimbra R, Kelly M, Martino C, Agnoletti V, Boermeester MA, De’Angelis N, Chirica M, Biffl WL, Ansaloni L, Kluger Y, Catena F, Kirkpatrick AW. Source control in emergency general surgery: Wses, gais, sis-e, sis-a guidelines. World J Emerg Surg. 2023;18(1):41. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00509-4. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37480 129.
28. Court O, Kumar A, Parrillo JE, Kumar A. Clinical review: myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care. 2002;6(6):500–8. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc1822. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 12493 071.
29. Crick F. Of molecules and men. Seattle: University of Washington Press;1966.
30. Crile G. Nitrous oxide anaesthesia and a note on anoci-association,a new principle in operative surgery. Surg Gynecol Obstet.1911;13:170–3.
31. Curry N, Brohi K. Surgery in traumatic injury and perioperative considerations.
Semin Thromb Hemost. 2020;46:73–82.
32. Davenport L, Dobson GP, Letson HL. The role of invasive monitoring in the resuscitation of major burns: a systematic review and meta-analysis. Int J Burns Trauma. 2019;9(2):28–40.
33. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Immune-inflammatory activation after a single laparotomy in a rat model: effect of adenosine, lidocaine and mg2+ infusion to dampen the stress response. Innate Immun. 2017;23(5):482–94.
34. Davenport L, Letson HL, Dobson GP. Lung protection after severe thermal burns with adenosine, lidocaine, and magnesium (alm) resuscitation and importance of shams in a rat model. J Care Res. 2023:irad127.https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irad1 2721.
35. Davies GR, Lawrence M, Pillai S, Mills GM, Aubrey R, Thomas D, Williams
R, Morris K, Evans PA. The effect of sepsis and septic shock on the viscoelastic
properties of clot quality and mass using rotational thromboelastometry: a prospective observational study. J Crit Care. 2018;44:7–11. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2017. 09. 183. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 28988 002.
36. de Montmollin E, Aboab J, Mansart A, Annane D. Bench-to-bedside review: Beta-adrenergic modulation in sepsis. Crit Care. 2009;13(5):230. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc8026. Available from https:// www. ncbi. nlm.nih. gov/ pubmed/ 19863 760.
37. Deitch EA. Gut-origin sepsis: evolution of a concept. Surgeon.2012;10(6):350–6.
38. Desborough JP. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000;85(1):109–17.
39. Dobson GP. Addressing the global burden of trauma in major surgery. Front Surg. 2015;2:43.
40. Dobson GP. A chaos of delight: science, religion and myth and the shaping of western thought (first edition 2005), ebook. London: Routledge; 2016.
41. Dobson GP. Trauma of major surgery: a global problem that is not going away. Int J Surg. 2020;81:47–54.
42. Dobson GP, Biros E, Letson HL, Morris JL. Living in a hostile world: Inflammation, new drug development and coronavirus. Front Immunol (Inflammation). 2021;11:610131.
43. Dobson GP, Faggian G, Onorati F, Vinten-Johansen J. Hyperkalemic cardioplegia in adult and pediatric cardiac surgery: end of an era? Front Clin Transl Physiol. 2013;4:1–28.
44. Dobson GP, Letson HL. Far forward gaps in hemorrhagic shock and prolonged field care: an update of alm fluid therapy for field use. J Spec Oper Med. 2020;20(3):78–84.
45. Dobson GP, Letson HL, Biros E, Morris JL. Specific pathogen-free (spf ) animal status as a variable in biomedical research: have we come full circle? EBioMedicine (Lancet). 2019;41:42–3.
46. Dobson GP, Letson HL, Sharma R, Sheppard F, Cap AP. Mechanisms of early traumatic-induced coagulopathy (tic): the clot thickens or not? J Trauma Acute Care Surg. 2015;79(2):301–9.
47. Dobson GP, Morris J, Biros E, Letson HL. Specific pathogen-free animals for civilian and military trauma: a cautionary note in the translation of new drug therapies. Shock. 2020;54(2):232–6.
48. Dobson GP, Morris JL, Davenport LM, Letson HL. Traumatic-induced coagulopathy as a systems failure: a new window into hemostasis. Semin Thromb Hemost. 2020;46(2):199–214.
49. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Why are bleeding trauma patients still dying? Towards a systems hypothesis of trauma (shot). Front Physiol. 2022;13:99093.
50. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Adenosine, lidocaine and mg2+(alm) update: teaching old drugs new tricks. Front Med (Lausanne).2023;10:1231759.
51. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Alm resuscitation with brain and multi-organ protection for far-forward operations: survival at hypotensive pressures. Mil Med. 2024. In press.
52. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Pathophysiology of severe burn injuries:new therapeutic opportunities from a systems perspective. J Burn Care Res. 2024. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irae0 49. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38517 382.
53. Dobson GP, Morris JL, Letson HL. Transforming research to improve therapies for trauma in the twenty-first century: an alternative perspective. Crit Care. 2024;28:135. https:// doi. org/ 10. 1186/s13054- 024- 04913-3.
54. Dobson GP, Morris JM, Letson HL. Immune dysfunction following severe trauma: a systems failure from the cns to mitochondria. Front Med. 2022;6:968453.
55. Douglas IS, Alapat PM, Corl KA, Exline MC, Forni LG, Holder AL, Kaufman
DA, Khan A, Levy MM, Martin GS, Sahatjian JA, Seeley E, Self WH, Weingarten JA, Williams M, Hansell DM. Fluid response evaluation in sepsis hypotension and shock: a randomized clinical trial. Chest. 2020;158(4):1431–45. https:// doi. org/ 10. 1016/j. chest. 2020. 04. 025. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32353 418.
56. Dugar S, Choudhary C, Duggal A. Sepsis and septic shock: guidelinebased
management. Cleve Clin J Med. 2020;87(1):53–64. https:// doi.org/ 10. 3949/ ccjm. 87a. 18143. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31990 655.
57. Evans GH. The abuse of normal salt solution. JAMA. 1911;57:2126–7.
58. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, Machado FR, McIntyre L, Ostermann M, Prescott HC, Schorr C, Simpson S, JoostWiersinga W, Alshamsi F, Angus DC, Arabi Y, Azevedo L, Beale R, Beilman G, Belley-Cote E, Burry L, Cecconi M, Centofanti J, Yataco AC, De Waele J, Dellinger RP, Doi K, Du B, Estenssoro E, Ferrer R, Gomersall C, Hodgson C, Moller MH, Iwashyna T, Jacob S, Kleinpell R, Klompas M, Koh Y, Kumar A, Kwizera A, Lobo S, Masur H, McGloughlin S, Mehta S, Mehta Y, Mer M, Nunnally M, Oczkowski S, Osborn T, Papathanassoglou E, Perner A, Puskarich M, Roberts J, Schweickert W, Seckel M, Sevransky J, Sprung CL, Welte T, Zimmerman J, Levy M. Executive summary: surviving sepsis campaign: international guidelines for the management of sepsis and septic shock 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):1974–82. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 005357. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34643 578.
59. Fagan G, Barazanchi A, Coulter G, Leeman M, Hill AG, Eglinton TW. New
zealand and australia emergency laparotomy mortality rates compare favourably to international outcomes: a systematic review. ANZ J Surg. 2021;91(12):2583–91. https:// doi. org/ 10. 1111/ ans. 16563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 33506 977.
60. Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care
Clin. 2009;25(1):83–101, viii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2008. 12. 003.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19268 796.
61. Giannoudis PV, Dinopoulos H, Chalidis B, Hall GM. Surgical stress response. Injury. 2006;37(Suppl 5):S3-9.
62. Gofton TE, Young GB. Sepsis-associated encephalopathy. Nat Rev Neurol.
2012;8:557–66.
63. Granfeldt A, Letson HL, Dobson GP, Shi W, Vinten-Johansen J, Tonnesen
E. Adenosine, lidocaine and mg2+ improves cardiac and pulmonary function, induces reversible hypotension and exerts anti-inflammatory effects in an endotoxemic porcine model. Crit Care. 2014;18(6):682.https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 014- 0682-y. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 25497 775.
64. Greer JR. Pathophysiology of cardiovascular dysfunction in sepsis. BJA
Education. 2015;15(6):316–21. https:// doi. org/ 10. 1093/ bjace accp/mkv003.
65. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and mg2+ (alm)
induces a reversible hypotensive state, reduces lung edema and prevents coagulopathy in the rat model of polymicrobial sepsis. J Trauma Acute Care Surg. 2014;77(3):471–8.
66. Griffin MJ, Letson HL, Dobson GP. Small-volume adenosine, lidocaine
and mg2+ (alm) 4 hour infusion leads to 88% survival after 6 days of experimental sepsis in the rat without antibiotics. Clin Vaccine Immunol.2016;23(11):863–72.
67. Guarracino F, Baldassarri R, Pinsky MR. Ventriculo-arterial decoupling in
acutely altered hemodynamic states. Crit Care. 2013;17(2):213–20.
68. Gyawali K, Ramakrishna K, Dhamoon AS. Sepsis: The evolution in definition, pathophysiology, and management. SAGE Open Med.2019;7:1–13.
69. Hailu S, Ayinie A, Amsalu H, Hailu S, Tadesse M, Mamo T, Sagni Y, Mekonen S, Jemal B. Perioperative mortality and its predictors among patients undergoing emergency laparotomy at selected southern ethiopian governmental hospitals, 2022: a multicenter prospective cohort study. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(4):746–52. https:// doi. org/10. 1097/ MS9. 00000 00000 000437. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37113 892.
70. Hajjar RJ, Schwinger RH, Schmidt U, Kim CS, Lebeche D, Doye AA,Gwathmey JK. Myofilament calcium regulation in human myocardium.
Circulation. 2000;101(14):1679–85.
71. Hall GM. The anesthetic modification of the endocrine and metabolic response to surgery. Ann R Coll Surg Engl. 1985;67:25–9.
72. Hasanin A. Fluid responsiveness in acute circulatory failure. J Intensive Care. 2015;3:50.
73. Hauser CJ, Otterbein LE. Danger signals from mitochondrial damps in trauma and post-injury sepsis. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):317–24.
74. Hayakawa M. Pathophysiology of trauma-induced coagulopathy: disseminated
intravascular coagulation with the fibrinolytic phenotype. J Intensive Care. 2017;5:14.
75. Hayakawa M, Asahara T, Henzan N, Murakami H, Yamamoto H, Mukai N, Minami Y, Sugano M, Kubota N, Uegaki S, Kamoshida H, Sawamura A, Nomoto K, Gando S. Dramatic changes of the gut flora immediately after severe and sudden insults. Dig Dis Sci. 2011;56(8):2361–5. https://doi. org/ 10. 1007/ s10620- 011- 1649-3. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 21384 123.
76. Hemker HC, Al Dieri R, Beguin S. Thrombin generating assays: Accruing
clinical evidence. Curr Opinion Hematol. 2004;11:170–5.
77. Hollenberg SM, Singer M. Pathophysiology of sepsis-induced cardiomyopathy.
Nat Rev Cardiol. 2021;18(6):424–34. https:// doi. org/ 10. 1038/s41569- 020- 00492-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 33473 203.
78. Huston JM. The vagus nerve and the inflammatory reflex: Wandering on a new treatment paradigm for systemic inflammation and sepsis. Surg Infect (Larchmt). 2012;13(4):187–93.
79. Hyatt HW, Powers SK. Mitochondrial dysfunction is a common denominator linking skeletal muscle wasting due to disease, aging, and prolonged inactivity. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):588.
80. Ibarz M, Haas LEM, Ceccato A, Artigas A. The critically ill older patient with sepsis: a narrative review. Ann Intensive Care. 2024;14(1):6. https://doi. org/ 10. 1186/ s13613- 023- 01233-7.
81. Ince C, Mayeux PR, Nguyen T, Gomez H, Kellum JA, Ospina-Tascon GA,
Hernandez G, Murray P, De Backer D, A.X. Workgroup. The endothelium in sepsis. Shock. 2016;45(3):259–70. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000
00000 000473. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/26871 664.
82. Janeway CAJ, Medzhitov R. Innate immune recognition. Annu Rev Immunol. 2002;20:197–216.
83. Joffre J, Hellman J, Ince C, Ait-Oufella H. Endothelial responses in sepsis.
Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):361–70. https:// doi. org/ 10. 1164/
rccm. 201910- 1911TR. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32101 446.
84. Kanashiro A, Hiroki CH, da Fonseca DM, Birbrair A, Ferreira RG, Bassi GS,
Fonseca MD, Kusuda R, Cebinelli GCM, da Silva KP, Wanderley CW, Menezes
GB, Alves-Fiho JC, Oliveira AG, Cunha TM, Pupo AS, Ulloa L, Cunha FQ. The role of neutrophils in neuro-immune modulation. Pharmacol Res. 2020;151:104580. https:// doi. org/ 10. 1016/j. phrs. 2019. 104580. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31786 317.
85. Kanneganti T-D. Central roles of nlrs and inflammasomes in viral infection.
Nat Rev Immunol. 2010;10(10):688–98.
86. Kawai T, Akira S. Pathogen recognition with toll-like receptors. Curr Opin
Immunol. 2005;17(4):338–44.
