ОПУБЛИКОВАНА ОБНОВЛЕННАЯ ВЕРСИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ СЕПСИС (У ВЗРОСЛЫХ) - ВЕРСИЯ ОТ 20 ДЕКАБРЯ 2023
		Array
(
    [NAME] => Исследование VITAMINS
    [~NAME] => Исследование VITAMINS
    [PREVIEW_PICTURE] => Array
        (
            [ID] => 2836
            [TIMESTAMP_X] => 28.02.2020 19:58:08
            [MODULE_ID] => iblock
            [HEIGHT] => 2749
            [WIDTH] => 4054
            [FILE_SIZE] => 5081185
            [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
            [SUBDIR] => iblock/9e8
            [FILE_NAME] => Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg
            [ORIGINAL_NAME] => Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg
            [DESCRIPTION] => 
            [HANDLER_ID] => 
            [EXTERNAL_ID] => 74c2daf1a5dd0556e4d1f3eda4a197f6
            [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
            [META] => 
            [SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg
            [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg
            [SAFE_SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg
            [ALT] => Исследование VITAMINS
            [TITLE] => Исследование VITAMINS
        )

    [~PREVIEW_PICTURE] => 2836
    [DETAIL_TEXT] => 
 

JAMA. 2020;323(5):423-431. doi:10.1001/jama.2019.22176



TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333278


Эффект от Витамина С, Гидрокортизона и Тиамина против только Гидрокортизона на время жизни и времени без вазопрессорной поддержки у пациентов с септическим шоком.

Рандомизированное клиническое исследование «the VITAMINS»









Перевод оригинальной статьи «Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock»





Авторы: Tomoko Fujii, MD, PhD; Nora Luethi, MD; Paul J. Young, MBChB, PhD; Daniel R. Frei, BSc, MBChB; Glenn M. Eastwood, PhD; Craig J. French, MB, BS; Adam M. Deane, MB, BS, PhD; Yahya Shehabi, MB, BS, PhD; Ludhmila A. Hajjar, MD, PhD; Gisele Oliveira, MD; Andrew A. Udy, MBChB, PhD; Neil Orford, MB, BS, PhD; Samantha J. Edney, BSN, PGDipNS; Anna L. Hunt, BN, PGDipHSM, PGDipClinRes; Harriet L. Judd, BSN, PGDipHC; Laurent Bitker, MD; Luca Cioccari, MD; Thummaporn Naorungroj, MD; Fumitaka Yanase, MD; Samantha Bates, BN, PGDipCritCare; Forbes McGain, MB, BS, PhD; Elizabeth P. Hudson, MD; Wisam Al-Bassam, MBChB; Dhiraj Bhatia Dwivedi, BScNsg, MBA; Chloe Peppin, BN, PGDipCritCare; Phoebe McCracken, MPH; Judit Orosz, MD; Michael Bailey, PhD; Rinaldo Bellomo, MD, PhD; for the VITAMINS Trial Investigators





Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia (Fujii, Luethi, Eastwood, French, Udy, Orford, Cioccari, Yanase, Bailey, Bellomo); Department of Health Promotion and Human Behavior, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan (Fujii); Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland (Luethi); Intensive Care Unit, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Young, Edney, Hunt, Judd); Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand (Young); Department of Anaesthesia and Pain Medicine, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Frei); Intensive Care Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Victoria, Australia (Eastwood, Bitker, Cioccari, Naorungroj, Yanase, Bellomo); Department of Intensive Care, Anaesthesia, Pain, and Perioperative Medicine, Footscray Hospital, Western Health, Footscray, Melbourne, Victoria, Australia (French, Bates, McGain); University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (French, Bailey, Bellomo); Department of Medicine, University of Melbourne, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia (Deane); Critical Care and



Perioperative Services, School of Clinical Sciences, Monash University and Monash Health, Melbourne, Victoria, Australia (Shehabi, Al-Bassam, Dwivedi, Peppin); Clinical School of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia (Shehabi); Cancer Institute of the State of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil (Hajjar, Oliveira); Department of Intensive Care and Hyperbaric Medicine, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia (Udy, McCracken, Orosz); Intensive Care Unit, University Hospital Geelong, Barwon Health, Geelong, Victoria, Australia (Orford); School of Medicine, Deakin University, Waurn Ponds, Victoria, Australia (Orford); Service de médecine intensive et réanimation, Hôpital de la Croix Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France (Bitker); Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, University of Bern, Bern, Switzerland (Cioccari); Department of Intensive Care, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand (Naorungroj); Melbourne Medical School, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (Hudson).









Ключевые слова: Витамин С, Тиамин, Гидрокортизон, Септический шок, Исследование “the VITAMIN











Ключевые моменты исследования





Вопрос: Приводит ли лечение витамином С, гидрокортизоном и тиамином к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с одним только гидрокортизоном?





Результаты: В этом рандомизированном клиническом исследовании, которое включало в себя 216 пациентов с септическим шоком, лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина, по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона, существенно не улучшило продолжительность жизни пациентов и не снижало потребности в вазопрессоре в течение 7 дней (122,1 часов против 124,6 часов соответственно).





Важность: Результаты показывают, что лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона.







Сепсис - опасное для жизни заболевание, характеризующееся нарушением реакции иммунной системы на инфекцию [1]. Сепсис вызывает или способствует от одной трети до половины всех смертей в больницах [2] и каждый год является причиной более пяти миллионов смертей во всем мире [3]. Пациенты с септическим шоком являются важной подгруппой сепсиса, у которых выраженные нарушения кровообращения и метаболизма значительно увеличивают риск летального исхода [4]. Именно для этих пациентов необходимы новые методы лечения, что смогут улучшить результаты, и именно они являются глобальным приоритетом общественного здравоохранения.



В качестве дополнительной терапии при сепсисе недавно были подвергнуты исследованию высокие дозы внутривенного (В/В) витамина С из-за его противовоспалительных и антиоксидантных свойств [5-8]. Предыдущее рандомизированное исследование с участием 24 пациентов показало, что высокая доза витамина С, введенная В/В, снижает органную недостаточность, вызванную сепсисом, а эффект зависит от дозы [9]. Дефицит тиамина также отмечался у 20% критически больных пациентов с сепсисом [10] и было показано, что применение тиамина в качестве адъюванта улучшает клиренс лактата у пациентов с сепсисом [11,12]. Комбинация высоких доз витамина С (В/В) и гидрокортизона вместе с тиамином была оценена в ретроспективном одно-центровом исследовании у 94 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком [13]. Вмешательство приводило к снижению продолжительности применения вазопрессора и к более низкой госпитальной летальности [13]. Однако, введение только гидрокортизона также последовательно показывало эффективность в контексте ускорения разрешения шока по сравнению с плацебо в 2-х больших многоцентровых двойных слепых исследованиях [14,15]. И остается не ясным, является ли комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина более эффективной, чем только лишь гидрокортизон.



