Норэпинефрин при септическом шоке: такое уж несомненное благо?

AJRCCM Articles in Press. Published August 19, 2020 as 10.1164/rccm.202006-2301ED

the American Thoracic Society

Норэпинефрин при септическом шоке: такое уж несомненное благо?

Перевод оригинальной статьи «Norepinephrine in Septic Shock: A Mixed Blessing»

Fabrice Uhel, MD, PhD and Tom van der Poll, MD, PhD

Center for Experimental and Molecular Medicine, Amsterdam University Medical Centers, location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherland

Division of Infectious Diseases, Amsterdam University Medical Centers, location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands

Key words: Sepsis, Septic shock, Norepinephrine, Immunity

Ключевые слова: сепсис, септический шок, норэпинефрин, иммунитет

Сепсис, определяемый, как дисрегуляция иммунного ответа на инфекцию, что приводит к развитию органной дисфункции, не только наиболее частая причина, определяющая госпитальную летальность, но и причина все более возрастающих расходов общественного здравоохранения [1]. Септический шок - наиболее тяжелая форма сепсиса, что характеризуется персистирующей гипотензией и гиперлактатемией даже несмотря на адекватно проводимую интенсивную инфузионную терапию [2]. Такие гемодинамические нарушения происходят даже несмотря на увеличение концентрации эндогенных катехоламинов, эпинефрина и норэпинефрина, как части архетипического ответа на стресс «борись или беги», что в значительной степени связано со снижением чувствительности адренорецепторов и изменениями в адренэргической системе сигнализации [3]. И для того, чтобы преодолеть такие изменения и, тем самым, восстановить перфузию тканей, с целью лечения пациентов с септическим шоком назначаются супрафизиологические дозы катехоламинов. На сегодня, препаратом первой линии при лечении септического шока среди всех вазопрессоров остается норэпинефрин (норадреналин) [4]. Мы не подвергаем сомнению жизнесохраняющую роль норэпинефина, но не можем обойти вниманием и те факты, что все больше и больше становятся доступными для нас благодаря современным экспериментальным исследованиям и которые говорят нам о том, что длительное применение, особенно в высоких дозах, норэпинефрина может вызывать у пациентов неблагоприятные эффекты, обусловленные воздействием норэпинефрина на иммунитет, метаболизм и коагуляцию [5, 6]. В частности, преклинические данные свидетельствуют о том, что лечение норэпинефрином может оказывать иммуносупресивное воздействие, что, в свою очередь, может способствовать развитию инфекции и все это потому, что норэпинефрин модифицирует фенотип тех лейкоцитов, что подверглись бактериальному нападению таким образом, что эти лейкоциты начинают меняют свой профиль на противовоспалительный со снижением продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли -α) вместе с увеличением продукции противовоспалительных цитокинов (IL-10), что, в конечном итоге, приводит к бактериальному росту как in vitro, так и в животных моделях (7 - 10). Впрочем, до настоящего времени иммунологические эффекты норадреналина на людях никогда подробно не исследовались.

