Как связаны между собой Long-Covid, Post-Sepsis-Syndrom и Post-Intensive-Care-Syndrom? Концептуальный подход, основанный на современной исследовательской литературе

How are Long-Covid, Post-Sepsis-Syndrome and Post-Intensive-Care-Syndrome related? A conceptional approach based on the current research literature Fleischmann-Struzek et al. Critical Care (2024) 28:283 https://doi.org/10.1186/s13054-024-05076-x

Абстракт

Синдромы Long-Covid (LC), Post-Sepsis-Syndrom (PSS) и Post-Intensive-Care-Syndrom (PICS) демонстрируют значительные совпадения в своей клинической картине. Тем не менее, остается неясным, являются ли они отдельными синдромами, которые могут встречаться у одного и того же пациента, или это три разных ярлыка для описания схожих симптомов, выявляемых на основании истории болезни и профессиональной точки зрения лечащего врача. Поэтому мы провели обзор современной литературы, посвященной взаимосвязи между LC,PSS и PICS. На сегодняшний день эти три синдрома невозможно достоверно разграничить из-за сходства клинической картины, поскольку они имеют общие когнитивные, психологические и физические нарушения, но при этом различаются вероятностью возникновения и гетерогенностью индивидуальной выраженности. Кроме того, диагностика затруднена из-за отсутствия специальных диагностических инструментов. Можно сделать вывод, что у выживших после сепсиса COVID-19 последствия могут быть более частыми и тяжелыми, чем у пациентов с более легким течением COVID-19, и что существуют некоторые специфические для COVID-19 последствия,

например, повышенный риск венозных тромбоэмболий в течение 30 дней после острого заболевания, которые реже встречаются после сепсиса, вызванного другими причинами. Пациенты могут извлечь выгоду из синергетического эффекта от лечения PICS, PSS и LC, а также из опыта, полученного при инфекционно-ассоциированных хронических заболеваниях в целом. Разъяснение молекулярных патогенетических механизмов позволит в будущем разработать целевую терапию, выходящую за рамки симптоматического лечения.

Введение

Если у пациентов после сепсиса, вызванного COVID-19, пролеченного в отделении интенсивной терапии (ОРИТ), проявляются новые стойкие последствия > 3 месяцев после болезни, возникает вопрос: (i) можно ли отнести эти последствия к LC ,PICS или PSS и , (ii) у пациентов может быть более одного из этих синдромов или (iii) они являются одной и той же нозологической единицей [1] и следовательно, не могут быть отнесены к определенному синдрому. Далее будут обсуждаться совпадения и различия между синдромами на основе текущей исследовательской литературы. Для этой цели был проведен поиск литературы в MEDLINE через Pubmed и Google Scholar.

Связь между Covid-19, сепсисом и лечением в ОРИТ

Сепсис — это нерегулируемая реакция хозяина на инфекцию, которая приводит к органной недостаточности [2]. Тяжелый острый респираторный синдром коронавируса типа 2 (SARS-CoV-2) может вызывать вирусный сепсис [3], хотя существуют определенные различия в отношении патогенетических механизмов, лежащих в основе возможной дыхательной дисфункции при обоих заболеваниях [4]. Согласно метаанализу 2021 года, сепсис присутствовал у одного из трех пациентов, госпитализированных с COVID-19 в первой фазе пандемии, и почти у 80% пациентов с COVID-19 в ОРИТ [5]. Опрос, проведенный в США в 2020 и 2021 годах, также выявил схожие пропорции сепсиса среди госпитализированных пациентов с COVID-19 (32,5%), из которых 70,8% были вызваны только COVID-19, 26,2% — как инфекциями SARSCoV-2, так и не-SARS-CoV-2, и 3,1% — только бактериальной инфекцией [6]. Сепсис, как и COVID-19, можно лечить как в обычных палатах, так и в ОРИТ. Несмотря на то, что сепсис по определению связан с дисфункцией органов и, следовательно, является потенциально опасным для жизни состоянием, лишь немногим более половины пациентов с сепсисом проходят лечение в ОРИТ в Германии и США [7, 8].

