Клиренс воспалительных цитокинов у пациентов с септическим острым повреждением почек при почечно-заместительной терапии с фильтром EMic
Lumlertgul et al. Crit Care (2021) 25:39
Исследование
Клиренс воспалительных цитокинов у пациентов с септическим острым повреждением почек при почечно-заместительной терапии с применением фильтра EMic (исследование Clic-AKI study)
Перевод оригинальной статьи «Clearance of inflammatory cytokines in patients with septic acute kidney injury during renal replacement therapy using the EMiC2 filter (Clic-AKI study)»
Keywords: EMiC2 filter, Middle cut-off, High cut-off, Extracorporeal blood purification, Sepsis, Removal, Acute kidney injury, CRRT, Kidney replacement therapy, Clic-AKI study
Ключевые слова: фильтр EMic, средняя отсечка, высокая отсечка, экстракорпоральное очищение крови, сепсис, острое повреждение почек, ПЗТ
Введение
Сепсис - угрожающее жизни состояние, при котором неконтролируемый выброс про- и противовоспалительных цитокинов может привести к развитию повреждения органов и, тем самым, увеличивать летальность [1]. Пациенты с сепсисом нуждаются в поддерживающей терапии [2]. Пациентам, находящимся в критическом состоянии, и у которых развилось острое повреждение почек, необходимо проводить почечно-заместительную терапию (ПЗТ) [3]. К тому же ПЗТ позволяет также проводить и экстракорпоральное очищение крови (ЭОК). Для объяснения потенциальной пользы от ЭОК имеется несколько гипотез. Гипотеза «пиковой концентрации» предполагает, что при ЭОК удаляется избыточное количество про- и противовоспалительных медиаторов со снижением их концентрации ниже токсического порога [4, 5]. «Цитокиновая гипотеза» предполагает, что удаление цитокинов снижает градиент цитокинов между тканями и кровотоком, что способствует хемотаксису лейкоцитов в инфицированных тканях [6]. Гипотеза «цитокинового порога для модуляции иммунного ответа» связывает удаление цитокинов из интерстиция и тканей в кровоток [7]. И наконец, «клеточная гипотеза» говорит о том, что эффекты от ЭОК связаны с ре-программированием иммунных клеток [8, 9]. На сегодня предложены несколько методик ПЗТ в виде либо высокообъемной гемофильтрации (англ. high-volume haemofiltration или HVHF), при которой применяются высокопроницаемые мембраны (англ. high cut-off или HCO) и адсорбция, либо в виде плазмафереза [10]. Гемофильтрация с высокопроницаемыми мембранами, в которых точка отсечения достигает 60 кДа, показали свои возможности в виде более высокого клиренса цитокинов по сравнению с обычными мембранами (15 - 30 кДа), однако клинические результаты, такие как улучшение гемодинамики, снижения баллов при оценке шкалам и выживаемость, остаются противоречивыми [11 - 17]. Также, нерешенными проблемами здесь остаются потери альбумина, белков, микронутриентов и антибиотиков [18, 19].
Основу фильтра EMiC2 (Fresenius, Bad Homburg, Germany) составляет полисульфоновая (ПС) мембрана с точкой отсечения в 45 кДа. Одни исследования показали снижение уровня миоглобина и k-свободных легких цепочек при применении этого фильтра, однако фактическое их удаление фильтром не исследовалась [20 - 23]. В других исследованиях было показано более высокое удаление каппа легких цепочек (23 кДа), β2-микроглобулина (17 кДа), миоглобина (17 кДа), IL-6 и IL-8 у пациентов, которым проводилась ПЗТ с фильтром EMiC2, по сравнению со стандартными высоко-поточными мембранами [24 - 27]. Продолженный вено-венозный гемодиализ (англ. veno-venous haemodialysis или CVVHD) как правило хорошо переносится пациентами, а потери альбумина незначительны [28]. Но все же, данные, полученные in-vitro, не показали адсорбционных возможностей фильтра EMiC2 по сравнению с другими мембранами [29].
Точная роль фильтра EMiC2 при лечении сепсис-ассоциированного повреждения почек на сегодня неизвестна. Более того, не была показана причинная связь между снижением концентрации цитокинов в плазме и их экстракорпоральным удалением [26, 28]. Прежде чем приступить к исследованию, в котором бы сравнивались возможности фильтра EMiC2 с другими коммерчески возможными фильтрами для лечения ОПП, связанного с сепсисом, очень важно определить характеристики и фактическую величину удаления цитокинов in-vivo. В нашем пилотном исследовании целью послужило измерение клиренса цитокинов среднего молекулярного веса при использовании фильтра EMiC2 при проведении пациентам CVVHD.
