Abe et al. Critical Care (2019) 23:360
Исследование
Перевод оригинальной статьи «Implementation of earlier antibiotic administration in patients with severe sepsis and septic shock in Japan: a descriptive analysis of a prospective observational study»
Авторы: Toshikazu Abe1, Shigeki Kushimoto, Yasuharu Tokuda, Gary S. Phillips, Andrew Rhodes, Takehiro Sugiyama, Akira Komori, Hiroki Iriyama, Hiroshi Ogura, Seitaro Fujishima, Atsushi Shiraishi, Daizoh Saitoh, Toshihiko Mayumi, Toshio Naito, Kiyotsugu Takuma, Taka-aki Nakada, Yasukazu Shiino, Takehiko Tarui, Toru Hifumi, Yasuhiro Otomo, Kohji Okamoto, Yutaka Umemura, Joji Kotani, Yuichiro Sakamoto, Junichi Sasaki, Shin-ichiro Shiraishi, Ryosuke Tsuruta, Akiyoshi Hagiwara, Kazuma Yamakawa, Tomohiko Masuno, Naoshi Takeyama, Norio Yamashita, Hiroto Ikeda, Masashi Ueyama, Satoshi Gando and on behalf of JAAM FORECAST group
JAAM FORECAST Study Group: Nagasaki University Hospital (Osamu Tasaki), Osaka City University Hospital (Yasumitsu Mizobata), Tokyobay Urayasu Ichikawa Medical Center (Hiraku Funakoshi), Aso Iizuka Hospital (Toshiro Okuyama), Tomei Atsugi Hospital (Iwao Yamashita), Hiratsuka City Hospital (Toshio Kanai), National Hospital Organization Sendai Medical Center (Yasuo Yamada), Ehime University Hospital (Mayuki Aibiki), Okayama University Hospital (Keiji Sato), Tokuyama Central Hospital (Susumu Yamashita), Fukuyama City Hospital (Susumu Yamashita), JA Hiroshima General Hospital (Kenichi Yoshida), Kumamoto University Hospital (Shunji Kasaoka), Hachinohe City Hospital (Akihide Kon), Osaka City General Hospital (Hiroshi Rinka), National Hospital Organization Disaster Medical Center (Hiroshi Kato), University of Toyama (Hiroshi Okudera), Sapporo Medical University (Eichi Narimatsu), Okayama Saiseikai General Hospital (Toshifumi Fujiwara), Juntendo University Nerima Hospital (Manabu Sugita), National Hospital Organization Hokkaido Medical Center (Yasuo Shichinohe), Akita University Hospital (Hajime Nakae), Japanese Red Cross Society Kyoto Daini Hospital (Ryouji Iiduka), Maebashi Red CrossHospital (Mitsunobu Nakamura), Sendai City Hospital (Yuji Murata), Subaru Health Insurance Society Ota Memorial Hospital (Yoshitake Sato), Fukuoka University Hospital (Hiroyasu Ishikura), Ishikawa Prefectural Central Hospital (Yasuhiro Myojo), Shiga University of Medical Science (Yasuyuki Tsujita), Nihon University School of Medicine (Kosaku Kinoshita), Seirei Yokohama General Hospital (Hiroyuki Yamaguchi), National Hospital Organization Kumamoto Medical Center (Toshihiro Sakurai), Saiseikai Utsunomiya Hospital (Satoru Miyatake), National Hospital Organization Higashi-Ohmi General Medical Center (Takao Saotome), National Hospital Organization Mito Medical Center (Susumu Yasuda), Tsukuba Medical Center Hospital (Toshikazu Abe), Osaka University Graduate School of Medicine (Hiroshi Ogura, Yutaka Umemura), Kameda Medical Center (Atsushi Shiraishi), Tohoku University Graduate School of Medicine (Shigeki Kushimoto), National Defense Medical College (Daizoh Saitoh), Keio University School of Medicine (Seitaro Fujishima, Junichi Sasaki), University of Occupational and Environmental Health (Toshihiko Mayumi), Kawasaki Medical School (Yasukazu Shiino), Chiba University Graduate School of Medicine (Taka-aki Nakada), Kyorin University School of Medicine (Takehiko Tarui), Kagawa University Hospital (Toru Hifumi), Tokyo Medical and Dental University (Yasuhiro Otomo), Hyogo College of Medicine (Joji Kotani), Saga University Hospital (Yuichiro Sakamoto), Aizu Chuo Hospital (Shin-ichiro Shiraishi), Kawasaki Municipal Kawasaki Hospital (Kiyotsugu Takuma), Yamaguchi University Hospital (Ryosuke Tsuruta), Center Hospital of the National Center for Global Health and Medicine (Akiyoshi Hagiwara), Osaka General Medical Center (Kazuma Yamakawa), Aichi Medical University Hospital (Naoshi Takeyama), Kurume University Hospital (Norio Yamashita), Teikyo University School of Medicine (Hiroto Ikeda), Rinku General Medical Center (Yasuaki Mizushima), and Hokkaido University Graduate School of Medicine (Satoshi Gando).