Определение Post-Intensive-Care, Post-Sepsis and Long-Covid в литературе

Последствия после COVID-19 называются длительным ковидным синдромом (LC), постковидным синдромом (PCS) или постострым осложнением после COVID-19 (PASC). В рамках международного процесса Delphi PCS был определен как наличие симптомов у пациентов с вероятной или подтвержденной инфекцией SARSCoV-2, возникающих > 3 месяцев после острого заболевания, которые сохраняются в течение как минимум двух месяцев и не могут быть объяснены другими диагнозами [9]. LC или PASC относятся ко всем симптомам, которые сохраняются более трех месяцев после появления первых симптомов [10–12], хотя определения различаются.

Эти симптомы могут появиться повторно после первоначального выздоровления от острого эпизода COVID-19, прогрессировать или сохраняться после первоначального заболевания [9, 12]. В дальнейшем мы будем использовать термин LC в соответствии с рекомендациями National Academies of Science, Engineering and Medicine США [12].

Post-Sepsis-Syndrome (PSS) относится к физическим, когнитивным и психологическим последствиям после выживания при сепсисе [13]. Он охватывает широкий спектр расстройств и возникает как у пациентов с лечением в ОРИТ, так и без него [14], но чаще встречается после критического состояния [14]. Согласно определению Society of Critical Care Medicine (SCCM), действующему с 2010 года, термин Post-Intensive-Care-Syndrome (PICS) объединяет все новые или ухудшенные физические, когнитивные или психические нарушения, которые возникают после лечения в ОРИТ [15]. Усталость, хроническая боль или нарушения сна [16] также включены в этот синдром. Термин PICS не был введен как медицинский диагноз, а скорее описывает концепцию для обобщения нарушений после ОРИТ, для содействия образовательным мерам и повышения осведомленности [15, 17].

Эмпирические данные о связи между LC, PSS и PICS

Совместное возникновение когнитивных, психических и физических расстройств характеризует LC, PSS и PICS с специфичными для пациента спектрами симптомов и степенями тяжести. Что касается LC и PSS, когортное исследование из Канады показало, что тромбоэмболические последствия возникают чаще в течение 30 дней после COVID-19, но сердечно-сосудистые последствия (сердечная недостаточность или гипертония), деменция и депрессия были более распространены после сепсиса, не связанного с COVID-19, в течение года после выписки из стационара (Fig.1) [18]. Проспективное датское когортное исследование показало, что когнитивные и психологические последствия существенно не различались между пациентами с Covid-19, пневмонией и критическими состояниями от других причин [19].

Неудивительно, что лечение COVID-19 в ОРИТ увеличивает вероятность осложнений, что также можно понимать как выражение влияния более высокой тяжести заболевания [20, 21]. Согласно недавнему метаанализу, отношение шансов возникновения Long-Covid составило 2,37 (95% ДИ 2,18–2,56) у пациентов, лечившихся в ОРИТ, по сравнению с пациентами, не лечившимися в ОРИТ [20]. Качество жизни выживших также было ниже после лечения в ОРИТ, чем после заболевания COVID-19 без лечения в ОРИТ [22, 23], а восстановление или регресс симптомов происходили медленнее [24]. Кроме того, тяжесть симптомов Long-Covid после лечения в ОРИТ также, по-видимому, выше, чем у пациентов без лечения в ОРИТ [25].

Кроме того, существуют последствия, возникающие в результате терапии, проводимой в ОРИТ, или ее осложнений [26]. Одним из примеров является наличие делирия, который может возникнуть как осложнение во время лечения в ОРИТ из-за предрасполагающих (например, возраст, предыдущие заболевания) и провоцирующих (например, тяжесть заболевания, прием лекарств, искусственная вентиляция легких) факторов [26]. Делирий связан с долгосрочным когнитивным нарушением [27, 28]. С другой стороны, последствия, по-видимому, в некоторой степени различаются между пациентами в ОРИТ после COVID-19 и после других заболеваний. Метаанализ пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS) показал, что функция легких в первый год после болезни не отличалась при ARDS , связанном с COVID-19, от ОРДС, вызванного другими причинами; однако тревожность, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD) имели более высокую совокупную распространенность при ARDS , не связанном с COVID-19 [29].

