ОПУБЛИКОВАНА ОБНОВЛЕННАЯ ВЕРСИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ СЕПСИС (У ВЗРОСЛЫХ) - ВЕРСИЯ ОТ 04 ИЮЛЯ 2024
		Array
(
    [NAME] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени 
    [~NAME] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени 
    [PREVIEW_PICTURE] => Array
        (
            [ID] => 5361
            [TIMESTAMP_X] => 05.09.2023 19:37:48
            [MODULE_ID] => iblock
            [HEIGHT] => 563
            [WIDTH] => 1001
            [FILE_SIZE] => 52145
            [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
            [SUBDIR] => iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3
            [FILE_NAME] => abstract-3d-view-liver-physiology.jpg
            [ORIGINAL_NAME] => abstract-3d-view-liver-physiology.jpg
            [DESCRIPTION] => 
            [HANDLER_ID] => 
            [EXTERNAL_ID] => 4e44587ce21d44136ec0a67bb0d1454d
            [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
            [META] => 
            [SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg
            [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg
            [SAFE_SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg
            [ALT] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени 
            [TITLE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени 
        )

    [~PREVIEW_PICTURE] => 5361
    [DETAIL_TEXT] => 

Hu et al. Critical Care (2023) 27:300 

https://doi.org/10.1186/s13054-023-04587-3

Исследование  

Перевод оригинальной статьи «Identification of indications for albumin administration in septic patients with liver cirrhosis» 

Wenhan Hu, Hui Chen1,2, Chencheng Ma1, Qin Sun1, Meicheng Yang 3, Haofei Wang1, Qingyun Peng1, Jinlong Wang1, Chen Zhang1, Wei Huang1, Jianfeng Xie 1 и Yingzi Huang1

1 Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, No. 87, Dingjiaqiao Road, Gulou District, Nanjing 210009, People’s Republic of China. 

2 Department of Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow University, No. 899 Pinghai Road, Suzhou 215000, People’s Republic of China. 

3 The State Key Laboratory of Bioelectronics, School of Instrument Science and Engineering, Southeast University, Nanjing, People’s Republic of China.

Keywords: Sepsis, Liver cirrhosis, Albumin, Time-varying confounder

Ключевые слова: сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы 


Введение 

Сепсис определяется как нарушенный иммунный ответ (ответ хозяина или host response) на инфекцию, что ведет к развитию угрожающей жизни тяжелой органной дисфункции [1, 2]. Пациенты с циррозом печени и сепсисом имеют худшие исходы по сравнению с пациентами с сепсисом, но без цирроза печени, что можно объяснить свойственными циррозу печени характеристиками в виде шунтирования из портального в системный кровоток, дисбиоза кишечника, увеличения бактериальной транслокации, цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции, к тому же нельзя исключить и генетические факторы [3, 4]. Пациенты с сепсисом на фоне цирроза печени представляют собой отдельную популяцию в отношении клинического течения заболевания и его прогноза, и в большей части характеризуются выраженной гемодинамической нестабильностью, снижением коллоидно-онкотического давления и гипоальбуминемией. Следовательно, внутривенное введение альбумина в этой популяции пациентов имеет решающее значение для улучшения прогноза, так как именно здесь альбумин приносит существенную пользу [5, 6].

Несмотря на то, что в некоторых исследованиях пациентов с циррозом печени и сепсисом введение альбумина показало свои потенциально положительные эффекты [7, 8], а роль альбумина в устранении сепсис-индуцированной гипотензии подтверждена в современных клинических руководствах [9], все же еще остаются некоторые противоречия и задачи, что требуют своего решения. Во-первых, недавние исследования, в которых изучалась эффективность альбумина у пациентов с сепсисом на фоне цирроза печени, основное внимание уделяли начальной стадии интенсивной терапии, оставляя без внимания влияние на прогноз динамического введения альбумина на протяжении всего курса клинического течения заболевания. Ведь помимо восстановления внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления во время начальной стадии интенсивной терапии, к улучшению исходов могут вести и другие свойства альбумина в виде противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, положительного влияния на целостность сосудистой стенки, транспорт лекарственных средств и выведение оксида азота. Во-вторых, ограниченные данные указывают на потенциальную пользу при поддержании концентрации альбумина в сыворотке более 30 г/л у критически больных пациентов [10, 11], при этом прекрасно спланированное исследование ALBIOS не поддержало какой-либо пользы от инфузии альбумина, но здесь следует учесть то, что из исследования ALBIOS пациенты с циррозом печени исключались [12]. Для септических пациентов с циррозом печени специфическое пороговое значение концентрации сывороточного альбумина, ниже которого начало введения альбумина неизменно ассоциировалось бы со снижением летальности и, тем самым, рассматривалось как терапевтическая необходимость, до настоящего момента не установлено. Более того, действительно ли пороговые значения, полученные для других клинических переменных, а не только для концентраций сывороточного альбумина, могут быть использованы в качестве показаний к инфузии альбумина, до настоящего момента внимательному изучению на подвергались. 

Это исследование в первую очередь было сфокусировано на пациентах с сепсисом и циррозом печени и имело целью как изучение влияния динамического введения альбумина на прогноз, так и выявление потенциальных индикаторов, указывающих на необходимость инфузии альбумина.   

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники 

Мы провели ретроспективный анализ базы данных MIMICIV (2.0), что содержит исчерпывающую и очень детальную информацию о четко определенных и охарактеризованных пациентах, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) медицинского центра в Израиле (Beth Israel Deaconess Medical Center) в период между 2008 и 2019 гг. [13]. Два автора получили доступ к базе данных и несли ответственность за экстракцию данных (номера сертификатов 27252652 и 39732765).

В исследовании были включены критически больные взрослые пациенты с циррозом печени, которые отвечали критериям Сепсис-3 (Дополнительный метод А) [2, 14, 15]. Пациенты, пребывание которых в госпитале составило менее 24 часов, которые были идентифицированы как септические за 12 часов до поступления в ОИТ или после 24 часов пребывания в ОИТ, а также пациенты, время пребывания которых в ОИТ было менее 24 часов или более 100 дней, были исключены из исследования. Более того, у тех пациентов, которые поступали в ОИТ более одного раза, анализ проводился только по первому поступлению в ОИТ. Поскольку использовались только общедоступные данные, касающиеся третьих лиц, исследование было признанным не подлежащим к одобрению этическим комитетом по проведению исследований на людях. Сообщение об этом исследовании было сделано в соответствии с отчетами о проведенных исследованиях, используя для этого декларацию RECORD (Observational Routinely-collected health Data) [16]. 

Извлечение переменных и сбор данных

Было собрано три набора данных: исходные данные, данные ежедневных наблюдений и данные об исходах. Из базы MIMIC-IV были извлечены данные, касающиеся первого дня поступления в ОИТ: возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, тип поступления, сопутствующая патология (коморбидность), баллы по шкале последовательной оценки органной дисфункции (SOFA) и данные по каждому компоненту шкалы SOFA. Другие релевантные данные, такие как витальные параметры, данные лабораторных тестов и режимы лечения, были получены на каждый день пребывания в ОИТ. Если переменная записывалась более одного раза на день пребывания в ОИТ, выбиралось такое ее значение, что соответствовало большей тяжести заболевания. Стратегия выбора переменных при многократных измерениях показана в дополнительном файле 1: Таблица S1. Графики измерений и физиологические значения были извлечены из базы данных. Основываясь на исследовании Townsend et al. [17], мы провели тщательную идентификацию источников инфекции с помощью кодов ICD-9-CM и ICD-10-CM, доступных на момент выписки из госпиталя (Дополнительный файл 1: Таблица S2). Септический шок определялся, как применение вазопрессоров и/или при концентрациях сывороточного лактата более 2 ммоль/л. Острое почечное повреждение определялось согласно практическому клиническому руководству по заболеваниям почек: Improving Global Outcomes(KDIGO) [18]. Время до начала введения антибиотиков определялось период между поступлением в ОИТ и началом введения антибиотиков. Переменные, у которых были утеряны более 60% значений, из анализа исключались (Дополнительный файл 1: Таблица S3, Таблица S4) [19]. Для переменных, утерянные значения которых составили менее 60%, было выполнено множественное вычисление путем сопоставления взвешенного прогностического среднего (Дополнительный метод В) [20]. 

Первичное воздействие и исходы 

Основным воздействием, представляющим интерес в этом исследовании, стало ежедневное внутривенное введение альбумина во все время пребывания пациента в ОИТ. Были рассмотрены все пути введения альбумина. Время инфузии альбумина, концентрации раствора альбумина и общее количество введенного альбумина были извлечены из базы данных.

Первичным исходом стала 28-дневная летальность. Вторичными исходами стали: количество свободных от ОИТ дней к 28 дню, количество свободных от госпиталя дней к 28 дню и госпитальная летальность, определяемая как статус выживаемости пациента на момент выписки из госпиталя. 

Статистический анализ

Популяция исследования была категоризирована на тех, кто получил лечение альбумином (группа альбумина) и на тех, кто такого лечения не получил во все время пребывания в ОИТ (группа без альбумина). Значения представлены как средние (стандартное отклонение) или как медиана (межквартильный размах [IQR] для продолженных переменных и как общее количество (проценты) для категориальных переменных. Сравнение между группами проводилось с либо помощью теста X2, либо точного теста Фишера (для категориальных переменных) и с помощью t-теста Стьюдента или U-теста Манна-Уитни (для продолженных переменных). 

Вначале, воздействие альбумина было дихотомизировано как «любая доза против отсутствия дозы» на ежедневной основе. Для определения влияния альбумина на 28-дневную летальность, основываясь на данных долговременных наблюдений, был впервые исследован зависящий от времени характер введения альбумина с помощью моделей предельных структурных пропорциональных рисков Кокса (marginal structural Cox proportional hazards models [MSCM]) со взвешиванием обратной вероятности (Дополнительный метод C) [21]. Вероятность получения инфузии альбумина взвешивалась путем корректировки исходных вмешивающихся факторов (возраст, пол, тип поступления, этническая принадлежность, источник инфекции, концентрации сывороточного альбумина) и путем корректировки зависящих от времени вмешивающихся факторов (оценки по шкале SOFA, концентрации сывороточного лактата, PaO2/FiO2, дозы вазопрессоров, ежедневный темп диуреза, среднее артериальное давление [МАР]) (Дополнительный файл 1: Рисунок S1). Также был проведен расширенный анализ выживаемости Каплан-Мейера, что включил в себя весовые коэффициенты, полученные их маргинальных структурных моделей [22]. Из-за того, что эффект лечения альбумином может различаться в зависимости от времени начала его введения, были использованы MSCM с Heaviside функциями, что позволило оценить, каким образом отношение рисков (HR) смерти на 28 дней изменяется за четыре последовательных недели [23]. Каждому наблюдаемому интервалу было присвоено свое HR. Далее, корреляции были подвергнуты дополнительному изучению в многовариантных моделях Кокса как с фиксированными по времени ковариантами, так и с время-зависимыми ковариантами, в отношении 28-дневной летальности, что дополнило модели эффекта введения альбумина, взвешенных в маргинальных структурных моделях [24]. В многовариантном MSCM мы избежали мультиколинеарности путем удаления высоко коррелируемых ковариант (Дополнительный файл 1: Рисунок S2 и Рисунок S3) и определили подгруппы ковариант, что показали наименьшее значение -2 log L путем поэтапного выбора. И, наконец, расширенные модели пропорциональных рисков Кокса с зависящими от времени вмешивающимися факторами были адаптированы для оценки надежности результатов [25]. 

Анализ чувствительности был проведен после удаления случаев спонтанного бактериального перитонита. Изучение подгрупп было основывалось на нескольких факторах поступления в ОИТ, включая сюда возраст, пол, источник инфекции, оценки по шкалам SOFA и MELD, частоту развития острого почечного повреждения, септический шок, количество тромбоцитов и значения PaO2/FiO2. Для продолженных переменных точки дифференциации были получены либо на основании уже имеющихся знаний, либо на основании межквартильного размаха. 

Во-вторых, мы оценили эффективность введения альбумина, используя для этого клинические параметры в день инфузии альбумина, как индикаторы (показания), на основании которых лечащие врачи-реаниматологи принимали решение о применении или не применении альбумина, включая сюда данные лабораторных тестов (концентрации сывороточного альбумина, концентрации сывороточного лактата), данные физиологических характеристик (МАР) и специфические режимы терапии (норэпинефрин-эквивалентные дозы вазопрессоров). Более детально о настройках пороговых точек показано в дополнительном файле 1: Таблица S5. Схематичные иллюстрации о создании подгрупп показаны в дополнительном файле 1: Рисунок S5. Для изучения влияния введения альбумина на прогноз, взвешенного одновременно с коррекцией на вмешивающиеся факторы (как упоминалось выше), в каждой подгруппе были проведены MSCMs.  

В-третьих, эффекты инфузии альбумина тестировались при различных пороговых точках лабораторных измерений. В начале пороговая точка, основанная на данных, была определена с помощью моделей с повышением точки отсечения на 0.1 г/л сывороточного альбумина до достижения наивысшего значения, при котором инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска 28-дневной смерти. Далее, с помощью повторяющихся моделей со снижением концентрации лактата на 0.1 ммоль/б была определена наименьшая пороговая точка, при которой инфузия альбумина последовательно ассоциировалась со снижением летальности. 

В-четвертых, для дальнейшего изучения эффектов от различных режимов дозирования альбумина на 28-дневную летальность, мы стратифицировали ежедневное воздействие альбумина на пять групп: без воздействия, ≤ 0.5 г/кг, ≤ 1.0 и> 0.5 г/кг, ≤ 1.5 и> 1.0 г/кг и> 1.5 г/кг. Для вычисления весов обратной вероятности нескольких групп были использованы регрессионные модели. Мы также оценили эффекты лечения от различных растворов альбумина (5% и 25%), используя для этого технологию, описанную выше. 

Статистический анализ проводился с помощью R (version 4.2.2), а значения P <0.05 рассматривались как статистически важные. Когда было возможно для множественных сравнений использовалась коррекция Bonferroni. 

Результаты 

Характеристики пациентов 

2 265 септических пациентов с циррозом печени были включены в окончательный анализ (Рис. 1). При наблюдении в течение 28 дней 670 пациентов умерли (29.6%). Данные длительного наблюдения были собраны для 12 441 дней в ОИТ. За пределами этой когорты 1 093 пациентов (48.3%) получили инфузию альбумина по меньшей мере один раз во время пребывания в ОИТ. По сравнению с группой без альбумина пациенты в группе альбумина имели более тяжелое течение заболевания и более высокие оценки по шкале SOFA (5 [IQR, 3–7] vs. 4 [IQR, 2–5]), а также более высокую вероятность перевода на механическую вентиляцию легких (662 [61%] vs. 647 [55%]) и более высокую вероятность развития септического шока (375 [34%] vs. 182 [16%]). На момент поступления в ОИТ частота развития острого почечного повреждения (ОПП) была заметно выше у пациентов в группе альбумина по сравнению с пациентами в группе без альбумина (854 [78%] vs. 619 [53%]). Пациенты из группы альбумина показали существенно более высокую летальность, чем пациенты из группы без альбумина (447 [41%] vs. 223 [19%]). Очень важно, что не наблюдалось существенной разницы в концентрации альбумина на момент поступления в ОИТ между пациентами, получившими альбумин, и пациентами, которые альбумин не получили (Таб. 1). 