Keywords: Sepsis, Antibiotic, Bundle, Protocols
Ключевые слова: Сепсис, Антибиотик, Алгоритм, Протоколы
Ключевые моменты
• В Японии после распознавания сепсиса (постановки диагноза) треть пациентов получала антибиотики в течение 1-ого часа и три четверти пациентов в течение 3-х часов.
• Результаты нашего описательного анализа не поддерживают раннее, в течение 1 часа после постановки диагноза, введение антибиотиков в целях снижения внутрибольничной летальности у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.
Введение
Время начала введения антибиотиков является ключевым элементом в лечении сепсиса и в каждом обновлении клинических руководств the Surviving Sepsis Campaign (SSC) (2004, 2008, 2012 и 2016 гг.) содержится рекомендация о необходимости начинать эмпирическую антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра действия в течение 3 часов после распознавания/постановки диагноза сепсиса [1 - 4]. Но вот в обновленном клиническом руководстве SSC от 2018 года содержится обновленная рекомендация о необходимости во введении антибиотиков в течение 1 часа после диагностики сепсиса и сейчас это считается разумным подходом [5]. Однако такое обновление все еще обсуждается и у части клиницистов данная рекомендация считается спорной [6]. С одной стороны, невозможно возразить против проведения надлежащей и своевременной антибактериальной терапии сепсиса, учитывая его чувствительность ко времени, но с другой стороны сепсис отличается от других критических состояний, таких как острый коронарный синдром, инсульт или травма. В частности, клиническая диагностика сепсиса в течение одного часа в реальных условиях может быть затруднена из-за неспецифичности и расплывчатости симптомов сепсиса , а также из-за того, что определить точное начало сепсиса в большинстве случаев невозможно. Кроме того, единственное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), в котором оценивалось раннее, еще на догоспитальном этапе, применение антибиотиков у пациентов с подозрением на инфекцию, не привело к снижению летальности [7].
Мы проспективно оценили характеристики и ведение пациентов с тяжелым сепсисом в исследовании FORECAST (the Focused Outcomes Research in Emergency Care in Acute Respiratory Distress Syndrome, Sepsis, and Trauma) в Японии [8]. Мы использовали базу данных FORECAST для описания связи между временем приема антибиотиков и клиническими исходами у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, которых лечили в реальных клинических условиях.
Методы
Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех принимающих в исследовании институтов Японии - the Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) (IRB No.014-0306 on Hokkaido University, a representative institution for FORECAST). Получение информированного согласия от участника исследования было отменено с одобрения комитетов по этике.
Дизайн исследования
Это предопределенный дополнительный анализ исследования FORECAST. Мы заранее определили дополнительный анализ и установили переменные в исследовании FORECAST. Это позволило отобрать группу пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, которые были зарегистрированы в исследовании FORECAST. Само исследование представляло собой многоцентровое проспективное клиническое исследование по сбору данных по остро больным пациентам, включая сюда пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, сепсисом и травмой. В исследовании FORECAST были получены данные о пациентах, поступивших в 59 отделений интенсивной терапии (ОИТ) в Японии, а само исследование проводилось с 1 января 2016 года по 31 марта 2017 года.