Патофизиология LC, PSS и PICS, с другой стороны, демонстрирует значительное совпадение, но также и явные различия, отражающие различные базовые механизмы (Table 1). Все три синдрома включают в себя стойкую иммунную дисфункцию, митохондриальную недостаточность и системное воспаление, что приводит к мультисистемным воздействиям [10,13, 30–37]. Их также объединяет то, что они пересекаются с гериатрическими заболеваниями и сопутствующими заболеваниями, которые могли уже существовать до острого заболевания [38, 39] и модулируются факторами, связанными с пациентом, лечением и окружающей средой. Также следует учитывать, что Covid-19 и другие инфекции, такие как Эбола, вирус Западного Нила, грипп или вирус Эпштейна-Барр (EBV), могут приводить к постинфекционным последствиям [50, 51], которые могут иметь схожие, но иногда патоген-специфические паттерны возникновения [52, 53] или зависеть от первоначального очага инфекции [54]. Эти постинфекционные осложнения также могут быть усугублены лечением в ОРИТ [14]. Поэтому в недавних публикациях был введен термин «хронические состояния, связанные с инфекцией» (IACС) как общий термин для характеристики как LC, так и PSS, а также других постинфекционных хронических заболеваний [50].

Текущие проблемы диагностики

LC, PSS и PICS являются синдромами в смысле симптомокомплексов, при этом не все симптомы должны присутствовать одновременно для постановки диагноза. Это приводит к определенной неоднородности проявлений отдельных синдромов. В то же время существует значительное совпадение возможных симптомов, что затрудняет дифференциальную диагностику. В связи с этим также неясно, могут ли пациенты страдать более чем от одного из трех синдромов. Такая одновременная диагностика в настоящее время подлежит ограничениям по определениям, поскольку LC может быть диагностирована только в том случае, если симптомы не могут быть объяснены другим диагнозом. Однако сепсис или лечение в ОРИТ в связи с заболеванием COVID-19 являются альтернативными объяснениями таких симптомов, если три синдрома нечетко различимы по своей клинической картине и диагностически.

Более того, перекрывающиеся расстройства и симптомы LC, PSS или PICS в значительной степени основаны на одних и тех же или, по крайней мере, очень похожих патогенетических механизмах (Table 1). Такой по сути идентичный патогенез ставит под сомнение различие между LC, PSS и PICS как тремя отдельными сущностями в смысле фактически разных синдромов. В противном случае термины LC, PSS и PICS были бы всего лишь тремя разными метками, выбранными на основе разных историй болезни пациентов или разных точек зрения и соответствующего профессионального опыта лечащего врача, но в конечном итоге обозначали бы один и тот же симптомокомплекс. В настоящее время мы сталкиваемся с отсутствием диагностической и клинической дифференциации, а нечеткое различие не позволяет четко диагностировать один или несколько (совпадающих) синдромов у пациентов с вирусным сепсисом COVID-19, проходящих лечение в ОРИТ, из-за отсутствия диагностических маркеров и критериев. Поэтому в настоящее время мы предполагаем, что многие последствия после сепсиса не могут быть конкретно обозначены, в то время как только несколько симптомов являются синдром-специфичными (Fig . 2) и вызваны, например, персистенцией COVID-19 в LC.

Каковы последствия для клинического лечения данных пациентов? Большое сходство основных патогенетических механизмов и клинических проявлений предполагает или, по крайней мере, увеличивает вероятность того, что терапевтические меры, которые доказали свою эффективность при одном из синдромов, также будут полезны при двух других синдромах [55]. Более важным, чем обозначения PICS, PSS или LC, кажется, является диагностика с учетом индивидуальных жалоб и симптоматических паттернов и соответствующая целевая терапия. Поэтому следует все чаще использовать синергию исследований PSS, PICS и LC [56, 57].