Медиана времени начала инфузии альбумина составила 1.0 день (IQR 1.0–2.0) с момента поступления в ОИТ. Начальные и максимальные дозы введённого альбумина составили 0.62 г/кг (IQR 0.32–1.03) и 0.82 г/кг (IQR 0.42–1.19), соответственно. Длительность терапии альбумином составила 2.0 дня (IQR, 1.0–3.0 days), максимум 25.0 дней. На Рисунке 2 показано распределение времени от момента поступления в ОИТ до начала инфузии альбумина (Рис. 2А), а также начальная доза и максимальная ежедневная доза альбумина (Рис. 2В).


Влияние введения альбумина на 28-дневный риск смерти

Согласно результатам, полученным с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, введение альбумина ассоциировалось со снижением вероятности смерти в течение 28 дней наблюдения (HR 0.76 [95% CI 0.61–0.94]) (Таб. 2) (Дополнительный файл 1: Рисунок S7). Распределение взвешенной обратной вероятности в группе альбумина и в группе без альбумина показано в дополнительном файле 1: Рисунок S7. При этом применение функций Heaviside   показало, что такая ассоциация оставалась существенной только в течение первой недели, когда изучение проходило на каждой неделе в течение 28 дней. Результаты многокомпонентного MSCM в общей популяции находились в согласовании с результатами однокомпонентного MSCM (HR 0.64 [95% CI 0.51–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S). Более того, эта ассоциация была подтверждена с помощью расширенной модели пропорциональных рисков Кокса (HR 0.74 [95% CI 0.61–0.89]) (Дополнительный файл 1: Таблица S7). 


Анализ чувствительности 

После исключения пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом осталось 2 079 пациентов. Результаты анализа чувствительности были последовательными в отношении первичного анализа, когда введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности независимо о выбранной модели, однокомпонентной (HR 0.72 [95% CI 0.56–0.92]) или многокомпонентной (HR 0.62 [95% CI 0.49–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S8).  

Анализ подгрупп

Введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности у пациентов с оценками по шкале MELD ≥ 20 (HR 0·68 [95% CI 0·54–0·84], у пациентов с септическим шоком (HR 0·65 [95% CI 0·48–0·89]) и при значениях общего билирубина ≥ 3.0 мг/дл (HR 0.61 [95% CI 0·47–0·79]), но здесь не было обнаружено какого-либо взаимодействия. Более важно, существенные взаимодействия были обнаружены среди пациентов с острым почечным повреждением (HR 0.66 [95% CI 0·52–0·83] vs. HR 0.99 [95% CI 0·59–1.67]; P for interaction = 0.019) и низким количеством тромбоцитов (HR 0.59 [95% CI 0·41–0·83] vs. HR 0.94 [95% CI 0·71–1.25]; P for interaction = 0.018).  Но таких интерактивных эффектов в отношении 28-дневной летальности между введением альбумина и различными источниками инфекции обнаружено не было (Дополнительный файл 1: Рисунок S8). 


Показания к введению альбумина

Эффекты введения альбумина оценивались при различных концентрациях альбумина в сыворотке крови (Рис. 3). Мы определили, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда введение альбумина начинается при сывороточных концентрациях от 2.5 до 3.0 г/дл с отношением рисков 28-дневной летальности 0.49 (0.31 to 0.78). Следующие отношения шансов риска 28-дневной летальности были определены, когда начало введения альбумина инициировалось другими четырьмя предустановленными пороговыми значениями концентраций сывороточного альбумина: <2.5 г/дл, 0.88 (0.55 to 1.40); < 3.5 и ≥ 3.0 г/дл, 0.66 (0.42 to 1.04); < 4.0 и ≥ 3.5 г/дл, 0.71 (0.43 to 1.15); и  ≥ 4.0 г/дл, 0.59 (0.31–1.12). При этом наибольшая концентрация сывороточного альбумина, что может послужить триггером принятия решения о введении альбумина и ассоциированная со снижением риска смерти, составила 2.7 г/дл (Дополнительный файл 1: Таблица S9). 

Аналогичным образом при сравнении стратегий лечения альбумином, начатых у пациентов с более высокой временной зависимостью концентраций сывороточного лактата, с пациентами, не получившим лечение альбумином, оказалось, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда начинается у пациентов с концентрациями лактата 2.0 ммоль/л и более. Следовательно, мы идентифицировали наименьшую концентрацию сывороточного лактата, что может послужить в качестве триггера начала терапии альбумином и быть ассоциированной со снижением риска 28-дневной смерти, как 2.2 ммоль/л (Дополнительный файл 1: Таблица S10). Мы также наблюдали, что терапия альбумином существенно увеличивает 28-дневную выживаемость только тогда, когда начинается у пациентов с МАР ниже 60 ммHg, при этом отношение рисков составило 0.54 (0.30 to 0.99), независимо от режима дозирования вазопрессоров. Более того, для пациентов, получающих терапию вазопрессорами, оптимальным значением дозы вазопрессоров для начала терапии альбумином стало значение между 0.2 и 0.3 мкг/кг/мин в эквивалентных норэпинефрину дозах. 

Вторичный анализ 

С помощью мультиноминального MSCM, взвешенного для тех же ковариант, что были указаны выше, была показана ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью. Результаты показали, что эффект пользы от инфузии альбумина исчезали тогда, когда ежедневная доза альбумина превышала 1.0 г/кг (ежедневная доза ≤ 1.5 and> 1.0 г/кг: HR 0.81 [95% CI 0.50–1.29]) (Таблица 3). Более того, наш анализ показал, что введение как 25% раствора альбумина, так и 5% раствора альбумина, было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности (Дополнительный файл 1: Таблица S11).


Обсуждение 

Наше исследование пациентов с циррозом печени и сепсисом привело к новым результатам, что требуют обсуждения. Во-первых, динамическая инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска смерти на 28 день, особенно когда эта инфузия проводилась в первую неделю заболевания, но только в специфической подгруппе. Во-вторых, у пациентов, которым введение альбумина начиналось в день, когда концентрации сывороточного альбумина находились в пределах 2.5 — 3.0 г/дл, концентрации сывороточного лактата были равны 2 ммоль/л и более, МАР было ниже 60 ммHg и/или режим дозирования вазопрессоров составлял от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (норэпинефрин эквивалент, NEE), мы увидели, что инфузия альбумина может быть наиболее эффективной.

Ранее проведенные исследования показали, что введение альбумина как компонента интенсивной инфузионной терапии может существенно улучшить гемодинамику у пациентов с сепсисом и циррозом печени, но убедительная польза от введения альбумина была показана в исследовании SAFE и только при септическом шоке (при анализе подгрупп) [26]. Наши данные подтверждают эффекты пользы от ежедневного введения альбумина у пациентов с сепсисом и циррозом печени, а исходные подгруппы предполагают, что пациенты в более тяжелым течением заболевания и с большей выраженностью органной дисфункции могут получить пользу от инфузии альбумина. Онкотические возможности альбумина хорошо известны. Более того, альбумин сыворотки крови человека выполняет важнейшие функции у пациентов с циррозом в качестве антиоксиданта, иммуномодулятора и как препарата, оказывающего положительный инотропный эффект, что все вместе может объяснить долговременные ассоциации между инфузией альбумина и прогнозом.        

Очень ограниченные данные доступны в отношении показаний к инфузии альбумина у септических пациентов с циррозом печени. Гипоальбуминемия (как правило, определяемая при снижении концентраций сывороточного альбумина до 30 г/дл и ниже) была прогностическим биомаркером у критически больных пациентов, когда каждое снижение концентрации сывороточного альбумина на 10 г/дл было ассоциировано с увеличением на 137% шансов смерти, с увеличением на 89% заболеваемости и с увеличением на 71% длительности пребывания в госпитале [11]. Коррекция гипоальбуминемии путем инфузии альбумина остается противоречивой. Пилотное исследование показало, что поддержание концентрации сывороточного альбумина на уровне более 30 г/дл приводит к улучшению функции органов, к меньшему положительному балансу жидкости и лучшей переносимости энтерального питания у критически больных пациентов [10]. Мета-анализ контролируемых исследований, изучавших дозо-зависимые эффекты терапии альбумином, привел к гипотезе, что частота осложнений может быть снижена если уровень сывороточного альбумина во время терапии альбумином достигает значений, превышающих 30 г/дл, но при этом не было показано практически никакой пользы в отношении выживаемости [11]. Исследование ALBIOS также признало, что у пациентов с тяжелым сепсисом ежедневное введение альбумина для достижения уровня концентраций альбумина в сыворотке крови 30 г/л или более, по сравнению с введением только лишь кристаллоидных растворов, не улучшает выживаемость на 28 и 90 дни [12]. Наш анализ сформировал достоверную пороговую точку концентрации альбумина в сыворотке крови в 2.7 г/дл, когда введение альбумина соответствовало снижению 28-дневного риска летальности. Более тщательное изучение специфических подгрупп, выведенных на основании клинических параметров в реальном времени, показал, что применение альбумина приносило пользу тогда, когда альбумин вводили септическим пациентам с циррозом печени и уровнем сывороточного альбумина, находившимся в пределах от 2.5 до 3.0 г/дл. Но мы также заметили, что у пациентов с концентрациями сывороточного альбумина менее 2.5 г/дл применение терапии альбумином не приводило к каким-либо значительным положительным эффектам. Такое наблюдаемое нами расхождение, вероятно, может быть объяснено тем обстоятельством, что пациенты в этой конкретной подгруппе на страдали длительным заболеванием, во время которого имеющееся лечение могло бы существенно повлиять на результаты, а скорее всего, здесь мы видим сценарий быстрой смертности [27]. К тому же, несмотря на наши тщательные усилия при коррекции на потенциальные отклонения и предвзятости, некоторые резидуальные вмешивающиеся факторы могли остаться вне нашего внимания. 

Мы также провели изучение потенциальных показаний к инфузии альбумина, исключая гипоальбуминемию, и показали, что инфузия альбумина может быть эффективна, когда проводится у пациентов с нестабильной гемодинамикой, с уровнем сывороточного лактата 2 ммоль/л и более, при МАР ниже 60 ммHg или при режиме дозирования вазопрессоров в пределах от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (NEE) без оглядки на концентрацию сывороточного альбумина. Несмотря на то, что положительные эффекты инфузии альбумина на статус гемодинамики уже были показаны, четких и ясных критериев до настоящего времени не было. Наше исследование идентифицировало четкие и ясные критерии, основанные на данных, полученных в реальных условиях. 

Модулирующий воспаление эффект альбумина на системном и органном уровне очень зависит от концентраций сывороточного альбумина после терапии, что лишний раз подчеркивает важность выбора надлежащего режима дозирования альбумина [28, 29]. Опубликованные к сегодняшнему дню три рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивались эффекты пользы терапии альбумином у пациентов с циррозом печени и без спонтанного бактериального перитонита, пришли к похожим результатам, что введение альбумина в дозе 1.5 г/кг на первый день и 1 г/кг на третий день не улучшает выживаемость [30—32]. Более того, Thévenot et al. [32] показали более тревожные факты, когда у девяти пациентов после инфузии альбумина развился отек легких, а два из этих пациентов умерли в течение очень короткого времени после инфузии альбумина. Эти результаты валидированы в нашем исследовании. Ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью предполагает, что терапевтический эффект инфузии альбумина компроментируется превышением ежедневной дозы, равной 1.0 г/кг. Протективный онкотический эффект при нарастании капиллярной утечки исчезает, при этом хорошо известно, что синдром капиллярной утечки практически постоянно сопровождает септических пациентов с циррозом печени, у которых ситуация усугубляется еще и нарушениями циркуляции лимфы [33—35]. Увеличение экстравазации альбумина из капилляров может приводить к аккумуляции во внесосудистом пространстве с последующей перегрузкой жидкостью [36]. В качестве резюме, с клинической точки зрения мы полагаем, что следует избегать введения больших объемов альбумина у пациентов с ярко выраженными признаками нарушений проницаемости лёгочных капилляров, а также решать вопрос об инфузии альбумина только после тщательной оценки функции сердца и объемного статуса. 

Необходимо прояснить несколько ограничений нашего исследования. Первое, наше исследование базировалось на электронных историях болезни, что ведутся в рутинной клинической практике и для которых характерны неточности и потери данных. Для удержания статистической мощности мы использовали множественное вменение путем сопоставления взвешенного прогностического среднего для снижения риска предвзятости, связанного с потерянными данными. Второе, дизайн, построенный на единственном источнике данных, требует дальнейшей валидации для подтверждения эффектов пользы. Третье, очень важно знать, что база MIMIC-IV собирает данные в течение десяти лет, следовательно, на наши результаты могут повлиять изменения в клинических руководствах по лечению сепсиса и цирроза печени, что случились за эти 10 лет, а это может повлиять на клиническую значимость полученных нами результатов. Четвертое, в наше исследование были включены пациенты из четко определенной и охарактеризованной когорты. Тем самым, пороговое значение, полученное нами, не может применяться у других пациентов. Пятое, действительно ли те эффекты пользы, что мы наблюдали, связаны с самим лечением сепсиса, или с осложнениями, свойственными циррозу печени, или с сочетанием того и другого, остается вопросом, который требуется решить в следующих исследованиях, как и терапевтические эффекты альбумина у септических пациентов с циррозом печени и без цирроза печени.   

Выводы

Динамическое введение альбумина предоставляет значительную пользу в контексте выживаемости к 28 дню у септических пациентов с циррозом печени, особенно из специфической подгруппы. Концентрации сывороточного альбумина, сывороточный лактат, МАР и режим дозирования вазопрессоров могут послужить в качестве модификаторов эффективности лечения и их следует рассматривать при принятии решения о начале инфузии альбумина. Большие количества альбумина в инфузии (> 1.0 г/кг) следует вводить с чрезвычайной осторожностью у пациентов с явными признаками нарушений проницаемости легочных капилляров. Для подтверждения полученных нами результатов требуется проведение международного проспективного интервенционного исследования. 

 

[~DETAIL_TEXT] =>

Hu et al. Critical Care (2023) 27:300 

https://doi.org/10.1186/s13054-023-04587-3

Исследование  

Перевод оригинальной статьи «Identification of indications for albumin administration in septic patients with liver cirrhosis» 

Wenhan Hu, Hui Chen1,2, Chencheng Ma1, Qin Sun1, Meicheng Yang 3, Haofei Wang1, Qingyun Peng1, Jinlong Wang1, Chen Zhang1, Wei Huang1, Jianfeng Xie 1 и Yingzi Huang1

1 Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, No. 87, Dingjiaqiao Road, Gulou District, Nanjing 210009, People’s Republic of China. 

2 Department of Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow University, No. 899 Pinghai Road, Suzhou 215000, People’s Republic of China. 

3 The State Key Laboratory of Bioelectronics, School of Instrument Science and Engineering, Southeast University, Nanjing, People’s Republic of China.

Keywords: Sepsis, Liver cirrhosis, Albumin, Time-varying confounder

Ключевые слова: сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы 


Введение 

Сепсис определяется как нарушенный иммунный ответ (ответ хозяина или host response) на инфекцию, что ведет к развитию угрожающей жизни тяжелой органной дисфункции [1, 2]. Пациенты с циррозом печени и сепсисом имеют худшие исходы по сравнению с пациентами с сепсисом, но без цирроза печени, что можно объяснить свойственными циррозу печени характеристиками в виде шунтирования из портального в системный кровоток, дисбиоза кишечника, увеличения бактериальной транслокации, цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции, к тому же нельзя исключить и генетические факторы [3, 4]. Пациенты с сепсисом на фоне цирроза печени представляют собой отдельную популяцию в отношении клинического течения заболевания и его прогноза, и в большей части характеризуются выраженной гемодинамической нестабильностью, снижением коллоидно-онкотического давления и гипоальбуминемией. Следовательно, внутривенное введение альбумина в этой популяции пациентов имеет решающее значение для улучшения прогноза, так как именно здесь альбумин приносит существенную пользу [5, 6].