87. Kazune S, Grabovskis A, Cescon C, Strike E, Vanags I. Association between increased arterial stiffness and clinical outcomes in patients with early sepsis: a prospective observational cohort study. Intensive Care Med Exp. 2019;7(1):26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s40635- 019- 0252-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31098 834.
88. Keyloun JW, Le TD, Brummel-Ziedins KE, Mclawhorn MM, Bravo MC, Orfeo T, Johnson LS, Moffatt LT, Pusateri AE, Shupp JW, S.S. Group. Inhalation injury is associated with endotheliopathy and abnormal fibrinolytic phenotypes in burn patients: a cohort study. J Burn Care Res. 2022;43(2):432–9. https:// doi. org/ 10. 1093/ jbcr/ irab1 02. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34089 618.
89. Khan I, Bai Y, Zha L, Ullah N, Ullah U, Shah SRH, Sun H, Zhang C. Mechanism of the gut microbiota colonization resistance and enteric pathogen infection. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:716299.
90. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Ansaloni L, Roberts DJ, Tolonen M, McKee JL, Leppaniemi A, Faris P, Doig CJ, Catena F, Fabian T, Jenne CN, Chiara O, Kubes P, Manns B, Kluger Y, Fraga GP, Pereira BM, Diaz JJ, Sugrue M, Moore EE, Ren J, Ball CG, Coimbra R, Balogh ZJ, Abu-Zidan FM, Dixon E, Biffl W, MacLean A, Ball I, Drover J, McBeth PB, Posadas-Calleja JG, Parry  G, Di Saverio S, Ordonez CA, Xiao J, Sartelli M, I. Closed Or Open after Laparotomy after Source Control for Severe Complicated Intra-Abdominal Sepsis. Closed or open after source control laparotomy for severe complicated intra-abdominal sepsis (the cool trial): study protocol for a randomized controlled trial. World J Emerg Surg. 2018;13:26. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13017- 018- 0183-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29977 328.
91. Kirkpatrick AW, Coccolini F, Tolonen M, Minor S, Catena F, Gois E Jr, Doig
CJ, Hill MD, Ansaloni L, Chiarugi M, Tartaglia D, Ioannidis O, Sugrue M,Colak E, Hameed SM, Lampela H, Agnoletti V, McKee JL, Garraway N, Sartelli M, Ball CG, Parry NG, Voght K, Julien L, Kroeker J, Roberts DJ, Faris P, Tiruta C, Moore EE, Ammons LA, Anestiadou E, Bendinelli C, Bouliaris K, Carroll R, Ceresoli M, Favi F, Gurrado A, Rezende-Neto J, Isik A, Cremonini C, Strambi S, Koukoulis G, Testini M, Trpcic S, Pasculli A, Picariello E, Abu-Zidan F, Adeyeye A, Augustin G, Alconchel F, Altinel Y, Hernandez Amin LA, Aranda-Narvaez JM, Baraket O, Biffl WL, Baiocchi GL, Bonavina L, Brisinda G, Cardinali L, Celotti A, Chaouch M, Chiarello M, Costa G, de’Angelis N, De Manzini N, Delibegovic S, Di Saverio S, De Simone B, Dubuisson V, Fransvea P, Garulli G, Giordano A, Gomes C, Hayati F, Huang J, Ibrahim AF, Huei TJ, Jailani RF, Khan M, Luna AP, Malbrain M,
Marwah S, McBeth P, Mihailescu A, Morello A, Mulita F, Murzi V, Mohammad
AT, Parmar S, Pak A, Wong MP, Pantalone D, Podda M, Puccioni C, Rasa K, Ren J, Roscio F, Gonzalez-Sanchez A, Sganga G, Scheiterle M, Slavchev M, Smirnov D, Tosi L, Trivedi A, Vega JAG, Waledziak M, Xenaki S, Winter D, Wu X, Zakaria AD, Zakaria Z. The unrestricted global effort to complete the cool trial. World J Emerg Surg. 2023;18(1):33. https://doi. org/ 10. 1186/ s13017- 023- 00500-z. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 37170 123.
92. Koutroulis I, Batabyal R, McNamara B, Ledda M, Hoptay C, Freishtat RJ.
Sepsis immunometabolism: from defining sepsis to understanding how energy production affects immune response. Crit Care Explor.
2019;1(11):e0061. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCE. 00000 00000 000061.
Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32166 242.
93. Kumar A, Thota V, Dee L, Olson J, Uretz E, Parrillo JE. Tumor necrosis
factor-alpha and interleukin 1-beta are responsible for in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J Exp Med.1996;83:949–58.
94. Kumar V. Immunometabolism: another road to sepsis and its therapeutic targeting. Inflammation. 2019;42(3):765–88. https:// doi. org/ 10. 1007/s10753- 018- 0939-8. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 30506 105.
95. Lelubre C, Vincent JL. Mechanisms and treatment of organ failure in sepsis. Nat Rev Nephrol. 2018;14(7):417–27. https:// doi. org/ 10. 1038/s41581- 018- 0005-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 29691 495.
96. Letson HL, Biros E, Morris JL, Dobson GP. Alm fluid therapy shifts sympathetic hyperactivity to parasympathetic dominance in the rat model of non-compressible hemorrhagic shock. Shock. 2022;57(2):264–73.
97. Letson HL, Dobson GP. 3.0% nacl adenosine, lidocaine, mg2+ (alm) bolus and 4 hours ‘drip’ infusion reduces non-compressible hemorrhage by 60% in a rat model. J Trauma Acute Care Surg. 2017;82(6):1063–72.
98. Letson HL, Granfeldt A, Jensen TH, Mattson TH, Dobson GP. Alm supports
a high flow, hypotensive, vasodilatory state with improved o2 delivery and cerebral protection in a pig model of non-compressible hemorrhage. J Surg Res. 2020;253:127–38.
99. Levi M, Scully M. How i treat disseminated intravascular coagulation. Blood. 2018;131(8):845–54.
100. Levi M, van der Poll T. Coagulation and sepsis. Thromb Res. 2017;149:38–44. https:// doi. org/ 10. 1016/j. throm res. 2016. 11. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27886 531.
101. Liang X, FitzGerald GA. Timing of microbes: the circadian rhythm of the
gut microbiome. J Biol Rhythm. 2017;32(6):505–15.
102. Liu L, Li Y, Chen G, Chen Q. Crosstalk between mitochondrial biogenesis
and mitophagy to maintain mitochondrial homeostasis. J Biomed Sci. 2023;30(1):86. https:// doi. org/ 10. 1186/ s12929- 023- 00975-7. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37821 940.
103. Liu W, Liu T, Zheng Y, Xia Z. Metabolic reprogramming and its regulatory
mechanism in sepsis-mediated inflammation. J Inflamm Res.2023;16:1195–207. https:// doi. org/ 10. 2147/ JIR. S4037 78. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36968 575.
104. Liu YX, Yu Y, Liu JP, Liu WJ, Cao Y, Yan RM, Yao YM. Neuroimmune regulation in sepsis-associated encephalopathy: the interaction between the brain and peripheral immunity. Front Neurol. 2022;13:892480. https://doi. org/ 10. 3389/ fneur. 2022. 892480. Available from https:// www. ncbi.nlm. nih. gov/ pubmed/ 35832 175.
105. Lu Y, Sun Y, Xu K, Shao Y, Saaoud F, Snyder NW, Yang L, Yu J, Wu S, Hu
W, Sun J, Wang H, Yang X. Editorial: endothelial cells as innate immune cells. Front Immunol. 2022;13:1035497. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2022. 10354 97. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/36268 030.
106. Luft JH. The structure and properties of the cell surface coat. Int Rev
Cytol. 1976;45:291–382.
