Прогностическая полезность протеина С при сепсисе у взрослых: систематический обзор и мета-анализ
Catenacci et al. Critical Care (2022) 26:21
Исследование
Прогностическая полезность протеина С при сепсисе у взрослых: систематический обзор и мета-анализ
Перевод оригинальной статьи «The prognostic utility of protein C as a biomarker for adult sepsis: a systematic review and meta-analysis»
Авторы: Vanessa Catenacci, Fatima Sheikh, Kush Patel, Alison E. Fox‑Robichaud
McMaster University, 1280 Main Street, Hamilton, ON L8S 4L8, Canada.
University of Toronto, 3359 Mississauga Road, Mississauga, ON L5L 1C6, Canada.
Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute (TaARI), McMaster University, DBRI C5‑106, 237 Barton St East, Hamilton, ON L8L 2X2, Canada
Keywords: Sepsis, Biomarker, Protein C, Systematic review, Diagnostic, Prognostic
Ключевые слова: сепсис, биомаркер, протеин С, систематический обзор, диагностика, прогноз
Введение
Сепсис, угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию, является лидирующей причиной смертности во всем мире [1, 2]. В 2017 году было зарегистрировано 48,9 миллионов случаев сепсиса и 11 миллионов смертей, связанных с сепсисом, смертность составила около 22% и представляет 19.7% от всех смертей в мире [2]. Учитывая такую высокую смертность, «the Surviving Sepsis campaign» (Кампания по выживаемости от сепсиса) подчеркивает важность не только раннего терапевтического вмешательства, но и улучшения скрининга пациентов высокого риска [3].
И диагностика сепсиса на ранней стадии развития, и идентификация пациентов с высоким риском развития сепсиса остается очень трудной задачей по причине выраженной гетерогенности сепсиса. Клиническая картина сепсиса и его клинические исходы определяются множеством факторов, включая сюда характеристики пациентов, микроорганизмы, ставшие причиной развития сепсиса, источник инфекции [4]. Использование для диагностики сепсиса шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA: the Sequential Organ Failure Assessment), согласно текущим критериям «Sepsis-3», не отрицает роли высокоспецифичного и чувствительного диагностического биомаркера, который мог бы улучшить своевременность и адекватность терапии. К тому же использование шкалы SOFA и шкалы быстрой оценки qSOFA ограничено их низкой специфичностью, а в случае qSOFA еще и низкой чувствительностью, что было показано во множестве исследований [5—7]. Эти ограничения стимулируют поиски нового, быстрого и чувствительного диагностического и прогностического теста.
Биомаркеры привлекаю внимание исследователей по причине того, что быстрая их количественная оценка имеет потенциал для быстрой диагностики заболевания и для прогнозирования и может служить гидом ранних терапевтических вмешательств. Несмотря на то, что комитет «the Surviving Sepsis campaign» (SSC) не отрицает потенциальную ценность биомаркеров при прогнозировании и диагнозе сепсиса, не имеется каких-либо рекомендаций по применению биомаркеров при изучении пациентов [8]. Идентификация идеального биомаркера на своем пути встречает преграды в виде пересечения механизмов про-коагуляции, про- и анти-воспаления в патофизиологии сепсиса [9, 10]. Принимая во внимание комплексность патофизиологии сепсиса, можно теоретизировать об идеальном биомаркере, что может играть свою роль во всех многочисленных патологических путях развития сепсиса.
Примером такого биомаркера может послужить протеин С (protein C [PC]), зимоген (профермент) активированного протеина С (activated protein C [aPC]). Активированный протеин С является гликопротеином, что циркулирует в плазме крови, зависимым от витамина К [11]. В большей мере он знаком нам, как антикоагулянт — aPC отрицательно регулирует коагуляционный каскад, предотвращая формирование фибрина, а также активацию тромбоцитов и ко-факторов коагуляции путем ингибирования факторов V и VIII [12]. Также имеет значение и его вклад в анти-воспалительные процессы за счет снижения регуляции анти-воспалительных медиаторов, контроля за молекулярными паттернами распознавания повреждения (danger-associated molecular patterns [DAMPs]) и снижения адгезии лейкоцитов и их миграции [13, 14]. При сепсисе дисрегуляция протеина С приводит к чрезмерному тромбообразованию и воспалению [11]. Ранее проведенные исследования показали, что у пациентов с сепсисом уровни эндогенного протеина С снижены [15]. Это обусловлено увеличением потребления белка, снижение синтеза белка в печени и протеолитической деградацией за счет воздействия эластазы нейтрофилов [16].