Материалы и методы
Исследование было проспективным, наблюдательным и проведено в смешанном отделении интенсивной терапии (ОИТ) мощностью 62 койки между июнем и сентябрем 2017 года. Исследование было одобрено исследовательским этическим комитетом (16/LO/0313), зарегистрировано на clinicaltrials.gov (NCT03231748) и проведено в согласии с требованиями Хельсинской декларации 2013. Информированное согласие было получено от всех пациентов или от их официальных представителей.
Субъекты исследования
Включенные в исследование пациенты были взрослыми, находились в критическом состоянии с острым повреждение почек и сепсисом, и которым клинической командой было принято решение о проведении цитратного вено-венозного гемодиализа. Критериями исключения были отсутствие информированного согласия, ранее существующая диализ-зависимая болезнь почек, ожидаемое время жизни менее 24 часов, гемоглобин менее 7 г/дл, необходимость в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
Условия почечно-заместительной терапии (ПЗТ)
CVVHD проводился на диализной машине «Мультифильтрат» с использованием фильтра EMiC2. В качестве буферного раствора/диализата применялся бикарбонат (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany) со скоростью 25–30 мл/кг/час [30]. Во всех случаях проводилась цитратная антикоагуляция.
Измерение цитокинов
Концентрации интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, фактора роста сосудистого эндотелия (англ. vascular endothelial growth factor или VEGF), фактора некроза опухоли альфа (англ. tumour necrosis factor alpha или TNF-α), гамма интерферона (IFN-γ), IL-1 альфа (IL-1α), IL-1 бета (IL-1β), хемоатртактанта белка-1 моноцита (англ. monocyte chemoattractant protein-1 или MCP-1), эпидермального фактора роста (англ. epidermal growth factor или EGF) измерялись до начала CVVHD (T0) и в пре- и постдиализате на 1, 6, 24 и 48 час процедуры (T1, T6, T24 и T48, соответственно) (Дополнительный файл 1). Если CVVHD необходимо было временно прекратить, отбор образцов проводился через 1-2 часа после повторного запуска CVVHD с использованием той же схемы. Если в течение первых 24 часов исследования потребовалась смена схемы, отбор проб возобновляли de novo с новым фильтром. Если в течение первых 24 часов потребовалась дополнительная замена фильтра, пациента исключали из исследования.
Лабораторный анализ
Пробы крови и эффлюента центрифугировались при 3000 оборотах в минуту в течение 15 минут, после чего пробы хранились при температуре минус 80°C до анализа всей партии в конце исследования. Для измерения концентрации цитокинов применялся электро-хемилюминисцентный иммуноанализ (англ. electro-chemiluminescent immunoassay или ECLIA), используя для этого Investigator Bioship system (Randox Laboratories Limited, the United Kingdom).
Клинические исходы
Первичной конечной точкой исследования был клиренс цитокинов при использовании CVVHD с фильтром EMiC2. Вторичными конечными точками стали адсорбция фильтром EMiC2, изменения концентрации цитокинов в плазме и пропорциональное снижение всех цитокинов к 48 часу исследования.
Клиренс
Клиренс эффлюента (Cleff) в каждой пробе в определенную временную точку рассчитывался по [31]
Массообмени и баланс масс
Уравнения баланса массы описывают перенос молекул и учитывают поступление и выход материала из системы. Они позволяют оценить вклад адсорбции и удаления в эффлюент. Массовый баланс цитокинов в каждый момент времени рассчитывали следующим образом:
Для анализа скорости очищения в эффлюенте и при адсорбции, а также баланса масс, в исследование мы включали только субъектов с определяемыми концентрациями перед диализатором.
Снижение соотношений цитокинов
Снижение соотношений концентраций цитокинов в плазме (англ. the reduction ratio или RR) в каждой временной точке рассчитывалось, как [24]:
Где Ctime0 определяет концентрацию цитокинов в плазме до начала CVVHD (исходные данные или базовая линия).
Статистический анализ
Для проверки нормального распределения непрерывных переменных был проведен тест Колмогорова – Смирнова. Нормально распределенные данные были суммированы как среднее ± стандартное отклонение. Отсутствующие данные в анализ не включались. Непараметрические переменные суммированы как медиана с межквартильным размахом. Изменения средних уровней во времени сравнивались с использованием обобщенных оценочных уравнений (англ. generalised estimating equations или GEE). Корреляция Спирмена была проведена для оценки корреляции между концентрациями цитокинов в плазме и скоростью клиренса. Линейная регрессия была проведена для исследования связи между молекулярной массой и клиренсом. Значение p <0,05 считалось статистически значимым. Данные были проанализированы с использованием Stata 16 (StataCorp, College Station, Texas).