107. Luo C, Hu H, Gong J, Zhou Y, Chen Z, Cai S. The value of thromboelastography in the diagnosis of sepsis-induced coagulopathy. Clin Appl
Thromb Hemost. 2020;26:1076029620951847. https:// doi. org/ 10. 1177/10760 29620 951847. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/ 32870 718.
108. Macdonald S. Fluid resuscitation in patients presenting with sepsis: current
insights. Open Access Emerg Med. 2022;14:633–8. https:// doi. org/10. 2147/ OAEM. S3635 20. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/
pubmed/ 36471 825.
109. MacLean LD, Mulligan WG, McLean AP, Duff JH. Patterns of septic shock
in man-a detailed study of 56 patients. Ann Surg. 1967;166:543–62.
110. Manson J, Cole E, De’Ath HD, Vulliamy P, Meier U, Pennington D, Brohi
K. Early changes within the lymphocyte population are associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in trauma patients. Crit Care. 2016;20(1):176. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13054- 016- 1341-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27268 230.
111. Marik PE, Lemson J. Fluid responsiveness: an evolution of our understanding.
Br J Anaesth. 2014;112(4):617–20.
112. Matzinger P. The evolution of the danger theory. Expert Rev Clin Immunol.
2012;8(4):311–7.
113. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin
Invest. 2015;125(3):926–38.
114. McBride MA, Owen AM, Stothers CL, Hernandez A, Luan L, Burelbach
KR, Patil TK, Bohannon JK, Sherwood ER, Patil NK. The metabolic basis of immune dysfunction following sepsis and trauma. Front Immunol. 2020;11:1043. https:// doi. org/ 10. 3389/ fimmu. 2020. 01043. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32547 553.
115. Meng X, Ao L, Song Y, Raeburn CD, Fullerton DA, Harken AH. Signaling
for myocardial depression in hemorrhagic shock: Roles of toll-like receptor 4 and p55 tnf-alpha receptor. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;288(3):R600-606. https:// doi. org/ 10. 1152/ ajpre gu. 00182. 2004. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15514 106.
116. Metchnikoff E. Lectures on the comparative pathology of inflammation,
delivered at the pasteur institute in 1891. New York: Dover Publications
(1968); 1891.
117. Morris JL, Letson HL, Gillman R, Hazratwala K, Wilkinson M, McEwen P,
Dobson GP. The cns theory of osteoarthritis: opportunities beyond the joint. Semin Arthritis Rheum. 2019;49:331–6.
118. Morris JL, Letson HL, McEwen P, Biros E, Dlaska C, Hazratwala K, Wilkinson M, Dobson GP. Intra-articular adenosine, lidocaine and magnesium (alm) solution decreases post-operative fibrosis in a knee implant model. Transl Med Commun. 2021;6(4):1–13.
119. Morris JL, McEwen PC, Letson HL, Dobson GP. Adenosine, lidocaine and
magnesium (alm) therapy modulates early sex-specific inflammatory and immune responses following experimental anterior cruciate ligament rupture and reconstruction. Transl Med Commun. 2023;8(1):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s41231- 023- 00148-6.
120. Murphy JB. Iv. Treatment of perforative peritonitis. Ann Surg. 1908;47(6):870–2.
121. Myburgh J. Patient-centered outcomes and resuscitation fluids. N Engl J
Med. 2018;378(9):862–3. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMe 18004 49. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29485 927.
122. Nasir N, Jamil B, Siddiqui S, Talat N, Khan FA, Hussain R. Mortality in sepsis and its relationship with gender. Pak J Med Sci. 2015;31(5):1201–6. https:// doi. org/ 10. 12669/ pjms. 315. 6925. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26649 014.
123. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res.
2022;387(3):391–8. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00441- 021- 03471-2. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34014 399.
124. Nwafor DC, Brichacek AL, Mohammad AS, Griffith J, Luke-Wold BP,
Benkovic S, Geldenhuys WJ, Lockman PR, Brown CM. Targeting the blood-brain barrier to prevent sepsis-associated cognitive impairment. J Centr Nerv Syst Dis. 2019;11:1–14.
125. Okamoto K, Tamura T, Sawatsubashi Y. Sepsis and disseminated intravascular coagulation. J Intensive Care. 2016;4:23. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 016- 0149-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 27011 792.
126. Okamoto T, Tanigami H, Suzuki K, Shimaoka M. Thrombomodulin: a
bifunctional modulator of inflammation and coagulation in sepsis. Crit Care Res Pract. 2012;2012:614545. https:// doi. org/ 10. 1155/ 2012/614545. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 22482044.
127. Opal SM. The evolution of the understanding of sepsis, infection, and the host response: a brief history. Crit Care Clin. 2009;25(4):637–63, vii. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ccc. 2009. 08. 007. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 19892 245.
128. Osler W. The evolution of modern medicine. New Haven: Yale University
Press; 1921.
129. Panigrahy D, Gilligan MM, Huang S, Gartung A, Cortes-Puch I, Sime PJ,
Phipps RP, Serhan CN, Hammock BD. Inflammation resolution: a dualpronged
approach to averting cytokine storms in covid-19? Cancer Metastasis Rev. 2020;39(2):337–40. https:// doi. org/ 10. 1007/ s10555- 020-09889-4. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 32385712.
130. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, Damske BA, Parrillo JE. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1984;100(4):483–90.
131. Parrillo JE, Burch C, Shelhamer JH, Parker MM, Natanson C, Schuette W.
A circulating myocardial depressant substance in humans with septic shock. Septic shock patients with a reduced ejection fraction have a circulating factor that depresses in vitro myocardial cell performance. J Clin Invest. 1985;76(4):1539–53. https:// doi. org/ 10. 1172/ JCI11 2135. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 40560 39.
132. Pavlov VA, Tracey KJ. Neural regulators of innate immune responses and
inflammation. Cell Mol Life Sci. 2004;61:2322–31.
133. Picard M, McManus MJ, Gray JD, Nasca C, Moffat C, Kopinski PK,
Seifert EL, McEwen BS, Wallace DC. Mitochondrial functions modulate
neuroendocrine, metabolic, inflammatory, and transcriptional responses to acute psychological stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(48):E6614-6623. https:// doi. org/ 10. 1073/ pnas. 15157 33112.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 26627 253.
134. Piccinini AM, Midwood KS. Dampening inflammation by modulating tlr
signalling. Mediators Inflamm. 2010;2010:1–21.
135. Pinsky MR, Guarracino F. How to assess ventriculoarterial coupling in