Учитывая вовлечение протеина С в патофизиологические механизмы развития сепсиса, недавние исследования были сфокусированы на полезности протеина С как прогностического и диагностического маркера у пациентов с сепсисом. На сегодняшний день об использовании протеина С как биомаркера сепсиса сообщалось только в индивидуальных клинических исследованиях. Клиницистам, которые занимаются лечением пациентов с сепсисом, требуются наиболее полные данные о полезности протеина С как биомаркера сепсиса, как части практики, основанной на доказательствах.
Цель
Этот систематический обзор и мета-анализ синтезирует существующие знания и изучит полезность протеина С как прогностического и диагностического биомаркера у взрослых пациентов с сепсисом.
Методы
Протокол/регистрация
Этот систематический обзор и мета-анализ был проведен согласно «the 2020 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [17]. Протокол этого систематического обзора был опубликован в «BMJ Open [18]. Систематический обзор зарегистрирован в PROSPERO (CRD42021229786).
Критерии соответствия
Мы включили проспективные обсервационные исследования, в которых изучалось: 1) протеин С как диагностический маркер сепсиса или сепсис-индуцированного ДВС; 2) протеин С как прогностический маркер сепсис-индуцированной летальности. Участниками стали как мужчины, так и женщины, взрослые (более 17 лет) с сепсисом (включая сюда тяжелый сепсис, септический шок или сепсис с ДВС) или с подозрением на сепсис. Были включены исследования с одним из любых трех согласованных определений [1, 19, 20], но только те, в которых проводилось измерение протеина С в крови у взрослых пациентов с сепсисом (Таблица 1).
Мы исключили ретроспективные обсервационные исследования, абстракты, редакторские статьи, постерные презентации и исследования, написанные на любом языке, кроме английского. Мы также исключили исследования, в которых было недостаточно данных для оценки: 1) среднего уровня протеина С как биомаркера и 2) чувствительность, специфичность и AU-ROC (area under the receiver operating curve) протеина С.
Источники информации и стратегия поиска
Сначала мы провели поиск в базах данных PubMed, EMBASE, CINAHL, Medline и CENTRAL с даты их создания до 20 января 2021 г., а затем повторно провели поиск 12 сентября 2021 г., чтобы включить любые более свежие исследования. Полная стратегия исследования детально показана в дополнительном файле 1. Цитаты во включенных исследованиях использовались для скрининга дополнительных исследований с последующим решением об их включении/исключении из анализа.
Выбор исследования
Мы подвергли поэтапному скринингу все исследования — для начала заглавия и абстракты, после этого полный текст, согласно определённым критериям включения/исключения. Все статьи были проверены независимо друг от друга в двух экземплярах (VC и KP), а разногласия относительно приемлемости исследований разрешались путем обсуждения или консультации с третьим рецензентом (FS). Мы также проверили ссылки включенных исследований на наличие дополнительных исследований.
Экстракция данных и менеджмент
Два рецензента (VC и KP) извлекали данные исследования независимо друг от друга и в двух экземплярах, используя стандартизированную таблицу абстракции данных, созданную в Excel. При необходимости связывались с авторами исследования для получения дополнительной информации. Любые разногласия между рецензентами во время извлечения данных разрешались путем обсуждения или консультации с третьим рецензентом (FS). Из опубликованных статей и соответствующих дополнительных материалов была извлечена следующая информация: (1) библиографические данные: первый автор, год публикации, условия исследования, тип исследования (прогностическое или диагностическое) и страна; (2) демографическая и клиническая информация: размер исследования, средний возраст, используемое определение сепсиса, описание популяции пациентов (тяжесть сепсиса), доля смертности и продолжительность наблюдения за смертностью; (3) измерение протеина С: момент времени измерения и используемый анализ протеина С; и (4) результаты исследования: средние уровни биомаркеров, пороговые значения протеина С, AU-ROC, чувствительность, специфичность, положительные и отрицательные прогностические значения.
Оценка риска предвзятости
Оценку качества проводили два независимых рецензента (VC и KP). Согласованность между двумя рецензентами при оценке методологического качества проводилась с помощью Cohen’s kappa statistic. Использовались следующие инструменты — the Quality inPrognostic Studies (QUIPS) и Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS-2) [21, 22]. Любые несоответствия были устранены путем обсуждения с третьим рецензентом (FS).