Результаты
Характеристики пациентов
В исследование было отобрано тринадцать пациентов, одни из них был исключен по причине отсутствия клинической необходимости в проведении ПЗТ. Базовые характеристики, оценка тяжести состояния по шкалам, клинические и лабораторные данные на момент принятия решения о проведении ПЗТ оставшихся 12 пациентов представлены в Таблице 1. Медианный объем диализата составил 2400 мл (IQR 2300–3000), медианное значение скорости ультрафильтрата составило 40 мл/час (IQR 0–190). Восемь пациентов было переведено из ОИТ в общие отделения.
Концентрации цитокинов в плазме
Медиана и межквартильный размах концентрации цитокинов в плазме (исходные и перед фильтром) в заранее определенные моменты времени показаны в таблице 2. IL-2, EGF, IFN-γ, IL-1β не определялись у 3, 3, 2 и 1 пациента соответственно, во весь период исследования. Концентрация цитокинов в плазме всех цитокинов за исключением EGF, значительно снижалась со временем (p < 0.001). На рисунке 1 показано, что концентрация цитокинов перед фильтром в каждый момент времени соответствовало исходному уровню (Т0 100%). К 48 часу концентрация цитокинов перед фильтром снизилась на 38.98 ± 18.89% для IFN-γ и до 90.57 ± 52.21% для IL-2 (Дополнительный файл 2). И наоборот, для EGF, увеличение концентрации которого перед фильтром к исходу 48 часа оказалось выше на 161.74 ± 97.84% по сравнению с исходом.
Удаление цитокинов
Степень клиренса (очищения)
Степень очищения при адсорбции и в эффлюенте в каждый определенный момент времени показана в таблице 3 и в дополнительном файле 3. Медианные и взвешенные по времени степени клиренса в эффлюенте варьировались от 0 мл/мин для 5 цитокинов (IL-2, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, and EGF) до 33.9 мл/мин (MCP-1), 55.4 мл/мин (IL-4) и 63.8 мл/мин (IL-8). Степень клиренса для эффлюента была постоянной на весь 48 часовой период для большинства цитокинов, исключая из этого списка IL-10 и TNF-α, для которых степень клиренса к 48 часу повышалась. Медианные и взвешенные по времени степени клиренса колебались в пределах от - 64.0 мл/мин (IQR − 91.2 до − 43.4) для IL-4 до 9.8 мл/мин (IQR − 3.8 до 46.3) для IL-2. Отрицательные значения при адсорбции были обнаружены для всех цитокинов в некоторые моменты времени. Не наблюдалось значительных изменений в степени клиренса для адсорбции. Корреляции между концентрациями цитокинов в плазме и степенью очищения (для адсорбции и для эффлюента) показаны в дополнительном файле 4.
Массообмен и баланс
Общий трансфер масс (Mtotal) и массообмен (баланс) при адсорбции (Mad) и при CVVHD (Mdf) показаны в дополнительном файле 5. Общий трансфер масс и вклад каждого, Mdf и Mad, рассчитано в процентах от Mpredialyzer, а результаты показаны на рисунке 2. Определяется выраженная гетерогенность в пропорциях очищения гемофильтра и адсорбции для всех цитокинов и во все определенные временные точки. CVVHD (%Mdf /Mpredialyzer ) играет большую роль в удалении цитокинов, чем адсорбция (%M /Mpredialyzer) для IL-4, TNFα и MCP-1. К первому часу после начала CVVHD общее удаление (%Mtotal /Mpredialyzer) варьировалось от -12.24% (IL-8) до 10.27% (TNF-α). Общая скорость удаления цитокинов оставалась стабильной на весь период наблюдения, исключая VEGF, когда рост удаления был связан с увеличением его адсорбции. К 48 часу %Mtotal /Mpredialyzer варьировался от − 19.06% (IFN-γ) до 43.54% (VEGF).
Обсуждение
Это исследование было первым, в котором изучались характеристики транспорта 12 молекул через мембрану EMiC2. Ключевые результаты: первое - концентрации в плазме всех молекул снизились к 48 часу, исключая EGF. Второе - скорость клиренса эффлюента для большинства молекул была низкой для большинства цитокинов, исключая IL-4, IL-8 и MCP-1. Третье - замечено, что для всех цитокинов адсорбция была либо минимальной, либо отрицательной. Наконец, общая скорость удаления и вклад в этот процесс CVVHD и адсорбции были неоднородными, от низкого до среднего.