a) Диагностика

Что касается PICS, SCCM рекомендует ранний скрининг выживших [58]; для этой цели был разработан перечень основных результатов, а также доступны краткие скрининговые анкеты для клинического использования [37, 59, 60]. Различные инициативы предоставляют обширные ресурсы, стандарты и руководства для регистрации долгосрочных заболеваний и показателей результатов, сообщаемых пациентами (PROM), такие как «Improve LTO project» [61] или инициатива «Core Outcome Measures in Effectiveness Trials» (COMET), например, предоставление основных показателей результатов для физиотерапии при реабилитации выживших в критическом состоянии после выписки из больницы [62].

b) Терапия

Совпадение патофизиологии LC, PSS и PICS предполагает, что схожие стратегии лечения, ориентированные на симптомы, могут быть полезны для всех трех состояний. Однако разработка целевой этиологической терапии, такой, например, как обсуждаемый плазмаферез для LC, зависит от понимания специфичных для заболевания базовых механизмов. Этот подход параллелен достижениям в онкологии, где методы лечения эволюционировали от широкой циторедуктивной терапии до точных молекулярно-целевых вмешательств. Мы находимся в начале таких специфических терапевтических стратегий для LC, PSS и PICS, и для достижения значительного прогресса необходимы крупные клинические исследования.

Что касается организации здравоохранения, широкий спектр последствий после COVID-19, сепсиса и лечения в ОРИТ диктует необходимость междисциплинарного, специализированного оказания помощи, адаптированного к индивидуальным потребностям пациентов [63]. Согласно действующим рекомендациям, ранняя мобилизация, физиотерапия и нутритивная терапия или управление дисфагией, профилактика делирия, круглосуточное наблюдение и меры ранней реабилитации уже рекомендуются в ОРИТ или во время госпитализации по поводу острого заболевания в рамках профилактики или лечения PICS или PSS [64, 65]. В долгосрочной перспективе следует обеспечить доступ к специализированным программам реабилитации [64, 65] и привлечь участников оказания первичной медико-санитарной помощи [66, 67]. Рекомендации в значительной степени совпадают с рекомендациями для LC [68]. Другие концепции последующего ухода, такие как реабилитационные услуги на основе приложений [69], веб-психотерапия [70], терапия последствий травм [7 1, 72], комплексные стратегии послеоперационного лечения [73] или управление случаем с учетом наилучшей клинической практики [74], уже изучались или изучаются в исследованиях как возможные инновации в области последствий после Ковида-19, сепсиса и лечения в ОРИТ; однако с разной степенью эффективности. Более того, амбулаторные медицинские организации [75-77], могут координировать лечение после острого заболевания, связанного с post-ICU, Long-Covid или Post-Sepsis. В данном случае помощь при LC может воспользоваться опытом, накопленным в области PSS/PICS, и наоборот.

Выводы

Долгосрочные нарушения возникающие после лечения в ОРИТ сепсиса, вызванного COVID-19, могут быть вызваны лечением в ОРИТ как таковым, системным воспалением, органной недостаточностью или самим COVID-19. На сегодняшний день невозможно надежно дифференцировать LC, PICS и PSS, поскольку эти состояния пересекаются как по этиологии, так и по патогенезу и клинической картине. В настоящее время диагностических инструментов для надежной дифференциальной диагностики пока не существует. Если дифференциация LC, PSS или PICS окажется клинически значимой и релевантной, необходимы будущие исследования для понимания точных патогенетических механизмов и определения диагностических критериев, которые позволяют как четко диагностировать каждый из трех синдромов, так и диагностировать совпадения между LC, PSS или PICS (Fig. 3). Исключение альтернативных объяснений соответствующих симптомов отдельных синдромов, по-видимому, не является подходящим критерием.

