SHOCK: Publish Ahead Print
DOI: 10.1097/SHK.0000000000001651
Оценка времени начала введения гидрокортизона у взрослых пациентов с септическим шоком
Перевод оригинальной статьи «Evaluation of the Initiation Timing of Hydrocortisone in Adult Patients with Septic Shock»
Авторы: Gretchen L. Sacha; Alyssa Y. Chen; Nicole M. Palm; Abhijit Duggal
Department of Pharmacy, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
Respiratory Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA
Keywords: Sepsis; Septic Shock; Corticosteroids; Vasoactive Agents
Ключевые слова: сепсис, септический шок, кортикостероиды, вазоактивные агенты
Введение
Септический шок фатален, летальность при нем держится на уровне 40 - 50% [1, 2]. После соответствующей интенсивной инфузионной терапии и введения антибиотиков неотъемлемой частью поддерживающей терапии являются агенты, влияющие на гемодинамику [3]. К таким агентам относятся вазопрессоры (при непрерывной инфузии) и кортикостероиды. Механизм действия кортикостероидов у пациентов с септическим шоком сложен и многогранен и, в первую очередь, основан на противовоспалительных свойствах кориткостероидов в условиях снижения, практически супрессии, функции надпочечников [4]. Применение кортикостероидов при септическом шоке остается спорным, однако клинические руководства Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 года и Guidelines for Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency, предлагают применять гидрокортизон в дозе 200 мг/сутки у пациентов с септическим шоком, которые остаются гемодинамически нестабильными после проведенной интенсивной инфузионной терапии и которым проводится терапия вазопрессорами [3, 5]. Следует отметить, что эти рекомендации относятся к слабым с низким и средним качеством доказательств по причине противоречивых результатов в литературе [3, 5-13]. Расхождение в результатах клинических исследований может быть связано со значительными различиями в том, как и когда вводили гидрокортизон. В исследованиях, в которых эффект был отмечался чаще, введение гидрокортизон начинали рано, сразу после начала шока [6, 7, 9], а в исследованиях, в которых введение гидрокортизона начинали через 24 часа после начала шока, не выявили пользы от его введения [8]. В ранее проведенных небольших обсервационных исследованиях уже проводились попытки оценки времени начала введения гидрокортизона с положительными результатами [14-16]. Однако, результаты, полученные в подобных исследованиях, еще предстоит повторить в более крупных клинических исследованиях. Наше исследование было направлено на сравнение продолжительности введения вазопрессоров и летальности у пациентов с септическим шоком, получавших гидрокортизон, в зависимости от времени введения гидрокортизона после начала шока. Гипотеза заключалась в том, что пациенты, получившие гидрокортизон на более раннем этапе септического шока, получат больше пользы от его применения.
Методы
Это было ретроспективное обсервационное исследование с использованием базы данных, проведенное в десяти медицинских, хирургических и неврологических отделениях интенсивной терапии (ОИТ) в главном корпусе клиники Кливленда, крупном академическом специализированном центре третичной помощи в Кливленде, штат Огайо. Все пациенты, поступившие с января 2011 года по ноябрь 2017 года, были проверены на включение в исследование. Пациенты были включены в исследование, если они были старше 18 лет, страдали септическим шоком, требующим непрерывной инфузии норадреналина в течение не менее 12 часов, и получали не менее двух последовательных доз гидрокортизона внутривенно после начала введения вазопрессоров. Пациенты были исключены из исследования, если они одновременно получали несколько системных кортикостероидов, за исключением флудрокортизона, или если у них отсутствовали данные электронной истории болезни, с помощью которых можно было оценить результаты. Септический шок был определен путем оценки клинических критериев, основанных на определении события сепсиса у взрослых пациентов согласно критериям Американского Центра по контролю и профилактике сепсиса у взрослых пациентов (англ.the United States Centers for Disease Control and Prevention definition of an Adult Sepsis Event) [17, 18], которые включали в себя: предполагаемая инфекция (с получением посевов крови и ≥ 4 суток введения антибиотиков), введение норэпинефрина, уровень лактата > 2,0 ммоль/л. Применение гидрокортизона при септическом шоке в нашем учреждении не регламентируется и определяется предпочтениями врача, что позволяет проводить соответствующую оценку ретроспективно, поскольку время начала его введения относительно случайно. В этой оценке гидрокортизон вводили в виде периодических болюсных внутривенных доз и