Участники
Мы включили взрослых пациентов (≥ 16 лет), поступивших в ОИТ с диагнозом тяжелый сепсис и септический шок, основанном на критериях Сепсис-2, опубликованных в 2003 году [9]. Критериями исключения были крайне тяжелое состояние или состояние после сердечно-легочной реанимации по причине остановки сердечной деятельности и/или дыхания во время процесса распознавания сепсиса, отсутствие данных о сроках начала введения антибиотиков или данных о внутрибольничной летальности, время до начала применения антибиотиков> 1440 мин.
Сбор данных
Соответствующие данные о пациентах, первоначально собранные исследователями FORECAST, были получены из базы данных FORECAST. Полученная информация о больнице включала количество коек, специализация, тип учреждения и персонал, количество пациентов. Данные о пациентах, собранные в ходе клинических исследований, включали в себя демографические характеристики пациентов, дисфункции органов, показатели тяжести сепсиса, время до введения антибиотиков, внутрибольничную смертность, 28-дневную смертность, дни без ОИТ (англ. ICU-free days), дни без вентилятора (ventilator-free days или VFD) и продолжительность пребывания в стационаре. Кроме того, мы получили данные о соблюдении установленных алгоритмов лечения сепсиса, таких как измерение начальных уровней лактата в сыворотке крови в течение 3 часов.
Определения данных
Алгоритмы лечения сепсиса определялись в соответствии с рекомендациями SSC (2012) [3] и оценивались относительно того, было ли достигнуто выполнение всех элементы алгоритма в течение соответствующего периода времени (три или шесть часов) и на соответствие показаний (Септический шок или уровень лактата > 4 ммоль / л). Для всех пациентов время начала соблюдения протокола было определено как время постановки диагноза сепсис в отделении неотложной помощи (англ.the emergency department или ED), в профильном отделении или в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Диагноз «сепсис» был клиническим суждением, когда ответственный врач подозревал сепсис при первоначальной оценке. Отметка о времени записывалась в базе данных ответственным врачом. Пациенты, которым антибактериальная терапия проводилась до госпитализации, были признаны пациентами с инфекцией, но не с сепсисом. Временные промежутки от момента постановки диагноза «сепсис» до первого введения антибиотиков были разделены на шесть групп, определяемых как 0–60, 61–120, 121–180, 181–240, 241–360 и 361–1440 мин. Септический шок был определен на основе критериев Сепсис-2 [9], а свободные от вентилятора дни (СВД) были определены, как количество дней в течение первых 28 дней госпитализации, в течение которых пациент мог дышать без вентилятора. СВД для пациентов, которые умерли в течение периода исследования, был указан как 0. Свободные от ОИТ дни рассчитывались аналогичным образом.
Анализ
Первичным результатом исследования была внутрибольничная летальность. Вторичными результатами послужили СВД и сводные дни от ОИТ. Воздействие определялось, как начало введения антибиотика.
Описательные статистические данные включали в себя частоту и процентное соотношение для категориальных переменных и среднее ± стандартное отклонение (SD) или медианы и межквартильный диапазон (IQR) для непрерывных переменных, в зависимости от ситуации. Мы сравнили исходные характеристики и результаты антибиотикотерапии у пациентов с тяжелым сепсисом в шести группах (0–60, 61–120, 121–180, 181–240, 241–360 и 3611440 мин), применяя дисперсионный анализ, тесты Kruskal-Wallis и «chi-square".
Влияние сроков введения антибиотиков на больничную летальность с поправкой на риск оценивали с использованием модели обобщенного оценочного уравнения (англ.the generalized estimating equation или GEE) с заменяемой внутригрупповой корреляционной матрицей, где больница являлась панельной или групповой переменной. Следующие ко-варианты были определены априори на основе клинического опыта и предыдущих исследований: возраст пациента, пол, источник госпитализации (ED, палата или отделение интенсивной терапии), индекс коморбидности по Чарльсону (англ.