Поэтому в этом исследовании изучалось влияние комбинированной терапии витамином С, гидрокортизоном и тиамином на потребности в вазопрессоре по сравнению с монотерапией гидрокортизоном у пациентов с септическим шоком. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что лечение комбинированной терапией увеличило бы время жизни и время, свободное от вазопрессорной поддержки по сравнению с одним гидрокортизоном.





Методы






Дизайн исследования



Исследование витамина С, гидрокортизона и тиамина у пациентов с септическим шоком (VITAMINS) было рандомизированным многоцентровым открытым исследованием с параллельными группами, проведенным в 10-ти отделениях интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Управляющий комитет разработал протокол испытаний с заранее определенным планом статистического анализа (Приложение 1), который был опубликован до завершения набора пациентов в исследование [16].



Этическое одобрение было получено от местных комитетов по этике для всех исследователей и из Monash UniversityMelbourne, Австралия. Письменное информированное согласие на регистрацию или согласие на продолжение и использование данных пациента было получено от каждого пациента или его законного представителя. Если пациент умер до того, как согласие могло быть получено, данные пациента были включены при условии, если соответствующий комитет по этике одобрил это.





Популяция исследования



Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТс первичным диагнозом септический шок, были проверены на соответствие критериям. Все диагностические критерии септического шока, основанные на консенсусе «Сепсис-3» [1], должны были быть выполнены в течение максимум 24 часов до регистрации. Иначе говоря, зачисление пациента проводилось если у пациента подозревали или документировали инфекцию с острым увеличением по меньшей мере на 2 балла по шкале последовательной оценки недостаточности органов (SOFA) [17] и имелись - высокий уровень лактата (более 2 ммоль/л) и зависимость от вазопрессора в течение по меньшей мере 2 часов. Критерии исключения включали в себя: возраст моложе 18 лет, указание «не проводить реанимацию», неизбежную смерть, диагноз септического шока более 24 часов, известное или подозреваемое заболевание с явным показанием или противопоказанием для любого из исследуемых препаратов и другие показания для гидрокортизона, чем септический шок. Список критериев исключения приведен в электронном приложении 1 в Приложении 2.





Рандомизация и лечение



Рандомизация и размещение маскировки



Пациенты в исследовании были случайным образом отнесены к группе вмешательства или контрольной группе. Случайная последовательность распределения была сгенерирована в координирующем центре с использованием компьютерных случайных чисел с переставленными размерами блоков 2, 4 и 6 в соотношении 1:1, стратифицированном по этапам. Затем последовательность была встроена в систему Research Electronic Data Capture (REDCap), защищенное веб-приложение для управления онлайн-сбором данных [18]. Рандомизация проводилась с использованием системы REDCap на каждом этапе исследования со скрытой последовательностью распределения.





Вмешательства



Пациенты в группе вмешательства получали внутривенно витамин С (1,5 г каждые 6 часов), гидрокортизон (50 мг каждые 6 часов) и тиамин (200 мг каждые 12 часов). Пациенты в контрольной группе получали гидрокортизон внутривенно (50 мг/сутки). Так как введение витамина С внутривенно не является обычной практикой в отделениях интенсивной терапии Австралии, Новой Зеландии или Бразилии, введение витамина С внутривенно пациентам, рандомизированным в контрольную группу, не разрешалось. Введение тиамина пациентам в контрольной группе было разрешено по усмотрению лечащих врачей ОИТ. Данное исследование было открытым и, соответственно, весь персонал на месте был осведомлен об исследованиях, которые были подписаны участниками. Исследование продолжалось до прекращения применения вазопрессора или до тех пор, пока не были соблюдены какие-либо другие критерии для прекращения исследования (eAppendix 2 в Дополнении 2). Прекращение введения вазопрессора определяли как прекращение введения всех вазопрессорных препаратов в течение 4 часов при уровне среднего артериального давления более 65 мм Hg или при достижении целевого значения среднего артериального давления, установленного лечащим врачом. Исследователи и координаторы исследований собирали данные на сайты исследования. Весь ввод данных контролировался в координирующем центре с регулярными посещениями сайтов с целью проверки исходных данных.





Критерии оценки результатов



Первичным результатом было время жизни и отсутствие вазопрессорной поддержки на 7 день (168 часов) после рандомизации. Это было определено как время, прошедшее проверку на 7-ом дне, когда пациент был жив и ему не вводились вазопрессоры в течение, по крайней мере, 4-х часов. Если пациент умер во время проведения вазопрессорной терапии после основного эпизода септического шока, то для этого результата назначалось ноль часов. Если пациент был отлучен от всех вазопрессоров в течение 4 часов подряд, то оставшееся время до 7-го дня считалось успешным даже в том случае, если пациент умер или ему вновь начинали вводить вазопрессоры после их отмены в течение 7-дневного периода.



Вторичными исходами были 28-дневная, 90-дневная летальность, летальность в ОРИТ, госпитальная летальность, 28-дневные кумулятивные дни без вазопрессора, 28-дневные кумулятивные дни без искусственной вентиляции легких, 28-дневные дни без заместительной почечной терапии, изменение показателя SOFA [17] в 3-й день, 28-дневные свободные дни от отделения интенсивной терапии и продолжительность пребывания в больнице. Показатели SOFA в исследовании варьировались от 0 (нормальная функция органов) до 20 (наихудшая дисфункция органов). Сердечно-сосудистые, коагуляционные, печеночные, почечные и дыхательные компоненты были суммированы. Острое повреждение почек, определяемое критериями «Kidney DiseaseImproving Global Outcomes» (KDIGO) [19] и доза вазопрессора в течение 10 дней также были заранее определены в качестве результатов исследования [16]. Рецидив зависимости от вазопрессоров после отсутствия вазопрессорной поддержки в течение по крайней мере 4-х часов подряд способствовал накоплению 28 дней без вазопрессора и дозы вазопрессора в течение 10 дней. Подробные определения результатов приведены в eAppendix 3 in Supplement 2.