Так, Stolk and colleagues сообщают о достаточном количестве исследований, что поддерживают гипотезу о том, что норэпинефрин обладает противовоспалительными эффектами при его применении для лечения сепсиса [11]. В исследованиях in vitro норэпинефрин снижает продукцию провоспалительных медиаторов и свободных радикалов кислорода с одновременным увеличением продукции IL-10 лейкоцитами и моноцитами, стимулированными микроорганизмами или их компонентами, среди которых липополисахарид (LPS), основной компонент внешней мембраны грамм-отрицательных бактерий. Эффекты норэпинефрина дозозависимые и, в основном, реализуются через β2-адренорецепторы и ассоциированы с общим снижением метаболизма клетки (гликолиз и окислительное фосфорилирование). Эксперименты in vivo на мышах, модели с LPS и с полимикробным сепсисом, воспроизводили противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты норэпинефрина при его длительном введении с помощью микронасосов, при этом норэпинефрин изменял соотношение про- и противовоспалительных цитокинов в плазме в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов, что приводило к дальнейшему распространению бактерий. У здоровых субъектов, которым внутривенно вводили LPS, норэпинефрин в плазме крови вызывал умеренное снижение уровня провоспалительного интерферон гамма-индуцибельного протеина (англ. nterferon gamma-induced protein-10 или CXCL10) с одновременным увеличением уровня IL-10, что опять же свидетельствует о противовоспалительном эффекте. И, наконец, в обсервационной когорте, состоящей из 192 пациентов с сепсисом, режим дозирования норэпинефрина коррелировал со снижением соотношения TNF-α/IL-10, что соответствует большему количеству противовоспалительных цитокинов, однако этот эффект смягчался у тех пациентов, которые долгое время принимали ß-блокаторы [11]. Несомненно, что Stolk and colleagues заслуживают самых высоких оценок за свой прекрасный и тщательный анализ, однако их исследование не дает понимания, каким же образом лечение норэпинефрином может влиять на неблагоприятные клинические исходы. К примеру, в одном из исследований сообщалось о наличии независимой связи между применением норэпинефрина и летальностью у пациентов с септическим шоком [12], однако потребуется еще время для того, чтобы определить, действительно ли противовоспалительные эффекты норэпинефрина приводят к увеличению чувствительности ко вторичной инфекции у пациентов с септическим шоком. К тому же, Stolk and colleagues ограничили свой анализ эффектов норэпинефрина на состояние иммунной системы исключительно измерением уровней TNF-α и IL-10 в плазме крови в ущерб пониманию роли в развитии иммуносупрессии при сепсисе таких механизмов, как влияние экспрессии главного комплекса гистосовместимости II класса на циркулирующие моноциты и дисфункцию Т-лимфоцитов [11].

Может ли такое накопление доказательств о потенциальных неблагоприятных эффектах норэпинефрина привести нас к выводу о том, что норэпинефрину пора «подавать в отставку»? Конечно же нет. На протяжении более, чем пятидесятилетней истории его применения, норэпинефрин остается препаратом первой линии при проведении вазопрессорной поддержки, показывая свою безопасность и хороший профиль переносимости у пациентов с септическим шоком. Тем не менее, исследование Stolk and colleagues пополняет копилку исследований, которые призывают к тому, чтобы провести ревизию наших практических подходов при лечении сосудистой дисфункции у пациентов с септическим шоком. Тренд «меньше - лучше» (англ.“less is more”) показывает, что снижение дозы норэпинефрина согласно более низкому целевому значению артериального давления при лечении пациентов с септическим шоком безопасно [13]. К тому же, уже проведены исследования множества разнообразных не-адренэргических вазопрессоров, как альтернативной или дополнительной к катехоламинам терапии, из которых наиболее многообещающим является вазопрессин [14]. Несмотря на отсутствие пользы в контексте общей летальности при применении только лишь вазопрессина по сравнению с норэпинефрином, его сочетанное применение с норэпинефрином позволяет снизить режим дозирования последнего, что может, в свою очередь, снизить негативное влияние адренэргического вазопрессора на иммунный ответ. И в этом ключе важно то, что Stolk and colleagues показали, что в отличие от норэпинефрина вазопрессин не оказывает никакого влияния на иммунный ответ ни in vitro, ни in vivo [11]. К тому же, Stolk and colleagues предположили, что применение ß-блокаторов может быть привлекательной стратегией в целях не только снижения избыточного ответа на адренэргический стресс, но и в целях модулирования функции клеток иммунной системы. Одноцентровое исследование, в котором изучался эффект от эсмолола у пациентов с тяжелым сепсисом/септическим шоком и тахикардией, показало, что такой подход снижает потребность в вазопрессорной терапии, улучшает производительность сердца и повышает выживаемость пациентов [15].

Исследование Stolk and colleagues представило первые доказательства того, что норэпинефрин при применении его у человека, оказывает противовоспалительное действие [11]. А учитывая то, что сам по себе септический шок связан с глубоким подавлением разнообразных иммунных ответов, врожденных и адаптивных, введение норэпинефрина может еще больше склонить чашу весов в сторону ослабления иммунитета у уже уязвимого пациента. Даже несмотря на то, что норэпинефрин остается лучшим вариантом при лечении сосудистой дисфункции при септическом шоке, нам следует прилагать все усилия для того, чтобы максимально использовать его положительные гемодинамические свойства при одновременном ограничении его нежелательных иммунологических побочных эффектов.