Экстракорпоральное очищение крови, что проводится в целях снижения эффектов от про- и противовоспалительных медиаторов при сепсисе, все еще остается довольно противоречивым вмешательством. Несмотря на то, что часть исследований показывают потенциально обнадеживающие результаты и снижение концентрации цитокинов в плазме с помощью обычных экстракорпоральных процедур, не всегда понятно, с чем связано такое снижение уровня цитокинов - с фильтром или же такое снижение отражает динамичную природу сепсиса [10]. Исходные концентрации цитокинов в нашей когорте пациентов были подобными концентрациям их в предыдущих исследованиях или чуть ниже [32 - 41]. И это возможно отражает гетерогенность фенотипов и тяжести течения сепсиса, что лишний раз подчеркивает всю сложность интерпретации цитокинового профиля при сепсисе. В то время, как часть цитокинов является провоспалительными и ассоциируется с неблагоприятными результатами [42], другая часть может играть потенциально полезную роль. К примеру, EGF несет ответственность за восстановление тканей или за регенерацию их после повреждения, или, другими словами, за пролиферацию клеток и выживание при сепсисе [43].
Ранее изменения уровня цитокинов и их удаление с помощью фильтра EMiC2 уже подвергались исследованиям, но без полной оценки различных механизмов, лежащих в основе клиренса цитокинов, тем более у пациентов с сепсисом, находящихся в критическом состоянии [25 - 28]. Несмотря на сообщения о эффективном удалении IL-6, IL-8, IL-1β и TNF-α (молекулярный вес 8.4–25 kDa) in-vitro, скорость удаления этих цитокинов у людей заметно отличается [26, 27, 29]. На удаление in-vivo могут оказывать влияние разнообразные факторы, к примеру длительность контакта с кровью, связывание белками плазмы или другими ее компонентами, скорость диализата или ультрафильтрации, молекулярный вес, концентрация в плазме, время взятия проб после инсталляции фильтра. В предыдущих исследованиях высокопроницаемых мембран снижение в плазме IL-1ra и IL-6 наблюдалось у пациентов с высокими исходными их концентрациями [11]. И это наблюдение соответствует нашим результатам, когда концентрации в плазме IL-2, IL-6 и IL-1β положительно коррелировали со скоростью эффлюента в контексте клиренса. Мы также заметили, что скорость эффлюента, а значит и клиренс, оставалась постоянной на все время процедуры, что можно объяснить тем, что мы применяли цитратную антикоагуляцию [44]. Цитрат может пролонгировать время жизни фильтра за счет снижения таких эффектов, как клоттинг (англ. clotting - тромбоз в просвете фильтра) и клоггинг (англ. clogging - формирование белковой пленки, которая достаточно быстро облитерирует поры мембраны) [45, 46].
Вклад адсорбции в общее удаление цитокинов при использовании фильтра EMiC2 минимально. Мы заметили слабую степень адсорбции IL-2 и VEGF, а ведь именно они вносят наибольший вклад в общий массообмен. Более того, «отрицательная адсорбция» была обнаружена для всех цитокинов, что соответствует аналогичным данным литературы [15, 28, 31]. Механизм такой «де-сорбции» остается не до конца ясным и может быть объяснён эффектом гемоконцентрации на выходном отделе фильтра после удаления жидкости, высвобождением ранее связанных цитокинов из клеток [47], активацией воспаления посредством обратной диффузии [28], феноменом «обратной фильтрации/обратной диффузии», когда движение молекул идет из области с высокой концентрацией цитокинов в диализате в область с низкой концентрацией, которой является кровь в дистальном конце полых волокон высоко-поточных мембран [48], индукцией цитокинов био-несовместимой мембраной [49], активацией или дезактивацией ферментами после взятия пробы, либо ошибками при взятии проб.
Мы обнаружили, что изменения концентрации цитокинов, наблюдаемые в плазме, не соответствовали степени удаления за счет клиренса и адсорбции. Несмотря на снижение концентраций в сыворотке, для большинства цитокинов мы обнаружили низкие скорости удаления общей массы через фильтр. Скорость клиренса была самой высокой для IL-4, IL-8 и МСР-1, но их коэффициенты снижения в плазме значительно варьировались от -13,46 до -59,94%. Хотя VEGF показал самое высокое удаление общей массы через 48 часов, коэффициент восстановления составил -34,88%, что было ниже, чем у других.