В целях информирования о дизайне последующего более крупного исследования, предназначенного для выявления различий в летальности, был заранее определен ряд результатов осуществимости, которые перечислены в eAppendix 3 в Supplement 2.



Для дальнейшего объяснения результатов были выполнены последующие анализы. Результаты включали смерть или повторную зависимость от вазопрессоров к 7 дню, продолжительность вазопрессоров и изменение показателя SOFA в течение первых 7 дней. Полная информация представлена в eAppendix 4 в Supplement 2.





Статистический анализ



Первоначальные расчеты размера выборки позволили предположить, что потребовались 126 пациентов на основе SD из 42 часов без вазопрессора до 7-го дня [13]. В отсутствие точных текущих данных оценка SD была обновлена ​​по объединенному SD для первых 60 пациентов, включенных в исследование, и требуемый размер выборки был пересчитан. На основании обновленного SD, равного 51,6 часов, исследование, согласно оценкам, требовало мощность в 90% (2-сторонний = 0,05) и чтобы обнаружить разницу в часах без вазопрессора, равную 25, потребовалось 180 пациентов. Разница в 25 часов составляла две трети оценки эффекта, о которых сообщалось в предыдущем исследовании [13] и считалась правдоподобным, как клинически минимально важное различие (> 1 дня) для времени жизни пациента и свободных дней от вазопрессоров. Поскольку ожидалось, что распределение первичных результатов будет непараметрическим, а непараметрические тесты показали снижение статистической мощности по сравнению с параметрическими тестами, размер выборки был повышен на 15% [20]. Для дальнейшего учета отзыва согласия (5%), для зачисления в исследование было запланировано 216 пациентов. Надежность оценки размера выборки была подтверждена тем же методом после набора 108 пациентов (Supplement 3).



Вся аналитика проводилась в соответствии с опубликованным планом статистического анализа [16]. Данные пациентов были проанализированы в соответствии с их группой рандомизации, за исключением тех, кто отказался от участия в исследовании. Пропущенные данные не были внесены, и сообщается о количестве пациентов с имеющимися данными. Групповые сравнения проводились с использованием χ2-тестов для равных пропорций, t-тестов для нормально распределенных данных и тестов ранговой суммы Wilcoxon, в противном случае результаты были представлены в виде частот с процентами, средних значений с SD и медиан с межквартильными диапазонами (IQR), соответственно.



Данные первичного исхода были проанализированы с использованием критерия суммы рангов Wilcoxon и представлены с использованием оценки Hodges-Lehmann медианы всех парных различий с 95% доверительными интервалами. Был проведен многомерный анализ чувствительности с использованием квантильной регрессии с поправкой на дисбаланс сайта и исходного уровня по шкале APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) с уровнями лактата, количеством лейкоцитов и использование милринона). Квантильная регрессия с использованием симплексного алгоритма с доверительными интервалами, определенными путем инверсии ранговых тестов, также использовалась для определения оценок эффекта для непрерывных вторичных результатов.



Дозы адреналина и вазопрессина были переведены в эквивалентные дозы норэпинефрина [21]. Применение вазопрессора в течение первых 10 дней было преобразовано логарифмически и проанализировано с использованием смешанного линейного моделирования, сгруппированного на уровне отдельного пациента, с подбором основных эффектов для лечения и для времени введения, а также взаимодействия между двумя для изучения разницы в дозе вазопрессора с течением времени, с сообщенными результатами как медианы, IQR и диапазонов в рамочном графике. Время выживания пациентов было проанализировано с использованием пропорциональной Cox регрессии рисков, при этом результаты были представлены в виде отношений риска с 95% доверительными интервалами и представлены с использованием кривых Kaplan-Meier с логарифмическим тестом для сравнения. Предположения о пропорциональной опасности были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени выживания.



Post hoc анализ продолжительности использования вазопрессоров был оценен с использованием пропорциональной регрессии рисков Cox, цензуры пациентов, умерших до разрешения шока во время смерти, и включения места в качестве случайного эффекта для учета изменчивости внутри кластера, с результатами, представленными как опасность отношения с 95% -ными доверительными интервалами, сравнивающими вероятность того, что они станут свободными от вазопрессоров между двумя группами. Предположения о пропорциональных опасностях были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени с высвобождением вазопрессора.



Анализ в подгруппах в контексте первичного исхода проводился в подгруппах, определенных по базовым переменным, которыми были: уровень лактата, показатель SOFA, доза вазопрессора и введение гидрокортизона до включения пациента в исследование. Все остальные подробности анализа после его проведения описаны в eAppendix 4 в Supplement 2.



Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc), и для обозначения статистической значимости использовался двусторонний P <.05. Из-за возможной ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных результатов следует интерпретировать как исследовательские.





Результаты



Характеристика пациентов



С мая 2018 года по июль 2019 года мы обследовали 786 пациентов из 10 отделений интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Всего было рандомизировано 216 человек. Пять пациентов (2,3%; 2 в группе вмешательства и 3 в контрольной группе) либо отозвали, либо отказались дать согласие на продолжение участия и отозвали все данные, оставив нам 211 пациентов (средний возраст 61,7 года [SD, 15,0 года]; 133 мужчин [63,0%] и 78 женщин [37,0%]). Сто семь пациентов в группе вмешательства и 104 пациента в контрольной группе были включены в анализ первичного исхода (Рисунок 1). Один пациент из контрольной группы отозвал свое согласие на последующее наблюдение через 28 и 90 дней. Три пациента (2 в группе вмешательства и 1 в контрольной группе) были потеряны для наблюдения на 90-й день. В начале исследования пациенты в группе вмешательства имели более низкие оценки APACHE III, имели более высокие уровни лактата и лейкоцитов и с большей вероятностью получали милринон (Таблица 1). Первичными источниками инфекции были преимущественно легкие и желудочно-кишечный тракт в 2 группах (Таблица 1).











Терапия в исследовании



По меньшей мере 106 пациентов из 107 получили 1 дозу назначенного режима исследования (99,1%) в группе вмешательства и 102 из 104 (98,1%) в контрольной группе. Среднее время от соответствия критериям приемлемости до первого введения дозы витамина С в группе вмешательства составляло 12,1 часа (IQR, 5,7-19,0 часа), а у гидрокортизона в контрольной группе - 8,9 часа (IQR, 4,0-15,0 часа). Пациенты в группе вмешательства получали лечение в среднем в течение 3,4 дня (SD, 2,1 дня) и пациенты в контрольной группе в среднем 3,4 дня (SD, 2,2 дня). Подробные результаты соблюдения протокола представлены в eAppendix 5 в Supplement 2.