Анализ данных
Все статистические анализы проводились с помощью программного обеспечения RevMan V5.4.1 [23]. Мы представляем исследование и сводные оценки в виде стандартной разности средних (SMD) для непрерывных результатов с 95% доверительными интервалами. Если в исследованиях сообщалось о среднем значении и стандартной ошибке, стандартное отклонение рассчитывалось с использованием формулы, предоставленной «the Cochrane collaboration» [24]. Если не имелось данных о средних значениях биомаркеров, для оценки среднего значения и стандартного отклонения с использованием медианы и межквартильного диапазона (IQR) или медианы и диапазона мы использовали метод Wan et al. [25]. Неоднородность оценивали с помощью визуального осмотра forest plots, статистики I2 и критерия однородности Chi-squared (значимость при р < 0,05). Если не было значительной гетерогенности (I2 < 50%), мета-анализ проводился с использованием моделей с фиксированными эффектами, в противном случае использовалась модель случайных эффектов.
Для последующего мета-анализа были использованы следующие исходы: 1) SMD уровня протеина С при сепсисе для выживших и не-выживших; 2) SMD уровня протеина С у пациентов с сепсисом с ДВС или без ДВС. Разница уровня протеина С у пациентов с сепсисом против пациентов без сепсиса не была включена в мета-анализ, что связано с гетерогенностью контрольной группы. Показатель р < 0.05 рассматривался как значимый.
Мы планировали провести анализ H-SROC для изучения чувствительности и специфичности для каждого исхода [19], но ограниченные данные не позволили нам этого сделать. Тем не менее, AUC, чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (positive predictive value [PPV]) и/или отрицательная прогностическая ценность (negative predictive value [NPV]), о которых сообщалось во включенных исследованиях, были суммированы.
Анализ подгрупп и чувствительности
Мы провели анализ подгрупп на прогноз исходов, изучая 28-дневную летальность, связанную с сепсисом. Мы планировали провести анализ подгрупп, изучая только те исследования, в которых использовались определения Сепсис-3, но таких исследований было недостаточно. Большинство исследований начинались до 2016 года, когда определения Сепсис-3 еще не применялись, так что мы больше полагались на определения Сепсис-1 и Сепсис-2.
Для нашего прогностического исхода был проведен анализ чувствительности, чтобы оценить влияние исключения исследований с высоким RoB. Исследования, оцененные с помощью QUIPS, считались с высоким RoB тогда, когда они имели «высокое» отличие по какой-либо категории или два «умеренных» отличия. Анализ чувствительности не проводился для нашего диагностического результата, оценивающего разницу в уровнях протеина С между септическими пациентами с ДВС-синдромом и без него, поскольку все исследования, включенные в мета-анализ, были обозначены как имеющие высокий RoB.
Оценка уверенности в доказательствах
Мы оценивали уверенность в доказательствах объединенных исходов согласно методологии GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) [26]. Оценки делались независимо и в двух экземплярах с привлечением третьего рецензента для разрешения конфликта.
Результаты
Выбор исследований
Систематический поиск литературы выдал 706 статей, после удаления дубликатов осталось 406 статей. На рисунке 1 показан процесс селекции статей. Для анализа было выбрано 9 статей. Еще пять статей были идентифицированы с помощью скрининга цитирования, три из них отвечали критериям включения в наш анализ. В итоге в наш систематический обзор было включено 12 исследований [27—38], а восемь статей использовались для мета-анализа [27—35, 38]. Оставшиеся четыре статьи не были включены в мета-анализ в связи с ограниченными доступными данными, но характеристики их и результаты показаны в табличном формате [28, 32, 36, 37].
Характеристики исследований/пациентов
Всего было включено двенадцать проспективных исследований с общим количеством пациентов равным 2471. Все эти исследования были опубликованы в период с 1993 года по 2021 год. Пять исследований было проведено в Северной Америке [28, 31, 33, 35, 37], четыре в Восточной Азии [27, 29, 32] и три в Европе [30, 34, 38]. Количество участников варьировало от исследования к исследованию от 48 до 971 [31, 34].
Уровень протеина С измерялся двумя разными биохимическими методами. В пяти исследованиях использовались методы, основанные на антителах, таких как ELISAs [28, 31, 33, 35, 37], в оставшихся исследованиях использовались функциональные анализы состояния коагуляции (свертывания) [27, 29, 30, 32, 35, 36]. Во всех исследованиях измеренные уровни протеина С сообщались в процентном отношении к нормальным уровням за исключением исследования Shapiro et al., в котором протеин С измерялся в мкг/мл [37]. Из всех включенных исследований, в трех изучались наши прогностические исходы [30, 31, 33], в других трех - наши диагностические исходы [27–29], а в оставшихся шести исследованиях изучались оба исхода одновременно [32, 34–38].
