Изменения продукции углекислого газа и потребления кислорода, что были изучены с помощью непрямой калориметрии
Hirayama et al. Critical Care (2021) 25:416
Исследование
Изменения продукции углекислого газа и потребления кислорода, что были изучены с помощью непрямой калориметрии у пациентов с сепсисом, находящимися на механической вентиляции
Перевод оригинальной статьи «Changes in carbon dioxide production and oxygen uptake evaluated using indirect calorimetry in mechanically ventilated patients with sepsis»
Авторы: Ichiro Hirayama, Toshifumi Asada, Miyuki Yamamoto, Naoki Hayase, Takahiro Hiruma, Kent Doi
Department of Emergency and Critical Care Medicine, The University of Tokyo, 7-3-1 Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo 113-0033, Japan
Keywords: Carbon dioxide production, Oxygen extraction, Indirect calorimetry, Sepsis, Lactate
Ключевые слова: продукция СО2, экстракция кислорода, непрямая калориметрия, сепсис, лактат
Введение
Сепсис остается лидирующей причиной летальности в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) [1, 2]. Менеджмент гемодинамики у пациентов с сепсисом играет важную роль в предоставлении достаточного количества кислорода органам с целью предупреждения развития полиорганной недостаточности. Множество терапевтических стратегий при лечении сепсиса включают в себя менеджмент гемодинамики и здесь в первую очередь надо указать на раннюю целенаправленную терапию [3] и алгоритм (Bundle) 1-го часа [4]. Измерение уровня лактата и его изменения со временем (клиренс лактата) вместе с мониторингом сатурации центральной венозной крови (ScVO2) улучшают клинические исходы у пациентов с сепсисом [5—8]. Вместе с тем, указанные выше индикаторы имеют свои ограничения. В нескольких исследованиях сообщалось, что вмешательства, при которых использовался мониторинг ScVO2, не показали улучшения клинических исходов [9]. На уровень сывороточного лактата может оказывать влияние дисфункция печени [10]. Таким образом, нужны другие цели мониторинга при менеджменте сепсиса.
Сепсис характеризуется нарушениями клеточного метаболизма и повреждением потребления кислорода даже в условиях достаточной доставки кислорода (DO2) [11]. Совсем недавно был показан новый механизм органной дисфункции при сепсисе, связанный с повреждением митохондрий, который описывается термином «цитопатическая гипоксия» [12]. При недостаточной экстракции кислорода митохондрия не имеет возможности генерировать энергию посредством окислительного фосфорилирования и в этом случае, - гипоксическое состояние, - энергетический метаболизм становится зависимым от анаэробного гликолиза [13]. Мониторинг продукции углекислого газа (СО2) и экстракции кислорода (VO2), как ожидается, может помочь в выявлении ухудшения состояния пациента с сепсисом, особенно при повреждении использования кислорода митохондриями. Непрямая калориметрия (НеК) одновременно и не-инвазивно измеряет VCO2 и VO2 и уже достаточно давно применяется в ОИТ для оценки расхода энергии (REE) и потребления кислорода [14, 15]. Но НеК может также использоваться как монитор состояния тканевого метаболизма.
Это исследование было направлено на изучение возможной роли НеК, как монитора клеточного метаболизма кислорода, у пациента с сепсисом. Мы измеряли временные изменения (тренды) VCO2 и VO2 у пациентов с сепсисом, которым проводилась механическая вентиляция легких, и оценивали, действительно ли эти параметры ассоциировались с 28-дневной выживаемостью.
Методы
Дизайн исследования и участники
Это исследование было одноцентровым проспективным обсервационным, которое было зарегистрировано в «the UMIN Clinical Trials Registry» (registry number: UMIN 000045966). В исследование были включены взрослые пациенты (>18 лет), которым был поставлен диагноз сепсис и которым была произведена оротрахельная интубация трахеи в отделении интенсивной терапии (ОИТ) госпиталя университета Токио (Япония) в период между сентябрем 2019 года и мартом 2020 года. Диагноз сепсиса устанавливался на основании критериев «Сепсис-3» [17]. Мы исключили из исследования пациентов, у которых было невозможно аккуратно проводить непрямую калориметрию: пневмоторакс, экстракорпоральная оксигенация, фракция вдыхаемого кислорода (FiO2) 85% и более, а также тех пациентов, у которых во время непрямой калориметрии изменялись настройки вентилятора, включая сюда и FiO2, у которых была установлена трахеостома или проведена назотрахеальная интубация трахеи и которые были изолированы из-за высокого риска развития воздушно-капельной инфекции. Кроме всего вышеперечисленного, мы исключили из исследования пациентов с указанием «не проводить им реанимационные мероприятия» и при отсутствии информированного согласия. Во время проведения исследования общее количество пациентов с сепсисом, находящихся на механической вентиляции легких, составило 66 человек, из них 34 пациента были включены в окончательный анализ (Рис.1). Непрямая калориметрия была инициирована в течение 24 часов после оротрахеальной интубации трахеи. Оценка VCO2 и VO2 проводилась каждые 2 часа.
Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинской декларацией и было одобрено «the Institutional Review Board of the University of Tokyo (2018094NI). Информированное согласие было получено от всех участников или от их полномочных представителей.
Непрямая калориметрия
Для НеК использовался CCM Express (MGC Diagnostics, Saint Paul, Minnesota) [18]. Согревание и калибровка проводилась согласно спецификации производителя. НеК измеряет разницу между экспираторными и инспираторными показателями VCO2 и VO2 с помощью анализа от вдоха к вдоху (breath-by-breath), при этом используются пневмотахометрический флоуметр, расположенный на эндотрахеальной трубке. Газы вдоха и выдоха собирались с помощью линии отбора проб, которая соединялась с флоуметром. Измерение VCO2 проводилось с помощью инфракрасного датчика, а измерение VO2 проводилось с помощью гальванического датчика. Параметры вентиляции пациенты измерялись на эндотрахеальной трубке, так что не было необходимости в учете смещения потока, создаваемого вентилятором [19, 20].
Сбор данных
Из историй болезни извлекались следующие данные: возраст, пол, анамнез, рост, масса тела, использование катехоламинов, продолженная почечно-заместительная терапия, медикаменты для индукции/седации, оценка по шкале RASS, источник инфекции, введение тиамина, данные о результатах микробиологических посевов. Анализ газов крови, включая сюда и лактат, проводился во время интубации трахеи и после получения данных НеК. Также были получены данные о настройках вентилятора и жизненно важных показателях. Для оценки состояния использовались шкалы APACHE II и SOFA, а также проводился расчет катехоаминового индекса.
Используя НеК, измерялись VCO2, VO2 и респираторный коэффициент (respiratory quotient [RQ]) (Additional file 1: Fig. S1). Сначала показатели, выходящие за физиологические рамки (VCO2 < 70 мл/мин или > 800 мл/мин; VO2 < 100 мл/мин или > 1000 мл/мин; RQ < 0.67 или > 1.3) были исключены [21—23]. Затем были получены средние значения VCO2, VO2 и RQ (24 точки измерения в течение 2 часов). Значения, лежащие за пределами среднего ± 2 стандартного отклонения, были также исключены. И наконец, по каждым оставшимся точкам была получена линия линейной регрессии.
Для временных изменений уровня лактата, процент изменения был получен для каждого часа (%/час); процент изменений уровня лактата в крови был получен путем деления часов на два момента времени - во время интубации и в конце измерения НеК.
Клинические исходы
Первичным исходом стала 28-дневная выживаемость и ее ассоциации с наклонами кривой показателей VCO2 и VО2, полученной при линейной регрессии. В дальнейшем нами были изучены временные изменения уровня лактата в привязке к показателям VCO2 и VО2.
Статистический анализ
Непрерывные значения представлены как медиана (межквартильный размах), а категориальные значения представлены в виде процентов. Категориальные показатели сравнивались с помощью теста Фишера. Для изучения ассоциаций наклонов VCO2 и VO2 с 28-дневной летальностью был проведен мультипараметрический анализ логистической регрессии с коррекцией на предустановленные вмешивающиеся факторы - оценки по шкале APACHE II и временные изменения уровня лактата. Прогностическая эффективность каждого параметра в отношении 28-дневной летальности оценивалась с помощью AUROC анализа, а пороговые точки определялись с помощью индекса Youden. Все статистические расчеты проводились с использованием «JMP Pro» (version 15.1.0; SAS Institute Inc., Cary, NC, US). Двусторонний показатель р менее 0.05 означал статистическую значимость для всех тестов.
Результаты
Характеристики пациентов
Среди 34 пациентов, включенных в исследование, в течение 28 дней после поступления в ОИТ выжило 26 пациентов, восемь пациентов погибли. Характеристики пациентов и их клинические параметры представлены в Таблице 1. Возраст и оценки по шкале APACHE II были существенно выше у не-выживших пациентов по сравнению с выжившими. Более того, были явно видны существенные различия во временных изменениях уровня лактата между не-выжившими и выжившими пациентами. Другие характеристики между выжившими и не-выжившими пациентами существенно не различались. Средние значения VCO2, VO2, RQ и REE каждого пациента показаны в Additional file 2: Table S1.