sepsis. Curr Opin Crit Care. 2020;26(3):313–8. https:// doi. org/ 10. 1097/
MCC. 00000 00000 000721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.
gov/ pubmed/ 32348 096.
136. Pinto MY, Frois AO, Weber D. A retrospective cohort study on one-year
mortality following emergency laparotomy: a tertiary centre experience from western australia. Cureus. 2023;15(12):e50718. https:// doi. org/ 10. 7759/ cureus. 50718. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38234 926.
137. Rabuel C, Mebazaa A. Septic shock: a heart story since the 1960s. Intensive
Care Med. 2006;32:799–807.
138. Razazi K, Boissier F, Surenaud M, Bedet A, Seemann A, Carteaux G,de Prost N, Brun-Buisson C, Hue S, MekontsoDessap A. A multiplex analysis of sepsis mediators during human septic shock: a preliminary study on myocardial depression and organ failures. Ann Intensive Care. 2019;9(1):64. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 019- 0538-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31165 286.
139. Riva G, Nasillo V, Luppi M, Tagliafico E, Trenti T. Linking covid-19, monocyte activation and sepsis: Mdw, a novel biomarker from cytometry. EBioMedicine. 2022;75:103754. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2021. 103754. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34922 322.
140. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson
E, Tomlanovich M, F.t.e.g.-d.t.c. group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368–77.
141. Roh JS, Sohn DH. Damage-associated molecular patterns in inflammatory
diseases. Immune Netw. 2018;18(4):e27.
142. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR,
Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality,1990–2017: analysis for the global burden of disease study. Lancet. 2020;395(10219):200–11. https:// doi. org/ 10. 1016/ S0140- 6736(19) 32989-7. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31954465.
143. Santacroce E, D’Angerio M, Ciobanu AL, Masini L, Lo Tartaro D, Coloretti
I, Busani S, Rubio I, Meschiari M, Franceschini E, Mussini C, Girardis M, Gibellini L, Cossarizza A, De Biasi S. Advances and challenges in sepsis management: modern tools and future directions. Cells. 2024;13(5):439. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 13050 439. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38474 403.
144. Schroder J, Kahlke V, Staubach K-H, Zabel P, Stuber F. Gender differences
in human sepsis. Arch Surg. 1998;133(11):1200–5.
145. Schulz R, Panas DL, Catena R, Moncada S, Olley PM, Lopaschuk GD. The
role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1beta and tumour necrosis factor-alpha. Br J Pharmacol. 1995;114:27–34.
146. Sekino N, Selim M, Shehadah A. Sepsis-associated brain injury: Underlying
mechanisms and potential therapeutic strategies for acute and long-term cognitive impairments. J Neuroinflammation. 2022;19(1):101.https:// doi. org/ 10. 1186/ s12974- 022- 02464-4. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35488 237.
147. Seyhan AA. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide – identification of problems and overcoming obstacles. Transl Med Commun. 2019;4(1):1–9. https:// doi. org/ 10. 1186/s41231- 019- 0050-7.
148. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum JA, Mi Q, Opal SM, Talisa V, van der Poll T, Visweswaran S, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–17. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2019. 5791. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31104 070.
149. Shapiro L, Scherger S, Franco-Paredes C, Gharamti A, Henao-Martinez AF. Anakinra authorized to treat severe coronavirus disease 2019; sepsis breakthrough or time to reflect? Front Microbiol. 2023;14:1250483. https:// doi. org/ 10. 3389/ fmicb. 2023. 12504 83. Available from https://www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37928 695.
150. Shapiro NI, Douglas IS, Brower RG, Brown SM, Exline MC, Ginde AA,Gong MN, Grissom CK, Hayden D, Hough CL, Huang W, Iwashyna TJ,Jones AE, Khan A, Lai P, Liu KD, Miller CD, Oldmixon K, Park PK, Rice TW,Ringwood N, Semler MW, Steingrub JS, Talmor D, Thompson BT, Yealy DM, Self WH. Early restrictive or liberal fluid management for sepsisinduced hypotension. National heart, lung blood institute, prevention early treatment of acute lung injury clinical trials, network. N Engl J Med. 2023;388(6):499–510. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2212 663. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36688 507.
151. Sharawy N. Vasoplegia in septic shock: do we really fight the right enemy? J Crit Care. 2014;29:83–7.
152. Silva EE, Skon-Hegg C, Badovinac VP, Griffith TS. The calm after the storm: Implications of sepsis immunoparalysis on host immunity. J Immunol. 2023;211(5):711–9. https:// doi. org/ 10. 4049/ jimmu nol. 2300171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37603 859.
153. Silverman MN, Pearce BD, Biron CA, Miller AH. Immune modulation of
the hypothalamic-pituitary-adrenal (hpa) axis during viral infection. Viral Immunol. 2005;18(1):41–78.
154. Sincavage J, Msosa VJ, Katete C, Purcell LN, Charles A. Postoperative
complications and risk of mortality after laparotomy in a resourcelimited
setting. J Surg Res. 2021;260:428–35. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jss. 2020. 11. 017. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/33272 596.
155. Skei NV, Nilsen TIL, Mohus RM, Prescott HC, Lydersen S, Solligard E,
Damas JK, Gustad LT. Trends in mortality after a sepsis hospitalization:
a nationwide prospective registry study from 2008 to 2021. Infection. 2023;51(6):1773–86. https:// doi. org/ 10. 1007/ s15010- 023- 02082-z. Available
from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37572 240.
156. Solari E, Marcozzi C, Negrini D, Moriondo A. Interplay between gut
lymphatic vessels and microbiota. Cells. 2021;10(10):2584. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 10102 584. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 34685 564.
157. Spragge F, Bakkeren E, Jahn MT, Araujo BN, E, Pearson CF,Wang X, Pankhurst L, Cunrath O, Foster KR,. Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking. Science. 2023;382(6676):eadj3502. https:// doi. org/ 10. 1126/ scien ce. adj35 02.Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38096 285.
158. Steeb G, Wang Y-Z, Siegrist B, O’Leary JP. Infections within the peritoneal
cavity: a historical perspective. Am Surg. 2000;66(2):98–104.
159. Suzuki T, Suzuki Y, Okuda J, Kurazumi T, Suhara T, Ueda T, Nagata H,