Характеристики пациентов, что представлены в каждом исследовании, показаны в таблице 3. Средний возраст пациентов варьировался от 54.9 до 71.7 лет [27, 37]. Оценки по шкале SOFA сообщались в семи исследования и находились в пределах от 5.73 до 8.44 [30, 33]. В большинстве исследований не изучался источник инфекции, но в тех, в которых этот вопрос поднимался, оказалось, что наиболее часто источниками инфекции служили легкие, брюшная полость и мочевыводящий тракт [31–33, 36–38]. Летальность во включенных исследованиях составляла от 7% до 52.1% [34, 37].
Риск предвзятости
Для оценки прогностических исследований использовался QUIPS, а для оценки диагностических исследований использовался QUADAS-2. Межрейтинговое согласование (the inter-rater agreement) составило κ = 0.74 и κ = 0.68, соответственно. Итоговые результаты оценки качества приведены на рисунках 2 и 3.
QUIPS
Мы оценили восемь прогностических исследований, используя QUIPS. Участие в исследовании и предвзятость измерения прогностического фактора (ПФ) были определены как проблема в более 50% статей (Рис.2). Во многих исследованиях не было указано, следовали ли они последовательному или случайному (рандомному) включению, не сообщалось о критериях исключения или отсутствовала информация о периоде времени и месте набора участников в исследование. При измерении ПФ возникал риск систематической ошибки по причине отсутствия измерений протеина С, зависимых от данных для расчета чувствительности/специфичности, а также из-за неполной информации о ПФ. Что касается выбывания из исследования и измерения вмешивающих факторов, то более трех исследований имели проблемы с систематической ошибкой. Это произошло из-за невозможности прояснить, почему образцы некоторых биомаркеров не были взяты сразу после регистрации, а также еще и из-за того, что не были учтены опасности вмешивающих факторов в критериях исключения из исследования. Риск систематической ошибки для каждого исхода с обоснованием находится в Дополнительном файле 1 (таблица S1).
QUADAS‑2
Восемь исследований с диагностическими исходами были изучены с помощью QUADAS-2. Касательно области выбора пациентов — 50% исследований были оценены как неясные, поскольку они не предоставили достаточно информации о своей стратегии включения пациентов [27-29] в то время, как три исследования получили высокие оценки, потому что они использовали механизм случай-контроль при сравнении пациентов с сепсисом к здоровому контролю [34–36]. Здоровые контроли не являются репрезентативными для популяции пациентов, оцениваемых на сепсис и, следовательно, разница в уровнях протеина С между пациентами с сепсисом и без сепсиса может быть завышена. Что касается области эталонного стандарта, все исследования были отмечены как неясные, поскольку в них не сообщалось о том, была ли интерпретация эталонного стандарта слепой по отношению к измерению индексного теста. Пять исследований имели высокий или неясный риск систематической ошибки из-за их временных интервалов между эталонным и индексным стандартами [27, 34, 36–38] (Рис. 3). Все исследования были отмечены, как имеющие «низкий» RoB по отношению к эталонному тесту и применимости индексного теста, поскольку во всех исследованиях использовалось одно из согласованных определений сепсиса («золотой стандарт»), а протеин С измеряли в течение 24 часов после госпитализации. Кроме того, 75% исследований получили низкие оценки относительно применимости. В оставшихся двух исследовали были строго определенны популяции пациентов с сепсисом (например, тяжелый сепсис, септический шок), поэтому были опасения относительно применимости исследований к нашему исследовательскому вопросу. Рейтинги риска систематической ошибки и применимости для каждого результата с обоснованием представлены в Дополнительном файле 1 (таблицы S2 и S3).
Итоговые результаты и уверенность в доказательствах (GRADE)
Уверенность в доказательствах показана в дополнительном файле 1 (Таблицы S4 и S5).
Уровень протеина С у выживших против не-выживших пациентов
Девять исследований изучали возможность протеина С предсказать связанную с сепсисом летальность. В шести из них три исследования использовали функциональную оценку протеина С [30, 35, 37], а в других трех исследованиях использовалась иммунный анализ [31, 33, 34]. Была определена статистически значимая разница между уровнями протеина С у выживших и не-выживших пациентов (751 пациент, SMD 0.52 (95% CI 0.24–0.81), p = 0.0003). При этом отмечалась значительная гетерогенность между исследованиями (I 2 = 55%, p = 0.05), но это не помешало применить модель случайных эффектов для аналитики (Рис. 4а).