Charlson comorbidity index или CCI), применение антибиотиков до госпитализации, источник инфекции (например, легкие, брюшная полость, мочевые пути, мягкие ткани, центральная нервная система или кровоток), результаты оценки недостаточности органов, связанной с сепсисом (SOFA) и завершен ли болюс внутривенной жидкости в течение 3 ч в дозе 30 мл/кг кристаллоида. Мы также выполнили такой же анализ, но уже после замены времени введения антибиотика в качестве непрерывной переменной. При анализе в подгруппах мы стратифицировали пациентов с септическим шоком и пациентов только с неотложными состояними на основании источника госпитализации и проанализировали эти подгруппы, как описано в первичном анализе [то есть, с помощью модели GEE, скорректированной по возрасту пациента, полу, CCI, применению антибиотиков до прибытия, источнику инфекции, показателю SOFA и объёму введенного внутривенного болюса в течение 3 ч (30 мл/кг кристаллоида).
Все статистические анализы были выполнены с использованием Stata software version 15.1 (StataCorp, TX, USA).
Результаты
Для анализа были использованы данные, полученные из 54 больниц и от 1124 пациентов. 30,5% и 73,9% пациентов получали антибиотики в течение 1 ч и 3 ч соответственно. В целом, среднее время начального введения антибиотиков составляло 102 мин [межквартильный размах (IQR), 55–189]. По сравнению с пациентами, у которых диагноз устанавливался в ED [90 мин (IQR, 48–164 мин)], время до начального введения антибиотика было самым коротким у пациентов, которым диагноз ставился в ОИТ [60 мин (39–180 мин)], а самым длинным временем да начального введения антибиотика оказалось у пациентов, переведенных из профильных (общих) палат [120 мин (62–226)]. Суммарная летальность составила 23,4%, где пациенты в группе 0–60 мин имели самый высокий ее уровень (28,0%), а скорректированный с учетом риска уровень летальности составил 28,7% (95% ДИ 23,334,1%), тогда как в группе 61 -120 мин были самые низкие показатели летальности (20,2%), а скорректированные с учетом риска показатели летальности составили 21,6% (95% ДИ 16,5–26,6%). Различия в летальности отмечались только между группами 0–60 мин и 61–120 мин.
Обсуждение
Краткое изложение
В отделениях неотложной медицинской помощи в Японии треть пациентов получают антибиотики в течение 1 часа и три четверти в течение 3 часов после постановки диагноза сепсис. Несмотря на то, что в течение всего периода исследования мы обнаружили высокий уровень соблюдения алгоритма лечения сепсиса (2012), мы не смогли показать линейную зависимость между сроками введения антибиотика, например, в течение 1 или 3 часов после распознавания сепсиса, и внутрибольничной летальностью среди пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.
Сравнение с предыдущими исследованиями
Несмотря на то, что в ранее проведенных исследованиях показано, что задержка в назначении антибиотиков связана с более высокой частотой развития внутрибольничной летальности [10–14], наши результаты проспективного обсервационного исследования не подтверждают эти результаты. Ни проспективные, ни ретроспективные данные наблюдений не могут установить здесь причинно-следственную связь, а сами расхождения между результатами только лишь вызывают дополнительные вопросы. Интересно, что мета-анализ исследований, касающихся взаимосвязи между сроками введения антибиотиков и летальностью, не выявил существенной пользы от введения антибиотиков в течение 1–3 ч после постановки диагноза сепсиса по сравнению с более поздними сроками начала антибиотикотерапии [15] впрочем, как исследования, в которых пациентам с подозрением на сепсис антибиотики вводились в машине скорой помощи, и в этих исследованиях также не показано улучшение выживаемости [7]. Более того, что в ранее проведенных исследованиях [7, 10–13], что в настоящем исследовании, имеются три основных проблемы: (1) понимание различий в клиническом течении сепсиса, включая сюда и его начало; (2) различия в определении тяжести сепсиса и корректировки стратегий лечения, например, что такое быстрое лечение; и (3) установление корреляции или причинно-следственной связи в исследованиях по лечению сепсиса.