Первичный исход



Не было значительной разницы во времени жизни и времени, свободного от вазопрессоров вплоть до 7 дня (168 часов) после рандомизации между группой вмешательства и контрольной группой (медиана, 122,1 часа [IQR, 76,3-145,4 часапротив 124,6 часа [IQR, 82,1] -147,0 часов], соответственно, медиана всех парных различий между группами, -0,6 часа [95% ДИ, от -8,3 до 7,2 часов]; P = 0,83) (таблица 2).




Вторичный исход



Не было существенной разницы между группами во всех случаях летальных исходов на 28 день после рандомизации (группа вмешательства 22.6%, против контрольной 20.4%; разница 2.3%; 95% ДИ, –8.9% к 13.4%; P = .69) или на 90-1 день после рандомизации (группа вмешательства 28.6%, против контроля, 24.5%; разница, 4.1%; 95% ДИ, –8.0% to 16.1%; P = .51), или в количестве пациентов, кто выжил и был переведён из ОРИТ или выписан из госпиталя. Точно так же не было статистически значимых различий между группами в контексте 28-дневных кумулятивных дней без вазопрессора, 28-дневных кумулятивных дней без механической вентиляции или 28-дневных кумулятивных дней без заместительной почечной терапии (таблица 2). Не было статистически значимых различий на 28-й день в днях без ОИТ или в продолжительности пребывания в больнице (Таблица 2). Были построены кривые Kaplan-Meier для оценки заболеваемости (рис. 2), а отношение рисков смерти (вмешательство против контроля) составило 1,18 (95% ДИ, 0,69-2,01; P = .54). Максимальная стадия острого повреждения почек в течение первых 7 дней после рандомизации (таблица 2) и анализа вазопрессоров (медиана различий –4,6 часа; 95% ДИ от –15,7 до 6,5 часов; P = .41).





Неблагоприятные события



Неблагоприятные события были зарегистрированы для 2 пациентов (2 события, перегрузка жидкостью и гипергликемия) в группе вмешательства и 1 пациента (1 событие, желудочно-кишечное кровотечение) в контрольной группе. О серьезных побочных эффектах или предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях не сообщалось (eAppendix 6 в Supplement 2).



Post Hoc анализ



Не было значимых различий между группами по летальности (группа вмешательства, 15,9%, по сравнению с контролем, 14,4%; P = 0,77) или вазопрессорной зависимости (группа вмешательства, 33,3%, по сравнению с контролем, 26,7%; P = 0,33) к 7 дню. Один пациент из каждой группы умер между показателем прекращения действия вазопрессоров и 7-м днем. При рассмотрении продолжительности вазопрессоров, учитывающих смертность, между группами не было значимой разницы в вероятности освобождения от вазопрессоров (отношение рисков для вмешательства по сравнению с контролем 0,90; 95% ДИ, 0,67-1,21; P = .48). Результаты апостериорных анализов приведены в eAppendix 7 в Supplement 2.




Обсуждение



В этом многоцентровом международном открытом рандомизированном клиническом исследовании пациентов с септическим шоком комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина в сравнении с одним гидрокортизоном не оказала значительного влияния на время жизни и на свободные дни без вазопрессорной поддержки до 7-го дня.



Хотя в этом исследовании и не было возможности обнаружить какие-либо различия во вторичных исходах, летальность в течение любого периода наблюдения и частота искусственной поддержки функции органов существенно не различались. Статистически значимую разницу в изменении показателя SOFA на 3-й день следует интерпретировать осторожно, учитывая, что было 10 показателей вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Результат измерялся только у пациентов, которые были живы в отделении интенсивной терапии на 3-й день, что было обусловлено смещением конкурирующих рисков в противоположных направлениях, как, например ранняя выписка из отделения интенсивной терапии в результате выздоровления или смерти. Кроме того, другие результаты не смогли поддержать наблюдаемый положительный эффект. Оценки влияния на летальность в течение любого периода наблюдения указывают на неблагоприятные последствия в группе вмешательства. Однако, в свете наличия множества вторичных исходов, все из которых были недостаточными, и отсутствия доказательств в поддержку вредного воздействия от вмешательства, эти результаты не следует переоценивать.



Это исследование обеспечило вмешательство в течение более длительного периода (то есть до 10 дней), чем в предыдущем исследовании, в котором оценивался эффект от 4 дней терапии [13], что, в свою очередь, обеспечило достаточный период лечения для того, чтобы вмешательство имело какой-либо потенциальный эффект. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Это исследование также показало, что введение витаминов в дополнение к гидрокортизону на ранней стадии септического шока осуществимо. Некоторым пациентам из группы вмешательства само вмешательство проводилось дольше, чем определено в протоколе, что было связано с логикой определения клиники разрешения шока у постели больного. Увеличенная продолжительность вмешательства могла бы привести к увеличению разделения между двумя группами, что потенциально может привести к переоценке размера любого эффекта. Однако такая переоценка приводит к смещению только тогда, когда вмешательство показывает пользу или вред, чего не было в данном исследовании. В нескольких аспектах дизайн нашего исследования отличался от предыдущих испытаний витамина С при лечении сепсиса. В наше исследование пациенты с септическим шоком были включены в течение 24 часов после постановки диагноза для того, чтобы максимизировать возможные последствия вмешательства [22]. Недавнее плацебо-контролируемое много-центровое рандомизированное исследование (CITRIS-ALI) включало в себя 167 пациентов с сепсисом, у которых развился острый респираторный дистресс-синдром, в нем исследовалось влияние витамина С, вводимого внутривенно (50 мг / кг каждые 6 часов в течение 96 часов), на модифицированный показатель SOFA и биологические маркеры воспаления и повреждения сосудов [23]. Испытание не показало какого-либо значительного влияния на изменения в модифицированной шкале SOFA (основной результат) или свободных от ИВЛ дней, но сообщило о более низком уровне летальности за 28 дней и большем количестве дней без ОИТ до 28 дней и дней без госпитализации до 60-го дня в группе витамина С. Однако уровень статистической значимости для 46 таких вторичных исходов не был скорректирован для множественных сравнений [23]. Пациенты в нашем исследовании получали более низкие суточные дозы витамина С по сравнению с CITRIS-ALI.



