Ограничения доказательной медицины вынуждают применять персонализированную медицину

Intensive Care Med 2024 doi.org/10.1007/s00134-024-07528-y

The limitations of evidence‑based medicine compel the practice of personalized medicine

Sharon Einav and Michael O’Connor

Принятие решений в условиях интенсивной терапии является сложным, полным неопределенности и стрессовым. Врач интенсивной терапии принимает около 100 решений при лечении 6 пациентов [1] и до 244 специальных решений в течение 24-часовой смены. Большинство из них представляют собой сложные, событийно обусловленные комбинации диагностических обследований и терапевтических вмешательств [2]. Тем не менее, специалисты по интенсивной терапии полагаются на убеждение, что доказательства определяют их решения у постели больного. Идея о том, что доказательства находятся у нас под рукой и легко доступны для поддержки принятия решений, является иллюзией. PubMed включает более 35 миллионов исследований, а существующие поисковые системы неэффективны [3]. Поэтому специалисты-практики все чаще полагаются на некоторый синтез литературы при принятии решений. Учебники обычно устаревают к моменту их печати. Кокрейновская библиотека содержит большое количество систематических обзоров, но менее 500 из них посвящены темам, связанным с интенсивной терапией. И чаще всего метаанализы показывают, что очень большие эффекты и преимущества в отношении смертности, наблюдаемые в ранних исследованиях, уменьшаются или полностью исчезают в более поздних исследованиях [4].

Даже обширная литература, собранная в рамках современных обзоров, часто не может быть хорошо экстраполирована на индивидуальную клиническую ситуацию. Обновления производятся в соответствии с мнением редактора, а экспертные оценки контента проводятся каждые 2 года. Современные обзоры охватывают около 440 журналов, в то время как в настоящее время публикуется более 30 000 биомедицинских журналов [5]. Upto-Date также стремится использовать критерии оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE) для своих рекомендаций. Но, как и всякая другая систематическая оценка литературы, большинство этих рекомендаций основано на экспертном мнении их авторов и редакции [6]. В конечном счете, когда требуется быстрое принятие решений, опытный врач интенсивной терапии вынужден принимать необходимые специальные решения, не обращаясь к имеющимся доказательствам.

И какова ценность существующих доказательств? Вселенная клинических вопросов огромна; количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для их информирования ограничено и невелико. Хуже того, немногие из этих исследований безупречны, многие недостаточно убедительны, и с каждым днем все большее количество этих исследований устаревает. РКИ часто слишком упрощают сложность прикроватной реальности. Проводить высококачественные исследования в области интенсивной терапии исключительно сложно. В целом, исследования интенсивной терапии сталкиваются с необходимостью выбора между набором небольшого числа пациентов, отвечающих очень строгим требованиям включения, и большим количеством пациентов, отвечающих более либеральным требованиям. Строгий охват приводит к низким показателям набора участников и часто к исследованиям, которые не имеют достаточной мощности или прекращаются до их завершения. Даже при наличии разрешительных критериев в большинстве крупных многоцентровых исследований с трудом удается набрать пациентов с общими диагнозами из расчета примерно 1 пациент на учреждение в месяц [7, 8]. В результате большинство РКИ интенсивной терапии, проведенных до появления коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), не смогли получить новые данные для принятия терапевтических решений [9].

Хотя все журналы по интенсивной терапии поддержали заявление CONSORT, одно исследование показало, что полнота отчетности не улучшилась [10]. Чем менее тщательно отбирается популяция пациентов, тем труднее может быть продемонстрирована польза терапии [11]. Этот феномен был впервые продемонстрирован JohnIoannidis [12] и очень кратко описан в статье, опубликованной в журнале New Yorker: “The truth wears off” [13]. Действительно, подтвердить существующую практику на удивление сложно [14]. Более того, врачи по-прежнему не понимают, что означает значение p, равное 0,05; если наблюдаемый эффект является реальным эффектом и исходное значение p равно 0,05, попытки воспроизвести этот результат примерно в половине случаев приведут к значению p, превышающему 0,05 [15].