Сепсис отличается от других, зависящих от времени критических состояний, таких как острый коронарный синдром, из-за того, что точное начало сепсиса трудно установить, а отсутствие специфического диагностического маркера делает проблематичной своевременную диагностику сепсиса. Распознаются три фазы клинического течения сепсиса: (A) время от проникновения инфекции до ухудшения состояния, что определяется клинической картиной; (B) время от начала развернутой клинической картины до постановки диагноза и (C) время от постановки диагноза до введения антибиотика и, если сравнивать сепсис с другими критическими состояниями, то окажется, что фазы A и B при других критических состояниях значительно короче, а вот при сепсисе продолжительность этих двух фаз значительно варьирует. Более того, даже если сосредоточиться только на фазе C для снижения летальности при сепсисе, нужно помнить о том, что есть другие переменные, которые также могут повлиять на результаты, а именно временная метка начала введения антибиотиков (нулевое время) и местоположение пациента (ED, ОИТ, общая палата), как это видно и из предыдущих исследований [15] и из нашего исследования. Как и в других исследованиях, мы определили нулевое время, как время диагностики сепсиса, хотя такой подход несет в себе субъективный выбор [15], поскольку клиническое течение сепсиса у одного пациента будет отличаться от клинического течения сепсиса у другого [16]. Становится понятным, что обнаружение сепсиса и инициация введения антибиотиков одинаковы важны, так как задержки в соответствующей антибактериальной терапии чаще встречаются у пациентов со сложными или нетипичными клиническими проявлениями и такие нетипичные проявления с большей вероятностью вызываются резистентными к лекарствам микроорганизмами [17]. Более того, отчеты показывают, что перевод пациентов внутри больницы задерживал назначение антибиотиков, хотя прогноз не отличался [18]. Как и в предыдущих исследованиях, в число наших пациентов входили не только те пациенты, которые поступали в ED, но и те, которые были переведены из других больниц [15], и поэтому необходимо разъединить такие сложные определения нулевого времени и мест в каждом исследовании, прежде чем можно будет провести прямые сравнения между этими исследования.
Стратификация по тяжести сепсиса и проводимой терапии, возможно, в предыдущих исследованиях была недостаточной, и наши исследования, касающиеся времени до назначения антибиотика, и смешения в понимании сепсиса и септического шока также могут также послужить препятствием. Хотя у 63% пациентов в нашем исследовании был септический шок, мы не смогли найти никакой связи между ранним приемом антибиотиков и снижением летальности у всех участников. Недавние исследования продемонстрировали значительную связь между задержкой в назначении/введении антибиотиков с более высокими показателями летальности, но это относится только к пациентам с септическим шоком [10, 11]. В действительности, определение степени тяжести сепсиса в исследованиях затруднена ещё и потому, что сепсис включает в себя сложную этиологию, у сепсиса различные клинические проявления по сравнению с другими критическими состояниями [19]. В нашем исследовании мы использовали меньше переменных для корректировки степени тяжести по сравнению с предыдущими исследованиями из-за ограничений нашей базы данных [12, 13]. В предыдущих исследованиях сообщалось о более высокой общей летальности у пациентов, которым вводили антибиотики в первый час, которая со временем снижалась, но вот проведенная позже коррекция на тяжесть состояния изменила соотношение времени начала введения антибиотика и летальности [12, 13]. Наше исследование, возможно, также было недостаточно скорректировано по степени тяжести, поскольку размер выборки был относительно меньше, но и ко-вариантов было меньше, чем в предыдущих исследованиях [10–13].