В пяти исследованиях сообщалось о летальности. Здесь также была выявлена значительная статистическая разница в уровне протеина С у выживших и не-выживших пациентов по отношению к 28-дневной летальности (657 пациентов, SMD 0.44 (95% CI 0.26–0.61), p < 0.00001). Кроме того, гетерогенность при анализе подгрупп снижалась ( (I 2 = 0%. p = 0.70) (Рис. 4b). Исследования, которые при оценке с помощью инструмента QUIPS имели высокие или средние значения RoB, были исключены из анализа чувствительности. Это позволило снизить гетерогенность (I 2 = 0%. p = 0.47) и существенно увеличить статистическую значимости уровней протеина С у выживших и не-выживших пациентов (3 исследования, 609 пациентов, SMD 0.44 (95% CI 0.25–0.63), p < 0.00001) (Рис. 4c).
AUC анализ протеина С как предиктора летальности
Все результаты, включающие чувствительность, специфичность, ценность позитивного прогноза (positive predictive value [PPV]), ценность негативного прогноза (negative predictive value [NPV]), коэффициент положительной вероятности (positive likelihood ratio [LR +]) и коэффициент отрицательной вероятности (negative likelihood ratio [LR−]) показаны в Таблице 4.
Разница уровня протеина С у выживших и не-выживших пациентов
В пяти исследованиях изучалась разница между пациентами с сепсисом и контрольной популяцией (Дополнительный файл 1: Таб. 6S). В трех исследованиях применялась функциональная оценка уровня протеина С [29, 35, 38], в двух - иммунология [34, 37]. Эти данные не были синтезированы для мета-анализа по причине вариабельности групп контроля в исследованиях.
AUC анализ протеина С как диагностического предиктора сепсиса
Только Ishikura et al. [29] сообщили о чувствительности и специфичности протеина С как диагностического инструмента сепсиса (sensitivity = 78%, specificity = 81%). Другие результаты в отношении чувствительности, специфичности, ценности положительного прогноза (PPV), ценности отрицательного прогноза (NPV), коэффициентов положительной (LR +) и отрицательной (LR−) вероятностей представлены в Дополнительном файле 1: Таблица S7.
Разница уровней протеина С у пациентов с сепсисом с ДВС и без ДВС
В четырех исследованиях изучалась диагностическая точность протеина С при выявлении сепсис-индуцированного ДВС-синдрома. В двух исследованиях использовалась функциональное измерение [32, 35], в одном исследовании использовалась иммунная оценка [28], в последнем исследовании не было сообщено о технологии изменения [26]. Была определена значительная статистическая разница между уровнями протеина С у пациентов с сепсисом с ДВС-синдромом и без ДВС-синдрома (644 patients, SMD 0.97 (95% CI 0.621.32), p < 0.00001). В мета-анализе была гетерогенность (I 2 = 67%, p = 0.03), но это не помешало использовать модель случайных эффектов (Рис. 5). Дальнейшему анализу чувствительности помешала гетерогенность, определенная с помощью инструмента QUADAS-2.
AUC анализ протеина С как диагностического предиктора сепсис-индуцированного ДВС
Только в трех из всех исследований проводился ROC анализ, а значения AUC колебались между 0.67 и 0.86 [27, 28]. Результаты в отношении чувствительности, специфичности, ценности положительного прогноза (PPV), ценности отрицательного прогноза (NPV), коэффициентов положительной (LR +) и отрицательной (LR−) вероятностей представлены в Таблице 5.
Обсуждение
Сепсис остается общемировой проблемой, а невозможность ранней и точной его диагностики и отсутствие прогностических критериев ограничивает возможности раннего начала лечения и управления рисками [39]. Несмотря на подтверждение со стороны «the Surviving Sepsis Campaign» важности биомаркеров при диагностике и лечении сепсиса, обновление клинического руководства в 2021 году не содержит рекомендаций по применению биомаркеров как для прогнозирования развития сепсиса, так и для лечения сепсиса [3]. Этот систематический обзор и мета-анализ является первым всесторонним мета-анализом данных, которые оценивают диагностическую и прогностическую точность протеина С как биомаркера сепсиса. Используя строгие критерии поиска, это исследование выявило исключительно проспективные обсервационные исследования с наименьшим RoB в их дизайне. Более того, все исследования оценивались с помощью инструментов QUIPS и QUADAS-2, которые были специально разработаны для оценки RoB в прогностических и диагностических исследованиях. Когда мы не имели возможности синтеза данных при изучении протеина С по причине гетерогенности исследований, мы смогли идентифицировать большой эффект с низкой уверенностью, показывающий, что уровень протеина С немного снижается у пациентов с сепсисом, но без ДВС, по сравнению со средней уверенностью в том, что существует разница в уровнях протеина С в течение 24 часов после диагностики сепсиса у выживших и не-выживших пациентов. Анализ чувствительности и анализ подгрупп показал отсутствие влияния качества исследований или первичных исходов исследований на прогностическую ценность протеина С. В общем и целом, все эти результаты показывают, что чувствительность и специфичность протеина С может и дальше подвергаться изучению в качестве меры, позволяющей проводить клиническую оценку при выявлении сепсис-индуцированного ДВС и при прогнозировании клинических исходов в контексте выживания.