Доказательства этого можно найти в трех десятилетиях многоцентровых исследований интенсивной терапии, в которых были предложены методы, которые не удалось воспроизвести, такие как супрафизиологическая оксигенация, периоперационная бета-блокада, заместительная стероидная терапия, жесткий гликемический контроль, высокое положительное давление в конце выдоха при ОРДС, ранняя целенаправленная терапия, рекомбинантный активированный протеин С человека (АРС) и терапевтическая гипотермия. Рекомендации обычно основаны на метаанализе и поэтому считаются более важными, чем индивидуальное суждение. Единственному обзору, который систематически оценивал качество метаанализа в литературе по интенсивной терапии, уже 20 лет. Было выявлено общее низкое качество проверки в 139 отчетах. Менее трети обзоров были оценены как имеющие минимальные или незначительные недостатки [16]. Многие метаанализы ограниченыплохими методами поиска [17].

Во многих случаях элементы «Популяция», «Вмешательство», «Сравнение» и «Результат» (PICO) изменяются в зависимости от разработки протокола и публикации [18]. Одним из наиболее частых изменений является повышение статистически значимого вторичного результата до уровня первичного [19]. Мета-анализ, как и учебники, требует огромных усилий в течение длительного периода времени. Как и учебники, они тоже могут устареть, когда наконец станут общедоступными. Они также настолько ресурсоемки, что проводить метаанализ по каждому значимому клиническому вопросу непрактично ни с финансовой, ни с логистической точки зрения. Один поиск PICO может дать 2 000–10 000 ссылок. Эксперты проверяют их и сужают до 100–300 ссылок. Извлечение данных из любых ссылок, соответствующих критериям, требует дальнейшей экспертной работы.

И даже те немногие статьи, которые были отобраны для извлечения данных, вероятно, страдают от неразрешенной неоднородности и предвзятости. Статистический анализ, написание и редакционная рецензия — все это приводит к дополнительным задержкам и затратам ресурсов. Весь процесс может занять до двух лет, и в конечном итоге многие метаанализы не делают ничего, кроме подтверждения того, что эксперты-практики уже считали само собой разумеющимся. Следствием этой реальности является то, что большинство рекомендаций в руководствах часто не основаны на доказательствах высокого качества [20, 21]. В отсутствие высококачественных или убедительных доказательств эксперты используют свой опыт и здравые суждения для синтеза «наилучших возможных доказательств». Включение личных предубеждений в литературу, которая в настоящее время считается нашим лучшим доказательством, приводит к выводу, столь лаконично изложенному Kavanagh , что «… не ясно, что мнение добросовестного, рассудительного, хорошо образованного и опытного врача обязательно будет хуже систематизированного мнения» [22].

Наконец, стоимость ответа на многие вопросы может оказаться больше, чем польза от знания ответа [23]. Новые методы исследований, в том числе последовательные серии дополнительных исследований различных типов, адаптивные и платформенные исследования, повышенная интеграция между клиническими испытаниями и практикой, а также основные наборы результатов, — все это отражает попытки лучше имитировать реальность [24]. Однако усилия по повышению скорости проведения клинических испытаний, скорее всего, приведут к получению доказательств более низкого качества с более высокой скоростью. Поскольку наше понимание биологии улучшилось, мы

признали, что многие синдромы (ОРДС, сепсис) имеют разные фенотипы, при этом разные фенотипы имеют разную совокупность причин и, возможно, требуют разных методов лечения. Аналогичным образом, многие распространенные заболевания (например, диабет, астма) все чаще признаются имеющими важные различные фенотипы, которые, в свою очередь, требуют специфической и различной терапии.

Более старые клинические исследования, в которых не проводилось различие между фенотипами, требующими разных методов лечения, устарели. В большинстве таких исследований, вероятно, участвовали пациенты, которым оцениваемые вмешательства не принесли пользы или даже причинили вред (неоднородность эффектов лечения) [25]. Символично, что анализ данных испытаний действительно все больше учитывает неопределенность и улучшает исследование гетерогенности [24]. Более глубокое понимание механизма заболевания позволит разработать более специфические методы лечения за меньшее время и с меньшим количеством пациентов. Исследования омики — геномики, транскриптомики, протеомики — позволят разработать и усовершенствовать более таргетные методы лечения, чем традиционный подход к фенотипу. Однако прикроватные инструменты для идентификации фенотипов по-прежнему отсутствуют, остается неясным, можно ли и каким образом использовать фенотипы для определения лечения [26], и эти инструменты в настоящее время недоступны в странах со средним и низким уровнем дохода.