Тем не менее, в когортном исследовании в группе вмешательства медиана концентрации витамина C в плазме увеличилась с 28 мкмоль/л в начале исследования до 369 мкмоль/л через 1 час после первой дозы и сохранила свой уровень в плазме через 6 часов [24], а в Citris-ALI к 48 часу [23]. Наши знания относительно оптимальных целевых уровней витамина С в плазме крови для достижения клинически значимых результатов пока еще ограниченны и, поскольку, в рандомизированных исследованиях не было выявлено последовательных преимуществ в улучшении дисфункции органов или летальности, остается неопределенность в отношении того, насколько различные дозы могут изменять эти эффекты.



Монотерапия гидрокортизоном была обязательной в контрольной группе. Такая конструкция позволила систематически оценивать сердечно-сосудистые эффекты от введения витамина С и тиамина при добавлении их к гидрокортизону и облегчала сравнение с установленным сердечно-сосудистым эффектом гидрокортизона при отдельном его применении при септическом шоке [25]. Ни один из положительных результатов, наблюдавшихся в одно-центровом исследовании «до и после», в нашем исследовании воспроизведен не был [13].



Наше исследование было разработано с расчетом размера выборки таким образом, чтобы обеспечить достаточную мощность для выявления значимого сердечно-сосудистого эффекта в данной когорте. Чтобы свести к минимуму искажения и усилить надежность результатов исследования, была скрыта последовательность случайного распределения [26]. Кроме того, план статистического анализа был опубликован до завершения пробного набора [16]. Очень немногие пациенты были потеряны для последующего наблюдения, что сводило к минимуму отклонения. Кроме того, это исследование было проведено в 10 местах, включая страны как с высоким, так и со средним уровнем дохода. Таким образом, настоящие результаты могут иметь определенную степень внешней достоверности.





Ограничения



Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, дизайн исследования был открытым и здесь не учитывались риски при оценке результатов, тем самым создавая возможность для предвзятости. Однако, учитывая логистическую сложность двойных слепых вмешательств на нескольких участках и в 3-х странах, испытание «open label» было сочтено практическим подходом. Кроме того, за пациентами ухаживали более 100 лечащих специалистов и реаниматологов, что делает маловероятной систематическую ошибку.





Во-вторых, возможные индивидуальные эффекты витамина С и тиамина из-за плана исследования не оценивались по отдельности. Поскольку предыдущие исследования предполагали, что и витамин С 9 и тиамин [10-12] могут быть полезны для пациентов с септическим шоком, а обсервационное исследование сообщило о снижении летальности при проведении комбинированной терапии [13], приоритет в нашем исследовании был отдан изучению положительного эффекта от комбинации витаминов с гидрокортизоном, что позволяет оценить действие каждого компонента [13]. Эффекты от каждого витамина и от их комбинации должны оцениваться в сетевом мета-анализе, который будет содержать важную информацию для будущих испытаний перспективных компонентов или комбинированных вмешательства [27].



В-третьих, в исследовании не были измерены уровни тиамина, из-за чего неясно, была ли у рандомизированных пациентов недостаточность тиамина при рандомизации, а также был ли такой гиповитаминоз корректирован.



В-четвертых, не было получен целевой уровень среднего артериального давления, установленный клиницистами для каждого пациента. В-пятых, не определялось время начала приема антибиотиков, однако при поступлении все пациенты уже получали антибиотики. В-шестых, мощности исследования было недостаточно для выявления различий в летальности или в других, ориентированных на пациента, результатах, а также различий в результатах среди конкретных подгрупп. Таким образом, любой вторичный результат и последующий анализ подгрупп следует интерпретировать как исследовательский. В-седьмых, побочные эффекты регистрировались только при рассмотрении сообщений от клиницистов, а пациенты систематически не обследовались на предмет других возможных побочных эффектов (например, оксалурия), которые могут развиться при высокой дозе витамина С, вводимого внутривенно [28,29].







Выводы



У пациентов с септическим шоком лечение с помощью внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона значительно не улучшило продолжительность жизни и времени без введения вазопрессора в течение 7-ми дней. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение путаем внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона.





REFERENCES





1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315 (8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287




2. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA. 2014;312(1):90-92. doi:10.1001/ jama.2014.5804



3. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, et al; International Forum of Acute Care Trialists. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis: current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(3): 259-272. doi:10.1164/rccm.201504-0781O



4. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787. doi:10.1001/jama.2016. 0289



5. Fisher BJ, Kraskauskas D, Martin EJ, et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(1):L20-L32. doi:10.1152/ajplung.00300.2011



6. Kawade N, Tokuda Y, Tsujino S, et al. Dietary intake of ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced sepsis and septic inflammation in ODS rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(6):404-411. doi:10.3177/jnsv.64.404



7. Bornstein SR, Yoshida-Hiroi M, Sotiriou S, et al. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter (SVCT2). FASEB J. 2003;17(13):1928-1930. doi:10.1096/fj.02-1167fje



8. Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants (Basel). 2017;6(3):49. doi:10.3390/antiox6030049



9. Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, et al; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12 (1):32. doi:10.1186/1479-5876-12-32



12. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al; Center for Resuscitation Science Research Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016;44(2):360-



13. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151 (6):1229-1238. doi:10.1016/j.chest.2016.11.036



14. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):797-808. doi:10.1056/NEJMoa1705835



15. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. doi:10.1056/ NEJMoa1705716



16. Fujii T, Udy AA, Deane AM, et al; VITAMINS Trial Investigators. Vitamin C, Hydrocortisone and Thiamine in Patients With Septic Shock (VITAMINS) trial: study protocol and statistical analysis plan. Crit Care Resusc. 2019;21(2):119-125.



17. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al; Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. The SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710. doi:10.1007/BF01709751



18. Obeid JS, McGraw CA, Minor BL, et al. Procurement of shared data instruments for Research Electronic Data Capture (REDCap). J Biomed Inform. 2013;46(2):259-265. doi:10.1016/ j.jbi.2012.10.006



19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.





