Клиническое исследование VAPrapid2

Lancet Respir Med 2019

Published Online December 3, 2019

https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(19)30367-4

Программа эффективного применения антибиотиков, ведомая биомаркерами, при подозрении на вентилятор-ассоциированную пневмонию (VAPrapid2): рандомизированное контролируемое исследование и оценка процесса

Перевод реферата оригинальной статьи «Biomarker-guided antibiotic stewardship in suspected ventilator-associated pneumonia (VAPrapid2): a randomised controlled trial and process evaluation»

Авторы: Thomas P Hellyer, Daniel F McAuley, Timothy S Walsh, Niall Anderson, Andrew Conway Morris, Suveer Singh, Paul Dark, Alistair I Roy, Gavin D Perkins, Ronan McMullan, Lydia M Emerson, Bronagh Blackwood, Stephen E Wright, Kallirroi Kefala, Cecilia M O’Kane, Simon V Baudouin, Ross L Paterson, Anthony J Rostron, Ashley Agus, Jonathan Bannard-Smith, Nicole M Robin, Ingeborg D Welters, Christopher Bassford, Bryan Yates, Craig Spencer, Shondipon K Laha, Jonathan Hulme, Stephen Bonner, Vanessa Linnett, Julian Sonksen, Tina Van Den Broeck, Gert Boschman, DW James Keenan, Jonathan Scott, A Joy Allen, Glenn Phair, Jennie Parker, Susan A Bowett, A John Simpson

UK Department of Health and the Wellcome Trust

Ключевые слова: вентилятор-ассоциированная пневмония, антибиотики, программа эффективного применения антибиотиков, РКИ

Введение

Вентилятор-ассоциированная пневмония остается самой распространенной инфекцией в отделениях интенсивной терапии, а точная диагностика остается трудной задачей, что приводит к чрезмерному применению антибиотиков. Низкие концентрации IL-1β and IL-8 в содержимом, полученном при бронхоальвеолярном лаваже, недавно были признаны, как эффективные маркеры для исключения вентилятор-ассоциированной пневмонии.

Клиническое исследование VAPrapid2 было нацелено на определение того, действительно ли измерение уровня IL-1β и IL-8 в содержимом, полученном при проведении бронхоальвеолярного лаважа, сможет эффективно и безопасно для пациента улучшить программу эффективного применения антибиотиков (англ. antibiotic stewardship) при подозрении на вентилятор-ассоциированную пневмонию.

Методы

Исследование VAPrapid2 является мультицентровым, рандомизированным, контролируемым исследованием пациентов, госпитализированных в 24 отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), находящихся в 17 госпиталях Национальной службы здравоохранения Великобритании (National Health Service hospital trusts). Пациенты были подвергнуты скринингу на предмет соответствия критериям и были включены, если им было 18 лет и старше, они были интубированы и подвергались искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в течение не менее 48 часов и имели подозрение на пневмонию, связанную с ИВЛ. Пациенты были рандомизированы (1:1) на две группы - в одной антибиотики назначались на основании уровня биомаркеров (группа вмешательства), в другой группе проводилось рутинное назначение антибиотиков (контрольная группа). Бронхоальвеолярный лаваж проводился у всех пациентов. Измерение концентрации IL-1β и IL-8 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа проводилось в группе пациентов группы вмешательства.

Если концентрации были ниже ранее подтвержденных пороговых значений, клиницистам было рекомендовано рассмотреть возможность прекращения применения антибиотиков, так как развитие связанной с ИВЛ пневмонии в этом случае маловероятно. Пациенты в контрольной группе получали антибиотики в соответствии с имеющейся в данном госпитале укоренившейся практикой. Микробиологическим посевы бронхоальвеолярного лаважа были сделаны у всех пациентов, а диагноз ВАП устанавливался при концентрациях колониеобразующих единиц не менее 10⁴ на 1 мл жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. Первичной конечной точкой исследования служило распределение свободных от антибиотиков дней, следующих после бронхоальвеолярного лаважа. Данные анализировались на основании «намерение лечить» (англ. an intention-to-treat basis), с дополнительным анализом по протоколу, который исключил пациентов, случайным образом отнесенных к группе вмешательства, которые по умолчанию не использовали обычные антибиотики из-за неспособности в получении адекватного результата при исследовании биомаркера. Оценка встроенного процесса изучала факторы, влияющие на принятие испытаний, набор пациентов и принятие решений. Это исследование зарегистрировано ISRCTN, ISRCTN65937227, and ClinicalTrials.gov, NCT01972425.

Результаты

С 6 ноября 2013 года по 13 сентября 2016 года 360 пациентов прошли скрининг для включения в исследование. 146 пациентов не соответствовали критериям включения, оставшиеся 214 пациентов были отобраны для исследования. Четыре пациента были исключены до рандомизации, а это означает, что 210 пациентов были случайным образом распределены в группу вмешательства (антибиотики на основании биомаркеров) (n = 104) или в группу контроля (рутинное применение антибиотиков) (n = 106). Один пациент из группы, ориентированной на биомаркеры, был отозван клинической командой до бронхоскопии и поэтому был исключен из анализа «намерение лечить». Мы не обнаружили существенных различий в первичном исходе в контексте распределения дней без антибиотиков через 7 дней после бронхоальвеолярного лаважа при анализе «намерения лечить» (p = 0·58). Бронхоальвеолярный лаваж был связан с небольшим и кратковременным увеличением потребности в кислороде. Установленные методы назначения лекарств, нежелание в проведении бронхоальвеолярного лаважа и зависимость от цепочки процедур, связанных с исследованиями, стали теми факторами, что нарушали процессы испытаний.

Интерпретация

Применение антибиотиков остается все еще очень высоким у пациентов с подозрением на пневмонию, связанную с ИВЛ. Применение быстрого и очень чувствительным теста исключения не привело у улучшению программы эффективного управления антибиотиками. Отсутствие эффекта может быть объяснено проведением микробиологического тестирования, а не плохим выполнением теста.

Заключение

Исключение связанных с вентилятором пневмоний с помощью биомаркеров не снижало применение антибиотиков в центрах, которые взяли на себя обязательство следовать рекомендациям теста. Оценка процесса показала, что отсутствие технологии принятия решения и поведения врача оказали большее влияние на результаты испытаний. Поведение при назначении антибиотиков кажется укоренившимся и не поддающимся изменению. Будущие испытания диагностических тестов для диагностики ВАП должны включать в себя подробные стратегии реализации, основанные на предварительной характеристике факторов, влияющих на назначение и принятие решений.