Причинно-следственные выводы также могут быть сделаны на основе данных наблюдений [27, 28]. Остаётся надеяться, что прорывы в машинном обучении и больших языковых моделях не только улучшат, но и сделают эффективное использование этих данных доступным для всех. Тем временем многие научные дисциплины не могут проводить рандомизированные исследования для оценки гипотез (например, эволюционная биология, астрофизика) и вместо этого применяют критерии Брэдфорда-Хилла [29] для оценки гипотез и наблюдений, которые либо подтверждают, либо опровергают их [30].

Арчи Кокрейн заявил, что рандомизированные контролируемые исследования следует «применять надлежащим образом» [31]. Подходящее применение означает, что врачи должны быть лучше обучены байесовскому мышлению и применять свое понимание фундаментальной и клинической науки к конкретному пациенту (Fig 1). По словам Дэвида Сакетта, основателя первого отдела клинической эпидемиологии: «Доказательная медицина не ограничивается рандомизированными исследованиями и метаанализами. Без клинического опыта практика рискует оказаться под тиранией доказательств. Ведь даже превосходные внешние доказательства могут оказаться неприменимыми или неподходящими для отдельного пациента» [32].

References

1. McKenzie MS, Auriemma CL, Olenik J, Cooney E, Gabler NB, Halpern SD (2015) An observational study of decision making by medical intensivists. Crit Care Med 43(8):1660–1668. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 001084

2. Lundgrйn-Laine H, Kontio E, Perttilд J, Korvenranta H, Forsstrцm J, Salanter S (2011) Managing daily intensive care activities: an observational study concerning ad hoc decision making of charge nurses and intensivists. Crit Care 15(4):R188. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc103 41

3. Is Google getting worse? A longitudinal investigation of SEO spam in search engines. Bevendorff J, Wiegmann M, Potthast M. Stein B chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://downl oads. webis. de/ publi catio ns/ papers/ beven dorff_ 2024a. pdf. Last accessed 18-April-2024.

4. Pereira TV, Horwitz RI, Ioannidis JP (2012) Empirical evaluation of very large treatment effects of medical interventions. JAMA 308(16):1676–1684. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2012. 13444

5. Fire M, Guestrin C (2019) Over-optimization of academic publishing metrics: observing Goodhart’s Law in action. Gigascience. 8(6):53.https:// doi. org/ 10. 1093/ gigas cience/ giz053

6. Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH (2017) UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open 7(11):e018593. https:// doi. org/ 10.1136/ bmjop en- 2017- 018593

7. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group (2001) Efficacy and safety of recombinant

human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344(10):699–709. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJM2 00103 08344 1001

8. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, Dhainaut JF, Douglas IS, Finfer S, Gеrdlund B, Marshall JC, Rhodes A, Artigas A, Payen D, Tenhunen J, Al-Khalidi HR, Thompson V, Janes J, Macias WL, Vangerow B, Williams MD (2012) Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 366(22):2055–2064. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1202 290

9. Santacruz CA, Pereira AJ, Celis E, Vincent JL (2019) Which multicenter randomized controlled trials in critical care medicine have shown reduced mortality? A systematic review. Crit Care Med 47(12):1680–1691. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 004000

10. Stevens A, Shamseer L, Weinstein E, Yazdi F, Turner L, Thielman J, Altman DG, Hirst A, Hoey J, Palepu A, Schulz KF, Moher D (2014) Relation of completeness of reporting of health research to journals’ endorsement of reporting guidelines: systematic review. BMJ 25(348):g3804. https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. g3804

11. van Wely M (2014) The good, the bad and the ugly: meta-analyses. Hum Reprod 29(8):1622–1626. https:// doi. org/ 10. 1093/ humrep/deu127

12. Ioannidis JP (2005) Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA 294(2):218–228. https:// doi. org/ 10. 1001/jama. 294.2. 218

13. https:// www. newyo rker. com/ magaz ine/ 2010/ 12/ 13/ the- truth- wearsoff. Last accessed 18-April-2024.