в дозе 50 или 100 мг. Основная цель заключалась в том, чтобы сравнить продолжительность введения вазопрессоров между пациентами, которым был назначен гидрокортизон, между 0-6 часами после начала шока, 6-12 часами после начала шока, 12-24 часами после начала шока, 24-48 часами после начала шока или > 48 часов после начала шока. Вторичные результаты включали в себя определение связи между временем приема гидрокортизона с продолжительностью действия вазопрессора с помощью многовариантной линейной регрессии и определение связи времени введения гидрокортизона с летальностью в ОИТ с помощью многовариантной логистической регрессии. Был проведен анализ подгрупп, в котором сравнивали пациентов, которым гидрокортизон был назначен в первые 24 часа после начала шока, и пациентов, которым гидрокортизон был назначен после 24 часов от начала шока. Граница в 24 часа была выбрана потому, что в клинических исследованиях, в которых была показана польза от применения гидрокортизона, введение гидрокортизона начинали в течение первых 24 часов [6, 7]. Начало шока определяли как время начала введения норэпинефрина в виде непрерывной инфузии. Продолжительность действия вазопрессора оценивалась, как количество дней жизни без всех вазоактивных агентов [19]. Этот показатель рассчитывался путем сложения количества дней, в течение которых пациент был жив, и отсутствия всех вазоактивных агентов, начиная с момента последнего прекращения приема вазоактивных агентов для этого пациента в больнице. Например, если пациент не принимал вазопрессоры с 5-го по 10-й день, но нуждался в вазопрессорах с 12-го по 20-й день, но выжил после госпитализации, не засчитывается 10-12-й день без вазопрессоров. Если пациенты умирали, получая вазопрессоры, они считались живыми 0 дней и свободными от вазопрессоров.
Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение или число (процент), если не указано иное. Вышеупомянутые временные когорты пациентов статистически сравнивались с тестом Kruskal-Wallis. Для сравнения двух временных когорт «<24 часов» и «> 24 часов» в анализе подгрупп, для номинальных данных использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, а для непрерывных данных - t-критерий Стьюдента. Первичным результатом было количество дней жизни без вазопрессоров. Вторичные исходы включали в себя летальность в ОИТ и продолжительность пребывания в ОИТ и в больнице.
Для дней жизни и дней без вазопрессоров с поправкой на тяжесть заболевания (лактат, доза норадреналина при назначении кортикостероидов и оценка APACHE III) была применена модель многовариантной линейной регрессии, для других переменных с p-значением <0,05 - однофакторный анализ. Аналогичным образом скорректированная модель многомерной логистической регрессии была проведена для летальности в ОИТ. Переменные, включенные в модели многомерной регрессии, оценивались на коллинеарность с использованием статистики корреляции и факторов инфляции дисперсии. Также была проведена апостериорная многомерная линейная и логистическая регрессия, оценивающая связь между началом введения гидрокортизона «<24 часов» и «> 24 часов» в дни, когда пациент жив и свободен от вазопрессоров, и летальностью в ОИТ, соответственно. Модели логистической регрессии оценивались на предмет соответствия критериям согласия Hosmer-Lemeshow. Все анализы были выполнены на основе общего уровня значимости 0.05, StataIC 14 (StataCorp LLC, College Station, TX).
Результаты
В общей сложности в исследование было включено 1917 пациентов, а 386 были исключены (Рисунок 1*). Из 1470 включенных пациентов 567 (38,6%) получали гидрокортизон в период между 0-6 часами после начала шока, 231 (15,7%) в период между 6-12 часами, 260 (17,7%) в период между 12-24 часами, 195 (13,3%) в период между 24 и последующими 24 часами и 217 (14,8%) > 48 часов после начала шока. Средний возраст включенных пациентов составлял 61 ± 15 лет (Таблица 1*), а частота пациентов с заболеваниями печени и иммуносупрессией в разных временных группах варьировала. Показатели APACHE III при поступлении в ОИТ составляли 106 ± 35 в течение 0-6 часов, 108 ± 36 в течение 6-12 часов, 102 ± 30 в течение 12-24 часов, 104 ± 34 в течение 24-48 часов и 99 ± 31 в течение > 48 часов. Концентрация лактата на момент начала приема гидрокортизона варьировала между группами (4,6 ± 4,0 в течение 0-6 часов; 4,9 ± 4,5 в течение 6-12 часов; 3,9 ± 3,6 в течение 12-24 часов; 3,9 ± 3,7 в течение 24-48 часов и 3,1 ± 3,0 в течение> 48 часов; p <0,01). Доза норэпинефрина на момент начала введения гидрокортизона также различалась между группами (23,6 ± 20,2 мкг/мин в течение 0-6 часов; 26,6 ± 23,0 в течение 6-12 часов; 25,0 ± 23,8 в течение 12-24 часов; 23,7 ± 22,3 в течение 24-48 часов; 19,2 ± 19,5 для> 48 часов).