Несмотря на то, что в некоторых исследованиях пациентов с циррозом печени и сепсисом введение альбумина показало свои потенциально положительные эффекты [7, 8], а роль альбумина в устранении сепсис-индуцированной гипотензии подтверждена в современных клинических руководствах [9], все же еще остаются некоторые противоречия и задачи, что требуют своего решения. Во-первых, недавние исследования, в которых изучалась эффективность альбумина у пациентов с сепсисом на фоне цирроза печени, основное внимание уделяли начальной стадии интенсивной терапии, оставляя без внимания влияние на прогноз динамического введения альбумина на протяжении всего курса клинического течения заболевания. Ведь помимо восстановления внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления во время начальной стадии интенсивной терапии, к улучшению исходов могут вести и другие свойства альбумина в виде противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, положительного влияния на целостность сосудистой стенки, транспорт лекарственных средств и выведение оксида азота. Во-вторых, ограниченные данные указывают на потенциальную пользу при поддержании концентрации альбумина в сыворотке более 30 г/л у критически больных пациентов [10, 11], при этом прекрасно спланированное исследование ALBIOS не поддержало какой-либо пользы от инфузии альбумина, но здесь следует учесть то, что из исследования ALBIOS пациенты с циррозом печени исключались [12]. Для септических пациентов с циррозом печени специфическое пороговое значение концентрации сывороточного альбумина, ниже которого начало введения альбумина неизменно ассоциировалось бы со снижением летальности и, тем самым, рассматривалось как терапевтическая необходимость, до настоящего момента не установлено. Более того, действительно ли пороговые значения, полученные для других клинических переменных, а не только для концентраций сывороточного альбумина, могут быть использованы в качестве показаний к инфузии альбумина, до настоящего момента внимательному изучению на подвергались. 

Это исследование в первую очередь было сфокусировано на пациентах с сепсисом и циррозом печени и имело целью как изучение влияния динамического введения альбумина на прогноз, так и выявление потенциальных индикаторов, указывающих на необходимость инфузии альбумина.   

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники 

Мы провели ретроспективный анализ базы данных MIMICIV (2.0), что содержит исчерпывающую и очень детальную информацию о четко определенных и охарактеризованных пациентах, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) медицинского центра в Израиле (Beth Israel Deaconess Medical Center) в период между 2008 и 2019 гг. [13]. Два автора получили доступ к базе данных и несли ответственность за экстракцию данных (номера сертификатов 27252652 и 39732765).

В исследовании были включены критически больные взрослые пациенты с циррозом печени, которые отвечали критериям Сепсис-3 (Дополнительный метод А) [2, 14, 15]. Пациенты, пребывание которых в госпитале составило менее 24 часов, которые были идентифицированы как септические за 12 часов до поступления в ОИТ или после 24 часов пребывания в ОИТ, а также пациенты, время пребывания которых в ОИТ было менее 24 часов или более 100 дней, были исключены из исследования. Более того, у тех пациентов, которые поступали в ОИТ более одного раза, анализ проводился только по первому поступлению в ОИТ. Поскольку использовались только общедоступные данные, касающиеся третьих лиц, исследование было признанным не подлежащим к одобрению этическим комитетом по проведению исследований на людях. Сообщение об этом исследовании было сделано в соответствии с отчетами о проведенных исследованиях, используя для этого декларацию RECORD (Observational Routinely-collected health Data) [16]. 

Извлечение переменных и сбор данных

Было собрано три набора данных: исходные данные, данные ежедневных наблюдений и данные об исходах. Из базы MIMIC-IV были извлечены данные, касающиеся первого дня поступления в ОИТ: возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, тип поступления, сопутствующая патология (коморбидность), баллы по шкале последовательной оценки органной дисфункции (SOFA) и данные по каждому компоненту шкалы SOFA. Другие релевантные данные, такие как витальные параметры, данные лабораторных тестов и режимы лечения, были получены на каждый день пребывания в ОИТ. Если переменная записывалась более одного раза на день пребывания в ОИТ, выбиралось такое ее значение, что соответствовало большей тяжести заболевания. Стратегия выбора переменных при многократных измерениях показана в дополнительном файле 1: Таблица S1. Графики измерений и физиологические значения были извлечены из базы данных. Основываясь на исследовании Townsend et al. [17], мы провели тщательную идентификацию источников инфекции с помощью кодов ICD-9-CM и ICD-10-CM, доступных на момент выписки из госпиталя (Дополнительный файл 1: Таблица S2). Септический шок определялся, как применение вазопрессоров и/или при концентрациях сывороточного лактата более 2 ммоль/л. Острое почечное повреждение определялось согласно практическому клиническому руководству по заболеваниям почек: Improving Global Outcomes(KDIGO) [18]. Время до начала введения антибиотиков определялось период между поступлением в ОИТ и началом введения антибиотиков. Переменные, у которых были утеряны более 60% значений, из анализа исключались (Дополнительный файл 1: Таблица S3, Таблица S4) [19]. Для переменных, утерянные значения которых составили менее 60%, было выполнено множественное вычисление путем сопоставления взвешенного прогностического среднего (Дополнительный метод В) [20]. 

Первичное воздействие и исходы 

Основным воздействием, представляющим интерес в этом исследовании, стало ежедневное внутривенное введение альбумина во все время пребывания пациента в ОИТ. Были рассмотрены все пути введения альбумина. Время инфузии альбумина, концентрации раствора альбумина и общее количество введенного альбумина были извлечены из базы данных.

Первичным исходом стала 28-дневная летальность. Вторичными исходами стали: количество свободных от ОИТ дней к 28 дню, количество свободных от госпиталя дней к 28 дню и госпитальная летальность, определяемая как статус выживаемости пациента на момент выписки из госпиталя. 

Статистический анализ

Популяция исследования была категоризирована на тех, кто получил лечение альбумином (группа альбумина) и на тех, кто такого лечения не получил во все время пребывания в ОИТ (группа без альбумина). Значения представлены как средние (стандартное отклонение) или как медиана (межквартильный размах [IQR] для продолженных переменных и как общее количество (проценты) для категориальных переменных. Сравнение между группами проводилось с либо помощью теста X2, либо точного теста Фишера (для категориальных переменных) и с помощью t-теста Стьюдента или U-теста Манна-Уитни (для продолженных переменных). 

Вначале, воздействие альбумина было дихотомизировано как «любая доза против отсутствия дозы» на ежедневной основе. Для определения влияния альбумина на 28-дневную летальность, основываясь на данных долговременных наблюдений, был впервые исследован зависящий от времени характер введения альбумина с помощью моделей предельных структурных пропорциональных рисков Кокса (marginal structural Cox proportional hazards models [MSCM]) со взвешиванием обратной вероятности (Дополнительный метод C) [21]. Вероятность получения инфузии альбумина взвешивалась путем корректировки исходных вмешивающихся факторов (возраст, пол, тип поступления, этническая принадлежность, источник инфекции, концентрации сывороточного альбумина) и путем корректировки зависящих от времени вмешивающихся факторов (оценки по шкале SOFA, концентрации сывороточного лактата, PaO2/FiO2, дозы вазопрессоров, ежедневный темп диуреза, среднее артериальное давление [МАР]) (Дополнительный файл 1: Рисунок S1). Также был проведен расширенный анализ выживаемости Каплан-Мейера, что включил в себя весовые коэффициенты, полученные их маргинальных структурных моделей [22]. Из-за того, что эффект лечения альбумином может различаться в зависимости от времени начала его введения, были использованы MSCM с Heaviside функциями, что позволило оценить, каким образом отношение рисков (HR) смерти на 28 дней изменяется за четыре последовательных недели [23]. Каждому наблюдаемому интервалу было присвоено свое HR. Далее, корреляции были подвергнуты дополнительному изучению в многовариантных моделях Кокса как с фиксированными по времени ковариантами, так и с время-зависимыми ковариантами, в отношении 28-дневной летальности, что дополнило модели эффекта введения альбумина, взвешенных в маргинальных структурных моделях [24]. В многовариантном MSCM мы избежали мультиколинеарности путем удаления высоко коррелируемых ковариант (Дополнительный файл 1: Рисунок S2 и Рисунок S3) и определили подгруппы ковариант, что показали наименьшее значение -2 log L путем поэтапного выбора. И, наконец, расширенные модели пропорциональных рисков Кокса с зависящими от времени вмешивающимися факторами были адаптированы для оценки надежности результатов [25]. 

Анализ чувствительности был проведен после удаления случаев спонтанного бактериального перитонита. Изучение подгрупп было основывалось на нескольких факторах поступления в ОИТ, включая сюда возраст, пол, источник инфекции, оценки по шкалам SOFA и MELD, частоту развития острого почечного повреждения, септический шок, количество тромбоцитов и значения PaO2/FiO2. Для продолженных переменных точки дифференциации были получены либо на основании уже имеющихся знаний, либо на основании межквартильного размаха. 

Во-вторых, мы оценили эффективность введения альбумина, используя для этого клинические параметры в день инфузии альбумина, как индикаторы (показания), на основании которых лечащие врачи-реаниматологи принимали решение о применении или не применении альбумина, включая сюда данные лабораторных тестов (концентрации сывороточного альбумина, концентрации сывороточного лактата), данные физиологических характеристик (МАР) и специфические режимы терапии (норэпинефрин-эквивалентные дозы вазопрессоров). Более детально о настройках пороговых точек показано в дополнительном файле 1: Таблица S5. Схематичные иллюстрации о создании подгрупп показаны в дополнительном файле 1: Рисунок S5. Для изучения влияния введения альбумина на прогноз, взвешенного одновременно с коррекцией на вмешивающиеся факторы (как упоминалось выше), в каждой подгруппе были проведены MSCMs.  

В-третьих, эффекты инфузии альбумина тестировались при различных пороговых точках лабораторных измерений. В начале пороговая точка, основанная на данных, была определена с помощью моделей с повышением точки отсечения на 0.1 г/л сывороточного альбумина до достижения наивысшего значения, при котором инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска 28-дневной смерти. Далее, с помощью повторяющихся моделей со снижением концентрации лактата на 0.1 ммоль/б была определена наименьшая пороговая точка, при которой инфузия альбумина последовательно ассоциировалась со снижением летальности. 

В-четвертых, для дальнейшего изучения эффектов от различных режимов дозирования альбумина на 28-дневную летальность, мы стратифицировали ежедневное воздействие альбумина на пять групп: без воздействия, ≤ 0.5 г/кг, ≤ 1.0 и> 0.5 г/кг, ≤ 1.5 и> 1.0 г/кг и> 1.5 г/кг. Для вычисления весов обратной вероятности нескольких групп были использованы регрессионные модели. Мы также оценили эффекты лечения от различных растворов альбумина (5% и 25%), используя для этого технологию, описанную выше. 

Статистический анализ проводился с помощью R (version 4.2.2), а значения P <0.05 рассматривались как статистически важные. Когда было возможно для множественных сравнений использовалась коррекция Bonferroni. 

Результаты 

Характеристики пациентов 

2 265 септических пациентов с циррозом печени были включены в окончательный анализ (Рис. 1). При наблюдении в течение 28 дней 670 пациентов умерли (29.6%). Данные длительного наблюдения были собраны для 12 441 дней в ОИТ. За пределами этой когорты 1 093 пациентов (48.3%) получили инфузию альбумина по меньшей мере один раз во время пребывания в ОИТ. По сравнению с группой без альбумина пациенты в группе альбумина имели более тяжелое течение заболевания и более высокие оценки по шкале SOFA (5 [IQR, 3–7] vs. 4 [IQR, 2–5]), а также более высокую вероятность перевода на механическую вентиляцию легких (662 [61%] vs. 647 [55%]) и более высокую вероятность развития септического шока (375 [34%] vs. 182 [16%]). На момент поступления в ОИТ частота развития острого почечного повреждения (ОПП) была заметно выше у пациентов в группе альбумина по сравнению с пациентами в группе без альбумина (854 [78%] vs. 619 [53%]). Пациенты из группы альбумина показали существенно более высокую летальность, чем пациенты из группы без альбумина (447 [41%] vs. 223 [19%]). Очень важно, что не наблюдалось существенной разницы в концентрации альбумина на момент поступления в ОИТ между пациентами, получившими альбумин, и пациентами, которые альбумин не получили (Таб. 1). 




Медиана времени начала инфузии альбумина составила 1.0 день (IQR 1.0–2.0) с момента поступления в ОИТ. Начальные и максимальные дозы введённого альбумина составили 0.62 г/кг (IQR 0.32–1.03) и 0.82 г/кг (IQR 0.42–1.19), соответственно. Длительность терапии альбумином составила 2.0 дня (IQR, 1.0–3.0 days), максимум 25.0 дней. На Рисунке 2 показано распределение времени от момента поступления в ОИТ до начала инфузии альбумина (Рис. 2А), а также начальная доза и максимальная ежедневная доза альбумина (Рис. 2В).


Влияние введения альбумина на 28-дневный риск смерти

Согласно результатам, полученным с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, введение альбумина ассоциировалось со снижением вероятности смерти в течение 28 дней наблюдения (HR 0.76 [95% CI 0.61–0.94]) (Таб. 2) (Дополнительный файл 1: Рисунок S7). Распределение взвешенной обратной вероятности в группе альбумина и в группе без альбумина показано в дополнительном файле 1: Рисунок S7. При этом применение функций Heaviside   показало, что такая ассоциация оставалась существенной только в течение первой недели, когда изучение проходило на каждой неделе в течение 28 дней. Результаты многокомпонентного MSCM в общей популяции находились в согласовании с результатами однокомпонентного MSCM (HR 0.64 [95% CI 0.51–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S). Более того, эта ассоциация была подтверждена с помощью расширенной модели пропорциональных рисков Кокса (HR 0.74 [95% CI 0.61–0.89]) (Дополнительный файл 1: Таблица S7). 


Анализ чувствительности 

После исключения пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом осталось 2 079 пациентов. Результаты анализа чувствительности были последовательными в отношении первичного анализа, когда введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности независимо о выбранной модели, однокомпонентной (HR 0.72 [95% CI 0.56–0.92]) или многокомпонентной (HR 0.62 [95% CI 0.49–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S8).  

Анализ подгрупп

Введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности у пациентов с оценками по шкале MELD ≥ 20 (HR 0·68 [95% CI 0·54–0·84], у пациентов с септическим шоком (HR 0·65 [95% CI 0·48–0·89]) и при значениях общего билирубина ≥ 3.0 мг/дл (HR 0.61 [95% CI 0·47–0·79]), но здесь не было обнаружено какого-либо взаимодействия. Более важно, существенные взаимодействия были обнаружены среди пациентов с острым почечным повреждением (HR 0.66 [95% CI 0·52–0·83] vs. HR 0.99 [95% CI 0·59–1.67]; P for interaction = 0.019) и низким количеством тромбоцитов (HR 0.59 [95% CI 0·41–0·83] vs. HR 0.94 [95% CI 0·71–1.25]; P for interaction = 0.018).  Но таких интерактивных эффектов в отношении 28-дневной летальности между введением альбумина и различными источниками инфекции обнаружено не было (Дополнительный файл 1: Рисунок S8). 