Morisaki H. Sepsis-induced cardiac dysfunction and beta-adrenergic blockade therapy for sepsis. J Intensive Care. 2017;5:22. https:// doi. org/10. 1186/ s40560- 017- 0215-2. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih.gov/ pubmed/ 28270 914.
160. Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell. 2020;140(6):805–20.
161. Tavernier B, Garrigue D, Boulle C, Vallet B, Adnet P. Myofilament calcium
sensitivity is decreased in skinned cardiac fibres of endotoxin-treated rabbits. Cardiovasc Res. 1998;38:472–9.
162. Tengberg LT, Cihoric M, Foss NB, Bay-Nielsen M, Gogenur I, Henriksen R, Jensen TK, Tolstrup MB, Nielsen LB. Complications after emergency laparotomy beyond the immediate postoperative period - a retrospective, observational cohort study of 1139 patients. Anaesthesia.  2017;72(3):309–16. https:// doi. org/ 10. 1111/ anae. 13721. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 27809 332.
163. Thachil J. The elusive diagnosis of disseminated intravascular coagulation:
does a diagnosis of dic exist anymore? Semin Thromb Hemost. 2019;45:100–7.
164. Thurairajah K, Briggs GD, Balogh ZJ. The source of cell-free mitochondrial
DNA in trauma and potential therapeutic strategies. Eur J Trauma Emerg Surg. 2018;44(3):325–34. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00068- 018-0954-3. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 29633007.
165. Tian C, Wang K, Zhao M, Cong S, Di X, Li R. Extracellular vesicles participate in the pathogenesis of sepsis. Front Cell Infect Microbiol.2022;12:1018692. https:// doi. org/ 10. 3389/ fcimb. 2022. 10186 92. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36579 343.
166. Tillisch K. The effects of gut microbiota on cns function in humans. Gut
Microbes. 2014;5(3):404–10.
167. Toh CH, Hoots WK, S.S.C.o.D.I.C.o.t. ISTH. The scoring system of the
scientific and standardisation committee on disseminated intravascular coagulation of the international society on thrombosis and haemostasis: a 5-year overview. J Thromb Haemost. 2007;5(3):604–6. https:// doi. org/ 10. 1111/j. 1538- 7836. 2007. 02313.x. Available from https:// www.ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 17096 704.
168. Torp MK, Stenslokken KO, Vaage J. When our best friend becomes our worst enemy: The mitochondrion in trauma, surgery, and critical illness. J Intensive Care Med. 2024:8850666241237715. https:// doi. org/ 10. 1177/ 08850 66624 12377 15. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38505 947.
169. Torres Filho IP, Torres LN, Salgado C, Dubick MA. Novel adjunct drugs
reverse endothelial glycocalyx damage after hemorrhagic shock in rats. Shock. 2017;48(5):583–9.
170. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature. 2020;420:853–9.
171. Uchimido R, Schmidt EP, Shapiro NI. The glycocalyx: a novel diagnostic
and therapeutic target in sepsis. Crit Care. 2019;23(1):16.
172. Unar A, Bertolino L, Patauner F, Gallo R, Durante-Mangoni E. Pathophysiology of disseminated intravascular coagulation in sepsis: a clinically
focused overview. Cells. 2023;12(17):2120. https:// doi. org/ 10. 3390/ cells 12172 120. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/37681 852.
173. Vijay K. Toll-like receptors in immunity and infl ammatory diseases: past,
present, and future. Int Immunopharmacol. 2018;59:391–412.
174. Weber B, Henrich D, Hildebrand F, Marzi I, Leppik L. The roles of extracellular vesicles in sepsis and systemic inflammatory response syndrome.Shock. 2023;59(2):161–72. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 00000 00000 002010. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36730865.
175 Weisel RD. Myocardial stunning after coronary bypass surgery. J Card Surg. 1993;8:242–4.
176. Welling H, Henriksen HH, Gonzalez-Rodriguez ER, Stensballe J, Huzar
TF, Johansson PI, Wade CE. Endothelial glycocalyx shedding in patients with burns. Burns. 2020;46(2):386–93. https:// doi. org/ 10. 1016/j. burns. 2019. 05. 009. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/31866 179.
177. Wiersinga WJ, van der Poll T. Immunopathophysiology of human sepsis.
EBioMedicine. 2022;86:104363. https:// doi. org/ 10. 1016/j. ebiom. 2022.104363. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 36470832.
178. Wilhelm G, Mertowska P, Mertowski S, Przysucha A, Struzyna J, Grywalska E, Torres K. The crossroads of the coagulation system and the immune system: Interactions and connections. Int J Mol Sci.2023;24(16):12563. https:// doi. org/ 10. 3390/ ijms2 41612 563. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 37628 744.
179. Williams B, Zou L, Pittet JF, Chao W. Sepsis-induced coagulopathy: a
comprehensive narrative review of pathophysiology, clinical presentation,
diagnosis, and management strategies. Anesth Analg. 2024. https:// doi. org/ 10. 1213/ ANE. 00000 00000 006888. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 38324 297.
180. Wilson RF, Thal AP, Kindling PH, Grifka T, Ackerman E. Hemodynamic
measurements in septic shock. Ann Surg. 1965;91:121–9.
181. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, Grover SP, Zhang X, Li
L, Xiang B, Shi J, Li XA, Daugherty A, Smyth SS, Kirchhofer D, Shiroishi T, Shao F, Mackman N, Wei Y, Li Z. Inflammasome activation triggers blood clotting and host death through pyroptosis. Immunity. 2019;50(6):1401-1411 e1404. https:// doi. org/ 10. 1016/j. immuni. 2019. 04. 003. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 31076 358.
182. Xu C, Yi C, Wang H, Bruce IC, Xia Q. Mitochondrial nitric oxide synthase
participates in septic shock myocardial depression by nitric oxide overproduction and mitochondrial permeability transition pore opening. Shock. 2012;37(1):110–5. https:// doi. org/ 10. 1097/ SHK. 0b013 e3182 391831. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 21993 446.
183. Young GB. Commentary on posterior reversible encephalopathy syndrome and sepsis-associated encephalopathy. Neurocrit Care. 2022;37(1):8–9. https:// doi. org/ 10. 1007/ s12028- 022- 01443-0. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 35133 606.
184. Young JD. The heart and circulation in severe sepsis. Br J Anaesth. 2004;93(1):114–20. https:// doi. org/ 10. 1093/ bja/ aeh171. Available from https:// www. ncbi. nlm. nih. gov/ pubmed/ 15121 730.
185. Zeng Y, Tarbell JM. The adaptive remodeling of endothelial glycocalyx in
response to fluid shear stress. PLoS ONE. 2014;9(1):e86249.
186. Zizzo G, Cohen PL. Il-17 stimulates differentiation of human anti-inflammatory macrophages and phagocytosis of apoptotic neutrophils in response to il-10 and glucocorticoids. J Immunol.2013;190(10):5237–46.