При однофакторном анализе количество дней жизни и дней без вазопрессоров существенно не различается между временными группами (медиана 3,3 дня для 0-6 часов; 1,9 для 6-12 часов; 1,9 для 12-24 часов; 0 для 24-48 часов; 0 для > 48 часов; p = 0,39); аналогичным образом летальность в ОИТ не различалась (43% против 47% против 46% против 48% против 48%; p = 0,58). Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и в больнице была больше в тех группах, в которых гидрокортизон был назначен позже (Таблица 2*). При многовариантной линейной регрессии (Таблица 3*) после корректировки на местоположение в ОИТ, лактата, наличия теста на кортизол, дозы норадреналина и оценки APACHE III, время начала введения гидрокортизона было достоверно связано с большим количеством дней жизни и дней без вазопрессоров при сравнении начала в пределах 0- 6 часов с более чем 48 часов (бета-коэффициент 2,8 [95% ДИ 0,8-4,7]), 6-12 часов с > 48 часов (бета-коэффициент 2,5 [95% ДИ 0,2-4,7]) и 12-24 часа с > 48 часов (бета-коэффициент 2,3 [95% ДИ 0,2–4,5]). При многовариантной логистической регрессии, после корректировки тех же характеристик, время начала введения гидрокортизона было значимо связано со снижением летальности в ОИТ при сравнении начала введения гидрокортизона в течение 0-6 часов от начала шока до > 48 часов после начала шока (OR 0,6 [95% CI 0,4 -0,8]).
В ретроспективном анализе подгрупп, сравнивающем пациентов, получавших гидрокортизон в течение 24 часов после начала шока, и пациентов, получавших его через 24 часа, были выявлены исходные различия в оценках APACHE III (105,4 ± 34,0 в течение 24 часов против 101,5 ± 32,3 через 24 часа; р = 0,048), лактата (4,5 ± 4,0 ммоль/л против 3,5 ± 3,4; р <0,001) и дозы норадреналина (24,6 ± 21,8 мкг / мин против 21,3 ± 21,0; р = 0,009) (Таблица 4). Пациенты, которые получали гидрокортизон в течение 24 часов после начала шока, имели больше дней жизни и больше дней, когда им не водились вазопрессоры, (медиана 2,3 дня против 0 дней; p = 0,08) и более низкая внутрибольничная летальность (50,4% против 57,0%; p = 0,02), но не было выявлено никакой разницы в летальности в ОИТ. Время пребывания пациента в ОИТ и в стационаре были короче у пациентов, которым введение гидрокортизона было начато в течение 24 часов после начала шока (10,1 ± 13,0 дней против 13,7 ± 12,9; p <0,001 и 16,3 ± 20,6 против 18,7 ± 15,9; p = 0,37, соответственно). По многовариантной линейной регрессии (Таблица 3) и после корректировки на расположение в ОИТ, лактат, наличие теста кортизола, дозу норадреналина и оценку APACHE III, получение пациентом гидрокортизона в течение 24 часов было значительно связано с увеличением количества дней жизни и отсутствия вазопрессоров по сравнению с началом введения гидрокортизона через 24 часа от начала шока (бета-коэффициент 1,9 [95% ДИ 0,5–3,3]). При многопараметрической логистической регрессии после корректировки местоположения ОИТ, лактата, наличия теста кортизола, дозы норадреналина и оценки APACHE III прием гидрокортизона в течение 24 часов был значительно связан со снижением летальности в ОИТ по сравнению с началом введения гидрокортизона через 24 часа от начала шока ( OR 0,7 [95% ДИ 0,5-0,9]).