Показания к введению альбумина

Эффекты введения альбумина оценивались при различных концентрациях альбумина в сыворотке крови (Рис. 3). Мы определили, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда введение альбумина начинается при сывороточных концентрациях от 2.5 до 3.0 г/дл с отношением рисков 28-дневной летальности 0.49 (0.31 to 0.78). Следующие отношения шансов риска 28-дневной летальности были определены, когда начало введения альбумина инициировалось другими четырьмя предустановленными пороговыми значениями концентраций сывороточного альбумина: <2.5 г/дл, 0.88 (0.55 to 1.40); < 3.5 и ≥ 3.0 г/дл, 0.66 (0.42 to 1.04); < 4.0 и ≥ 3.5 г/дл, 0.71 (0.43 to 1.15); и  ≥ 4.0 г/дл, 0.59 (0.31–1.12). При этом наибольшая концентрация сывороточного альбумина, что может послужить триггером принятия решения о введении альбумина и ассоциированная со снижением риска смерти, составила 2.7 г/дл (Дополнительный файл 1: Таблица S9). 

Аналогичным образом при сравнении стратегий лечения альбумином, начатых у пациентов с более высокой временной зависимостью концентраций сывороточного лактата, с пациентами, не получившим лечение альбумином, оказалось, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда начинается у пациентов с концентрациями лактата 2.0 ммоль/л и более. Следовательно, мы идентифицировали наименьшую концентрацию сывороточного лактата, что может послужить в качестве триггера начала терапии альбумином и быть ассоциированной со снижением риска 28-дневной смерти, как 2.2 ммоль/л (Дополнительный файл 1: Таблица S10). Мы также наблюдали, что терапия альбумином существенно увеличивает 28-дневную выживаемость только тогда, когда начинается у пациентов с МАР ниже 60 ммHg, при этом отношение рисков составило 0.54 (0.30 to 0.99), независимо от режима дозирования вазопрессоров. Более того, для пациентов, получающих терапию вазопрессорами, оптимальным значением дозы вазопрессоров для начала терапии альбумином стало значение между 0.2 и 0.3 мкг/кг/мин в эквивалентных норэпинефрину дозах. 

Вторичный анализ 

С помощью мультиноминального MSCM, взвешенного для тех же ковариант, что были указаны выше, была показана ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью. Результаты показали, что эффект пользы от инфузии альбумина исчезали тогда, когда ежедневная доза альбумина превышала 1.0 г/кг (ежедневная доза ≤ 1.5 and> 1.0 г/кг: HR 0.81 [95% CI 0.50–1.29]) (Таблица 3). Более того, наш анализ показал, что введение как 25% раствора альбумина, так и 5% раствора альбумина, было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности (Дополнительный файл 1: Таблица S11).


Обсуждение 

Наше исследование пациентов с циррозом печени и сепсисом привело к новым результатам, что требуют обсуждения. Во-первых, динамическая инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска смерти на 28 день, особенно когда эта инфузия проводилась в первую неделю заболевания, но только в специфической подгруппе. Во-вторых, у пациентов, которым введение альбумина начиналось в день, когда концентрации сывороточного альбумина находились в пределах 2.5 — 3.0 г/дл, концентрации сывороточного лактата были равны 2 ммоль/л и более, МАР было ниже 60 ммHg и/или режим дозирования вазопрессоров составлял от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (норэпинефрин эквивалент, NEE), мы увидели, что инфузия альбумина может быть наиболее эффективной.

Ранее проведенные исследования показали, что введение альбумина как компонента интенсивной инфузионной терапии может существенно улучшить гемодинамику у пациентов с сепсисом и циррозом печени, но убедительная польза от введения альбумина была показана в исследовании SAFE и только при септическом шоке (при анализе подгрупп) [26]. Наши данные подтверждают эффекты пользы от ежедневного введения альбумина у пациентов с сепсисом и циррозом печени, а исходные подгруппы предполагают, что пациенты в более тяжелым течением заболевания и с большей выраженностью органной дисфункции могут получить пользу от инфузии альбумина. Онкотические возможности альбумина хорошо известны. Более того, альбумин сыворотки крови человека выполняет важнейшие функции у пациентов с циррозом в качестве антиоксиданта, иммуномодулятора и как препарата, оказывающего положительный инотропный эффект, что все вместе может объяснить долговременные ассоциации между инфузией альбумина и прогнозом.        

Очень ограниченные данные доступны в отношении показаний к инфузии альбумина у септических пациентов с циррозом печени. Гипоальбуминемия (как правило, определяемая при снижении концентраций сывороточного альбумина до 30 г/дл и ниже) была прогностическим биомаркером у критически больных пациентов, когда каждое снижение концентрации сывороточного альбумина на 10 г/дл было ассоциировано с увеличением на 137% шансов смерти, с увеличением на 89% заболеваемости и с увеличением на 71% длительности пребывания в госпитале [11]. Коррекция гипоальбуминемии путем инфузии альбумина остается противоречивой. Пилотное исследование показало, что поддержание концентрации сывороточного альбумина на уровне более 30 г/дл приводит к улучшению функции органов, к меньшему положительному балансу жидкости и лучшей переносимости энтерального питания у критически больных пациентов [10]. Мета-анализ контролируемых исследований, изучавших дозо-зависимые эффекты терапии альбумином, привел к гипотезе, что частота осложнений может быть снижена если уровень сывороточного альбумина во время терапии альбумином достигает значений, превышающих 30 г/дл, но при этом не было показано практически никакой пользы в отношении выживаемости [11]. Исследование ALBIOS также признало, что у пациентов с тяжелым сепсисом ежедневное введение альбумина для достижения уровня концентраций альбумина в сыворотке крови 30 г/л или более, по сравнению с введением только лишь кристаллоидных растворов, не улучшает выживаемость на 28 и 90 дни [12]. Наш анализ сформировал достоверную пороговую точку концентрации альбумина в сыворотке крови в 2.7 г/дл, когда введение альбумина соответствовало снижению 28-дневного риска летальности. Более тщательное изучение специфических подгрупп, выведенных на основании клинических параметров в реальном времени, показал, что применение альбумина приносило пользу тогда, когда альбумин вводили септическим пациентам с циррозом печени и уровнем сывороточного альбумина, находившимся в пределах от 2.5 до 3.0 г/дл. Но мы также заметили, что у пациентов с концентрациями сывороточного альбумина менее 2.5 г/дл применение терапии альбумином не приводило к каким-либо значительным положительным эффектам. Такое наблюдаемое нами расхождение, вероятно, может быть объяснено тем обстоятельством, что пациенты в этой конкретной подгруппе на страдали длительным заболеванием, во время которого имеющееся лечение могло бы существенно повлиять на результаты, а скорее всего, здесь мы видим сценарий быстрой смертности [27]. К тому же, несмотря на наши тщательные усилия при коррекции на потенциальные отклонения и предвзятости, некоторые резидуальные вмешивающиеся факторы могли остаться вне нашего внимания. 

Мы также провели изучение потенциальных показаний к инфузии альбумина, исключая гипоальбуминемию, и показали, что инфузия альбумина может быть эффективна, когда проводится у пациентов с нестабильной гемодинамикой, с уровнем сывороточного лактата 2 ммоль/л и более, при МАР ниже 60 ммHg или при режиме дозирования вазопрессоров в пределах от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (NEE) без оглядки на концентрацию сывороточного альбумина. Несмотря на то, что положительные эффекты инфузии альбумина на статус гемодинамики уже были показаны, четких и ясных критериев до настоящего времени не было. Наше исследование идентифицировало четкие и ясные критерии, основанные на данных, полученных в реальных условиях. 

Модулирующий воспаление эффект альбумина на системном и органном уровне очень зависит от концентраций сывороточного альбумина после терапии, что лишний раз подчеркивает важность выбора надлежащего режима дозирования альбумина [28, 29]. Опубликованные к сегодняшнему дню три рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивались эффекты пользы терапии альбумином у пациентов с циррозом печени и без спонтанного бактериального перитонита, пришли к похожим результатам, что введение альбумина в дозе 1.5 г/кг на первый день и 1 г/кг на третий день не улучшает выживаемость [30—32]. Более того, Thévenot et al. [32] показали более тревожные факты, когда у девяти пациентов после инфузии альбумина развился отек легких, а два из этих пациентов умерли в течение очень короткого времени после инфузии альбумина. Эти результаты валидированы в нашем исследовании. Ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью предполагает, что терапевтический эффект инфузии альбумина компроментируется превышением ежедневной дозы, равной 1.0 г/кг. Протективный онкотический эффект при нарастании капиллярной утечки исчезает, при этом хорошо известно, что синдром капиллярной утечки практически постоянно сопровождает септических пациентов с циррозом печени, у которых ситуация усугубляется еще и нарушениями циркуляции лимфы [33—35]. Увеличение экстравазации альбумина из капилляров может приводить к аккумуляции во внесосудистом пространстве с последующей перегрузкой жидкостью [36]. В качестве резюме, с клинической точки зрения мы полагаем, что следует избегать введения больших объемов альбумина у пациентов с ярко выраженными признаками нарушений проницаемости лёгочных капилляров, а также решать вопрос об инфузии альбумина только после тщательной оценки функции сердца и объемного статуса. 

Необходимо прояснить несколько ограничений нашего исследования. Первое, наше исследование базировалось на электронных историях болезни, что ведутся в рутинной клинической практике и для которых характерны неточности и потери данных. Для удержания статистической мощности мы использовали множественное вменение путем сопоставления взвешенного прогностического среднего для снижения риска предвзятости, связанного с потерянными данными. Второе, дизайн, построенный на единственном источнике данных, требует дальнейшей валидации для подтверждения эффектов пользы. Третье, очень важно знать, что база MIMIC-IV собирает данные в течение десяти лет, следовательно, на наши результаты могут повлиять изменения в клинических руководствах по лечению сепсиса и цирроза печени, что случились за эти 10 лет, а это может повлиять на клиническую значимость полученных нами результатов. Четвертое, в наше исследование были включены пациенты из четко определенной и охарактеризованной когорты. Тем самым, пороговое значение, полученное нами, не может применяться у других пациентов. Пятое, действительно ли те эффекты пользы, что мы наблюдали, связаны с самим лечением сепсиса, или с осложнениями, свойственными циррозу печени, или с сочетанием того и другого, остается вопросом, который требуется решить в следующих исследованиях, как и терапевтические эффекты альбумина у септических пациентов с циррозом печени и без цирроза печени.   

Выводы

Динамическое введение альбумина предоставляет значительную пользу в контексте выживаемости к 28 дню у септических пациентов с циррозом печени, особенно из специфической подгруппы. Концентрации сывороточного альбумина, сывороточный лактат, МАР и режим дозирования вазопрессоров могут послужить в качестве модификаторов эффективности лечения и их следует рассматривать при принятии решения о начале инфузии альбумина. Большие количества альбумина в инфузии (> 1.0 г/кг) следует вводить с чрезвычайной осторожностью у пациентов с явными признаками нарушений проницаемости легочных капилляров. Для подтверждения полученных нами результатов требуется проведение международного проспективного интервенционного исследования. 

 

[DETAIL_PICTURE] => [~DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [~DATE_ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [ACTIVE_FROM_X] => 2023-09-27 00:00:00 [~ACTIVE_FROM_X] => 2023-09-27 00:00:00 [ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [~ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [SHOW_COUNTER] => 783 [~SHOW_COUNTER] => 783 [ID] => 8368 [~ID] => 8368 [IBLOCK_ID] => 2 [~IBLOCK_ID] => 2 [IBLOCK_SECTION_ID] => [~IBLOCK_SECTION_ID] => [DETAIL_TEXT_TYPE] => html [~DETAIL_TEXT_TYPE] => html [PREVIEW_TEXT] => [~PREVIEW_TEXT] => [PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [~PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [TIMESTAMP_X] => 05.09.2023 19:37:48 [~TIMESTAMP_X] => 05.09.2023 19:37:48 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/opredelenie-pokazaniy-k-vvedeniyu-albumina-u-septicheskikh-patsientov-s-tsirrozom-pecheni-/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/opredelenie-pokazaniy-k-vvedeniyu-albumina-u-septicheskikh-patsientov-s-tsirrozom-pecheni-/ [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [CODE] => opredelenie-pokazaniy-k-vvedeniyu-albumina-u-septicheskikh-patsientov-s-tsirrozom-pecheni- [~CODE] => opredelenie-pokazaniy-k-vvedeniyu-albumina-u-septicheskikh-patsientov-s-tsirrozom-pecheni- [EXTERNAL_ID] => 8368 [~EXTERNAL_ID] => 8368 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [IBLOCK_CODE] => articles [~IBLOCK_CODE] => articles [IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [~IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [NAV_RESULT] => [NAV_CACHED_DATA] => [DISPLAY_ACTIVE_FROM] => 27 сентября 2023 [IPROPERTY_VALUES] => Array ( ) [FIELDS] => Array ( [NAME] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 5361 [TIMESTAMP_X] => 05.09.2023 19:37:48 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 563 [WIDTH] => 1001 [FILE_SIZE] => 52145 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3 [FILE_NAME] => abstract-3d-view-liver-physiology.jpg [ORIGINAL_NAME] => abstract-3d-view-liver-physiology.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => 4e44587ce21d44136ec0a67bb0d1454d [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/94a/3d7tlem3913amrqnh29ea55h4y3lgtf3/abstract-3d-view-liver-physiology.jpg [ALT] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [TITLE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени ) [DETAIL_TEXT] =>

Hu et al. Critical Care (2023) 27:300 

https://doi.org/10.1186/s13054-023-04587-3

Исследование  

Перевод оригинальной статьи «Identification of indications for albumin administration in septic patients with liver cirrhosis» 

Wenhan Hu, Hui Chen1,2, Chencheng Ma1, Qin Sun1, Meicheng Yang 3, Haofei Wang1, Qingyun Peng1, Jinlong Wang1, Chen Zhang1, Wei Huang1, Jianfeng Xie 1 и Yingzi Huang1

1 Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, No. 87, Dingjiaqiao Road, Gulou District, Nanjing 210009, People’s Republic of China. 

2 Department of Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow University, No. 899 Pinghai Road, Suzhou 215000, People’s Republic of China. 

3 The State Key Laboratory of Bioelectronics, School of Instrument Science and Engineering, Southeast University, Nanjing, People’s Republic of China.

Keywords: Sepsis, Liver cirrhosis, Albumin, Time-varying confounder

Ключевые слова: сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы 


Введение 

Сепсис определяется как нарушенный иммунный ответ (ответ хозяина или host response) на инфекцию, что ведет к развитию угрожающей жизни тяжелой органной дисфункции [1, 2]. Пациенты с циррозом печени и сепсисом имеют худшие исходы по сравнению с пациентами с сепсисом, но без цирроза печени, что можно объяснить свойственными циррозу печени характеристиками в виде шунтирования из портального в системный кровоток, дисбиоза кишечника, увеличения бактериальной транслокации, цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции, к тому же нельзя исключить и генетические факторы [3, 4]. Пациенты с сепсисом на фоне цирроза печени представляют собой отдельную популяцию в отношении клинического течения заболевания и его прогноза, и в большей части характеризуются выраженной гемодинамической нестабильностью, снижением коллоидно-онкотического давления и гипоальбуминемией. Следовательно, внутривенное введение альбумина в этой популяции пациентов имеет решающее значение для улучшения прогноза, так как именно здесь альбумин приносит существенную пользу [5, 6].