Часть наших данных согласуется с данными литературы, но не все. К примеру, в предыдущем исследовании показан более высокий клиренс IL-6 и IL-8 через мембрану EMiC2 по сравнению со стандартными мембранами, что не сопровождалось значительным снижением концентраций этих цитокинов в плазме [26]. Другое исследование показало сопоставимый клиренс IL-6 между EMiC2 и высоко-поточной мембраной [27]. Подобно этим результатам, в исследованиях, в которых сравнивались мембрана EMiC2 с высоко-поточными мембранами, сообщалось о том, что не было изменений в плазменной концентрации и это несмотря на явный клиренс в ультрафильтрат [11, 15, 28, 50]. Данные литературы вместе с нашими результатами проливают свет на то, что как повышение, так и снижение концентрации цитокинов в плазме во время ПЗТ может быть связано и с другими факторами, отличными от экстракорпорального удаления, как, например, изменения продукции цитокинов, эндогенный клиренс, высвобождение цитокинов при диализе, общее улучшение основного заболевания, ответная реакция на лечение [51]. К этому же необходимо добавить у экстремально короткое время полураспада цитокинов (Дополнительный файл 6). Следовательно, эндогенный метаболизм цитокинов может быть несколько более быстрым, чем их клиренс при экстракорпоральной терапии. При этом почки несут ответственность за 15 -20% от всего метаболизма цитокинов [52]. Наше исследование показало, что CVVHD при котором используется фильтр EMiC2 вносит очень небольшой вклад в общий клиренс большинства цитокинов. Это говорит о том, что экстракорпоральное удаление цитокинов не может заменить собой почечный клиренс в отличие, к примеру, от удаления лактата [53]. К тому же, взаимодействие растворимых форм и их эндогенных модуляторов (рецепторов или антагонистов) указывает на разные состояния иммунной активации. Следовательно, измерения концентрации цитокинов в плазме без учета этих взаимодействий (изолированно) не отражает действительный иммунный статус и не может указывать на влияние экстракорпорального удаления цитокинов на конкретную динамику всей системы цитокинов [54].
Это исследование на сегодня первое и единственное, в котором изучению подверглась расширенная панель молекул, представляющих собой про- и противовоспалительные цитокины, в реальных клинических условиях. Адсорбционный клиренс и клиренс, обеспечиваемый диффузией, тщательно оценивались на предмет скорости, массообмена через мембрану и все это проводилось в течение 48 часов.
Однако следует признать некоторые ограничения. Во-первых, целью этого пилотного исследования было изучение исключительно механического воздействия фильтра EMiC2 и не оценивало какие-либо связи с клиническими исходами. Во-вторых, мы не собирались сравнивать фильтр EMiC2 с другими фильтрами. Поэтому контрольной группы не было. Однако, это пилотное исследование показало характеристики транспорта цитокинов при использовании фильтра EMiC2. Это исследование необходимо перед тем, как приступить к более крупным клиническим исследованиям, изучающим роль очищения крови с помощью фильтра EMiC2 в качестве дополнительной терапии при сепсисе. В-третьих, мы выбрали 12 различных молекул, но не измерили все потенциальные про- и противовоспалительные цитокины. Мы признаем, что наши выводы применимы только к измеренным цитокинам и, возможно, другие цитокины или молекулы среднего размера при использовании фильтра EMiC2 удаляются в больших количествах. В-четвертых, когорта включенных пациентов была неоднородной, при этом у части пациентов было невозможно определить концентрации цитокинов на протяжении всего периода исследования. Учитывая механистический характер этого проекта, мы включали только субъектов с обнаруживаемыми концентрациями цитокинов перед диализатором для последующего анализа скорости очищения (эффлюент и адсорбция), а также для оценки массообмена. Даже несмотря на то, что имеется минимальная корреляция между исходными концентрациями цитокинов и скоростью их клиренса, мы не можем сказать будет ли удаление цитокинов у пациентов с различными их концентрациями, включая сюда и цитокиновый шторм/септический шок, иметь какие-либо клинические эффекты. Наконец, нашей целью было описать клиренс и адсорбцию цитокинов при проведении CVVHD с помощью фильтра EMiC2. Мы показали, что были удалены лишь небольшие количества цитокинов, но мы признаем, что не можем исключить какие-либо иммуномодулирующие эффекты [56, 57].
Выводы
Наше исследование показало, что у пациентов с сепсисом и острым повреждением почек, нуждающихся в ПЗТ с фильтром EMiC2, клиренс цитокинов при CVVHD был умеренным, а адсорбция - незначительной. Мы наблюдали снижение концентрации большинства цитокинов в сыворотке крови в течение всего периода исследования, но не смогли обнаружить очевидной корреляции между концентрацией в сыворотке и скоростью клиренса цитокинов. Результаты свидетельствуют о том, что механизмы, отличные от экстракорпорального удаления, вносят свой вклад в изменения концентрации цитокинов в плазме. Требуются дальнейшие исследования для определения роли фильтра EMiC2 в клинической практике.