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com


            [DETAIL_PICTURE] => 
            [DATE_ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
            [ACTIVE_FROM] => 02.04.2025 00:01:00
            [SHOW_COUNTER] => 92
        )

    [PROPERTIES] => Array
        (
            [KEYWORDS] => Array
                (
                    [ID] => 1
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-07-31 16:04:44
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Ключевые слова
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 100
                    [CODE] => KEYWORDS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 102
                    [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830882
                    [VALUE] => Сепсис, интенсивная терапия, ОРИТ
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Сепсис, интенсивная терапия, ОРИТ
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Ключевые слова
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [DESCRIPTION] => Array
                (
                    [ID] => 64
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:16:15
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Описание
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 200
                    [CODE] => DESCRIPTION
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Описание
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [BROWSER_TITLE] => Array
                (
                    [ID] => 9
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Заголовок окна браузера
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 300
                    [CODE] => BROWSER_TITLE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => content-articles-property-browser_title
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => Y
                    [FILTRABLE] => Y
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830883
                    [VALUE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Заголовок окна браузера
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [MAIN] => Array
                (
                    [ID] => 65
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Показывать на главной странице
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => MAIN
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => L
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => C
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830976
                    [VALUE] => да
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => да
                    [VALUE_XML_ID] => Y
                    [VALUE_SORT] => 500
                    [VALUE_ENUM_ID] => 1
                    [~VALUE] => да
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Показывать на главной странице
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [vote_count] => Array
                (
                    [ID] => 100
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Количество проголосовавших
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => vote_count
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Количество проголосовавших
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [vote_sum] => Array
                (
                    [ID] => 101
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Сумма оценок
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => vote_sum
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Сумма оценок
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [rating] => Array
                (
                    [ID] => 102
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Рейтинг
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => rating
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Рейтинг
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [FAVORITES] => Array
                (
                    [ID] => 148
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-15 12:05:50
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Избранное
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => FAVORITES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Избранное
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [LIKE] => Array
                (
                    [ID] => 153
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-19 10:40:01
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Понравилось
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => LIKE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Понравилось
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SUBTITLE] => Array
                (
                    [ID] => 93
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 15:43:39
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Подзаголовок
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 501
                    [CODE] => SUBTITLE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Подзаголовок
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [AUTHOR] => Array
                (
                    [ID] => 94
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Автор
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 502
                    [CODE] => AUTHOR
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830889
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [~NAME] => Автор
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [QUOTE] => Array
                (
                    [ID] => 95
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 16:30:23
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Цитата
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => QUOTE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Цитата
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SLIDER] => Array
                (
                    [ID] => 98
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Слайдер
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => SLIDER
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Слайдер
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SLIDER_DESC] => Array
                (
                    [ID] => 99
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Слайдер описание
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => SLIDER_DESC
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Слайдер описание
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [INFO_SOURCES] => Array
                (
                    [ID] => 96
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 10:51:22
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Информация и источники
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 504
                    [CODE] => INFO_SOURCES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Информация и источники
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [MATERIALS] => Array
                (
                    [ID] => 97
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 11:05:12
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Материалы к статье
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 505
                    [CODE] => MATERIALS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Материалы к статье
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SUBJECTS] => Array
                (
                    [ID] => 66
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Тематика
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 1000
                    [CODE] => SUBJECTS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => directory
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => Array
                        (
                            [size] => 1
                            [width] => 0
                            [group] => N
                            [multiple] => N
                            [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects
                        )

                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830885
                            [1] => 830886
                            [2] => 830887
                            [3] => 830888
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => sepsis
                            [1] => kriticheskiesostoyaniya
                            [2] => intensivnayaterapiya
                            [3] => statia
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => sepsis
                            [1] => kriticheskiesostoyaniya
                            [2] => intensivnayaterapiya
                            [3] => statia
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                        )