Обсуждение
Несмотря на более тяжелое исходное состояние, пациенты, которым введение гидрокортизона после начала шока начинали раньше, имели лучшие клинические результаты по сравнению с пациентами, которым гидрокортизон начинали вводить позже. В частности, увеличилось количество дней жизни и дней без вазопрессоров, снизились показатели летальности как в ОИТ, так и госпитале, и снизилось время пребывания пациента в ОИТ и в стационаре. После корректировки нескольких переменных, а именно тяжести заболевания (лактат, доза норэпинефрина и оценка по шкале APACHE III), начало приема гидрокортизона в течение 24 часов после начала шока было в большей степени связано с увеличением количества дней жизни и дней без вазопрессоров по сравнению с началом введения гидрокортизона позже 48 часов после шока. Кроме того, введение гидрокортизона в течение 12 часов после начала шока было связано со снижением вероятности наступления летального исхода в отделении интенсивной терапии. При оценке подгрупп «до 24 часов» и «после 24 часов» от начала шока, у пациентов, которым вводили гидрокортизон в течение первых 24 часов, снизилась госпитальная летальность и увеличилось количество дней жизни и количество дней без вазопрессоров, несмотря на более тяжелое исходное состояние.
Ни истинный механизм, ни причина того, почему раннее начало введения кортикостероидов в этой популяции пациентов является полезным, до настоящего времени остаются неизвестными. Однако, еще одно исследование, аналогичное текущему, показало, что раннее начало введения гидрокортизона (в течение 9 часов после начала шока) было независимо связано с благоприятным исходом (OR 0,40 [95% ДИ 0,20–0,81]) [15]. Важно отметить, что в этом же исследовании [15] его авторы обнаружили, что выработка фактора некроза опухоли-α, цитокина, активно участвующего в ответной реакции хозяина на инфекцию и участвующего в вазодилатации, происходящей при сепсисе, была ниже у пациентов, которым ранее был назначен гидрокортизон. Вполне вероятно, что иммуномодулирующие эффекты гидрокортизона являются тем ключевым фактором, который способствует преимуществу раннего начала их введения. Давно показано, что другие вмешательства при септическом шоке обеспечивают повышенную эффективность при более раннем их начале, включая сюда антибиотики [20] и интенсивную инфузионную терапию [21], что лишний раз подтверждает идею о том, что ранее, или своевременное, начало терапевтических вмешательств у пациентов с сепсисом и септическим шоком является неотъемлемой частью успешного лечения
Результаты текущего исследования, свидетельствующие о том, что ранее начало введения гидрокортизона способствует улучшению клинических исходов, коррелируют с предыдущими оценками времени начала введения гидрокортизона [14-16]. Однако в проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях время начала приема гидрокортизона не согласовано, что и может вносить свой вклад в наблюдаемые противоречивые результаты. В 2002 году Annane и его коллеги рандомизировали 299 пациентов с септическим шоком для введения 50 мг гидрокортизона каждые 6 часов и 50 мкг флудрокортизона в течение 7 дней [7]. Для включения в исследование пациенты должны были быть рандомизированы в течение 3-8 часов от начала шока и, в целом, среднее время от начала проведения вазопрессорной поддержки до начала введения гидрокортизона составляло 4,1 ± 3,4 часа. Пациенты, получавшие гидрокортизон и флудрокортизон в этом исследовании, имели более короткую продолжительность вазопрессорной терапии (HR 1.54, 95% CI 1.10-2.16) и тенденцию к снижению летальности в ОИТ (OR 0.61, 95% CI 0.37-1.02) со значительным снижением летальности тех пациентов, которые не ответили на кортикотропиновый тест (OR 0.50, 95% CI 0.28-0.89) [7]. В 2008 году в исследовании «Кортикостероидная терапия септического шока» (англ. the Corticosteroid Therapy of Septic Shock или CORTICUS) 499 пациентов с септическим шоком рандомизированно получали гидрокортизон 50 мг каждые 6 часов с последующим снижением дозы в течение 11 дней [8]. Для включения в исследование у пациентов должен был развиться шок в течение 72 часов после рандомизации. Среднее время от начала шока или первого введения вазопрессора до начала терапии гидрокортизоном не было детализировано. Однако, у 79% пациентов, которые получили гидрокортизон, его введение начиналось в течение 12 часов. Никаких различий в клинических исходах между пациентами, получавшими гидрокортизон, и пациентами, получавшими плацебо, не наблюдалось [8]. При сравнении результатов этих исследований основное внимание было уделено разногласиям при оценке тяжести состояния пациентов, включенных в исследования [22-24]. Однако время начала приема гидрокортизона, как ключевой фактор, приводящий к противоречивым результатам, часто упускается из виду.