Несмотря на то, что в некоторых исследованиях пациентов с циррозом печени и сепсисом введение альбумина показало свои потенциально положительные эффекты [7, 8], а роль альбумина в устранении сепсис-индуцированной гипотензии подтверждена в современных клинических руководствах [9], все же еще остаются некоторые противоречия и задачи, что требуют своего решения. Во-первых, недавние исследования, в которых изучалась эффективность альбумина у пациентов с сепсисом на фоне цирроза печени, основное внимание уделяли начальной стадии интенсивной терапии, оставляя без внимания влияние на прогноз динамического введения альбумина на протяжении всего курса клинического течения заболевания. Ведь помимо восстановления внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления во время начальной стадии интенсивной терапии, к улучшению исходов могут вести и другие свойства альбумина в виде противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, положительного влияния на целостность сосудистой стенки, транспорт лекарственных средств и выведение оксида азота. Во-вторых, ограниченные данные указывают на потенциальную пользу при поддержании концентрации альбумина в сыворотке более 30 г/л у критически больных пациентов [10, 11], при этом прекрасно спланированное исследование ALBIOS не поддержало какой-либо пользы от инфузии альбумина, но здесь следует учесть то, что из исследования ALBIOS пациенты с циррозом печени исключались [12]. Для септических пациентов с циррозом печени специфическое пороговое значение концентрации сывороточного альбумина, ниже которого начало введения альбумина неизменно ассоциировалось бы со снижением летальности и, тем самым, рассматривалось как терапевтическая необходимость, до настоящего момента не установлено. Более того, действительно ли пороговые значения, полученные для других клинических переменных, а не только для концентраций сывороточного альбумина, могут быть использованы в качестве показаний к инфузии альбумина, до настоящего момента внимательному изучению на подвергались. 

Это исследование в первую очередь было сфокусировано на пациентах с сепсисом и циррозом печени и имело целью как изучение влияния динамического введения альбумина на прогноз, так и выявление потенциальных индикаторов, указывающих на необходимость инфузии альбумина.   

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники 

Мы провели ретроспективный анализ базы данных MIMICIV (2.0), что содержит исчерпывающую и очень детальную информацию о четко определенных и охарактеризованных пациентах, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) медицинского центра в Израиле (Beth Israel Deaconess Medical Center) в период между 2008 и 2019 гг. [13]. Два автора получили доступ к базе данных и несли ответственность за экстракцию данных (номера сертификатов 27252652 и 39732765).

В исследовании были включены критически больные взрослые пациенты с циррозом печени, которые отвечали критериям Сепсис-3 (Дополнительный метод А) [2, 14, 15]. Пациенты, пребывание которых в госпитале составило менее 24 часов, которые были идентифицированы как септические за 12 часов до поступления в ОИТ или после 24 часов пребывания в ОИТ, а также пациенты, время пребывания которых в ОИТ было менее 24 часов или более 100 дней, были исключены из исследования. Более того, у тех пациентов, которые поступали в ОИТ более одного раза, анализ проводился только по первому поступлению в ОИТ. Поскольку использовались только общедоступные данные, касающиеся третьих лиц, исследование было признанным не подлежащим к одобрению этическим комитетом по проведению исследований на людях. Сообщение об этом исследовании было сделано в соответствии с отчетами о проведенных исследованиях, используя для этого декларацию RECORD (Observational Routinely-collected health Data) [16]. 

Извлечение переменных и сбор данных

Было собрано три набора данных: исходные данные, данные ежедневных наблюдений и данные об исходах. Из базы MIMIC-IV были извлечены данные, касающиеся первого дня поступления в ОИТ: возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, тип поступления, сопутствующая патология (коморбидность), баллы по шкале последовательной оценки органной дисфункции (SOFA) и данные по каждому компоненту шкалы SOFA. Другие релевантные данные, такие как витальные параметры, данные лабораторных тестов и режимы лечения, были получены на каждый день пребывания в ОИТ. Если переменная записывалась более одного раза на день пребывания в ОИТ, выбиралось такое ее значение, что соответствовало большей тяжести заболевания. Стратегия выбора переменных при многократных измерениях показана в дополнительном файле 1: Таблица S1. Графики измерений и физиологические значения были извлечены из базы данных. Основываясь на исследовании Townsend et al. [17], мы провели тщательную идентификацию источников инфекции с помощью кодов ICD-9-CM и ICD-10-CM, доступных на момент выписки из госпиталя (Дополнительный файл 1: Таблица S2). Септический шок определялся, как применение вазопрессоров и/или при концентрациях сывороточного лактата более 2 ммоль/л. Острое почечное повреждение определялось согласно практическому клиническому руководству по заболеваниям почек: Improving Global Outcomes(KDIGO) [18]. Время до начала введения антибиотиков определялось период между поступлением в ОИТ и началом введения антибиотиков. Переменные, у которых были утеряны более 60% значений, из анализа исключались (Дополнительный файл 1: Таблица S3, Таблица S4) [19]. Для переменных, утерянные значения которых составили менее 60%, было выполнено множественное вычисление путем сопоставления взвешенного прогностического среднего (Дополнительный метод В) [20]. 

Первичное воздействие и исходы 

Основным воздействием, представляющим интерес в этом исследовании, стало ежедневное внутривенное введение альбумина во все время пребывания пациента в ОИТ. Были рассмотрены все пути введения альбумина. Время инфузии альбумина, концентрации раствора альбумина и общее количество введенного альбумина были извлечены из базы данных.

Первичным исходом стала 28-дневная летальность. Вторичными исходами стали: количество свободных от ОИТ дней к 28 дню, количество свободных от госпиталя дней к 28 дню и госпитальная летальность, определяемая как статус выживаемости пациента на момент выписки из госпиталя. 

Статистический анализ

Популяция исследования была категоризирована на тех, кто получил лечение альбумином (группа альбумина) и на тех, кто такого лечения не получил во все время пребывания в ОИТ (группа без альбумина). Значения представлены как средние (стандартное отклонение) или как медиана (межквартильный размах [IQR] для продолженных переменных и как общее количество (проценты) для категориальных переменных. Сравнение между группами проводилось с либо помощью теста X2, либо точного теста Фишера (для категориальных переменных) и с помощью t-теста Стьюдента или U-теста Манна-Уитни (для продолженных переменных). 

Вначале, воздействие альбумина было дихотомизировано как «любая доза против отсутствия дозы» на ежедневной основе. Для определения влияния альбумина на 28-дневную летальность, основываясь на данных долговременных наблюдений, был впервые исследован зависящий от времени характер введения альбумина с помощью моделей предельных структурных пропорциональных рисков Кокса (marginal structural Cox proportional hazards models [MSCM]) со взвешиванием обратной вероятности (Дополнительный метод C) [21]. Вероятность получения инфузии альбумина взвешивалась путем корректировки исходных вмешивающихся факторов (возраст, пол, тип поступления, этническая принадлежность, источник инфекции, концентрации сывороточного альбумина) и путем корректировки зависящих от времени вмешивающихся факторов (оценки по шкале SOFA, концентрации сывороточного лактата, PaO2/FiO2, дозы вазопрессоров, ежедневный темп диуреза, среднее артериальное давление [МАР]) (Дополнительный файл 1: Рисунок S1). Также был проведен расширенный анализ выживаемости Каплан-Мейера, что включил в себя весовые коэффициенты, полученные их маргинальных структурных моделей [22]. Из-за того, что эффект лечения альбумином может различаться в зависимости от времени начала его введения, были использованы MSCM с Heaviside функциями, что позволило оценить, каким образом отношение рисков (HR) смерти на 28 дней изменяется за четыре последовательных недели [23]. Каждому наблюдаемому интервалу было присвоено свое HR. Далее, корреляции были подвергнуты дополнительному изучению в многовариантных моделях Кокса как с фиксированными по времени ковариантами, так и с время-зависимыми ковариантами, в отношении 28-дневной летальности, что дополнило модели эффекта введения альбумина, взвешенных в маргинальных структурных моделях [24]. В многовариантном MSCM мы избежали мультиколинеарности путем удаления высоко коррелируемых ковариант (Дополнительный файл 1: Рисунок S2 и Рисунок S3) и определили подгруппы ковариант, что показали наименьшее значение -2 log L путем поэтапного выбора. И, наконец, расширенные модели пропорциональных рисков Кокса с зависящими от времени вмешивающимися факторами были адаптированы для оценки надежности результатов [25]. 

Анализ чувствительности был проведен после удаления случаев спонтанного бактериального перитонита. Изучение подгрупп было основывалось на нескольких факторах поступления в ОИТ, включая сюда возраст, пол, источник инфекции, оценки по шкалам SOFA и MELD, частоту развития острого почечного повреждения, септический шок, количество тромбоцитов и значения PaO2/FiO2. Для продолженных переменных точки дифференциации были получены либо на основании уже имеющихся знаний, либо на основании межквартильного размаха. 

Во-вторых, мы оценили эффективность введения альбумина, используя для этого клинические параметры в день инфузии альбумина, как индикаторы (показания), на основании которых лечащие врачи-реаниматологи принимали решение о применении или не применении альбумина, включая сюда данные лабораторных тестов (концентрации сывороточного альбумина, концентрации сывороточного лактата), данные физиологических характеристик (МАР) и специфические режимы терапии (норэпинефрин-эквивалентные дозы вазопрессоров). Более детально о настройках пороговых точек показано в дополнительном файле 1: Таблица S5. Схематичные иллюстрации о создании подгрупп показаны в дополнительном файле 1: Рисунок S5. Для изучения влияния введения альбумина на прогноз, взвешенного одновременно с коррекцией на вмешивающиеся факторы (как упоминалось выше), в каждой подгруппе были проведены MSCMs.  

В-третьих, эффекты инфузии альбумина тестировались при различных пороговых точках лабораторных измерений. В начале пороговая точка, основанная на данных, была определена с помощью моделей с повышением точки отсечения на 0.1 г/л сывороточного альбумина до достижения наивысшего значения, при котором инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска 28-дневной смерти. Далее, с помощью повторяющихся моделей со снижением концентрации лактата на 0.1 ммоль/б была определена наименьшая пороговая точка, при которой инфузия альбумина последовательно ассоциировалась со снижением летальности. 

В-четвертых, для дальнейшего изучения эффектов от различных режимов дозирования альбумина на 28-дневную летальность, мы стратифицировали ежедневное воздействие альбумина на пять групп: без воздействия, ≤ 0.5 г/кг, ≤ 1.0 и> 0.5 г/кг, ≤ 1.5 и> 1.0 г/кг и> 1.5 г/кг. Для вычисления весов обратной вероятности нескольких групп были использованы регрессионные модели. Мы также оценили эффекты лечения от различных растворов альбумина (5% и 25%), используя для этого технологию, описанную выше. 

Статистический анализ проводился с помощью R (version 4.2.2), а значения P <0.05 рассматривались как статистически важные. Когда было возможно для множественных сравнений использовалась коррекция Bonferroni. 

Результаты 

Характеристики пациентов 

2 265 септических пациентов с циррозом печени были включены в окончательный анализ (Рис. 1). При наблюдении в течение 28 дней 670 пациентов умерли (29.6%). Данные длительного наблюдения были собраны для 12 441 дней в ОИТ. За пределами этой когорты 1 093 пациентов (48.3%) получили инфузию альбумина по меньшей мере один раз во время пребывания в ОИТ. По сравнению с группой без альбумина пациенты в группе альбумина имели более тяжелое течение заболевания и более высокие оценки по шкале SOFA (5 [IQR, 3–7] vs. 4 [IQR, 2–5]), а также более высокую вероятность перевода на механическую вентиляцию легких (662 [61%] vs. 647 [55%]) и более высокую вероятность развития септического шока (375 [34%] vs. 182 [16%]). На момент поступления в ОИТ частота развития острого почечного повреждения (ОПП) была заметно выше у пациентов в группе альбумина по сравнению с пациентами в группе без альбумина (854 [78%] vs. 619 [53%]). Пациенты из группы альбумина показали существенно более высокую летальность, чем пациенты из группы без альбумина (447 [41%] vs. 223 [19%]). Очень важно, что не наблюдалось существенной разницы в концентрации альбумина на момент поступления в ОИТ между пациентами, получившими альбумин, и пациентами, которые альбумин не получили (Таб. 1). 




Медиана времени начала инфузии альбумина составила 1.0 день (IQR 1.0–2.0) с момента поступления в ОИТ. Начальные и максимальные дозы введённого альбумина составили 0.62 г/кг (IQR 0.32–1.03) и 0.82 г/кг (IQR 0.42–1.19), соответственно. Длительность терапии альбумином составила 2.0 дня (IQR, 1.0–3.0 days), максимум 25.0 дней. На Рисунке 2 показано распределение времени от момента поступления в ОИТ до начала инфузии альбумина (Рис. 2А), а также начальная доза и максимальная ежедневная доза альбумина (Рис. 2В).


Влияние введения альбумина на 28-дневный риск смерти

Согласно результатам, полученным с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, введение альбумина ассоциировалось со снижением вероятности смерти в течение 28 дней наблюдения (HR 0.76 [95% CI 0.61–0.94]) (Таб. 2) (Дополнительный файл 1: Рисунок S7). Распределение взвешенной обратной вероятности в группе альбумина и в группе без альбумина показано в дополнительном файле 1: Рисунок S7. При этом применение функций Heaviside   показало, что такая ассоциация оставалась существенной только в течение первой недели, когда изучение проходило на каждой неделе в течение 28 дней. Результаты многокомпонентного MSCM в общей популяции находились в согласовании с результатами однокомпонентного MSCM (HR 0.64 [95% CI 0.51–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S). Более того, эта ассоциация была подтверждена с помощью расширенной модели пропорциональных рисков Кокса (HR 0.74 [95% CI 0.61–0.89]) (Дополнительный файл 1: Таблица S7). 


Анализ чувствительности 

После исключения пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом осталось 2 079 пациентов. Результаты анализа чувствительности были последовательными в отношении первичного анализа, когда введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности независимо о выбранной модели, однокомпонентной (HR 0.72 [95% CI 0.56–0.92]) или многокомпонентной (HR 0.62 [95% CI 0.49–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S8).  

Анализ подгрупп

Введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности у пациентов с оценками по шкале MELD ≥ 20 (HR 0·68 [95% CI 0·54–0·84], у пациентов с септическим шоком (HR 0·65 [95% CI 0·48–0·89]) и при значениях общего билирубина ≥ 3.0 мг/дл (HR 0.61 [95% CI 0·47–0·79]), но здесь не было обнаружено какого-либо взаимодействия. Более важно, существенные взаимодействия были обнаружены среди пациентов с острым почечным повреждением (HR 0.66 [95% CI 0·52–0·83] vs. HR 0.99 [95% CI 0·59–1.67]; P for interaction = 0.019) и низким количеством тромбоцитов (HR 0.59 [95% CI 0·41–0·83] vs. HR 0.94 [95% CI 0·71–1.25]; P for interaction = 0.018).  Но таких интерактивных эффектов в отношении 28-дневной летальности между введением альбумина и различными источниками инфекции обнаружено не было (Дополнительный файл 1: Рисунок S8). 


Показания к введению альбумина

Эффекты введения альбумина оценивались при различных концентрациях альбумина в сыворотке крови (Рис. 3). Мы определили, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда введение альбумина начинается при сывороточных концентрациях от 2.5 до 3.0 г/дл с отношением рисков 28-дневной летальности 0.49 (0.31 to 0.78). Следующие отношения шансов риска 28-дневной летальности были определены, когда начало введения альбумина инициировалось другими четырьмя предустановленными пороговыми значениями концентраций сывороточного альбумина: <2.5 г/дл, 0.88 (0.55 to 1.40); < 3.5 и ≥ 3.0 г/дл, 0.66 (0.42 to 1.04); < 4.0 и ≥ 3.5 г/дл, 0.71 (0.43 to 1.15); и  ≥ 4.0 г/дл, 0.59 (0.31–1.12). При этом наибольшая концентрация сывороточного альбумина, что может послужить триггером принятия решения о введении альбумина и ассоциированная со снижением риска смерти, составила 2.7 г/дл (Дополнительный файл 1: Таблица S9). 