Далее, мы должны рассмотреть вопрос о том, а является ли связь между временем введения антибиотика и летальностью причинной связью или это только лишь корреляция, учитывая то, что все другие компоненты алгоритма лечения сепсиса могут быть потенциально физиологически эффективными наряду со временем введения антибиотика и принять во внимание то, что эффективность каждого компонента алгоритма остается противоречивой в различных условиях применения [10, 20, 21]. Не надо также еще забывать и том, что в разных условиях приверженность к лечению сепсиса также варьируется [8, 10, 22, 23]. К примеру - в исследовании пациентов, которым назначалась антибиотикотерапия, поскольку их состояние соответствовало критериям тяжелого сепсиса, - был отмечен относительно высокий уровень соответствия алгоритма лечения сепсиса в случае, когда сепсис был диагностирован окончательно (с кодом диагностики) по сравнению с недиагностированным сепсисом (без кода диагностики) [22].
В нашем исследовании группы 0–60, 61–120 и 121–180 мин с большей вероятностью соответствовали 3-часовому протоколу по сравнению с другими группами. И наоборот, прогноз может быть хорошим как у пациентов, которым диагноз сепсиса был установлен на ранней стадии, так и у тех, кому антибиотики вводили на ранней стадии [10–13], подразумевая этим то, что именно своевременная диагностика сепсиса может быть более важной, чем инициирование алгоритма лечения сепсиса. Кроме того, все будущие компоненты алгоритма должны быть оценены в будущих исследованиях, посвященным оценке связи между временем до начала введения антибиотика и триггером, или «пусковым крючком», инициации введения антибиотиков.
Возможные объяснения и последствия
Медицинский персонал интуитивно понимает, что раннее применение соответствующих антибиотиков является важным модифицируемым, подверженным изменениям, фактором. Тем не менее, оптимальное время введения антибиотиков и эффективность от раннего их применения остаются неясными даже после широкого внедрения протокола лечения сепсиса в таких развитых странах, как Япония. С одной стороны, нет никаких сомнений в том, что все компоненты алгоритма лечения сепсиса, и время до начала введения антибиотика в том числе, играют важную роль в лечении сепсиса, с другой - аналогичная ситуация, а именно неясность в эффективности, возникла при обсуждении ранней целенаправленной терапии [24, 25].
В нашем исследовании в группе пациентов, в которой антибиотики назначались в течение первого часа, наблюдалась самая высокая летальность, и это несмотря на наибольшее соответствие 3-часовому алгоритму лечения сепсиса. Такой эффект может быть связан с тяжестью заболевания, применением антибиотиков в течение первого часа или с тяжелым течением сепсиса. С другой стороны, очень раннее применение антибиотиков (в течение 1 часа) может привести к неблагоприятным результатам, но это не представляется вероятным, поскольку у всех пациентов в течение неизвестного промежутка времени уже был бы сепсис еще до момента распознавания [26]. Кроме того, неизбирательное и быстрое применение антибиотиков широкого спектра действия у всех пациентов может быть потенциально вредным [27, 28], так как такой подход может привести к нежелательным явлениям и уже есть только несколько сообщений о побочных эффектах при быстром применении антибиотиков. Ошибочная диагностика сепсиса может привести к задержке в назначении других необходимых методов лечения, к задержке своевременного контроля источника инфекции и никакие антибиотики широкого спектра действия в таком случае не смогут оказать положительной влияние на результат [17].
Хотя между ранним началом проведения антибактериальной терапии и улучшением прогноза при сепсисе может существовать линейная связь, предположительно эта связь слабая. Более того, аналогично предыдущему исследованию [14], наши результаты показали, что более раннее время начала проведения антибиотикотерапии было связано с лучшими результатами у пациентов, находящихся в ED, и тогда, когда мы исключали пациентов, которые уже получили антибиотики в течение 1 часа. В противном случае, сосредоточение внимания на быстром применении антибиотиков может привести к неправильной диагностике места инфекции, а это уже имеет прямую связь с неблагоприятными результатами [28]. Лечение и уход при сепсисе включают в себя и другие компоненты, а не только время назначения антибиотика. Быстро - не всегда хорошо, но большинство врачей интуитивно осознают необходимость в своевременном начале терапии. Таким образом, своевременное введение антибиотиков пациентам с сепсисом должно оставаться одним из ключевых элементов алгоритма лечения сепсиса и не должно зависеть (диктоваться) от временных ограничений.