Еще два недавних исследования, оценивающих применение гидрокортизона у пациентов с септическим шоком, а именно «Дополнительное лечение кортикостероидами у критически больных пациентов с септическим шоком» (англ. the Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock или ADRENAL) и «Исследование активированного протеина С и кортикостероидов для лечения септического шока у человека (англ. the Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock или APROCCHS) также показали несопоставимые результаты в отношении летальности [6, 9]. В исследование APROCCHS включили 1241 пациента, у которых был септический шок менее 24 часов, и у которых применяли гидрокортизон 50 мг каждые 6 часов с флудрокортизоном в течение 7 дней [6]. У пациентов, рандомизированных в группу гидрокортизона и флудрокортизона, снизилась летальность от любой причины через 90 дней (43,0% против 49,1%; p = 0,03) и было большее количество дней без вазопрессоров на 28 день (17 ± 11 дней против 15 ± 11; р <0,01). Время от начала шока до начала введения гидрокортизона в этом исследовании не детализировано, но было в пределах как минимум 24 часов [6]. В исследовании ADRENAL рандомизировано 3658 пациентов, которые получали 200 мг в день непрерывной инфузии гидрокортизона в течение 7 дней [9]. Различий в летальности между группами пациентов не было. Однако пациенты, получавшие гидрокортизон, имели более быстрое разрешение шока (в среднем 3 дня [IQR 2-5] против 4 [2-9]; p <0,01), а также более быстрое время до перевода из интенсивной терапии (в среднем 10 дней [IQR 5- 30] против 12 [6-42]; p <0,01) по сравнению с теми, кто получал плацебо [9]. Среднее время от начала шока до рандомизации составило 20,9 ± 91,9 часа. Время от начала шока до начала введения гидрокортизона конкретно указано не было. При оценке пациентов на основе времени от начала шока до рандомизации, единственная разница в летальности через 90 дней наблюдалась у пациентов, которые были рандомизированы в пределах 6-12 часов от начала шока (OR 0,71, 95% ДИ 0,54-0,94) [9. Важно отметить, что в исследовании ADRENAL ударная доза гидрокортизона не вводилась. Поскольку была начата только непрерывная инфузия, ожидается, что время достижения устойчивой концентрации гидрокортизона будет отложено, что приведет к отсрочке времени для достижения терапевтического эффекта. Опять же, несопоставимые результаты, наблюдаемые в исследованиях APROCCHS и ADRENAL, могут быть связаны с различиями во времени начала введения гидрокортизона, методом введения гидрокортизона и/или разницей в тяжести состояния пациентов в исследовании APROCCHS по сравнению с исследованием ADRENAL.
По сравнению с вышеупомянутыми исследованиями, в нашем исследовании оценка включала популяцию тяжело больных пациентов с исходным показателем APACHE III, равным 104 баллам, исходной потребностью в норэпинефрине в дозе 23,7 мкг/мин на момент начала введения гидрокортизона и общим уровнем летальности в ОИТ, равным 45,7%. И наше исследование обнаружило временную взаимосвязь между применением гидрокортизона и положительными результатами, предполагая, что если следует начинать введение гидрокортизона пациентам с септическим шоком, то это следует делать как минимум в течение первых 24 часов после начала шока, а в идеале - в течение первых 12 часов. Результаты нашего исследования подчеркивают тот факт, что первые 12 часов после начала шока, по-видимому, являются наиболее подходящим временем для начала применения гидрокортизона в случае, если принято решение о его применении. Несмотря на то, что клинические исследования, в которых показана польза от применения гидрокортизона в течение первых 24 часов после начала шока [6, 7], в клинической практике гидрокортизон обычно применяется, как терапия спасения, что соответствует рекомендациям клинических руководств [3] и в этом случае среднее время до начала его применения составило 26,11 ± 47,37 часа, что и показано в нашем исследовании. Результаты нашего исследования показали, что применение гидрокортизона через 24 часа после начала шока не принесло никакой пользы. В будущих рандомизированных исследованиях следует сосредоточить внимание на сроках начала приема гидрокортизона для того, чтобы гарантировано обеспечить начало его введения в течение первых 12 часов от начала шока.