References
1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–10.
2. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med. 2017;45(3):486–552.
3. Peerapornratana S, Manrique-Caballero CL, Gómez H, Kellum JA. Acute kidney injury from sepsis: current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment. Kidney Int. 2019;96(5):1083–99.
4. Ronco C, Tetta C, Mariano F, Wratten ML, Bonello M, Bordoni V, et al. Interpreting the mechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis: the peak concentration hypothesis. Artif Organs. 2003;27(9):792–801.
5. Ronco C. Endotoxin removal: history of a mission. Blood Purif. 2014;37(Suppl 1):5–8.
6. Peng ZY, Bishop JV, Wen XY, Elder MM, Zhou F, Chuasuwan A, et al. Modulation of chemokine gradients by apheresis redirects leukocyte trafficking to different compartments during sepsis, studies in a rat model. Crit Care. 2014;18(4):R141.
7. Honoré PM, Matson JR. Extracorporeal removal for sepsis: acting at the tissue level–the beginning of a new era for this treatment modality in septic shock. Crit Care Med. 2004;32(3):896–7.
8. Rimmelé T, Kaynar AM, McLaughlin JN, Bishop JV, Fedorchak MV, Chuasuwan A, et al. Leukocyte capture and modulation of cell-mediated immunity during human sepsis: an ex vivo study. Crit Care. 2013;17(2):R59.
9. Srisawat N, Tungsanga S, Lumlertgul N, Komaenthammasophon C, Peerapornratana S, Thamrongsat N, et al. The effect of polymyxin B hemoperfusion on modulation of human leukocyte antigen DR in severe sepsis patients. Crit Care. 2018;22(1):279.
10. Atan R, Crosbie D, Bellomo R. Techniques of extracorporeal cytokine removal: a systematic review of the literature. Blood Purif. 2012;33(1–3):88–100.
11. Morgera S, Slowinski T, Melzer C, Sobottke V, Vargas-Hein O, Volk T, et al. Renal replacement therapy with high-cutoff hemofilters: impact of convection and diffusion on cytokine clearances and protein status. Am J Kidney Dis. 2004;43(3):444–53.
12. Haase M, Bellomo R, Baldwin I, Haase-Fielitz A, Fealy N, Davenport P, et al. Hemodialysis membrane with a high-molecular-weight cutoff and cytokine levels in sepsis complicated by acute renal failure: a phase 1 randomized trial. Am J Kidney Dis. 2007;50(2):296–304.
13. Chelazzi C, Villa G, D’Alfonso MG, Mancinelli P, Consales G, Berardi M, et al.
Hemodialysis with high cut-off hemodialyzers in patients with multi-drug resistant gram-negative sepsis and acute kidney injury: a retrospective. Case-Control Study Blood Purif. 2016;42(3):186–93.
14. Morgera S, Haase M, Kuss T, Vargas-Hein O, Zuckermann-Becker H, Melzer C, et al. Pilot study on the effects of high cutoff hemofiltration on the need for norepinephrine in septic patients with acute renal failure. Crit Care Med. 2006;34(8):2099–104.
15. Atan R, Peck L, Visvanathan K, Skinner N, Eastwood G, Bellomo R, et al.
High cut-off hemofiltration versus standard hemofiltration: effect on plasma cytokines. Int J Artif Organs. 2016;39(9):479–86.
16. Villa G, Chelazzi C, Morettini E, Zamidei L, Valente S, Caldini AL, et al.
Organ dysfunction during continuous veno-venous high cut-off hemodialysis in patients with septic acute kidney injury: a prospective observational study. PLoS ONE. 2017;12(2):e0172039.
17. Atan R, Peck L, Prowle J, Licari E, Eastwood GM, Storr M, et al. A double-blind randomized controlled trial of high cutoff versus standard hemofiltration in critically ill patients with acute kidney injury. Crit Care Med. 2018;46(10):e988–94.
18. Boschetti-de-Fierro A, Voigt M, Storr M, Krause B. Extended characterization of a new class of membranes for blood purification: the high cut-off membranes. Int J Artif Organs. 2013;36(7):455–63.
19. Morgera S, Rocktäschel J, Haase M, Lehmann C, von Heymann C, Ziemer S, et al. Intermittent high permeability hemofiltration in septic patients with acute renal failure. Intensive Care Med. 2003;29(11):1989–95.
20. Jayaballa M, Bose B, Gangadharan Komala M, Fischer ER, Taper J, Sud K.
Effective removal of κ-free light chains with hemodialysis using Fresenius Ultraflux ® EMiC® 2 dialyser in a patient with myeloma cast nephropathy, with associated cost savings. Blood Purif. 2016;42(2):158–9.