20. Lehmann EL. Nonparametrics: Statistical Methods Based on Ranks, Revised. London, England: Pearson Education; 1998.



21. Khanna A, English SW, Wang XS, et al; ATHOS-3 Investigators. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377(5):419-430. doi:10.1056/NEJMoa1704154



22. Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin C beneficial for patients with sepsis? JAMA. 2019;322 (13):1257-1258. doi:10.1001/jama.2019.11643



23. Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825



24. Hudson EP, Collie JT, Fujii T, et al. Pharmacokinetic data support 6-hourly dosing of intravenous vitamin C to critically ill patients with septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(4):236-242.



25. Fujii T, Udy AA, Venkatesh B. Comparing apples and oranges: the vasoactive effects of hydrocortisone and studies investigating high dose vitamin C combination therapy in septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(3):152-155.



26. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995; 273(5):408-412. doi:10.1001/jama.1995. 03520290060030



27. Fujii T, Belletti A, Carr A, et al. Vitamin C therapy for patients with sepsis or septic shock: a protocol for a systematic review and a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(11):e033458. doi:



10.1136/bmjopen-2019-033458



28. Lamarche J, Nair R, Peguero A, Courville C. Vitamin C-induced oxalate nephropathy. Int J Nephrol. 2011;2011:146927. doi:10.4061/2011/146927



29. Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Oxalate nephropathy and intravenous vitamin C. Am J Kidney Dis. 2013;61(6):1032-1035. doi:10.1053/j. ajkd.2013.01.025


[~DETAIL_TEXT] =>
 

JAMA. 2020;323(5):423-431. doi:10.1001/jama.2019.22176



TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333278


Эффект от Витамина С, Гидрокортизона и Тиамина против только Гидрокортизона на время жизни и времени без вазопрессорной поддержки у пациентов с септическим шоком.

Рандомизированное клиническое исследование «the VITAMINS»









Перевод оригинальной статьи «Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock»





Авторы: Tomoko Fujii, MD, PhD; Nora Luethi, MD; Paul J. Young, MBChB, PhD; Daniel R. Frei, BSc, MBChB; Glenn M. Eastwood, PhD; Craig J. French, MB, BS; Adam M. Deane, MB, BS, PhD; Yahya Shehabi, MB, BS, PhD; Ludhmila A. Hajjar, MD, PhD; Gisele Oliveira, MD; Andrew A. Udy, MBChB, PhD; Neil Orford, MB, BS, PhD; Samantha J. Edney, BSN, PGDipNS; Anna L. Hunt, BN, PGDipHSM, PGDipClinRes; Harriet L. Judd, BSN, PGDipHC; Laurent Bitker, MD; Luca Cioccari, MD; Thummaporn Naorungroj, MD; Fumitaka Yanase, MD; Samantha Bates, BN, PGDipCritCare; Forbes McGain, MB, BS, PhD; Elizabeth P. Hudson, MD; Wisam Al-Bassam, MBChB; Dhiraj Bhatia Dwivedi, BScNsg, MBA; Chloe Peppin, BN, PGDipCritCare; Phoebe McCracken, MPH; Judit Orosz, MD; Michael Bailey, PhD; Rinaldo Bellomo, MD, PhD; for the VITAMINS Trial Investigators





Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia (Fujii, Luethi, Eastwood, French, Udy, Orford, Cioccari, Yanase, Bailey, Bellomo); Department of Health Promotion and Human Behavior, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan (Fujii); Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland (Luethi); Intensive Care Unit, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Young, Edney, Hunt, Judd); Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand (Young); Department of Anaesthesia and Pain Medicine, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Frei); Intensive Care Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Victoria, Australia (Eastwood, Bitker, Cioccari, Naorungroj, Yanase, Bellomo); Department of Intensive Care, Anaesthesia, Pain, and Perioperative Medicine, Footscray Hospital, Western Health, Footscray, Melbourne, Victoria, Australia (French, Bates, McGain); University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (French, Bailey, Bellomo); Department of Medicine, University of Melbourne, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia (Deane); Critical Care and



Perioperative Services, School of Clinical Sciences, Monash University and Monash Health, Melbourne, Victoria, Australia (Shehabi, Al-Bassam, Dwivedi, Peppin); Clinical School of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia (Shehabi); Cancer Institute of the State of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil (Hajjar, Oliveira); Department of Intensive Care and Hyperbaric Medicine, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia (Udy, McCracken, Orosz); Intensive Care Unit, University Hospital Geelong, Barwon Health, Geelong, Victoria, Australia (Orford); School of Medicine, Deakin University, Waurn Ponds, Victoria, Australia (Orford); Service de médecine intensive et réanimation, Hôpital de la Croix Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France (Bitker); Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, University of Bern, Bern, Switzerland (Cioccari); Department of Intensive Care, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand (Naorungroj); Melbourne Medical School, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (Hudson).









Ключевые слова: Витамин С, Тиамин, Гидрокортизон, Септический шок, Исследование “the VITAMIN











Ключевые моменты исследования





Вопрос: Приводит ли лечение витамином С, гидрокортизоном и тиамином к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с одним только гидрокортизоном?





Результаты: В этом рандомизированном клиническом исследовании, которое включало в себя 216 пациентов с септическим шоком, лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина, по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона, существенно не улучшило продолжительность жизни пациентов и не снижало потребности в вазопрессоре в течение 7 дней (122,1 часов против 124,6 часов соответственно).





Важность: Результаты показывают, что лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона.







Сепсис - опасное для жизни заболевание, характеризующееся нарушением реакции иммунной системы на инфекцию [1]. Сепсис вызывает или способствует от одной трети до половины всех смертей в больницах [2] и каждый год является причиной более пяти миллионов смертей во всем мире [3]. Пациенты с септическим шоком являются важной подгруппой сепсиса, у которых выраженные нарушения кровообращения и метаболизма значительно увеличивают риск летального исхода [4]. Именно для этих пациентов необходимы новые методы лечения, что смогут улучшить результаты, и именно они являются глобальным приоритетом общественного здравоохранения.



В качестве дополнительной терапии при сепсисе недавно были подвергнуты исследованию высокие дозы внутривенного (В/В) витамина С из-за его противовоспалительных и антиоксидантных свойств [5-8]. Предыдущее рандомизированное исследование с участием 24 пациентов показало, что высокая доза витамина С, введенная В/В, снижает органную недостаточность, вызванную сепсисом, а эффект зависит от дозы [9]. Дефицит тиамина также отмечался у 20% критически больных пациентов с сепсисом [10] и было показано, что применение тиамина в качестве адъюванта улучшает клиренс лактата у пациентов с сепсисом [11,12]. Комбинация высоких доз витамина С (В/В) и гидрокортизона вместе с тиамином была оценена в ретроспективном одно-центровом исследовании у 94 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком [13]. Вмешательство приводило к снижению продолжительности применения вазопрессора и к более низкой госпитальной летальности [13]. Однако, введение только гидрокортизона также последовательно показывало эффективность в контексте ускорения разрешения шока по сравнению с плацебо в 2-х больших многоцентровых двойных слепых исследованиях [14,15]. И остается не ясным, является ли комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина более эффективной, чем только лишь гидрокортизон.