Дисрегуляция протеина С способствует чрезмерному тромбозу и воспалению, что мы постоянно видим у пациентов с сепсисом. Цитокиновый шторм, вызванный ответом врожденной иммунной системы, снижает продукцию негативных белков острой фазы, к которым относится протеин С [40, 41]. Уровни протеина С и дальше снижаются, что связано с протеолитической деградацией эластазы нейтрофилов [16]. При дальнейшем прогрессировании сепсиса уровни протеина С остаются низкими, что связано с нарушениями транскрипции, при этом начинает снижаться уровень активированного протеина С. Высвобождение гистонов из нейтрофильных экстрацеллюлярных ловушек (neutrophil extracellular traps [NETs]) нарушает взаимодействие «тромбин-тромбомодулин», требования для активации протеина С [42]. Далее, провоспалительные цитокины вызывают увеличение водорастворимого эндотелиального рецептора протеина С (soluble endothelial protein C receptor [sEPCR]), что связывает протеин С и играет роль как конкурирующий ингибитор его активации [43]. Такое снижение как протеина С, так и активированного протеина С при течении сепсиса приводит к чрезмерной коагуляции и воспалению. Понимание того, что протеин С непосредственно вовлечен в патофизиологию сепсиса при наличии ограниченных данных о каких-либо существующих диагностических маркерах, требует от нас более глубокого изучения протеина С.
Наш мета-анализ имеет несколько ограничений. Мы не смогли провести H-SROC анализ, как изначально было запланировано, что связано с лимитированными сообщениями о AUC, чувствительности и специфичности протеина С, как прогностического и диагностического биомаркера. Более того, нам не удалось изучить гетерогенность проведенного анализа подгрупп, который был бы основан на определениях сепсиса, географической локации или на времени публикации исследования, причиной чего стало недостаточное количество исследований. Невозможность анализировать исследования, в которых бы применялись критерии СЕПСИС-3, проливает свет на необходимость проведения новых исследований, в которых бы изучалась эффективность протеина С как биомаркера. И напоследок, наше исследование качества показало высокое RoB во многих включенных исследованиях, что связано с недостаточной информацией, касающейся выбора пациентов, отсутствием ослепления, с сообщениями о значениях AUC, что базируются на точках отсечения, зависимых от полученных данных, и на отсутствующих образцах биомаркеров. В заключение это исследование выявило, что для измерения уровня протеина С используются два метода, один из которых является иммуноанализом уровня антигена к протеину С, а второй основан на определении функциональной активности протеина С. Мы решили, что будет лучше объединить все исследования для мета-анализа, независимо от метода, используемого для измерения протеина С, поскольку все они представили свои измерения протеина С в виде % от здоровых контролей. Однако к этому следует относиться с осторожностью, а в будущих исследованиях следует более четко различать используемый метод измерения протеина С.
Несмотря на эти ограничения, результаты показали, что уровень протеина С служит индикатором как наличия сепсис-индуцированного ДВС-синдрома, так и риска летальности. Кроме того, этот мета-анализ помогает информировать будущих исследователей о потенциале протеина С как части мультибиомаркерной панели для прогнозирования сепсиса. В дальнейшем необходимы исследования, которые могли бы оценить, в возможно ли использовать протеин С в качестве биомаркера в условиях ранней диагностики, например, в отделении неотложной помощи [44]. Кроме того, будущие исследования должны включать более надежные данные о чувствительности, специфичности, PPV и NPV ПК для подтверждения клинической полезности протеина С в качестве биомаркера для прогноза и/или диагностики сепсиса.
Выводы
Наш систематический обзор и мета-анализ текущей литературы предполагает, что уровень протеина С немного снижается у пациентов, выживших от сепсиса, по сравнению с пациентами, не-выжившими от сепсиса, а также у пациентов с сепсисом без индуцированного ДВС по сравнению с ДВС-синдромом. Недостаточно данных в текущей литературе для установления того, что уровень протеина С различается между пациентами с сепсисом и пациентами без сепсиса. Необходимы более мощные исследования для того, чтобы установить чувствительность и специфичность протеина С, что в дальнейшем позволит использовать протеин С как биомаркер при прогнозировании течения сепсиса или для диагностики сепсиса.