21. Dilken O, Ince C, van der Hoven B, Thijsse S, Ormskerk P, de Geus HRH.
Successful reduction of creatine kinase and myoglobin levels in severe rhabdomyolysis using extracorporeal blood purification (CytoSorb® ). Blood Purif. 2020;49(6):743–7.
22. Díaz-Tejeiro R, Regidor D, Morales J, Padrón M, Cueto L, Muñoz MA, et al. Acute renal failure due to rhabdomyolysis. Renal replacement therapy with intermediate cut-off membranes (EMIC2). Nefrologia. 2018;38(6):664–5.
23. Lyubimova NV, Timofeeva YS, Gromova EG, Kuznetsova LS, Votyakova OM, Kushlinskii NE. Free immunoglobulin light chains as criteria of extracorporeal hemocorrection in patients with monoclonal gammopathies. Bull Exp Biol Med. 2017;163(4):493–6.
24. Schmidt JJ, Hafer C, Clajus C, Hadem J, Beutel G, Schmidt BM, et al. New high-cutoff dialyzer allows improved middle molecule clearance without an increase in albumin loss: a clinical crossover comparison in extended dialysis. Blood Purif. 2012;34(3–4):246–52.
25. Weidhase L, Haussig E, Haussig S, Kaiser T, de Fallois J, Petros S. Middle molecule clearance with high cut-off dialyzer versus high-flux dialyzer using continuous veno-venous hemodialysis with regional citrate anticoagulation: a prospective randomized controlled trial. PLoS ONE. 2019;14(4):e0215823.
26. Eichhorn T, Hartmann J, Harm S, Linsberger I, König F, Valicek G, et al.
Clearance of selected plasma cytokines with continuous veno-venous hemodialysis using Ultraflux EMiC2 versus Ultraflux AV1000S. Blood Purif. 2017;44(4):260–6.
27. Weidhase L, de Fallois J, Haußig E, Kaiser T, Mende M, Petros S. Myoglobin clearance with continuous veno-venous hemodialysis using high cutoff dialyzer versus continuous veno-venous hemodiafiltration using high-flux dialyzer: a prospective randomized controlled trial. Crit Care. 2020;24(1):644.
28. Balgobin S, Morena M, Brunot V, Besnard N, Daubin D, Platon L, et al. Continuous veno-venous high cut-off hemodialysis compared to continuous veno-venous hemodiafiltration in intensive care unit acute kidney injury patients. Blood Purif. 2018;46(3):248–56.
29. Harm S, Schildböck C, Hartmann J. Cytokine removal in extracorporeal blood purification: an in vitro study. Blood Purif. 2020;49(1–2):33–43.
30. Ci-Ca ® CVVHD with Ultraflux ® EMiC® 2. https://www.freseniusmedicalcare .hu/fileadmin/data/masterContent/pdf/Healthcare_Professionals/04_ Acute_Therapies/06_CRRT_and_plasma_filters/Br_CiCa-EMiC2_Produ ct_05_13_GB_w__RGB_.pdf. Accessed 20 Oct 2020.
31. Ricci Z, Ronco C, Bachetoni A, D’Amico G, Rossi S, Alessandri E, et al. Solute removal during continuous renal replacement therapy in critically ill patients: convection versus diffusion. Crit Care. 2006;10(2):R67.
32. Heering P, Morgera S, Schmitz FJ, Schmitz G, Willers R, Schultheiss HP, et al.
Cytokine removal and cardiovascular hemodynamics in septic patients with continuous venovenous hemofiltration. Intensive Care Med. 1997;23(3):288–96.
33. Hoffmann JN, Hartl WH, Deppisch R, Faist E, Jochum M, Inthorn D. Hemofiltration in human sepsis: evidence for elimination of immunomodulatory substances. Kidney Int. 1995;48(5):1563–70.
34. Jekarl DW, Kim JY, Ha JH, Lee S, Yoo J, Kim M, et al. Diagnosis and prognosis of sepsis based on use of cytokines, chemokines, and growth factors. Dis Markers. 2019;2019:1089107.
35. Kellum JA, Johnson JP, Kramer D, Palevsky P, Brady JJ, Pinsky MR. Diffusive vs. convective therapy: effects on mediators of inflammation in patient with severe systemic inflammatory response syndrome. Crit Care Med. 1998;26(12):1995–2000.
36. Low C, Syed D, Khan D, Tetik S, Walborn A, Hoppensteadt D, et al. Modulation of interleukins in sepsis-associated clotting disorders: interplay with hemostatic derangement. Clin Appl Thromb Hemost. 2017;23(1):34–9.