Аналогичным образом при сравнении стратегий лечения альбумином, начатых у пациентов с более высокой временной зависимостью концентраций сывороточного лактата, с пациентами, не получившим лечение альбумином, оказалось, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда начинается у пациентов с концентрациями лактата 2.0 ммоль/л и более. Следовательно, мы идентифицировали наименьшую концентрацию сывороточного лактата, что может послужить в качестве триггера начала терапии альбумином и быть ассоциированной со снижением риска 28-дневной смерти, как 2.2 ммоль/л (Дополнительный файл 1: Таблица S10). Мы также наблюдали, что терапия альбумином существенно увеличивает 28-дневную выживаемость только тогда, когда начинается у пациентов с МАР ниже 60 ммHg, при этом отношение рисков составило 0.54 (0.30 to 0.99), независимо от режима дозирования вазопрессоров. Более того, для пациентов, получающих терапию вазопрессорами, оптимальным значением дозы вазопрессоров для начала терапии альбумином стало значение между 0.2 и 0.3 мкг/кг/мин в эквивалентных норэпинефрину дозах. 

Вторичный анализ 

С помощью мультиноминального MSCM, взвешенного для тех же ковариант, что были указаны выше, была показана ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью. Результаты показали, что эффект пользы от инфузии альбумина исчезали тогда, когда ежедневная доза альбумина превышала 1.0 г/кг (ежедневная доза ≤ 1.5 and> 1.0 г/кг: HR 0.81 [95% CI 0.50–1.29]) (Таблица 3). Более того, наш анализ показал, что введение как 25% раствора альбумина, так и 5% раствора альбумина, было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности (Дополнительный файл 1: Таблица S11).


Обсуждение 

Наше исследование пациентов с циррозом печени и сепсисом привело к новым результатам, что требуют обсуждения. Во-первых, динамическая инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска смерти на 28 день, особенно когда эта инфузия проводилась в первую неделю заболевания, но только в специфической подгруппе. Во-вторых, у пациентов, которым введение альбумина начиналось в день, когда концентрации сывороточного альбумина находились в пределах 2.5 — 3.0 г/дл, концентрации сывороточного лактата были равны 2 ммоль/л и более, МАР было ниже 60 ммHg и/или режим дозирования вазопрессоров составлял от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (норэпинефрин эквивалент, NEE), мы увидели, что инфузия альбумина может быть наиболее эффективной.

Ранее проведенные исследования показали, что введение альбумина как компонента интенсивной инфузионной терапии может существенно улучшить гемодинамику у пациентов с сепсисом и циррозом печени, но убедительная польза от введения альбумина была показана в исследовании SAFE и только при септическом шоке (при анализе подгрупп) [26]. Наши данные подтверждают эффекты пользы от ежедневного введения альбумина у пациентов с сепсисом и циррозом печени, а исходные подгруппы предполагают, что пациенты в более тяжелым течением заболевания и с большей выраженностью органной дисфункции могут получить пользу от инфузии альбумина. Онкотические возможности альбумина хорошо известны. Более того, альбумин сыворотки крови человека выполняет важнейшие функции у пациентов с циррозом в качестве антиоксиданта, иммуномодулятора и как препарата, оказывающего положительный инотропный эффект, что все вместе может объяснить долговременные ассоциации между инфузией альбумина и прогнозом.        

Очень ограниченные данные доступны в отношении показаний к инфузии альбумина у септических пациентов с циррозом печени. Гипоальбуминемия (как правило, определяемая при снижении концентраций сывороточного альбумина до 30 г/дл и ниже) была прогностическим биомаркером у критически больных пациентов, когда каждое снижение концентрации сывороточного альбумина на 10 г/дл было ассоциировано с увеличением на 137% шансов смерти, с увеличением на 89% заболеваемости и с увеличением на 71% длительности пребывания в госпитале [11]. Коррекция гипоальбуминемии путем инфузии альбумина остается противоречивой. Пилотное исследование показало, что поддержание концентрации сывороточного альбумина на уровне более 30 г/дл приводит к улучшению функции органов, к меньшему положительному балансу жидкости и лучшей переносимости энтерального питания у критически больных пациентов [10]. Мета-анализ контролируемых исследований, изучавших дозо-зависимые эффекты терапии альбумином, привел к гипотезе, что частота осложнений может быть снижена если уровень сывороточного альбумина во время терапии альбумином достигает значений, превышающих 30 г/дл, но при этом не было показано практически никакой пользы в отношении выживаемости [11]. Исследование ALBIOS также признало, что у пациентов с тяжелым сепсисом ежедневное введение альбумина для достижения уровня концентраций альбумина в сыворотке крови 30 г/л или более, по сравнению с введением только лишь кристаллоидных растворов, не улучшает выживаемость на 28 и 90 дни [12]. Наш анализ сформировал достоверную пороговую точку концентрации альбумина в сыворотке крови в 2.7 г/дл, когда введение альбумина соответствовало снижению 28-дневного риска летальности. Более тщательное изучение специфических подгрупп, выведенных на основании клинических параметров в реальном времени, показал, что применение альбумина приносило пользу тогда, когда альбумин вводили септическим пациентам с циррозом печени и уровнем сывороточного альбумина, находившимся в пределах от 2.5 до 3.0 г/дл. Но мы также заметили, что у пациентов с концентрациями сывороточного альбумина менее 2.5 г/дл применение терапии альбумином не приводило к каким-либо значительным положительным эффектам. Такое наблюдаемое нами расхождение, вероятно, может быть объяснено тем обстоятельством, что пациенты в этой конкретной подгруппе на страдали длительным заболеванием, во время которого имеющееся лечение могло бы существенно повлиять на результаты, а скорее всего, здесь мы видим сценарий быстрой смертности [27]. К тому же, несмотря на наши тщательные усилия при коррекции на потенциальные отклонения и предвзятости, некоторые резидуальные вмешивающиеся факторы могли остаться вне нашего внимания. 

Мы также провели изучение потенциальных показаний к инфузии альбумина, исключая гипоальбуминемию, и показали, что инфузия альбумина может быть эффективна, когда проводится у пациентов с нестабильной гемодинамикой, с уровнем сывороточного лактата 2 ммоль/л и более, при МАР ниже 60 ммHg или при режиме дозирования вазопрессоров в пределах от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (NEE) без оглядки на концентрацию сывороточного альбумина. Несмотря на то, что положительные эффекты инфузии альбумина на статус гемодинамики уже были показаны, четких и ясных критериев до настоящего времени не было. Наше исследование идентифицировало четкие и ясные критерии, основанные на данных, полученных в реальных условиях. 

Модулирующий воспаление эффект альбумина на системном и органном уровне очень зависит от концентраций сывороточного альбумина после терапии, что лишний раз подчеркивает важность выбора надлежащего режима дозирования альбумина [28, 29]. Опубликованные к сегодняшнему дню три рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивались эффекты пользы терапии альбумином у пациентов с циррозом печени и без спонтанного бактериального перитонита, пришли к похожим результатам, что введение альбумина в дозе 1.5 г/кг на первый день и 1 г/кг на третий день не улучшает выживаемость [30—32]. Более того, Thévenot et al. [32] показали более тревожные факты, когда у девяти пациентов после инфузии альбумина развился отек легких, а два из этих пациентов умерли в течение очень короткого времени после инфузии альбумина. Эти результаты валидированы в нашем исследовании. Ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью предполагает, что терапевтический эффект инфузии альбумина компроментируется превышением ежедневной дозы, равной 1.0 г/кг. Протективный онкотический эффект при нарастании капиллярной утечки исчезает, при этом хорошо известно, что синдром капиллярной утечки практически постоянно сопровождает септических пациентов с циррозом печени, у которых ситуация усугубляется еще и нарушениями циркуляции лимфы [33—35]. Увеличение экстравазации альбумина из капилляров может приводить к аккумуляции во внесосудистом пространстве с последующей перегрузкой жидкостью [36]. В качестве резюме, с клинической точки зрения мы полагаем, что следует избегать введения больших объемов альбумина у пациентов с ярко выраженными признаками нарушений проницаемости лёгочных капилляров, а также решать вопрос об инфузии альбумина только после тщательной оценки функции сердца и объемного статуса. 

Необходимо прояснить несколько ограничений нашего исследования. Первое, наше исследование базировалось на электронных историях болезни, что ведутся в рутинной клинической практике и для которых характерны неточности и потери данных. Для удержания статистической мощности мы использовали множественное вменение путем сопоставления взвешенного прогностического среднего для снижения риска предвзятости, связанного с потерянными данными. Второе, дизайн, построенный на единственном источнике данных, требует дальнейшей валидации для подтверждения эффектов пользы. Третье, очень важно знать, что база MIMIC-IV собирает данные в течение десяти лет, следовательно, на наши результаты могут повлиять изменения в клинических руководствах по лечению сепсиса и цирроза печени, что случились за эти 10 лет, а это может повлиять на клиническую значимость полученных нами результатов. Четвертое, в наше исследование были включены пациенты из четко определенной и охарактеризованной когорты. Тем самым, пороговое значение, полученное нами, не может применяться у других пациентов. Пятое, действительно ли те эффекты пользы, что мы наблюдали, связаны с самим лечением сепсиса, или с осложнениями, свойственными циррозу печени, или с сочетанием того и другого, остается вопросом, который требуется решить в следующих исследованиях, как и терапевтические эффекты альбумина у септических пациентов с циррозом печени и без цирроза печени.   

Выводы

Динамическое введение альбумина предоставляет значительную пользу в контексте выживаемости к 28 дню у септических пациентов с циррозом печени, особенно из специфической подгруппы. Концентрации сывороточного альбумина, сывороточный лактат, МАР и режим дозирования вазопрессоров могут послужить в качестве модификаторов эффективности лечения и их следует рассматривать при принятии решения о начале инфузии альбумина. Большие количества альбумина в инфузии (> 1.0 г/кг) следует вводить с чрезвычайной осторожностью у пациентов с явными признаками нарушений проницаемости легочных капилляров. Для подтверждения полученных нами результатов требуется проведение международного проспективного интервенционного исследования. 

 

[DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [ACTIVE_FROM] => 27.09.2023 [SHOW_COUNTER] => 783 ) [PROPERTIES] => Array ( [KEYWORDS] => Array ( [ID] => 1 [TIMESTAMP_X] => 2017-07-31 16:04:44 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Ключевые слова [ACTIVE] => Y [SORT] => 100 [CODE] => KEYWORDS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => 102 [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 828890 [VALUE] => сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Ключевые слова [~DEFAULT_VALUE] => ) [DESCRIPTION] => Array ( [ID] => 64 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:16:15 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [CODE] => DESCRIPTION [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 828892 [VALUE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [BROWSER_TITLE] => Array ( [ID] => 9 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Заголовок окна браузера [ACTIVE] => Y [SORT] => 300 [CODE] => BROWSER_TITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => content-articles-property-browser_title [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => Y [FILTRABLE] => Y [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 828891 [VALUE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Заголовок окна браузера [~DEFAULT_VALUE] => ) [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 828898 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_count] => Array ( [ID] => 100 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество проголосовавших [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_count [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество проголосовавших [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_sum] => Array ( [ID] => 101 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Сумма оценок [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_sum [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Сумма оценок [~DEFAULT_VALUE] => ) [rating] => Array ( [ID] => 102 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Рейтинг [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => rating [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Рейтинг [~DEFAULT_VALUE] => ) [FAVORITES] => Array ( [ID] => 148 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-15 12:05:50 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Избранное [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => FAVORITES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Избранное [~DEFAULT_VALUE] => ) [LIKE] => Array ( [ID] => 153 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-19 10:40:01 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Понравилось [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => LIKE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Понравилось [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBTITLE] => Array ( [ID] => 93 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 15:43:39 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Подзаголовок [ACTIVE] => Y [SORT] => 501 [CODE] => SUBTITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Подзаголовок [~DEFAULT_VALUE] => ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 828897 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => ) [QUOTE] => Array ( [ID] => 95 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 16:30:23 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Цитата [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => QUOTE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Цитата [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER] => Array ( [ID] => 98 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER_DESC] => Array ( [ID] => 99 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER_DESC [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [INFO_SOURCES] => Array ( [ID] => 96 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 10:51:22 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Информация и источники [ACTIVE] => Y [SORT] => 504 [CODE] => INFO_SOURCES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Информация и источники [~DEFAULT_VALUE] => ) [MATERIALS] => Array ( [ID] => 97 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 11:05:12 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Материалы к статье [ACTIVE] => Y [SORT] => 505 [CODE] => MATERIALS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Материалы к статье [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 828894 [1] => 828895 [2] => 828896 [3] => 828899 [4] => 828900 ) [VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => issledovanie [2] => intensivnayaterapiya [3] => Albumin [4] => Tsirroz pecheni ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => [2] => [3] => [4] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => issledovanie [2] => intensivnayaterapiya [3] => Albumin [4] => Tsirroz pecheni ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => [2] => [3] => [4] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => ) [COMMENTS_COUNT] => Array ( [ID] => 103 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество комментариев [ACTIVE] => Y [SORT] => 5010 [CODE] => COMMENTS_COUNT [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество комментариев [~DEFAULT_VALUE] => ) [FB2] => Array ( [ID] => 173 [TIMESTAMP_X] => 2017-10-12 14:43:36 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => FB2 [ACTIVE] => Y [SORT] => 5020 [CODE] => FB2 [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => fb2 [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => FB2 [~DEFAULT_VALUE] => ) [ADD_DATES] => Array ( [ID] => 207 [TIMESTAMP_X] => 2018-05-11 11:01:14 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Дата добавления материалов [ACTIVE] => Y [SORT] => 5030 [CODE] => ADD_DATES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => Date [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Дата добавления материалов [~DEFAULT_VALUE] => ) [LENGHT] => [VIDEO_PREVIEW] => [VIDEO_FULL] => ) [DISPLAY_PROPERTIES] => Array ( [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 828898 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => да ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 828897 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => [8] (info@sepsisforum.ru) Команда Сепсис Форума ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 828894 [1] => 828895 [2] => 828896 [3] => 828899 [4] => 828900 ) [VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => issledovanie [2] => intensivnayaterapiya [3] => Albumin [4] => Tsirroz pecheni ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => [2] => [3] => [4] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => issledovanie [2] => intensivnayaterapiya [3] => Albumin [4] => Tsirroz pecheni ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => [2] => [3] => [4] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => Array ( [0] => Статья [1] => Исследование [2] => Интенсивная терапия [3] => Альбумин [4] => Цирроз печени ) ) ) [IBLOCK] => Array ( [ID] => 2 [~ID] => 2 [TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [~TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [CODE] => articles [~CODE] => articles [API_CODE] => [~API_CODE] => [NAME] => Статьи [~NAME] => Статьи [ACTIVE] => Y [~ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [~SORT] => 200 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [~SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [CANONICAL_PAGE_URL] => [~CANONICAL_PAGE_URL] => [PICTURE] => [~PICTURE] => [DESCRIPTION] => Статьи [~DESCRIPTION] => Статьи [DESCRIPTION_TYPE] => html [~DESCRIPTION_TYPE] => html [RSS_TTL] => 24 [~RSS_TTL] => 24 [RSS_ACTIVE] => Y [~RSS_ACTIVE] => Y [RSS_FILE_ACTIVE] => N [~RSS_FILE_ACTIVE] => N [RSS_FILE_LIMIT] => [~RSS_FILE_LIMIT] => [RSS_FILE_DAYS] => [~RSS_FILE_DAYS] => [RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [XML_ID] => content-articles [~XML_ID] => content-articles [TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [~TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [INDEX_ELEMENT] => Y [~INDEX_ELEMENT] => Y [INDEX_SECTION] => Y [~INDEX_SECTION] => Y [WORKFLOW] => N [~WORKFLOW] => N [BIZPROC] => N [~BIZPROC] => N [SECTION_CHOOSER] => L [~SECTION_CHOOSER] => L [LIST_MODE] => [~LIST_MODE] => [RIGHTS_MODE] => S [~RIGHTS_MODE] => S [SECTION_PROPERTY] => Y [~SECTION_PROPERTY] => Y [PROPERTY_INDEX] => I [~PROPERTY_INDEX] => I [VERSION] => 1 [~VERSION] => 1 [LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [~LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [SOCNET_GROUP_ID] => [~SOCNET_GROUP_ID] => [EDIT_FILE_BEFORE] => [~EDIT_FILE_BEFORE] => [EDIT_FILE_AFTER] => [~EDIT_FILE_AFTER] => [SECTIONS_NAME] => Разделы статей [~SECTIONS_NAME] => Разделы статей [SECTION_NAME] => Раздел статей [~SECTION_NAME] => Раздел статей [ELEMENTS_NAME] => Статьи [~ELEMENTS_NAME] => Статьи [ELEMENT_NAME] => Статья [~ELEMENT_NAME] => Статья [REST_ON] => N [~REST_ON] => N [EXTERNAL_ID] => content-articles [~EXTERNAL_ID] => content-articles [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [SERVER_NAME] => sepsisforum.ru [~SERVER_NAME] => sepsisforum.ru ) [SECTION] => Array ( [PATH] => Array ( ) ) [SECTION_URL] => [META_TAGS] => Array ( [TITLE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [BROWSER_TITLE] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени [KEYWORDS] => сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы [DESCRIPTION] => Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени ) )
27 сентября 2023