Для клинического лечения важно, что COVID-19, осложненный сепсисом, может иметь более частые и более серьезные последствия, чем более легкие варианты течения COVID-19. Сепсис, вызванный COVID-19, также может приводить к другим последствиям, чем сепсис другого происхождения. Для диагностики и терапии синергизм может возникнуть из исследований PICS, PSS и LC, а также IACC в целом и способствовать оптимизации оказания помощи пациентам с LC, PSS или PICS. «Блокированное» мышление в отношении отдельных, четко определенных заболеваний должно быть преодолено, поскольку оно может препятствовать прогрессу и неоправданно усложнять оказание помощи пациентам. Основное внимание должно быть уделено адекватной диагностике и терапии для всех выживших с долгосрочными последствиями после лечения COVID-19, сепсиса и лечения в ОРИТ. Однако, совершенствование клинического управления LC, PSS и PICS не делает дальнейшую молекулярную дифференциацию точных патогенетических механизмов LC, PCS и PSS менее важной. Изучение этих механизмов имеет решающее значение, поскольку это позволит в будущем разработать целевые методы лечения, которые выйдут за рамки симптоматической терапии при реабилитации (Fig. 3). Например, подходы к лечению могут быть сосредоточены на устранении аутоантител, ликвидациии вирусной персистенции и митохондриальном восстановлении, обеспечивая более точное и эффективное лечение, адаптированное к преобладающему патогенетическому механизму у каждого пациента. Этот двойной подход, сочетающий широкое управление симптомами с целевой молекулярной терапией, может обещать значительное улучшение результатов лечения пациентов.

References

1. van der Slikke EC, et al. Understanding post-sepsis syndrome: how can clinicians help? Infect Drug Resist. 2023;16:6493–511.

2. Singer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–10.

3. Shappell CN, Klompas M, Rhee C. Does severe acute respiratory syndrome

coronavirus 2 cause sepsis? Crit Care Med. 2020;48(12):1707–9.

4. Herminghaus A, Osuchowski MF. How sepsis parallels and differs from COVID-19. EBioMedicine. 2022;86:104355.

5. Karakike E, et al. Coronavirus disease 2019 as cause of viral sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2021;49:2042–57.

6. Shappell CN, et al. Prevalence, clinical characteristics, and outcomes of sepsis caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 versus other pathogens in hospitalized patients with COVID-19. Crit Care Explor. 2022;4(5):e0703.

7. Fleischmann-Struzek C, et al. Challenges in assessing the burden of sepsis and understanding the inequalities of sepsis outcomes between National Health Systems: secular trends in sepsis and infection incidence and mortality in Germany. Intensive Care Med. 2018;44(11):1826–35.

8. Rhee C, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA. 2017;318(13):1241–9.

9. Soriano JB, et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis. 2022;22(4):e102–7.

10. Davis HE, et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133–46.

11. Yong SJ. Long COVID or post-COVID-19 syndrome: putative pathophysiology, risk factors, and treatments. Infect Dis. 2021;53(10):737–54.

12. Ely EW, et al. Long Covid defined. N Engl J Med. 2024. https:// doi. org/ 10.

1056/ NEJMs b2408 466.

13. Mostel Z, et al. Post-sepsis syndrome—an evolving entity that afflicts survivors of sepsis. Mol Med. 2019;26(1):6.

14. Fleischmann-Struzek C, et al. Epidemiology and costs of postsepsis morbidity,

nursing care dependency, and mortality in Germany, 2013 to 2017. JAMA Netw Open. 2021;4(11):e2134290.

15. Needham DM, et al. Improving long-term outcomes after discharge from intensive care unit: report from a stakeholders’ conference. Crit Care Med.2012;40(2):502–9.

16. Rousseau AF, et al. Long-term outcomes after critical illness: recent insights. Crit Care. 2021;25(1):108.

17. Hiser SL, et al. Post-intensive care syndrome (PICS): recent updates. J Intensive Care. 2023;11(1):23.

18. Quinn KL, et al. Comparison of medical and mental health sequelae following hospitalization for COVID-19, influenza, and sepsis. JAMA Intern Med. 2023;183:806.

19. Peinkhofer C, et al. Brain health after COVID-19, pneumonia, myocardial

infarction, or critical illness. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2349659.

20. Tsampasian V, et al. Risk factors associated with post-COVID-19 condition: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med.2023;183(6):566–80.

21. Taquet M, et al. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021;8(5):416–27.

22. Taboada M, et al. Quality of life and persistent symptoms after hospitalization

for COVID-19. A prospective observational study comparing ICU with non-ICU patients. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2022;69(6):326–35.

23. Halpin SJ, et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: a cross-sectional evaluation. J Med Virol.2021;93(2):1013–22.