37. Lvovschi V, Arnaud L, Parizot C, Freund Y, Juillien G, Ghillani-Dalbin P, et al.
Cytokine profiles in sepsis have limited relevance for stratifying patients in the emergency department: a prospective observational study. PLoS ONE. 2011;6(12):e28870.
38. Peng Z, Pai P, Hong-Bao L, Rong L, Han-Min W, Chen H. The impacts of continuous veno-venous hemofiltration on plasma cytokines and monocyte human leukocyte antigen-DR expression in septic patients. Cytokine. 2010;50(2):186–91.
39. Pickkers P, Sprong T, Eijk L, Hoeven H, Smits P, Deuren M. Vascular endothelial growth factor is increased during the first 48 hours of human septic shock and correlates with vascular permeability. Shock. 2005;24(6):508–12.
40. van der Flier M, van Leeuwen HJ, van Kessel KP, Kimpen JL, Hoepelman AI, Geelen SP. Plasma vascular endothelial growth factor in severe sepsis. Shock. 2005;23(1):35–8.
41. Kox M, Waalders NJB, Kooistra EJ, Gerretsen J, Pickkers P. Cytokine levels in critically ill patients with COVID-19 and other conditions. JAMA. 2020;324:1565–7.
42. Meduri GU, Headley S, Kohler G, Stentz F, Tolley E, Umberger R, et al.
Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Plasma IL-1 beta and IL-6 levels are consistent and efficient predictors of outcome over time. Chest. 1995;107(4):1062–73.
43. Klingensmith NJ, Chen CW, Liang Z, Burd EM, Farris AB, Arbiser JL, et al.
Honokiol increases CD4 + T cell activation and decreases TNF but fails to improve survival following sepsis. Shock. 2018;50(2):178–86.
44. Fischer KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis. Hemodial Int. 2007;11(2):178–89.
45. Jacobs R, Honoré PM, Bagshaw SM, Diltoer M, Spapen HD. Citrate formulation determines filter lifespan during continuous veno-venous hemofiltration: a prospective cohort study. Blood Purif. 2015;40(3):194–202.
46. Honore PM, Spapen HD. What a clinician should know about a renal replacement membrane? J Transl Int Med. 2018;6(2):62–5.
47. De Vriese AS, Colardyn FA, Philippé JJ, Vanholder RC, De Sutter JH, Lameire NH. Cytokine removal during continuous hemofiltration in septic patients. J Am Soc Nephrol. 1999;10(4):846–53.
48. Santoro A, Guadagni G. Dialysis membrane: from convection to adsorption. NDT Plus. 2010;3(Suppl 1):i36–9.
49. Vaslaki L, Weber C, Mitteregger R, Falkenhagen D. Cytokine induction in patients undergoing regular online hemodiafiltration treatment. Artif Organs. 2000;24(7):514–8.
50. Kade G, Lubas A, Rzeszotarska A, Korsak J, Niemczyk S. Effectiveness of high cut-off hemofilters in the removal of selected cytokines in patients during septic shock accompanied by acute kidney injury-preliminary study. Med Sci Monit. 2016;22:4338–44.
51. Honore PM, Hoste E, Molnár Z, Jacobs R, Joannes-Boyau O, Malbrain M, et al. Cytokine removal in human septic shock: where are we and where are we going? Ann Intensive Care. 2019;9(1):56.
52. Interleukins BV. Clinical pharmacokinetics and practical implications. Clin Pharmacokinet. 1991;21(4):274–84.
53. Levraut J, Ciebiera JP, Jambou P, Ichai C, Labib Y, Grimaud D. Effect of continuous venovenous hemofiltration with dialysis on lactate clearance in critically ill patients. Crit Care Med. 1997;25(1):58–62.
54. Diez-Ruiz A, Tilz GP, Zangerle R, Baier-Bitterlich G, Wachter H, Fuchs D.
Soluble receptors for tumour necrosis factor in clinical laboratory diagnosis. Eur J Haematol. 1995;54(1):1–8.
55. Zhang JM, An J. Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin. 2007;45(2):27–37.
56. Morgera S, Haase M, Rocktäschel J, Böhler T, von Heymann C, Vargas-Hein O, et al. High permeability haemofiltration improves peripheral blood mononuclear cell proliferation in septic patients with acute renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(12):2570–6.
57. Morgera S, Haase M, Rocktäschel J, Böhler T, Vargas-Hein O, Melzer C, et al.
Intermittent high-permeability hemofiltration modulates inflammatory response in septic patients with multiorgan failure. Nephron Clin Pract. 2003;94(3):c75-80.
Lumlertgul et al. Crit Care (2021) 25:39