Определение показаний к введению альбумина у септических пациентов с циррозом печени

#Статья #Исследование #Интенсивная терапия #Альбумин #Цирроз печени

Hu et al. Critical Care (2023) 27:300 

https://doi.org/10.1186/s13054-023-04587-3

Исследование  

Перевод оригинальной статьи «Identification of indications for albumin administration in septic patients with liver cirrhosis» 

Wenhan Hu, Hui Chen1,2, Chencheng Ma1, Qin Sun1, Meicheng Yang 3, Haofei Wang1, Qingyun Peng1, Jinlong Wang1, Chen Zhang1, Wei Huang1, Jianfeng Xie 1 и Yingzi Huang1

1 Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, No. 87, Dingjiaqiao Road, Gulou District, Nanjing 210009, People’s Republic of China. 

2 Department of Critical Care Medicine, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow University, No. 899 Pinghai Road, Suzhou 215000, People’s Republic of China. 

3 The State Key Laboratory of Bioelectronics, School of Instrument Science and Engineering, Southeast University, Nanjing, People’s Republic of China.

Keywords: Sepsis, Liver cirrhosis, Albumin, Time-varying confounder

Ключевые слова: сепсис, цирроз печени, альбумин, временные вмешивающие факторы 


Введение 

Сепсис определяется как нарушенный иммунный ответ (ответ хозяина или host response) на инфекцию, что ведет к развитию угрожающей жизни тяжелой органной дисфункции [1, 2]. Пациенты с циррозом печени и сепсисом имеют худшие исходы по сравнению с пациентами с сепсисом, но без цирроза печени, что можно объяснить свойственными циррозу печени характеристиками в виде шунтирования из портального в системный кровоток, дисбиоза кишечника, увеличения бактериальной транслокации, цирроз-ассоциированной иммунной дисфункции, к тому же нельзя исключить и генетические факторы [3, 4]. Пациенты с сепсисом на фоне цирроза печени представляют собой отдельную популяцию в отношении клинического течения заболевания и его прогноза, и в большей части характеризуются выраженной гемодинамической нестабильностью, снижением коллоидно-онкотического давления и гипоальбуминемией. Следовательно, внутривенное введение альбумина в этой популяции пациентов имеет решающее значение для улучшения прогноза, так как именно здесь альбумин приносит существенную пользу [5, 6].

Несмотря на то, что в некоторых исследованиях пациентов с циррозом печени и сепсисом введение альбумина показало свои потенциально положительные эффекты [7, 8], а роль альбумина в устранении сепсис-индуцированной гипотензии подтверждена в современных клинических руководствах [9], все же еще остаются некоторые противоречия и задачи, что требуют своего решения. Во-первых, недавние исследования, в которых изучалась эффективность альбумина у пациентов с сепсисом на фоне цирроза печени, основное внимание уделяли начальной стадии интенсивной терапии, оставляя без внимания влияние на прогноз динамического введения альбумина на протяжении всего курса клинического течения заболевания. Ведь помимо восстановления внутрисосудистого коллоидно-осмотического давления во время начальной стадии интенсивной терапии, к улучшению исходов могут вести и другие свойства альбумина в виде противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, положительного влияния на целостность сосудистой стенки, транспорт лекарственных средств и выведение оксида азота. Во-вторых, ограниченные данные указывают на потенциальную пользу при поддержании концентрации альбумина в сыворотке более 30 г/л у критически больных пациентов [10, 11], при этом прекрасно спланированное исследование ALBIOS не поддержало какой-либо пользы от инфузии альбумина, но здесь следует учесть то, что из исследования ALBIOS пациенты с циррозом печени исключались [12]. Для септических пациентов с циррозом печени специфическое пороговое значение концентрации сывороточного альбумина, ниже которого начало введения альбумина неизменно ассоциировалось бы со снижением летальности и, тем самым, рассматривалось как терапевтическая необходимость, до настоящего момента не установлено. Более того, действительно ли пороговые значения, полученные для других клинических переменных, а не только для концентраций сывороточного альбумина, могут быть использованы в качестве показаний к инфузии альбумина, до настоящего момента внимательному изучению на подвергались. 

Это исследование в первую очередь было сфокусировано на пациентах с сепсисом и циррозом печени и имело целью как изучение влияния динамического введения альбумина на прогноз, так и выявление потенциальных индикаторов, указывающих на необходимость инфузии альбумина.   

Материалы и методы

Дизайн исследования и участники 

Мы провели ретроспективный анализ базы данных MIMICIV (2.0), что содержит исчерпывающую и очень детальную информацию о четко определенных и охарактеризованных пациентах, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) медицинского центра в Израиле (Beth Israel Deaconess Medical Center) в период между 2008 и 2019 гг. [13]. Два автора получили доступ к базе данных и несли ответственность за экстракцию данных (номера сертификатов 27252652 и 39732765).

В исследовании были включены критически больные взрослые пациенты с циррозом печени, которые отвечали критериям Сепсис-3 (Дополнительный метод А) [2, 14, 15]. Пациенты, пребывание которых в госпитале составило менее 24 часов, которые были идентифицированы как септические за 12 часов до поступления в ОИТ или после 24 часов пребывания в ОИТ, а также пациенты, время пребывания которых в ОИТ было менее 24 часов или более 100 дней, были исключены из исследования. Более того, у тех пациентов, которые поступали в ОИТ более одного раза, анализ проводился только по первому поступлению в ОИТ. Поскольку использовались только общедоступные данные, касающиеся третьих лиц, исследование было признанным не подлежащим к одобрению этическим комитетом по проведению исследований на людях. Сообщение об этом исследовании было сделано в соответствии с отчетами о проведенных исследованиях, используя для этого декларацию RECORD (Observational Routinely-collected health Data) [16]. 

Извлечение переменных и сбор данных

Было собрано три набора данных: исходные данные, данные ежедневных наблюдений и данные об исходах. Из базы MIMIC-IV были извлечены данные, касающиеся первого дня поступления в ОИТ: возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, тип поступления, сопутствующая патология (коморбидность), баллы по шкале последовательной оценки органной дисфункции (SOFA) и данные по каждому компоненту шкалы SOFA. Другие релевантные данные, такие как витальные параметры, данные лабораторных тестов и режимы лечения, были получены на каждый день пребывания в ОИТ. Если переменная записывалась более одного раза на день пребывания в ОИТ, выбиралось такое ее значение, что соответствовало большей тяжести заболевания. Стратегия выбора переменных при многократных измерениях показана в дополнительном файле 1: Таблица S1. Графики измерений и физиологические значения были извлечены из базы данных. Основываясь на исследовании Townsend et al. [17], мы провели тщательную идентификацию источников инфекции с помощью кодов ICD-9-CM и ICD-10-CM, доступных на момент выписки из госпиталя (Дополнительный файл 1: Таблица S2). Септический шок определялся, как применение вазопрессоров и/или при концентрациях сывороточного лактата более 2 ммоль/л. Острое почечное повреждение определялось согласно практическому клиническому руководству по заболеваниям почек: Improving Global Outcomes(KDIGO) [18]. Время до начала введения антибиотиков определялось период между поступлением в ОИТ и началом введения антибиотиков. Переменные, у которых были утеряны более 60% значений, из анализа исключались (Дополнительный файл 1: Таблица S3, Таблица S4) [19]. Для переменных, утерянные значения которых составили менее 60%, было выполнено множественное вычисление путем сопоставления взвешенного прогностического среднего (Дополнительный метод В) [20]. 

Первичное воздействие и исходы 

Основным воздействием, представляющим интерес в этом исследовании, стало ежедневное внутривенное введение альбумина во все время пребывания пациента в ОИТ. Были рассмотрены все пути введения альбумина. Время инфузии альбумина, концентрации раствора альбумина и общее количество введенного альбумина были извлечены из базы данных.

Первичным исходом стала 28-дневная летальность. Вторичными исходами стали: количество свободных от ОИТ дней к 28 дню, количество свободных от госпиталя дней к 28 дню и госпитальная летальность, определяемая как статус выживаемости пациента на момент выписки из госпиталя. 

Статистический анализ

Популяция исследования была категоризирована на тех, кто получил лечение альбумином (группа альбумина) и на тех, кто такого лечения не получил во все время пребывания в ОИТ (группа без альбумина). Значения представлены как средние (стандартное отклонение) или как медиана (межквартильный размах [IQR] для продолженных переменных и как общее количество (проценты) для категориальных переменных. Сравнение между группами проводилось с либо помощью теста X2, либо точного теста Фишера (для категориальных переменных) и с помощью t-теста Стьюдента или U-теста Манна-Уитни (для продолженных переменных). 

Вначале, воздействие альбумина было дихотомизировано как «любая доза против отсутствия дозы» на ежедневной основе. Для определения влияния альбумина на 28-дневную летальность, основываясь на данных долговременных наблюдений, был впервые исследован зависящий от времени характер введения альбумина с помощью моделей предельных структурных пропорциональных рисков Кокса (marginal structural Cox proportional hazards models [MSCM]) со взвешиванием обратной вероятности (Дополнительный метод C) [21]. Вероятность получения инфузии альбумина взвешивалась путем корректировки исходных вмешивающихся факторов (возраст, пол, тип поступления, этническая принадлежность, источник инфекции, концентрации сывороточного альбумина) и путем корректировки зависящих от времени вмешивающихся факторов (оценки по шкале SOFA, концентрации сывороточного лактата, PaO2/FiO2, дозы вазопрессоров, ежедневный темп диуреза, среднее артериальное давление [МАР]) (Дополнительный файл 1: Рисунок S1). Также был проведен расширенный анализ выживаемости Каплан-Мейера, что включил в себя весовые коэффициенты, полученные их маргинальных структурных моделей [22]. Из-за того, что эффект лечения альбумином может различаться в зависимости от времени начала его введения, были использованы MSCM с Heaviside функциями, что позволило оценить, каким образом отношение рисков (HR) смерти на 28 дней изменяется за четыре последовательных недели [23]. Каждому наблюдаемому интервалу было присвоено свое HR. Далее, корреляции были подвергнуты дополнительному изучению в многовариантных моделях Кокса как с фиксированными по времени ковариантами, так и с время-зависимыми ковариантами, в отношении 28-дневной летальности, что дополнило модели эффекта введения альбумина, взвешенных в маргинальных структурных моделях [24]. В многовариантном MSCM мы избежали мультиколинеарности путем удаления высоко коррелируемых ковариант (Дополнительный файл 1: Рисунок S2 и Рисунок S3) и определили подгруппы ковариант, что показали наименьшее значение -2 log L путем поэтапного выбора. И, наконец, расширенные модели пропорциональных рисков Кокса с зависящими от времени вмешивающимися факторами были адаптированы для оценки надежности результатов [25]. 

Анализ чувствительности был проведен после удаления случаев спонтанного бактериального перитонита. Изучение подгрупп было основывалось на нескольких факторах поступления в ОИТ, включая сюда возраст, пол, источник инфекции, оценки по шкалам SOFA и MELD, частоту развития острого почечного повреждения, септический шок, количество тромбоцитов и значения PaO2/FiO2. Для продолженных переменных точки дифференциации были получены либо на основании уже имеющихся знаний, либо на основании межквартильного размаха. 

Во-вторых, мы оценили эффективность введения альбумина, используя для этого клинические параметры в день инфузии альбумина, как индикаторы (показания), на основании которых лечащие врачи-реаниматологи принимали решение о применении или не применении альбумина, включая сюда данные лабораторных тестов (концентрации сывороточного альбумина, концентрации сывороточного лактата), данные физиологических характеристик (МАР) и специфические режимы терапии (норэпинефрин-эквивалентные дозы вазопрессоров). Более детально о настройках пороговых точек показано в дополнительном файле 1: Таблица S5. Схематичные иллюстрации о создании подгрупп показаны в дополнительном файле 1: Рисунок S5. Для изучения влияния введения альбумина на прогноз, взвешенного одновременно с коррекцией на вмешивающиеся факторы (как упоминалось выше), в каждой подгруппе были проведены MSCMs.  

В-третьих, эффекты инфузии альбумина тестировались при различных пороговых точках лабораторных измерений. В начале пороговая точка, основанная на данных, была определена с помощью моделей с повышением точки отсечения на 0.1 г/л сывороточного альбумина до достижения наивысшего значения, при котором инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска 28-дневной смерти. Далее, с помощью повторяющихся моделей со снижением концентрации лактата на 0.1 ммоль/б была определена наименьшая пороговая точка, при которой инфузия альбумина последовательно ассоциировалась со снижением летальности. 

В-четвертых, для дальнейшего изучения эффектов от различных режимов дозирования альбумина на 28-дневную летальность, мы стратифицировали ежедневное воздействие альбумина на пять групп: без воздействия, ≤ 0.5 г/кг, ≤ 1.0 и> 0.5 г/кг, ≤ 1.5 и> 1.0 г/кг и> 1.5 г/кг. Для вычисления весов обратной вероятности нескольких групп были использованы регрессионные модели. Мы также оценили эффекты лечения от различных растворов альбумина (5% и 25%), используя для этого технологию, описанную выше. 

Статистический анализ проводился с помощью R (version 4.2.2), а значения P <0.05 рассматривались как статистически важные. Когда было возможно для множественных сравнений использовалась коррекция Bonferroni. 