Взаимоотношения между 28-дневной выживаемостью и линейным наклоном VCO2, VO2 и RQ
Временные изменения VCO2 и VO2 показаны на Рис. 2. Медиана значений наклона VCO2 и VO2 у выживших и не-выживших пациентов показала отрицательные значения, показывая тем самым временное снижение VCO2 и VO2. По сравнению с выжившими, абсолютные значения наклона VCO2 и VO2 у не-выживших были значительно больше (наклон VCO2; − 1.412 vs. − 0.446, p = 0.012; наклон VO2; − 2.098 vs. − 0.851, p = 0.023). Но при этом наклон RQ между выжившими и не-выжившими не имел значительных различий (RQ slope; 0.001 vs. 0.003, p = 0.180) (Additional file 3: Fig. S2). Мультипараметрический регрессионный анализ показал, что 28-дневная летальность имела большие ассоциации со снижением наклона VCO2 adjusted OR (Odds Ratio), 0.349; 95% confidence interval (CI), 0.1280.953) при коррекции на шкалу APACHE II и временные изменения уровня лактата (Таб. 2). Прогностическая ценность наклона VCO2 и VO2 в отношении 28-дневной летальности была изучена с помощью ROC анализа. Мы нашли существенную прогностическую эффективность наклона как VCO2, так и VO2 (Additional file 2: Table S2).
Сочетание VCO2 и VO2 c временными изменениями лактата
Пациенты были распределены по категориям в четыре группы согласно сочетаниям уровня наклона VCO2 и VO2 (Рис. 3). Все не-выжившие пациенты и 17 выживших пациентов показали отрицательный наклон VCO2 и VO2 (Категория С). В категорию D не попал ни один из пациентов. Среди пациентов из категории С временные изменения лактата были существенно выше у не-выживших по сравнению с выжившими пациентами (2.6 vs. − 2.4, соответсвенно) (p = 0.023) (Рис. 4). Среди всех выживших пациенты из категории С имели существенно более низкие временные измерения лактата по сравнению с пациентами из категорий А и В (− 2.4 vs. 1.7, respectively) (p = 0.024).
Обсуждение
Основные выводы
Среди интубированных пациентов с сепсисом, все не-выжившие пациенты показали связанное со временем снижение как VCO2, так и VO2. Связанное со временем изменение уровня лактата является дополнительной информацией, что может помочь отличить не-выживших от выживших пациентов тогда, когда идет снижение VCO2 и VO2. И наоборот, выжившие пациенты с подъемом VCO2 и VO2 показывают существенно более низкий клиренс лактата по сравнению с другими выжившими пациентами. Взятое все вместе, снижение VCO2 и VO2 в сочетании с низким клиренсом лактата, похоже, может служить факторами риска развития неблагоприятного исхода. Таким образом есть значительные основания предполагать, что изменения VCO2 и VO2, связанные со временем, одновременно с данными о клиренсе лактата являются дополнительными возможностями мониторирования выраженности дисрегуляции продукции углекислого газа и потребления кислорода при сепсисе с возможностью прогнозирования клинического исхода.
Сравнение с другими исследованиями
По причине того, что одним их самых важных вопросов патофизиологии сепсис-индуцируемого органного повреждения является нарушения продукции углекислого газа и потребления кислорода в митохонодриях клеток [11], мы ожидаем, что измерение VCO2 и VO2 предоставит физиологическую информацию, что позволит судить о тяжести сепсиса. Уже в нескольких исследованиях сообщалось, что эти два показателя, VCO2 и VO2, у пациентов с сепсисом могут измеряться с помощью непрямой калориметрии. Hoeyer-Nielsen et al. [16] показали высокое соотношение VCO2 и лактата у выживших пациентов и значительное разницу во временных изменениях VCO2 у выживших и не-выживших пациентов. Здесь также было высказано предположение о высокой дополнительной ценности, что несет в себе объединение этих трех параметров. В следующих двух исследованиях также указывалось на важности изменений VCO2 и VO2 с течением времени. Изучение только лишь абсолютных значений может вызывать трудности, обусловленные индивидуальными различиями, что очень часто наблюдается у пациентов с сепсисом. И здесь следует отметить то, что ранее было показано, что именно изменения с течением времени в уровнях лактата (клиренс лактата), а не его абсолютное значение, имеет значение тогда, когда мы говорим о пациентах с сепсисом [8, 24]. Именно постоянное изучение изменений (тренд) может преодолеть проблему индивидуальных различий и сделать очередной шаг навстречу персонализированной медицине.
ScVO2 и клиренс лактата являются предикторами летальности у пациентов с сепсисом [5—8]. Но всегда надо помнить о том, что клинические параметры имеют свои ограничения. При сепсисе гетерогенность микроциркуляции приводит к капиллярному шунтированию, что увеличивает значения ScVO2 [9]. Гиперлактатемия не всегда связана с ухудшением течения сепсиса, но может сопровождать такие клинические состояния, как дисфункция печени, судорожный припадок и диабетический кетоацидоз [10].