                    [~NAME] => Тематика
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [COMMENTS_COUNT] => Array
                (
                    [ID] => 103
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Количество комментариев
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5010
                    [CODE] => COMMENTS_COUNT
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Количество комментариев
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [FB2] => Array
                (
                    [ID] => 173
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-10-12 14:43:36
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => FB2
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5020
                    [CODE] => FB2
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => fb2
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => FB2
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [ADD_DATES] => Array
                (
                    [ID] => 207
                    [TIMESTAMP_X] => 2018-05-11 11:01:14
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Дата добавления материалов
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5030
                    [CODE] => ADD_DATES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => Date
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Дата добавления материалов
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [LENGHT] => 
            [VIDEO_PREVIEW] => 
            [VIDEO_FULL] => 
        )

    [DISPLAY_PROPERTIES] => Array
        (
            [MAIN] => Array
                (
                    [ID] => 65
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Показывать на главной странице
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => MAIN
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => L
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => C
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830976
                    [VALUE] => да
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => да
                    [VALUE_XML_ID] => Y
                    [VALUE_SORT] => 500
                    [VALUE_ENUM_ID] => 1
                    [~VALUE] => да
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Показывать на главной странице
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => да
                )

            [AUTHOR] => Array
                (
                    [ID] => 94
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Автор
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 502
                    [CODE] => AUTHOR
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830889
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [~NAME] => Автор
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => [8] (info@sepsisforum.ru) Команда Сепсис Форума
                )

            [SUBJECTS] => Array
                (
                    [ID] => 66
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Тематика
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 1000
                    [CODE] => SUBJECTS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => directory
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => Array
                        (
                            [size] => 1
                            [width] => 0
                            [group] => N
                            [multiple] => N
                            [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects
                        )

                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830885
                            [1] => 830886
                            [2] => 830887
                            [3] => 830888
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => sepsis
                            [1] => kriticheskiesostoyaniya
                            [2] => intensivnayaterapiya
                            [3] => statia
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => sepsis
                            [1] => kriticheskiesostoyaniya
                            [2] => intensivnayaterapiya
                            [3] => statia
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                        )

                    [~NAME] => Тематика
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Сепсис
                            [1] => Критические состояния
                            [2] => Интенсивная терапия
                            [3] => Статья
                        )

                )

        )

    [IBLOCK] => Array
        (
            [ID] => 2
            [~ID] => 2
            [TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28
            [~TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28
            [IBLOCK_TYPE_ID] => articles
            [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles
            [LID] => s1
            [~LID] => s1
            [CODE] => articles
            [~CODE] => articles
            [API_CODE] => 
            [~API_CODE] => 
            [NAME] => Статьи
            [~NAME] => Статьи
            [ACTIVE] => Y
            [~ACTIVE] => Y
            [SORT] => 200
            [~SORT] => 200
            [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
            [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
            [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/
            [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/
            [SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/
            [~SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/
            [CANONICAL_PAGE_URL] => 
            [~CANONICAL_PAGE_URL] => 
            [PICTURE] => 
            [~PICTURE] => 
            [DESCRIPTION] => Статьи
            [~DESCRIPTION] => Статьи
            [DESCRIPTION_TYPE] => html
            [~DESCRIPTION_TYPE] => html
            [RSS_TTL] => 24
            [~RSS_TTL] => 24
            [RSS_ACTIVE] => Y
            [~RSS_ACTIVE] => Y
            [RSS_FILE_ACTIVE] => N
            [~RSS_FILE_ACTIVE] => N
            [RSS_FILE_LIMIT] => 
            [~RSS_FILE_LIMIT] => 
            [RSS_FILE_DAYS] => 
            [~RSS_FILE_DAYS] => 
            [RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
            [~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
            [XML_ID] => content-articles
            [~XML_ID] => content-articles
            [TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8
            [~TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8
            [INDEX_ELEMENT] => Y
            [~INDEX_ELEMENT] => Y
            [INDEX_SECTION] => Y
            [~INDEX_SECTION] => Y
            [WORKFLOW] => N
            [~WORKFLOW] => N
            [BIZPROC] => N
            [~BIZPROC] => N
            [SECTION_CHOOSER] => L
            [~SECTION_CHOOSER] => L
            [LIST_MODE] => 
            [~LIST_MODE] => 
            [RIGHTS_MODE] => S
            [~RIGHTS_MODE] => S
            [SECTION_PROPERTY] => Y
            [~SECTION_PROPERTY] => Y
            [PROPERTY_INDEX] => I
            [~PROPERTY_INDEX] => I
            [VERSION] => 1
            [~VERSION] => 1
            [LAST_CONV_ELEMENT] => 0
            [~LAST_CONV_ELEMENT] => 0
            [SOCNET_GROUP_ID] => 
            [~SOCNET_GROUP_ID] => 
            [EDIT_FILE_BEFORE] => 
            [~EDIT_FILE_BEFORE] => 
            [EDIT_FILE_AFTER] => 
            [~EDIT_FILE_AFTER] => 
            [SECTIONS_NAME] => Разделы статей
            [~SECTIONS_NAME] => Разделы статей
            [SECTION_NAME] => Раздел статей
            [~SECTION_NAME] => Раздел статей
            [ELEMENTS_NAME] => Статьи
            [~ELEMENTS_NAME] => Статьи
            [ELEMENT_NAME] => Статья
            [~ELEMENT_NAME] => Статья
            [REST_ON] => N
            [~REST_ON] => N
            [FULLTEXT_INDEX] => N
            [~FULLTEXT_INDEX] => N
            [EXTERNAL_ID] => content-articles
            [~EXTERNAL_ID] => content-articles
            [LANG_DIR] => /
            [~LANG_DIR] => /
            [SERVER_NAME] => sepsisforum.ru
            [~SERVER_NAME] => sepsisforum.ru
        )

    [SECTION] => Array
        (
            [PATH] => Array
                (
                )

        )

    [SECTION_URL] => 
    [META_TAGS] => Array
        (
            [TITLE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
            [BROWSER_TITLE] => Революция в лечении сепсиса: от симптоматического к системному подходу?
            [KEYWORDS] => Сепсис, интенсивная терапия, ОРИТ
            [DESCRIPTION] => 
        )

)