Результаты 

Характеристики пациентов 

2 265 септических пациентов с циррозом печени были включены в окончательный анализ (Рис. 1). При наблюдении в течение 28 дней 670 пациентов умерли (29.6%). Данные длительного наблюдения были собраны для 12 441 дней в ОИТ. За пределами этой когорты 1 093 пациентов (48.3%) получили инфузию альбумина по меньшей мере один раз во время пребывания в ОИТ. По сравнению с группой без альбумина пациенты в группе альбумина имели более тяжелое течение заболевания и более высокие оценки по шкале SOFA (5 [IQR, 3–7] vs. 4 [IQR, 2–5]), а также более высокую вероятность перевода на механическую вентиляцию легких (662 [61%] vs. 647 [55%]) и более высокую вероятность развития септического шока (375 [34%] vs. 182 [16%]). На момент поступления в ОИТ частота развития острого почечного повреждения (ОПП) была заметно выше у пациентов в группе альбумина по сравнению с пациентами в группе без альбумина (854 [78%] vs. 619 [53%]). Пациенты из группы альбумина показали существенно более высокую летальность, чем пациенты из группы без альбумина (447 [41%] vs. 223 [19%]). Очень важно, что не наблюдалось существенной разницы в концентрации альбумина на момент поступления в ОИТ между пациентами, получившими альбумин, и пациентами, которые альбумин не получили (Таб. 1). 




Медиана времени начала инфузии альбумина составила 1.0 день (IQR 1.0–2.0) с момента поступления в ОИТ. Начальные и максимальные дозы введённого альбумина составили 0.62 г/кг (IQR 0.32–1.03) и 0.82 г/кг (IQR 0.42–1.19), соответственно. Длительность терапии альбумином составила 2.0 дня (IQR, 1.0–3.0 days), максимум 25.0 дней. На Рисунке 2 показано распределение времени от момента поступления в ОИТ до начала инфузии альбумина (Рис. 2А), а также начальная доза и максимальная ежедневная доза альбумина (Рис. 2В).


Влияние введения альбумина на 28-дневный риск смерти

Согласно результатам, полученным с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, введение альбумина ассоциировалось со снижением вероятности смерти в течение 28 дней наблюдения (HR 0.76 [95% CI 0.61–0.94]) (Таб. 2) (Дополнительный файл 1: Рисунок S7). Распределение взвешенной обратной вероятности в группе альбумина и в группе без альбумина показано в дополнительном файле 1: Рисунок S7. При этом применение функций Heaviside   показало, что такая ассоциация оставалась существенной только в течение первой недели, когда изучение проходило на каждой неделе в течение 28 дней. Результаты многокомпонентного MSCM в общей популяции находились в согласовании с результатами однокомпонентного MSCM (HR 0.64 [95% CI 0.51–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S). Более того, эта ассоциация была подтверждена с помощью расширенной модели пропорциональных рисков Кокса (HR 0.74 [95% CI 0.61–0.89]) (Дополнительный файл 1: Таблица S7). 


Анализ чувствительности 

После исключения пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом осталось 2 079 пациентов. Результаты анализа чувствительности были последовательными в отношении первичного анализа, когда введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности независимо о выбранной модели, однокомпонентной (HR 0.72 [95% CI 0.56–0.92]) или многокомпонентной (HR 0.62 [95% CI 0.49–0.80]) (Дополнительный файл 1: Таблица S8).  

Анализ подгрупп

Введение альбумина было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности у пациентов с оценками по шкале MELD ≥ 20 (HR 0·68 [95% CI 0·54–0·84], у пациентов с септическим шоком (HR 0·65 [95% CI 0·48–0·89]) и при значениях общего билирубина ≥ 3.0 мг/дл (HR 0.61 [95% CI 0·47–0·79]), но здесь не было обнаружено какого-либо взаимодействия. Более важно, существенные взаимодействия были обнаружены среди пациентов с острым почечным повреждением (HR 0.66 [95% CI 0·52–0·83] vs. HR 0.99 [95% CI 0·59–1.67]; P for interaction = 0.019) и низким количеством тромбоцитов (HR 0.59 [95% CI 0·41–0·83] vs. HR 0.94 [95% CI 0·71–1.25]; P for interaction = 0.018).  Но таких интерактивных эффектов в отношении 28-дневной летальности между введением альбумина и различными источниками инфекции обнаружено не было (Дополнительный файл 1: Рисунок S8). 


Показания к введению альбумина

Эффекты введения альбумина оценивались при различных концентрациях альбумина в сыворотке крови (Рис. 3). Мы определили, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда введение альбумина начинается при сывороточных концентрациях от 2.5 до 3.0 г/дл с отношением рисков 28-дневной летальности 0.49 (0.31 to 0.78). Следующие отношения шансов риска 28-дневной летальности были определены, когда начало введения альбумина инициировалось другими четырьмя предустановленными пороговыми значениями концентраций сывороточного альбумина: <2.5 г/дл, 0.88 (0.55 to 1.40); < 3.5 и ≥ 3.0 г/дл, 0.66 (0.42 to 1.04); < 4.0 и ≥ 3.5 г/дл, 0.71 (0.43 to 1.15); и  ≥ 4.0 г/дл, 0.59 (0.31–1.12). При этом наибольшая концентрация сывороточного альбумина, что может послужить триггером принятия решения о введении альбумина и ассоциированная со снижением риска смерти, составила 2.7 г/дл (Дополнительный файл 1: Таблица S9). 

Аналогичным образом при сравнении стратегий лечения альбумином, начатых у пациентов с более высокой временной зависимостью концентраций сывороточного лактата, с пациентами, не получившим лечение альбумином, оказалось, что терапия альбумином существенно улучшает исходы только тогда, когда начинается у пациентов с концентрациями лактата 2.0 ммоль/л и более. Следовательно, мы идентифицировали наименьшую концентрацию сывороточного лактата, что может послужить в качестве триггера начала терапии альбумином и быть ассоциированной со снижением риска 28-дневной смерти, как 2.2 ммоль/л (Дополнительный файл 1: Таблица S10). Мы также наблюдали, что терапия альбумином существенно увеличивает 28-дневную выживаемость только тогда, когда начинается у пациентов с МАР ниже 60 ммHg, при этом отношение рисков составило 0.54 (0.30 to 0.99), независимо от режима дозирования вазопрессоров. Более того, для пациентов, получающих терапию вазопрессорами, оптимальным значением дозы вазопрессоров для начала терапии альбумином стало значение между 0.2 и 0.3 мкг/кг/мин в эквивалентных норэпинефрину дозах. 

Вторичный анализ 

С помощью мультиноминального MSCM, взвешенного для тех же ковариант, что были указаны выше, была показана ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью. Результаты показали, что эффект пользы от инфузии альбумина исчезали тогда, когда ежедневная доза альбумина превышала 1.0 г/кг (ежедневная доза ≤ 1.5 and> 1.0 г/кг: HR 0.81 [95% CI 0.50–1.29]) (Таблица 3). Более того, наш анализ показал, что введение как 25% раствора альбумина, так и 5% раствора альбумина, было ассоциировано со снижением 28-дневной летальности (Дополнительный файл 1: Таблица S11).


Обсуждение 

Наше исследование пациентов с циррозом печени и сепсисом привело к новым результатам, что требуют обсуждения. Во-первых, динамическая инфузия альбумина была ассоциирована со снижением риска смерти на 28 день, особенно когда эта инфузия проводилась в первую неделю заболевания, но только в специфической подгруппе. Во-вторых, у пациентов, которым введение альбумина начиналось в день, когда концентрации сывороточного альбумина находились в пределах 2.5 — 3.0 г/дл, концентрации сывороточного лактата были равны 2 ммоль/л и более, МАР было ниже 60 ммHg и/или режим дозирования вазопрессоров составлял от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (норэпинефрин эквивалент, NEE), мы увидели, что инфузия альбумина может быть наиболее эффективной.

Ранее проведенные исследования показали, что введение альбумина как компонента интенсивной инфузионной терапии может существенно улучшить гемодинамику у пациентов с сепсисом и циррозом печени, но убедительная польза от введения альбумина была показана в исследовании SAFE и только при септическом шоке (при анализе подгрупп) [26]. Наши данные подтверждают эффекты пользы от ежедневного введения альбумина у пациентов с сепсисом и циррозом печени, а исходные подгруппы предполагают, что пациенты в более тяжелым течением заболевания и с большей выраженностью органной дисфункции могут получить пользу от инфузии альбумина. Онкотические возможности альбумина хорошо известны. Более того, альбумин сыворотки крови человека выполняет важнейшие функции у пациентов с циррозом в качестве антиоксиданта, иммуномодулятора и как препарата, оказывающего положительный инотропный эффект, что все вместе может объяснить долговременные ассоциации между инфузией альбумина и прогнозом.        

Очень ограниченные данные доступны в отношении показаний к инфузии альбумина у септических пациентов с циррозом печени. Гипоальбуминемия (как правило, определяемая при снижении концентраций сывороточного альбумина до 30 г/дл и ниже) была прогностическим биомаркером у критически больных пациентов, когда каждое снижение концентрации сывороточного альбумина на 10 г/дл было ассоциировано с увеличением на 137% шансов смерти, с увеличением на 89% заболеваемости и с увеличением на 71% длительности пребывания в госпитале [11]. Коррекция гипоальбуминемии путем инфузии альбумина остается противоречивой. Пилотное исследование показало, что поддержание концентрации сывороточного альбумина на уровне более 30 г/дл приводит к улучшению функции органов, к меньшему положительному балансу жидкости и лучшей переносимости энтерального питания у критически больных пациентов [10]. Мета-анализ контролируемых исследований, изучавших дозо-зависимые эффекты терапии альбумином, привел к гипотезе, что частота осложнений может быть снижена если уровень сывороточного альбумина во время терапии альбумином достигает значений, превышающих 30 г/дл, но при этом не было показано практически никакой пользы в отношении выживаемости [11]. Исследование ALBIOS также признало, что у пациентов с тяжелым сепсисом ежедневное введение альбумина для достижения уровня концентраций альбумина в сыворотке крови 30 г/л или более, по сравнению с введением только лишь кристаллоидных растворов, не улучшает выживаемость на 28 и 90 дни [12]. Наш анализ сформировал достоверную пороговую точку концентрации альбумина в сыворотке крови в 2.7 г/дл, когда введение альбумина соответствовало снижению 28-дневного риска летальности. Более тщательное изучение специфических подгрупп, выведенных на основании клинических параметров в реальном времени, показал, что применение альбумина приносило пользу тогда, когда альбумин вводили септическим пациентам с циррозом печени и уровнем сывороточного альбумина, находившимся в пределах от 2.5 до 3.0 г/дл. Но мы также заметили, что у пациентов с концентрациями сывороточного альбумина менее 2.5 г/дл применение терапии альбумином не приводило к каким-либо значительным положительным эффектам. Такое наблюдаемое нами расхождение, вероятно, может быть объяснено тем обстоятельством, что пациенты в этой конкретной подгруппе на страдали длительным заболеванием, во время которого имеющееся лечение могло бы существенно повлиять на результаты, а скорее всего, здесь мы видим сценарий быстрой смертности [27]. К тому же, несмотря на наши тщательные усилия при коррекции на потенциальные отклонения и предвзятости, некоторые резидуальные вмешивающиеся факторы могли остаться вне нашего внимания. 

Мы также провели изучение потенциальных показаний к инфузии альбумина, исключая гипоальбуминемию, и показали, что инфузия альбумина может быть эффективна, когда проводится у пациентов с нестабильной гемодинамикой, с уровнем сывороточного лактата 2 ммоль/л и более, при МАР ниже 60 ммHg или при режиме дозирования вазопрессоров в пределах от 0.2 до 0.3 мкг/кг/мин (NEE) без оглядки на концентрацию сывороточного альбумина. Несмотря на то, что положительные эффекты инфузии альбумина на статус гемодинамики уже были показаны, четких и ясных критериев до настоящего времени не было. Наше исследование идентифицировало четкие и ясные критерии, основанные на данных, полученных в реальных условиях. 

Модулирующий воспаление эффект альбумина на системном и органном уровне очень зависит от концентраций сывороточного альбумина после терапии, что лишний раз подчеркивает важность выбора надлежащего режима дозирования альбумина [28, 29]. Опубликованные к сегодняшнему дню три рандомизированных контролируемых исследования, в которых оценивались эффекты пользы терапии альбумином у пациентов с циррозом печени и без спонтанного бактериального перитонита, пришли к похожим результатам, что введение альбумина в дозе 1.5 г/кг на первый день и 1 г/кг на третий день не улучшает выживаемость [30—32]. Более того, Thévenot et al. [32] показали более тревожные факты, когда у девяти пациентов после инфузии альбумина развился отек легких, а два из этих пациентов умерли в течение очень короткого времени после инфузии альбумина. Эти результаты валидированы в нашем исследовании. Ассоциация между различными режимами дозирования альбумина и 28-дневной летальностью предполагает, что терапевтический эффект инфузии альбумина компроментируется превышением ежедневной дозы, равной 1.0 г/кг. Протективный онкотический эффект при нарастании капиллярной утечки исчезает, при этом хорошо известно, что синдром капиллярной утечки практически постоянно сопровождает септических пациентов с циррозом печени, у которых ситуация усугубляется еще и нарушениями циркуляции лимфы [33—35]. Увеличение экстравазации альбумина из капилляров может приводить к аккумуляции во внесосудистом пространстве с последующей перегрузкой жидкостью [36]. В качестве резюме, с клинической точки зрения мы полагаем, что следует избегать введения больших объемов альбумина у пациентов с ярко выраженными признаками нарушений проницаемости лёгочных капилляров, а также решать вопрос об инфузии альбумина только после тщательной оценки функции сердца и объемного статуса. 

Необходимо прояснить несколько ограничений нашего исследования. Первое, наше исследование базировалось на электронных историях болезни, что ведутся в рутинной клинической практике и для которых характерны неточности и потери данных. Для удержания статистической мощности мы использовали множественное вменение путем сопоставления взвешенного прогностического среднего для снижения риска предвзятости, связанного с потерянными данными. Второе, дизайн, построенный на единственном источнике данных, требует дальнейшей валидации для подтверждения эффектов пользы. Третье, очень важно знать, что база MIMIC-IV собирает данные в течение десяти лет, следовательно, на наши результаты могут повлиять изменения в клинических руководствах по лечению сепсиса и цирроза печени, что случились за эти 10 лет, а это может повлиять на клиническую значимость полученных нами результатов. Четвертое, в наше исследование были включены пациенты из четко определенной и охарактеризованной когорты. Тем самым, пороговое значение, полученное нами, не может применяться у других пациентов. Пятое, действительно ли те эффекты пользы, что мы наблюдали, связаны с самим лечением сепсиса, или с осложнениями, свойственными циррозу печени, или с сочетанием того и другого, остается вопросом, который требуется решить в следующих исследованиях, как и терапевтические эффекты альбумина у септических пациентов с циррозом печени и без цирроза печени.   

Выводы

Динамическое введение альбумина предоставляет значительную пользу в контексте выживаемости к 28 дню у септических пациентов с циррозом печени, особенно из специфической подгруппы. Концентрации сывороточного альбумина, сывороточный лактат, МАР и режим дозирования вазопрессоров могут послужить в качестве модификаторов эффективности лечения и их следует рассматривать при принятии решения о начале инфузии альбумина. Большие количества альбумина в инфузии (> 1.0 г/кг) следует вводить с чрезвычайной осторожностью у пациентов с явными признаками нарушений проницаемости легочных капилляров. Для подтверждения полученных нами результатов требуется проведение международного проспективного интервенционного исследования. 

 

Новые публикации

Все публикации