Сила исследования
Рисунок 5 показывает предположение в отношении временных изменений (трендов) с VCO2 и VO2 к DO2 у пациентов с сепсисом. VO2 достигает плато на высоком уровне DO2 (критическая точка доставки кислорода) [25]. В связи с цитотоксической гипоксией сепсис снижает наклон соотношения VO2/DO2. Пациентам с сепсисом требуется более высокая VO2 [26]. Все эти изменения также увеличивают VCO2 (путь/pathway 1 на Рис. 5). Когда DO2 ниже критической точки доставки кислорода, VO2 также снижается (путь/pathway 2 Рис. 5). Дальнейшее снижение DO2 индуцирует анаэробный метаболизм, при котором VCO2 снижается (путь/pathway 3 Рис. 5). В случае, когда какие-либо терапевтические стратегии увеличивают VCO2, VO2 увеличивается тоже (путь/pathway 4 Рис. 5). Снижение VCO2, что можно увидеть в фазе восстановления, сопровождается снижение VO2 (путь/pathway 5 и 6 Рис. 5). Все не-выжившие и часть выживших пациентов в этом исследовании показали двойное снижение VCO2 и VO2 (путь/pathway 3, 5 и 6 Рис. 5) и мы предположили, что не-выжившие пациенты и выжившие пациенты со снижением VCO2 и VO2 относятся к путям 3 и 5, соответственно. Продолженный мониторинг VCO2 и VO2 может предоставить ценную информацию, на основании которой можно выстроить не только эффективный менеджмент сепсиса, но и предоставить удобные индикаторы терапевтических вмешательств у пациентов с сепсисом. Но надо помнить о том, что изучение временных изменений (трендов) только лишь VCO2 и VO2 неспособно провести различия между не-выжившими и выжившими пациентами. И здесь большое значение приобретает дополнительная информация, в первую очередь, временные изменения лактата, которые делают прогнозирование эффективнее. К примеру, пациенты с увеличенными VCO2 и VO2 имеют лучший прогноз даже несмотря на увеличенные уровни лактата. Мы понимаем, что такие предположения могут быть подтверждены в более большой популяции, но все же мы полагаем, что сочетание таких параметров, как VCO2 и VO2, измеренные с помощью непрямой калориметрии, при использовании их вместе с клиренсом лактата, могут стать хорошими предикторами течения сепсиса.
Ограничения
Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, мы сосредоточились только на временных изменениях значений VCO2 и VO2 вместо их абсолютных значений, но все с целью устранения индивидуальных различий среди пациентов и тех различий, что связаны с самой процедурой измерения. Все это требует большого количества времени. Во-вторых, полученные результаты в этом исследовании требуют подтверждения в других исследованиях, когда для измерения непрямой калориметрии используются другие модели/устройства. Требовалось отсутствие изменений FiO2 во время измерения, поскольку любое изменение FiO2 могло привести к неточным результатам [27]. И это может послужить барьером на пути внедрения данной методики в клиническую практику. В третьих, все данные были получены при отсутствии нутриционной поддержки. Дополнительную продукцию углекислого газа на фоне нутриционной поддержке следует учитывать. В четвертых, тяжелый метаболический ацидоз индуцирует избыточную экскрецию углекислого газа легкими, как механизм компенсации. Другие факторы также могут влиять на изменения VCO2 и VO2 при их измерении с помощью непрямой калориметрии и сюда можно отнести уровень седации, температуру тела, состояние сердечной функции (сердечный выброс), уровень гемоглобина, ScVO2 и эти факторы также требуют изучения. В пятых, нами не были изучены другие влияющие на уровень лактата факторы, а именно функция печени и дефицит тиамина. И, наконец, размер выборки был очень небольшим, что присуще одноцентровым когортным исследованиям. Для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие исследования с вовлечением в них намного больших когорт, что позволит учесть большее количество влияющих факторов. В связи с тем, что результаты нашего исследования являются предварительными, наш подход не может быть немедленно внедрен в клиническую практику. Клиническое внедрение может стать возможным только после глубокой модернизации устройств для непрямой калориметрии, после которой измерение VCO2 и VO2 станет таким же простым, как мониторинг СО2 в конце выдоха (end-tidal CO2), без которого уже невозможно представить себе современный аппарат механической вентиляции легких.
Выводы:
Среди пациентов с сепсисом, находящихся на механической вентиляции легких, не-выжившие пациенты показали снижение с течением времени VCO2 и VO2 с одновременным подъемом уровня лактата. Мониторинг изменений VCO2 и VO2 вместе с мониторингом изменений уровня лактата может предоставить информацию о состоянии тканевого метаболизма при сепсисе, что может быть очень полезным в прогнозировании клинического течения пациентов с сепсисом.
Hirayama et al. Critical Care (2021) 25:416