Поэтому в этом исследовании изучалось влияние комбинированной терапии витамином С, гидрокортизоном и тиамином на потребности в вазопрессоре по сравнению с монотерапией гидрокортизоном у пациентов с септическим шоком. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что лечение комбинированной терапией увеличило бы время жизни и время, свободное от вазопрессорной поддержки по сравнению с одним гидрокортизоном.





Методы






Дизайн исследования



Исследование витамина С, гидрокортизона и тиамина у пациентов с септическим шоком (VITAMINS) было рандомизированным многоцентровым открытым исследованием с параллельными группами, проведенным в 10-ти отделениях интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Управляющий комитет разработал протокол испытаний с заранее определенным планом статистического анализа (Приложение 1), который был опубликован до завершения набора пациентов в исследование [16].



Этическое одобрение было получено от местных комитетов по этике для всех исследователей и из Monash UniversityMelbourne, Австралия. Письменное информированное согласие на регистрацию или согласие на продолжение и использование данных пациента было получено от каждого пациента или его законного представителя. Если пациент умер до того, как согласие могло быть получено, данные пациента были включены при условии, если соответствующий комитет по этике одобрил это.





Популяция исследования



Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТс первичным диагнозом септический шок, были проверены на соответствие критериям. Все диагностические критерии септического шока, основанные на консенсусе «Сепсис-3» [1], должны были быть выполнены в течение максимум 24 часов до регистрации. Иначе говоря, зачисление пациента проводилось если у пациента подозревали или документировали инфекцию с острым увеличением по меньшей мере на 2 балла по шкале последовательной оценки недостаточности органов (SOFA) [17] и имелись - высокий уровень лактата (более 2 ммоль/л) и зависимость от вазопрессора в течение по меньшей мере 2 часов. Критерии исключения включали в себя: возраст моложе 18 лет, указание «не проводить реанимацию», неизбежную смерть, диагноз септического шока более 24 часов, известное или подозреваемое заболевание с явным показанием или противопоказанием для любого из исследуемых препаратов и другие показания для гидрокортизона, чем септический шок. Список критериев исключения приведен в электронном приложении 1 в Приложении 2.





Рандомизация и лечение



Рандомизация и размещение маскировки



Пациенты в исследовании были случайным образом отнесены к группе вмешательства или контрольной группе. Случайная последовательность распределения была сгенерирована в координирующем центре с использованием компьютерных случайных чисел с переставленными размерами блоков 2, 4 и 6 в соотношении 1:1, стратифицированном по этапам. Затем последовательность была встроена в систему Research Electronic Data Capture (REDCap), защищенное веб-приложение для управления онлайн-сбором данных [18]. Рандомизация проводилась с использованием системы REDCap на каждом этапе исследования со скрытой последовательностью распределения.





Вмешательства



Пациенты в группе вмешательства получали внутривенно витамин С (1,5 г каждые 6 часов), гидрокортизон (50 мг каждые 6 часов) и тиамин (200 мг каждые 12 часов). Пациенты в контрольной группе получали гидрокортизон внутривенно (50 мг/сутки). Так как введение витамина С внутривенно не является обычной практикой в отделениях интенсивной терапии Австралии, Новой Зеландии или Бразилии, введение витамина С внутривенно пациентам, рандомизированным в контрольную группу, не разрешалось. Введение тиамина пациентам в контрольной группе было разрешено по усмотрению лечащих врачей ОИТ. Данное исследование было открытым и, соответственно, весь персонал на месте был осведомлен об исследованиях, которые были подписаны участниками. Исследование продолжалось до прекращения применения вазопрессора или до тех пор, пока не были соблюдены какие-либо другие критерии для прекращения исследования (eAppendix 2 в Дополнении 2). Прекращение введения вазопрессора определяли как прекращение введения всех вазопрессорных препаратов в течение 4 часов при уровне среднего артериального давления более 65 мм Hg или при достижении целевого значения среднего артериального давления, установленного лечащим врачом. Исследователи и координаторы исследований собирали данные на сайты исследования. Весь ввод данных контролировался в координирующем центре с регулярными посещениями сайтов с целью проверки исходных данных.





Критерии оценки результатов



Первичным результатом было время жизни и отсутствие вазопрессорной поддержки на 7 день (168 часов) после рандомизации. Это было определено как время, прошедшее проверку на 7-ом дне, когда пациент был жив и ему не вводились вазопрессоры в течение, по крайней мере, 4-х часов. Если пациент умер во время проведения вазопрессорной терапии после основного эпизода септического шока, то для этого результата назначалось ноль часов. Если пациент был отлучен от всех вазопрессоров в течение 4 часов подряд, то оставшееся время до 7-го дня считалось успешным даже в том случае, если пациент умер или ему вновь начинали вводить вазопрессоры после их отмены в течение 7-дневного периода.



Вторичными исходами были 28-дневная, 90-дневная летальность, летальность в ОРИТ, госпитальная летальность, 28-дневные кумулятивные дни без вазопрессора, 28-дневные кумулятивные дни без искусственной вентиляции легких, 28-дневные дни без заместительной почечной терапии, изменение показателя SOFA [17] в 3-й день, 28-дневные свободные дни от отделения интенсивной терапии и продолжительность пребывания в больнице. Показатели SOFA в исследовании варьировались от 0 (нормальная функция органов) до 20 (наихудшая дисфункция органов). Сердечно-сосудистые, коагуляционные, печеночные, почечные и дыхательные компоненты были суммированы. Острое повреждение почек, определяемое критериями «Kidney DiseaseImproving Global Outcomes» (KDIGO) [19] и доза вазопрессора в течение 10 дней также были заранее определены в качестве результатов исследования [16]. Рецидив зависимости от вазопрессоров после отсутствия вазопрессорной поддержки в течение по крайней мере 4-х часов подряд способствовал накоплению 28 дней без вазопрессора и дозы вазопрессора в течение 10 дней. Подробные определения результатов приведены в eAppendix 3 in Supplement 2.