24. Herrmann J, et al. Prospective single-center study of health-related quality of life after COVID-19 in ICU and non-ICU patients. Sci Rep.2023;13(1):6785.

25. Mattioli F, et al. Neurologic and cognitive sequelae after SARS-CoV2 infection: different impairment for ICU patients. J Neurol Sci. 2022;432:120061.

26. Sankar K, Gould MK, Prescott HC. Psychological morbidity after COVID-19

critical illness. Chest. 2023;163(1):139–47.

27. Goldberg TE, et al. Association of delirium with long-term cognitive decline: a meta-analysis. JAMA Neurol. 2020;77(11):1373–81.

28. Pandharipande PP, et al. Long-term cognitive impairment after critical illness. N Engl J Med. 2013;369(14):1306–16.

29. Fazzini B, et al. Physical and psychological impairment in survivors of acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis.Br J Anaesth. 2022;129(5):801–14.

30. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression:from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2013;13(12):862–74.

31. Yende S, et al. Long-term host immune response trajectories among hospitalized patients with sepsis. JAMA Netw Open. 2019;2(8):e198686–e198686.

32. van der Slikke EC, et al. Exploring the pathophysiology of post sepsis

syndrome to identify therapeutic opportunities. EBioMedicine.2020;61:103044.

33. Mira JC, et al. Sepsis pathophysiology, chronic critical illness, and persistent

inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome. Crit Care Med. 2017;45(2):253–62.

34. Proal AD, VanElzakker MB. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-

19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front Microbiol. 2021;12:698169.

35. Merad M, et al. The immunology and immunopathology of COVID-19.

Science. 2022;375(6585):1122–7.

36. Lee M, Kang J, Jeong YJ. Risk factors for post-intensive care syndrome: a

systematic review and meta-analysis. Aust Crit Care. 2020;33(3):287–94.

37. Schwitzer E, et al. Survival≠ recovery: a narrative review of post-intensive

care syndrome. CHEST Critical Care. 2023;1(1):100003.

38. Oronsky B, et al. A review of persistent post-COVID syndrome (PPCS). Clin

Rev Allergy Immunol. 2023;64(1):66–74.

39. Iwashyna TJ, et al. Spurious inferences about long-term outcomes: the case of severe sepsis and geriatric conditions. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):835–41.

40. Reiss AB, et al. Long COVID, the brain, nerves, and cognitive function.

Neurol Int. 2023;15(3):821–41.

41. Haunhorst S, et al. Long COVID: a narrative review of the clinical aftermaths

of COVID-19 with a focus on the putative pathophysiology and aspects of physical activity. Oxf Open Immunol. 2022;3(1):iqac006.

42. Walton AH, et al. Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis.

PLoS ONE. 2014;9(2):e98819.

43. Miljkovic D, et al. Sepsis and multiple sclerosis: causative links and outcomes.

Immunol Lett. 2021;238:40–6.

44. Annane D, Sharshar T. Cognitive decline after sepsis. Lancet Respir Med.

2015;3(1):61–9.

45. Merdji H, et al. Long-term cardiovascular complications following sepsis:

is senescence the missing link? Ann Intensive Care. 2021;11(1):166.

46. Park G, et al. Gut mycobiome dysbiosis after sepsis and trauma. Crit Care.

2024;28(1):18.

47. Inoue S, et al. Post-intensive care syndrome: its pathophysiology, prevention,

and future directions. Acute Med Surg. 2019;6(3):233–46.

48. Rabiee A, et al. Depressive symptoms after critical illness: a systematic

review and meta-analysis. Crit Care Med. 2016;44(9):1744–53.

49. Nikayin S, et al. Anxiety symptoms in survivors of critical illness: a systematic

review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry. 2016;43:23–9.

50. Peluso MJ, et al. Systems analysis of innate and adaptive immunity in Long COVID. Semin Immunol. 2024;72:101873.

51. Vivaldi G, et al. Long-term symptom profiles after COVID-19 vs other acute respiratory infections: an analysis of data from the COVIDENCE UK tudy. EClinicalMedicine. 2023;65:102251.

52. Hickie I, et al. Post-infective and chronic fatigue syndromes precipitated

by viral and non-viral pathogens: prospective cohort study. BMJ. 2006;333(7568):575.