Список литературы:
1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis‑3). JAMA. 2016;315(8):801.
2. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. 2020;395(10219):200–11.
3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 2021;2021:1–67.
4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304–77.
5. Leligdowicz A, Matthay MA. Heterogeneity in sepsis: new biological evidence with clinical applications. Crit Care. 2019;23(1):80.
6. Gaini S, Relster MM, Pedersen C, Johansen IS. Prediction of 28‑days mortality with sequential organ failure assessment (SOFA), quick SOFA (qSOFA) and systemic inflammatory response syndrome (SIRS)—a retrospective study of medical patients with acute infectious disease. Int J Infect Dis. 2019;78:1–7.
7. April MD, Aguirre J, Tannenbaum LI, Moore T, Pingree A, Thaxton RE, et al. Sepsis clinical criteria in emergency department patients admitted to an intensive care unit: an external validation study of quick sequential organ failure assessment. J Emerg Med. 2017;52(5):622–31.
8. Williams JM, Greenslade JH, McKenzie JV, Chu K, Brown AFT, Lipman J. Systemic inflammatory response syndrome, quick sequential organ function assessment, and organ dysfunction: insights from a prospective database of ED patients with infection. Chest. 2017;151(3):586–96.
9. Grover SP, Mackman N. Tissue factor: an essential mediator of hemostasis and trigger of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(4):709–25.
10. Toltl LJ, Beaudin S, Liaw PC, Canadian Critical Care Translational Biology Group. Activated protein C up‑regulates IL‑10 and inhibits tissue factor in blood monocytes. J Immunol. 2008;181(3):2165–73.
11. Danese S, Vetrano S, Zhang L, Poplis VA, Castellino FJ. The protein C pathway in tissue inflammation and injury: pathogenic role and therapeutic implications. Blood. 2010;115(6):1121–30.
12. Dahlbäck B, Villoutreix BO. The anticoagulant protein C pathway. FEBS Lett. 2005;579(15):3310–6.
13. Sturn DH, Kaneider NC, Feistritzer C, Djanani A, Fukudome K, Wiedermann CJ. Expression and function of the endothelial protein C receptor in human neutrophils. Blood. 2003;102(4):1499–505.
14. Frommhold D, Tschada J, Braach N, Buschmann K, Doerner A, Pflaum J, et al. Protein C concentrate controls leukocyte recruitment during inflammation and improves survival during endotoxemia after efficient in vivo activation. Am J Pathol. 2011;179(5):2637–50.
15. Shorr AF, Bernard GR, Dhainaut J‑F, Russell JR, Macias WL, Nelson DR, et al.
Protein C concentrations in severe sepsis: an early directional change in plasma levels predicts outcome. Crit Care. 2006;10(3):R92.
16. Liaw PCY. Endogenous protein C activation in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2004;32(5 Suppl):S214‑218.
17. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71.
18. Catenacci V, Sheikh F, Patel K, Fox‑Robichaud A. Diagnostic and prognostic accuracy of Protein C in adult patients with sepsis: protocol for a systematic review and meta‑analysis. BMJ Open. 2021;11(9):e050754.
19. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Intensive Care Med. 2003;29(4):530–8.
20. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovativetherapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992;101(6):1644–55.
21. Grooten WJA, Tseli E, Äng BO, Boersma K, Stålnacke B‑M, Gerdle B, et al.
Elaborating on the assessment of the risk of bias in prognostic studies in pain rehabilitation using QUIPS—aspects of interrater agreement. Diagn Progn Res. 2019;3(1):1–11.
22. Whiting PF, Rutjes AWS, Westwood ME, Mallett S, Deeks JJ, Reitsma JB, et al. QUADAS‑2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529–36.
23. RevMan [Internet]. [cited 2021 Aug 30]. https://training.cochrane.org/ online‑learning/core‑software‑cochrane‑reviews/revman.
24. Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, et al. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Hoboken: Wiley; 2019. p. 726.
25. Wan X, Wang W, Liu J, Tong T. Estimating the sample mean and standard deviation from the sample size, median, range and/or interquartile range. BMC Med Res Methodol. 2014;14(1):135.
26. Schünemann, Holger, Bròzek J, Guyatt G, Oxman A. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. The GRADE Working Group [Internet]. 2013. www.guidelinedevelopment.org/ handbook.