Список литературы

1. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, Colombara DV, Ikuta KS, Kissoon N, Finfer S, Fleischmann-Struzek C, Machado FR, Reinhart KK, Rowan K, Seymour CW, Watson RS, West TE, Marinho F, Hay SI, Lozano R, Lopez AD, Angus DC, Murray CJL, Naghavi M. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020; 395: 200-211.

2. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, Angus DC, Rubenfeld GD, Singer M, Sepsis Definitions Task F. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 775-787.

3. Levy B, Collin S, Sennoun N, Ducrocq N, Kimmoun A, Asfar P, Perez P, Meziani F. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside. Intensive Care Med 2010; 36: 2019-2029.

4. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, Rochwerg B, Rubenfeld GD, Angus DC, Annane D, Beale RJ, Bellinghan GJ, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, French CJ, Fujishima S, Gerlach H, Hidalgo JL, Hollenberg SM, Jones AE, Karnad DR, Kleinpell RM, Koh Y, Lisboa TC, Machado FR, Marini JJ, Marshall JC, Mazuski JE, McIntyre LA, McLean AS, Mehta S, Moreno RP, Myburgh J, Navalesi P, Nishida O, Osborn TM, Perner A, Plunkett CM, Ranieri M, Schorr CA, Seckel MA, Seymour CW, Shieh L, Shukri KA, Simpson SQ, Singer M, Thompson BT, Townsend SR, Van der Poll T, Vincent JL, Wiersinga WJ, Zimmerman JL, Dellinger RP. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med 2017; 43: 304-377.

5. Andreis DT, Singer M. Catecholamines for inflammatory shock: a Jekyll-and-Hyde conundrum. Intensive Care Med 2016; 42: 1387-1397.

6. Stolk RF, van der Poll T, Angus DC, van der Hoeven JG, Pickkers P, Kox M. Potentially Inadvertent Immunomodulation: Norepinephrine Use in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 550-558.

7. van der Poll T, Jansen J, Endert E, Sauerwein HP, van Deventer SJ. Noradrenaline inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor and interleukin 6 production in human whole blood. Infect Immun 1994; 62: 2046-2050.

8. Elenkov IJ, Hasko G, Kovacs KJ, Vizi ES. Modulation of lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha production by selective alpha- and beta-adrenergic drugs in mice. J Neuroimmunol 1995; 61: 123-131.

9. Lyte M, Bailey MT. Neuroendocrine-bacterial interactions in a neurotoxin-induced model of trauma. J Surg Res 1997; 70: 195-201.

10. Lyte M, Freestone PP, Neal CP, Olson BA, Haigh RD, Bayston R, Williams PH. Stimulation of Staphylococcus epidermidis growth and biofilm formation by catecholamine inotropes. Lancet 2003; 361: 130-135.

11. Stolk RF, van der Pasch, E, Naumann, F., Schouwstra, J. Bressers, S., van Herwaarden, T., Gerretsen, J. Schambergen, R., Ruth, M., van der Hoeven, H., van Leeuwen, H., Pickkers, P., Kox, M. Norepinephrine dysregulates the immune response and compromises host defense during sepsis. Am J Respir Crit Care Med [online ahead of print] 10 June 2020; https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202002-0339OC.

12. Povoa PR, Carneiro AH, Ribeiro OS, Pereira AC, Portuguese Community-Acquired Sepsis Study G. Influence of vasopressor agent in septic shock mortality. Results from the Portuguese Community-Acquired Sepsis Study (SACiUCI study). Crit Care Med 2009; 37: 410-416.

13. Lamontagne F, Day AG, Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, Hylands M, Radermacher P, Chretien JM, Beaudoin N, Hebert P, D'Aragon F, Meziani F, Asfar P. Pooled analysis of higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy septic and vasodilatory shock. Intensive Care Med 2018; 44: 12-21.

14. Russell JA. Vasopressor therapy in critically ill patients with shock. Intensive Care Med 2019; 45: 1503-1517.

15. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, Rehberg S, Kampmeier T, Ligges S, Orecchioni A, D'Egidio A, D'Ippoliti F, Raffone C, Venditti M, Guarracino F, Girardis M, Tritapepe L, Pietropaoli P, Mebazaa A, Singer M. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA 2013; 310: 1683-1691.