53. Kruckow KL, et al. Acute organ injury and long-term sequelae of severe

pneumococcal infections. Pneumonia. 2023;15(1):5.

54. He XL, et al. Pulmonary infection is an independent risk factor for longterm

mortality and quality of life for sepsis patients. Biomed Res Int. 2016;2016:4213712.

55. Holmes D, et al. Exploring post-SEPSIS and post-COVID-19 syndromes:

crossovers from pathophysiology to therapeutic approach. Front Med. 2023;10:1280951.

56. Prescott HC, Girard TD. Recovery from severe COVID-19: leveraging the

lessons of survival from sepsis. JAMA. 2020;324(8):739–40.

57. McCorkell L, Peluso MJ. Long COVID research risks losing momentum—

we need a moonshot. Nature. 2023;622(7983):457–60.

58. Mikkelsen ME, et al. Society of Critical Care Medicine’s international

consensus conference on prediction and identification of long-term

impairments after critical illness. Crit Care Med. 2020;48(11):1670–9.

59. Spies CD, et al. Instruments to measure outcomes of post-intensive care

syndrome in outpatient care settings—Results of an expert consensus and feasibility field test. J Intensive Care Soc. 2021;22(2):159–74.

60. Paul N, et al. Subjective ratings of mental and physical health correlate

with EQ-5D-5L index values in survivors of critical illness: a construct validity study. Crit Care Med. 2023;51(3):365–75.

61. Dinglas VD, Cherukuri SPS, Needham DM. Core outcomes sets for studies

evaluating critical illness and patient recovery. Curr Opin Crit Care. 2020;26(5):489–99.

62. Major ME, et al. Surviving critical illness: what is next? An expert consensus

statement on physical rehabilitation after hospital discharge. Crit Care. 2016;20(1):354.

63. Bij de Vaate E, Gerrits KH, Goossens PH. Personalized recovery of severe

COVID19: rehabilitation from the perspective of patient needs. Eur J Clin

Invest. 2020;50(7):e13325.

64. Renner C, et al. Guideline on multimodal rehabilitation for patients with

post-intensive care syndrome. Crit Care. 2023;27(1):301.

65. Evans L, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of Sepsis and Septic shock 2021. Crit Care Med.2021;49(11):e1063–143.

66. Schmidt K, et al. Management of COVID-19 ICU-survivors in primary care:

a narrative review. BMC Fam Pract. 2021;22(1):160.

67. Fleischmann-Struzek C, et al. White Paper—Improving the care of patients with impairments following sepsis and infections. Dtsch Med Wochenschr. 2022;147(8):485–91.

68. Koczulla AR, et al. S1-leitlinie long-/post-COVID. Pneumologie.

2022;76(12):855–907.

69. Parker AM, et al. Usability and acceptability of a mobile application prototype for a combined behavioural activation and physical rehabilitation intervention in acute respiratory failure survivors. Aust Crit Care.2020;33(6):511–7.

70. Romina G, et al. Internet-based cognitive-behavioural writing therapy for

reducing post-traumatic stress after severe sepsis in patients and their spouses (REPAIR): results of a randomised-controlled trial. BMJ Open.2022;12(3):e050305.

71. Stallmach A, et al. Mobile primary healthcare for post-COVID patients in

rural areas: a proof-of-concept study. Infection. 2023;51(2):337–45.

72. Henderson P, et al. Evaluation of a health and social care programme to

improve outcomes following critical illness: a multicentre study. Thorax. 2023;78(2):160–8.

73. Taylor SP, et al. Effect of a multicomponent sepsis transition and recovery

program on mortality and readmissions after sepsis: the improving morbidity

during post-acute care transitions for sepsis randomized clinical trial. Crit Care Med. 2022;50(3):469–79.

74. Schmidt K, et al. Effect of a primary care management intervention on

mental health-related quality of life among survivors of sepsis: a randomized

clinical trial. JAMA. 2016;315(24):2703–11.

75. McPeake J, et al. Key components of ICU recovery programs: what did

patients report provided benefit? Crit Care Explor. 2020;2(4):e0088.