Половые отличия в ответе на дополнительную терапию кортикостероидами у пациентов с септическим шоком

Intensive Care Med

https://doi.org/10.1007/s00134-020-06325-7

Половые отличия в ответе на дополнительную терапию кортикостероидами у пациентов с септическим шоком

Ключевые слова: гидрокортизон, сепсис, септический шок, половые отличия, ADRENAL

Исследователи испытания ADRENAL (The Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock), или дополнительная терапия кортикостероидами пациентов с септическим шоком, сообщили об отсутствии влияния половых отличий пациентов на летальность при лечении септического шока [1], но при этом лечение гидрокортизоном было более эффективным у женщин по сравнению с мужчинами с точки зрения финансовых затрат (англ.cost effective) [2]. Предыдущие исследования уже сообщали о наличии половых отличий в ответе на введение глюкокортикоидов в контексте эндотоксина и стресса [3]. Для установления половых отличий ответа на лечение гидрокортизоном у пациентов с септическим шоком нами проведен анализ испытания ADRENAL с разбивкой по полу.

Результаты анализа включали в себя рецидив шока, частоту и длительность искусственной вентиляции легких, почечно-заместительную терапию, время нахождения в ОИТ и в стационаре, а также количество гемотрансфузий в течение 90 дней после рандомизации. Факторы качества жизни, связанные с состоянием здоровья, оценивались на 6-й месяц после рандомизации. Данные о затратах на лечение были собраны из административных сообщений о выбранной подгруппе пациентов (N = 1488) на шестой месяц после рандомизации.

Мы оценивали исходы у мужчин и женщин по отдельности, используя при этом линейные модели, логистическую регрессию и Cox регрессию, и сообщая среднюю разницу, отношение шансов (odds ratios или OR) и отношение рисков (англ. hazard ratios или HR). Для сравнения эффектов лечения у мужчин и женщин мы рассчитывали различия в средней разнице (англ. differences in mean differences или DMD), а также отношение в отношениях шансов (англ. ratio of odds ratios или ROR) и отношение в отношениях рисков (англ. ratio of hazard ratios или RHR), для гетерогенности использовался показатель Р. Мы сделали поправки на релевантные показатели (возраст, оценка по шкале APACHE II [4], почечно-заместительная терапия) и на показатели, что отличали мужчин от женщин на исходном уровне (Дополнительные методы).

Всего 3713 участников, 1454 женщин (39%). Лечение гидрокортизоном увеличивало риск рецидива шока у женщин, но не у мужчин (OR 1.38 versus 0.93; ROR 1.48; 95% CI 1.03, 2.14; p = 0.03). У мужчин, но не у женщин, лечение гидрокортизоном значительно снижало время до выписки из ОИТ (HR 0.85; 95% CI 0.76, 0.93 versus 0.95; 95% CI 0.85, 1.09) и до перевода на спонтанное дыхание (HR 0.84; 95% CI 0.76, 0.93 versus 0.97; 95% CI 0.86, 1.10), но здесь RHR не был существенным (p = 0.13, p = 0.06, соответственно). Не было выявлено половых различий при лечении гидрокортизоном в таких эффектах, как повторный перевод на ИВЛ (ROR 1.19; 95% CI 0.72, 1.99; p = 0.49), в количестве гемотрансфузий (ROR 1.0; 95% CI 0.73, 1.39; p = 0.98) или в проведении почечно-заместительной терапии (ROR 0.98; 95% CI 0.66, 1.47; p = 0.93). Половые различия не оказали влияния на качество жизни, частоту повторных госпитализаций (ROR 0.84; 95% CI 0.53, 1.33; p = 0.44) и на стоимость визитов в госпиталь (DMD -€6527; 95% CI -€15,517, €2,468; p = 0.15)

В 22 исследованиях, в которых оценивались низкие дозы кортикостероидов у пациентов с септическим шоком, пришли к выводу о том, что кортикостероиды существенно снижают длительность ИВЛ и длительность нахождения пациента в ОИТ [5]. В нашем анализе мы показали, что такое утверждение верно для мужчин, но не верно для женщин. К тому же, хорошо известны половые различия в клинической картине на течение заболевания и на его исход в других медицинских специальностях. Все это поднимает важные вопросы, касающиеся интерпретации результатов там, где женщины и мужчины могут иметь большую или меньшую вероятность развития тяжелых форм заболевания и где эффекты лечения зависят от тяжести заболевания, а истинные эффекты у женщин и мужчин могут быть замаскированы тогда, когда анализ с разбивкой по полу в соответствующих подгруппах не проводится.

Увеличение рецидивов шока у женщин при терапии гидрокортизоном связано с половыми отличиями сосудистого ответа. В ранее проведенных исследованиях обнаружено, что женщины в репродуктивном возрасте показывают увеличение сосудистого ответа даже в нормальных состояниях, но показывают снижение сосудистого ответа после травматического шока по сравнению с мужчинами того же возраста [8]. Есть необходимость в проведении следующих исследований, которые могли бы не только показать повторяемость наших результатов, но и более подробно изучить возможные механизмы.

В исследовании ADRENAL применение гидрокортизона показало различающиеся эффекты у мужчин и женщин в контексте вторичных исходов. Мы полагаем, что в крупных исследованиях интенсивной терапии будет более уместным регулярное рассмотрение результатов отдельно для женщин и мужчин с обязательным включением анализа с разбивкой по полу.

References

1. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R et al (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 378(9):797–808

2. Thompson KJ, Taylor CB, Venkatesh B, Cohen J, Hammond NE, Jan S et al (2020) The cost-effectiveness of adjunctive corticosteroids for patients with septic shock. Crit Care Resusc 22(3):191–199

3. Rohleder N, Schommer NC, Hellhammer DH, Engel R, Kirschbaum C (2001) Sex differences in glucocorticoid sensitivity of proinflammatory cytokine production after psychosocial stress. Psychosom Med 63(6):966–972

4. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE (1985) APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 13(10):818–29

5. Rygård SL, Butler E, Granholm A, Møller MH, Cohen J, Finfer S et al (2018) Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 44(7):1003–1016

6. Millett ERC, Peters SAE, Woodward M (2018) Sex differences in risk factors for myocardial infarction: cohort study of UK Biobank participants. BMJ 363:k4247

7. Group TRC (2020) Dexamethasone in hospitalized patients with Covid19—preliminary report. New Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMo a2021436

8. Li T, Xiao X, Zhang J, Zhu Y, Hu Y, Zang J et al (2014) Age and sex differences in vascular responsiveness in healthy and trauma patients: contribution of estrogen receptor-mediated Rho kinase and PKC pathways. Am J Physiol 306(8):H1105–H1115