27. Masuda T, Shoko T. Clinical investigation of the utility of a pair of coagulation‑fibrinolysis markers for definite diagnosis of sepsis‑induced disseminated intravascular coagulation: a single‑center, diagnostic, prospective, observational study. Thromb Res. 2020;192:116–21.
28. Jackson Chornenki NL, Dwivedi DJ, Kwong AC, Zamir N, Fox‑Robichaud AE, Liaw PC, et al. Identification of hemostatic markers that define the pre‑DIC state: a multi‑center observational study. J Thromb Haemost. 2020;18(10):2524–31.
29. Ishikura H, Nishida T, Murai A, Nakamura Y, Irie Y, Tanaka J, et al. New diagnostic strategy for sepsis‑induced disseminated intravascular coagulation: a prospective single‑center observational study. Crit Care (London, England). 2014;18(1):R19.
30. Mihajlovic D, Brkic S, Lendak D, Novakov Mikic A, Draskovic B, Mitic G. Endogenous thrombin potential as marker of procoagulant response that can be useful in early stage of sepsis. Blood Coagul Fibrinol Int J Haemost Thrombsis. 2017;28(6):460–7.
31. Dwivedi DJ, Toltl LJ, Swystun LL, Pogue J, Liaw K‑L, Weitz JI, et al. Prognostic utility and characterization of cell‑free DNA in patients with severe sepsis. Crit Care. 2012;16(4):R151.
32. Umemura Y, Yamakawa K, Kiguchi T, Yoshikawa Y, Ogura H, Shimazu T, et al. Design and evaluation of new unified criteria for disseminated intravascular coagulation based on the Japanese Association for Acute Medicine Criteria. Clin Appl Thromb Hemost. 2016;22(2):153–60.
33. Liaw PC, Fox‑Robichaud AE, Liaw K‑L, McDonald E, Dwivedi DJ, Zamir NM, et al. Mortality risk profiles for sepsis: a novel longitudinal and multivariable approach. Crit Care Explor. 2019;1(8):e0032.
34. Lorente JA, García‑Frade LJ, Landín L, de Pablo R, Torrado C, Renes E, et al. Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. Chest. 1993;103(5):1536–42.
35. Walborn A, Rondina M, Fareed J, Hoppensteadt D. Development of an algorithm to predict mortality in patients with sepsis and coagulopathy. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620902849.
36. Koyama K, Madoiwa S, Nunomiya S, Koinuma T, Wada M, Sakata A, et al. Combination of thrombin‑antithrombin complex, plasminogen activator inhibitor‑1, and protein C activity for early identification of severe coagulopathy in initial phase of sepsis: a prospective observational study. Crit Care (London, England). 2014;18(1):R13.
37. Shapiro NI, Trzeciak S, Hollander JE, Birkhahn R, Otero R, Osborn TM, et al. A prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk of organ dysfunction, shock, and death in emergency department patients with suspected sepsis. Crit Care Med. 2009;37(1):96–104.
38. Karamarkovic A, Radenkovic D, Milic N, Bumbasirevic V, Stefanovic B. Protein C as an early marker of severe septic complications in diffuse secondary peritonitis. World J Surg. 2005;29(6):759–65.
39. Farrah K, McIntyre L, Doig CJ, Talarico R, Taljaard M, Krahn M, et al. Sepsisassociated mortality, resource use, and healthcare costs: a propensitymatched cohort study*. Crit Care Med. 2021;49(2):215–27.
40. Dhainaut J‑F, Marin N, Mignon A, Vinsonneau C. Hepatic response to sepsis: interaction between coagulation and inflammatory processes. Crit Care Med. 2001;29(7):S42.
41. Vary TC, Kimball SR. Regulation of hepatic protein synthesis in chronic inflammation and sepsis. Am J Physiol. 1992;262(2 Pt 1):C445‑452.
42. Ammollo CT, Semeraro F, Xu J, Esmon NL, Esmon CT. Extracellular histones increase plasma thrombin generation by impairing thrombomodulin‑dependent protein C activation. J Thromb Haemost. 2011;9(9):1795–803.
43. Menschikowski M, Hagelgans A, Eisenhofer G, Tiebel O, Siegert G. Reducing agents induce thrombomodulin shedding in human endothelial cells. Thromb Res. 2010;126(2):e88‑93.
44. Arora J, Klowak JA, Parpia S, Zapata‑Canivilo M, Faidi W, Skappak C, et al. Diagnostic potential of coagulation‑related biomarkers for sepsis in the emergency department: protocol for a pilot observational cohort study. Crit Care Explor. 2021;3(4):e0414.
Catenacci et al. Critical Care (2022) 26:21