14. Prasad V, Vandross A, Toomey C, Cheung M, Rho J, Quinn S, Chacko SJ, Borkar D, Gall V, Selvaraj S, Ho N, Cifu A (2013) A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical practices. Mayo Clin Proc 88(8):790–798. https:// doi. org/ 10. 1016/j. mayocp. 2013. 05. 012

15. Goodman SN (1992) Stat Med 11:875–879

16. Delaney A, Bagshaw SM, Ferland A, Manns B, Laupland KB, Doig CJ (2005) A systematic evaluation of the quality of meta-analyses in the critical care literature. Crit Care 9(5):575–582. https:// doi. org/ 10. 1186/ cc3803

17. Hopewell S, Clarke M, Lefebvre C, Scherer R (2007) Handsearching versus electronic searching to identify reports of randomized trials. Cochrane Database Syst Rev 2007(2):1. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. MR000 001. pub2

18. Siebert M, Caquelin L, Madera M, Acosta-Dighero R, Naudet F, Roquй M (2023) Assessing the magnitude of changes from protocol to publicationa survey on cochrane and non-cochrane systematic reviews. PeerJ 2(11):e16016. https:// doi. org/ 10. 7717/ peerj. 16016. PMID: 37810 785; PMCID: PMC10 552742

19. Page MJ, McKenzie JE, Kirkham J, Dwan K, Kramer S, Green S, Forbes A (2014) Bias due to selective inclusion and reporting of outcomes and analyses in systematic reviews of randomised trials of healthcare interventions. Cochrane Database Syst Rev 2014(10):35. https:// doi. org/ 10.1002/ 14651 858. MR000 035. pub2

20. Lee DH, Vielemeyer O (2011) Analysis of overall level of evidence behind Infectious Diseases Society of America practice guidelines. Arch Intern Med 171(1):18–22. https:// doi. org/ 10. 1001/ archi ntern med. 2010. 482

21. Einav S, Kaufman N, O’Connor M (2015) Can anesthesiologists help? Analysis of the american heart association-emergency cardiac care recommendations for cardiopulmonary resuscitation, with a focus on management of airway and breathing. Anesth Analg 120(2):484–490. https:// doi. org/ 10. 1213/ ANE. 00000 00000 000560

22. Kavanagh BP (2009) The GRADE system for rating clinical guidelines. PLoS Med 6(9):e1000094. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pmed. 10000 94

23. Detsky AS (1989) Are clinical trials a cost-effective investment? JAMA 262(13):1795–1800

24. Granholm A, Alhazzani W, Derde LPG, Angus DC, Zampieri FG, Hammond NE, Sweeney RM, Myatra SN, Azoulay E, Rowan K, Young PJ, Perner A, Mшller MH (2022) Randomised clinical trials in critical care: past, present and future. Intensive Care Med 48(2):164–178. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134- 021- 06587-9

25. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC (2015) Implications of heterogeneity of treatment effect for reporting and analysis of randomized trials in critical care. Am J Respir Crit Care Med 192(9):1045–1051. https:// doi. org/ 10. 1164/ rccm. 201411- 2125CP

26. van Amstel RBE, Kennedy JN, Scicluna BP, Bos LDJ, Peters-Sengers H, Butler JM, Cano-Gamez E, Knight JC, Vlaar APJ, Cremer OL, Angus DC, van der Poll T, Seymour CW, van Vught LA (2023) Uncovering heterogeneity in sepsis: a comparative analysis of subphenotypes. Intensive Care Med 49(11):1360–1369. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07239-w

27. Hernбn MA, Wang W, Leaf DE (2022) Target trial emulation: a framework for causal inference from observational data. JAMA 328(24):2446–2447. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2022. 21383

28. Dahabreh IJ, Bibbins-Domingo K (2024) Causal inference about the effects of interventions from observational studies in medical journals. JAMA. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 2024. 7741

29. Hill AB (1965) The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 58(5):295–300

30. Fedak KM, Bernal A, Capshaw ZA, Gross S (2015) Applying the Bradford Hill criteria in the 21st century: how data integration has changed causal inference in molecular epidemiology. Emerg Themes Epidemiol 30(12):14. https:// doi. org/ 10. 1186/ s12982- 015- 0037-4

31. Cochrane A. Effectiveness and efficiency: random reflections on health services. Report on randomised controlled trials (RCTs). Published: 01/06/1972. ISBN: 0900574178. Nuffield Trust. https:// www. nuffi eldtr ust.org. uk/ resea rch/ effec tiven ess- and- effic iency- random- refle ctions- onhealth-servi ces. Last accessed 18-April-2024

32. Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS (1996) Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. BMJ 312(7023):71–72.https:// doi. org/ 10. 1136/ bmj. 312. 7023. 71