Выводы
Наша оценка показала, что у пациентов с вазопрессор-зависимым септическим шоком, которым назначался гидрокортизон, время начала его введения в течение первых 12 часов, по-видимому, приносит больше пользы, чем начало введения гидрокортизона через 12 часов. Из-за того, что эта оценка была ретроспективной, необходимы дальнейшие проспективные данные для окончательного определения точного момента времени, в который следует начинать введение гидрокортизона. Основываясь на результатах этого исследования, время начала приема гидрокортизона у пациентов с септическим шоком, по-видимому, имеет решающее значение, и гидрокортизон следует начинать в течение первых 12 часов после начала шока.
*Примечание: рисунки и таблицы см. оригинал
Список литературы
1. Kadri SS, Rhee C, Strich JR, Morales MK, Hohmann S, Menchaca J, Suffredini AF, Danner RL, Klompas M. Estimating Ten-Year Trends in Septic Shock Incidence and Mortality in United States Academic Medical Centers Using Clinical Data. Chest 151(2):278-285, 2017.
2. Vincent JL, Jones G, David S, Olariu E, Cadwell KK. Frequency and mortality of septic shock in Europe and North America: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 23(1):196, 2019.
3. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 43(3):304-377, 2017.
4. Annane D. Corticosteroids for severe sepsis: an evidence-based guide for physicians. Ann Intensive Care 1(1):7, 2011.
5. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, Briegel J, Carcillo J, Christ-Crain M, Cooper MS, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med 45(12):2078-2088, 2017.
6. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, Cariou A, Forceville X, Schwebel C, Martin C, et al. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med 378(9):809-818, 2018.
7. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288(7):862-871, 2002.
8. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358(2):111-124, 2008.
9. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M, et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 378(9):797-808, 2018.
10. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC, Agoritsas T, Belley-Cote E, D'Aragon F, Duan E, English S, Gossack-Keenan K, Alghuroba M, et al. Corticosteroids in Sepsis: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Crit Care Med 46(9):1411-1420, 2018.
11. Volbeda M, Wetterslev J, Gluud C, Zijlstra JG, van der Horst IC, Keus F. Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 41(7):1220-1234, 2015.
12. Sligl WI, Milner DA, Jr., Sundar S, Mphatswe W, Majumdar SR. Safety and efficacy of corticosteroids for the treatment of septic shock: A systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 49(1):93-101, 2009.
13. Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect 15(4):308-318, 2009.
14. Ibarra-Estrada MA, Chavez-Pena Q, Reynoso-Estrella CI, Rios-Zermeno J, AguileraGonzalez PE, Garcia-Soto MA, Aguirre-Avalos G. Timing, method and discontinuation of hydrocortisone administration for septic shock patients. World J Crit Care Med 6(1):65-73, 2017.
15. Katsenos CS, Antonopoulou AN, Apostolidou EN, Ioakeimidou A, Kalpakou GT, Papanikolaou MN, Pistiki AC, Mpalla MC, Paraschos MD, Patrani MA, et al. Early administration of hydrocortisone replacement after the advent of septic shock: impact on survival and immune response*. Crit Care Med 42(7):1651-1657, 2014.
16. Park HY, Suh GY, Song JU, Yoo H, Jo IJ, Shin TG, Lim SY, Woo S, Jeon K. Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retrospective observational study. Crit Care 16(1):R3, 2012.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Hospital toolkit for adult sepsis surveillance. https://www.cdc.gov/sepsis/pdfs/Sepsis-Surveillance-Toolkit-Mar-2018_508.pdf. Accessed February 1, 2020.
18. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, Kadri SS, Angus DC, Danner RL, Fiore AE, et al. Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data, 2009-2014. JAMA 318(13):1241-1249, 2017.
19. Russell JA, Lee T, Singer J, De Backer D, Annane D. Days alive and free as an alternative to a mortality outcome in pivotal vasopressor and septic shock trials. J Crit Care 47:333-337, 2018.
20. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 34(6):1589-1596, 2006.
21. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M, Early Goal-Directed Therapy Collaborative G. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345(19):13681377, 2001.
22. Suffredini AF. A Role for Hydrocortisone Therapy in Septic Shock? N Engl J Med 378(9):860-861, 2018.
23. Annane D. Why My Steroid Trials in Septic Shock Were "Positive"? Crit Care Med 47(12):1789-1793, 2019.
24. Venkatesh B, Cohen J. Why the Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients With Septic Shock (ADRENAL) Trial Did Not Show a Difference in Mortality. Crit Care Med 47(12):1785-1788, 2019.
SHOCK: Publish Ahead Print