Ограничения
Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, контроль за нарушениями протокола исследования может быть недостаточным, поскольку потенциальные вмешивающие факторы недоступны для нас, а время, когда начинается введение антибиотика, может быть определено не только на основании тяжести пациента, но и на основании других, все еще неизвестных факторов, которые трудно определить количественно. Во-вторых, были пациенты, у которых антибиотики начинали вводиться до госпитализации. Мы скорректировали случаи применения антибиотиков до госпитализации в качестве ко-вариации в моделях GEE. Результаты существенно не изменились даже в случае исключения из исследования пациентов с применением антибиотиков до госпитализации. В-третьих, может существовать предвзятость показаний, поскольку антибиотики могли быть назначены в течение первого часа только пациентам с тяжелым, на грани выживания, клиническим проявлением сепсиса. Тем не менее, мы обнаружили, что результаты не изменились, даже если пациенты, которые умерли в течение 1, 2 или 3 дней, были исключены из анализа, что позволяет нам предположить, что достаточно трудно показать различия в качестве существующей практики назначения антибактериальной терапии пациентам, разнящимися между собой по тяжести состояния [7].
В-четвертых, возможно, имеет место предвзятость в отношении социальной направленности, поскольку врачи обычно первую очередь оказывают больше внимания пациентам, у которых развивается критическое состояние. В-пятых, может иметь место эффект «достижения потолка» в контексте показателей тяжести, потому что тяжесть состояния пациентов в нашей исследуемой популяции была выше, чем в предыдущих исследованиях.
В-шестых, отметка времени инициации протокола лечения была определена, как постановки диагноза сепсиса, что относительно позже, чем время стратификации пациентов в ED. Наше исследование, возможно, показало связь между временем начала введения антибиотиков и внутрибольничной летальностью в случае, когда постановка диагноза сепсиса произошла на ранних стадиях заболевания. В-седьмых, у нас не было данных о целесообразности применения антибиотика. Однако, как показало исследование FORECAST [8], 84% пациентов получали антибиотики широкого спектра действия в течение 3 часов. У большинства пациентов назначалась эмпирическая терапия антибиотиками широкого спектра действия на основании существующих рекомендаций. Наиболее часто применялись карбапенемы (55%), за которыми следовали тазобактам/пиперациллин (21%) и ванкомицин (18%). Таким образом, выбранные для начальной терапии антибиотики покрывали все важные патогены, включая сюда и антибиотикорезистентные патогены.
Наконец, описательный характер исследования не мог полностью идентифицировать причинно-следственную связь между наблюдаемым временем до начал введения антибиотика и внутрибольничной летальностью. В нашем исследовании мы описали применения протокола лечения сепсиса в Японии, одной из стран с высоким уровнем соблюдения рекомендаций по лечению сепсиса. Наши результаты показали, что взаимосвязь между соблюдением протокола и летальностью все еще противоречива, что требует проведения дополнительных рандомизированный контролируемых исследований.
References
1. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32:858–73.
2. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2008;36:296–327.
3. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2013;41:580–637.
4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2017;43:304–77.
5. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign bundle: 2018 update. Intensive Care Med. 2018;46:997–1000.
6. Spiegel R, Farkas JD, Rola P, Kenny JE, Olusanya S, Marik PE, et al. The 2018 Surviving Sepsis Campaign’s treatment bundle: when guidelines outpace the evidence supporting their use. Ann Emerg Med. 2019;73:356–8.
7. Alam N, Oskam E, Stassen PM, Exter PV, van de Ven PM, Haak HR, et al. Prehospital antibiotics in the ambulance for sepsis: a multicentre, open label, randomised trial. Lancet Respir Med. 2018;6:40–50.
8. Abe T, Ogura H, Shiraishi A, Kushimoto S, Saitoh D, Fujishima S, et al. Characteristics, management, and in-hospital mortality among patients with severe sepsis in intensive care units in Japan: the FORECAST study. Crit Care. 2018;22:322.ё
9. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31:1250–6.
10. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, et al. Time to treatment and mortality during mandated emergency care for sepsis. N Engl J Med. 2017;376:2235–44.
11. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, et al. The timing of early antibiotics and hospital mortality in sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196:856–63.
12. Ferrer R, Martin-Loeches I, Phillips G, Osborn TM, Townsend S, Dellinger RP, et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program. Crit Care Med. 2014;42:1749–55.
13. Evans IVR, Phillips GS, Alpern ER, Angus DC, Friedrich ME, Kissoon N, et al. Association between the New York sepsis care mandate and in-hospital mortality for pediatric sepsis. JAMA. 2018;320:358–67.
14. Peltan ID, Brown SM, Bledsoe JR, Sorensen J, Samore MH, Allen TL, et al. ED door-to-antibiotic time and long-term mortality in sepsis. Chest. 2019;155:938–46.
15. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. The impact of timing of antibiotics on outcomes in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2015;43:1907–15.
16. Filbin MR, Lynch J, Gillingham TD, Thorsen JE, Pasakarnis CL, Nepal S, et al. Presenting symptoms independently predict mortality in septic shock: importance of a previously unmeasured confounder. Crit Care Med. 2018;46:1592–9.
17. Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for sepsis-finding the equilibrium. JAMA. 2018;320:1433–4.
18. Faine BA, Noack JM, Wong T, Messerly JT, Ahmed A, Fuller BM, et al. Interhospital transfer delays appropriate treatment for patients with severe sepsis and septic shock: a retrospective cohort study. Crit Care Med. 2015; 43:2589–96.
19. Abe T, Ogura H, Kushimoto S, Shiraishi A, Sugiyama T, Deshpande GA, et al. Variations in infection sites and mortality rates among patients in intensive care units with severe sepsis and septic shock in Japan. J Intensive Care. 2019;7:28.
20. Barochia AV, Cui X, Vitberg D, Suffredini AF, O’Grady NP, Banks SM, et al. Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials. Crit Care Med. 2010;38:668–78.
21. Andrews B, Semler MW, Muchemwa L, Kelly P, Lakhi S, Heimburger DC, et al. Effect of an early resuscitation protocol on in-hospital mortality among adults with sepsis and hypotension: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318:1233–40.
22. Deis AS, Whiles BB, Brown AR, Satterwhite CL, Simpson SQ. Three-hour bundle compliance and outcomes in patients with undiagnosed severe sepsis. Chest. 2018;153:39–45.
23. Fujishima S, Gando S, Saitoh D, Mayumi T, Kushimoto S, Shiraishi S, et al. A multicenter, prospective evaluation of quality of care and mortality in Japan based on the Surviving Sepsis Campaign guidelines. J Infect Chemother. 2014;20:115–20.
24. Pro CI, Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, Barnato AE, Weissfeld LA, et al. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014;370:1683–93.
25. Investigators A, Group ACT, Peake SL, Delaney A, Bailey M, Bellomo R, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014;371:1496–506.
26. Hranjec T, Rosenberger LH, Swenson B, Metzger R, Flohr TR, Politano AD, et al. Aggressive versus conservative initiation of antimicrobial treatment in critically ill surgical patients with suspected intensive-care-unit-acquired infection: a quasi-experimental, before and after observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2012;12:774–80.
27. Webb BJ, Sorensen J, Jephson A, Mecham I, Dean NC. Broad-spectrum antibiotic use and poor outcomes in community-onset pneumonia: a cohort study. Eur Respir J. 2019;54:1900057.
28. Abe T, Tokuda Y, Shiraishi A, Fujishima S, Mayumi T, Sugiyama T, et al. Inhospital mortality associated with the misdiagnosis or unidentified site of infection at admission. Crit Care. 2019;23:202.
Abe et al. Critical Care (2019) 23:360