В целях информирования о дизайне последующего более крупного исследования, предназначенного для выявления различий в летальности, был заранее определен ряд результатов осуществимости, которые перечислены в eAppendix 3 в Supplement 2.



Для дальнейшего объяснения результатов были выполнены последующие анализы. Результаты включали смерть или повторную зависимость от вазопрессоров к 7 дню, продолжительность вазопрессоров и изменение показателя SOFA в течение первых 7 дней. Полная информация представлена в eAppendix 4 в Supplement 2.





Статистический анализ



Первоначальные расчеты размера выборки позволили предположить, что потребовались 126 пациентов на основе SD из 42 часов без вазопрессора до 7-го дня [13]. В отсутствие точных текущих данных оценка SD была обновлена ​​по объединенному SD для первых 60 пациентов, включенных в исследование, и требуемый размер выборки был пересчитан. На основании обновленного SD, равного 51,6 часов, исследование, согласно оценкам, требовало мощность в 90% (2-сторонний = 0,05) и чтобы обнаружить разницу в часах без вазопрессора, равную 25, потребовалось 180 пациентов. Разница в 25 часов составляла две трети оценки эффекта, о которых сообщалось в предыдущем исследовании [13] и считалась правдоподобным, как клинически минимально важное различие (> 1 дня) для времени жизни пациента и свободных дней от вазопрессоров. Поскольку ожидалось, что распределение первичных результатов будет непараметрическим, а непараметрические тесты показали снижение статистической мощности по сравнению с параметрическими тестами, размер выборки был повышен на 15% [20]. Для дальнейшего учета отзыва согласия (5%), для зачисления в исследование было запланировано 216 пациентов. Надежность оценки размера выборки была подтверждена тем же методом после набора 108 пациентов (Supplement 3).



Вся аналитика проводилась в соответствии с опубликованным планом статистического анализа [16]. Данные пациентов были проанализированы в соответствии с их группой рандомизации, за исключением тех, кто отказался от участия в исследовании. Пропущенные данные не были внесены, и сообщается о количестве пациентов с имеющимися данными. Групповые сравнения проводились с использованием χ2-тестов для равных пропорций, t-тестов для нормально распределенных данных и тестов ранговой суммы Wilcoxon, в противном случае результаты были представлены в виде частот с процентами, средних значений с SD и медиан с межквартильными диапазонами (IQR), соответственно.



Данные первичного исхода были проанализированы с использованием критерия суммы рангов Wilcoxon и представлены с использованием оценки Hodges-Lehmann медианы всех парных различий с 95% доверительными интервалами. Был проведен многомерный анализ чувствительности с использованием квантильной регрессии с поправкой на дисбаланс сайта и исходного уровня по шкале APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) с уровнями лактата, количеством лейкоцитов и использование милринона). Квантильная регрессия с использованием симплексного алгоритма с доверительными интервалами, определенными путем инверсии ранговых тестов, также использовалась для определения оценок эффекта для непрерывных вторичных результатов.



Дозы адреналина и вазопрессина были переведены в эквивалентные дозы норэпинефрина [21]. Применение вазопрессора в течение первых 10 дней было преобразовано логарифмически и проанализировано с использованием смешанного линейного моделирования, сгруппированного на уровне отдельного пациента, с подбором основных эффектов для лечения и для времени введения, а также взаимодействия между двумя для изучения разницы в дозе вазопрессора с течением времени, с сообщенными результатами как медианы, IQR и диапазонов в рамочном графике. Время выживания пациентов было проанализировано с использованием пропорциональной Cox регрессии рисков, при этом результаты были представлены в виде отношений риска с 95% доверительными интервалами и представлены с использованием кривых Kaplan-Meier с логарифмическим тестом для сравнения. Предположения о пропорциональной опасности были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени выживания.



Post hoc анализ продолжительности использования вазопрессоров был оценен с использованием пропорциональной регрессии рисков Cox, цензуры пациентов, умерших до разрешения шока во время смерти, и включения места в качестве случайного эффекта для учета изменчивости внутри кластера, с результатами, представленными как опасность отношения с 95% -ными доверительными интервалами, сравнивающими вероятность того, что они станут свободными от вазопрессоров между двумя группами. Предположения о пропорциональных опасностях были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени с высвобождением вазопрессора.



Анализ в подгруппах в контексте первичного исхода проводился в подгруппах, определенных по базовым переменным, которыми были: уровень лактата, показатель SOFA, доза вазопрессора и введение гидрокортизона до включения пациента в исследование. Все остальные подробности анализа после его проведения описаны в eAppendix 4 в Supplement 2.



Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc), и для обозначения статистической значимости использовался двусторонний P <.05. Из-за возможной ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных результатов следует интерпретировать как исследовательские.





Результаты



Характеристика пациентов



С мая 2018 года по июль 2019 года мы обследовали 786 пациентов из 10 отделений интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Всего было рандомизировано 216 человек. Пять пациентов (2,3%; 2 в группе вмешательства и 3 в контрольной группе) либо отозвали, либо отказались дать согласие на продолжение участия и отозвали все данные, оставив нам 211 пациентов (средний возраст 61,7 года [SD, 15,0 года]; 133 мужчин [63,0%] и 78 женщин [37,0%]). Сто семь пациентов в группе вмешательства и 104 пациента в контрольной группе были включены в анализ первичного исхода (Рисунок 1). Один пациент из контрольной группы отозвал свое согласие на последующее наблюдение через 28 и 90 дней. Три пациента (2 в группе вмешательства и 1 в контрольной группе) были потеряны для наблюдения на 90-й день. В начале исследования пациенты в группе вмешательства имели более низкие оценки APACHE III, имели более высокие уровни лактата и лейкоцитов и с большей вероятностью получали милринон (Таблица 1). Первичными источниками инфекции были преимущественно легкие и желудочно-кишечный тракт в 2 группах (Таблица 1).











Терапия в исследовании



По меньшей мере 106 пациентов из 107 получили 1 дозу назначенного режима исследования (99,1%) в группе вмешательства и 102 из 104 (98,1%) в контрольной группе. Среднее время от соответствия критериям приемлемости до первого введения дозы витамина С в группе вмешательства составляло 12,1 часа (IQR, 5,7-19,0 часа), а у гидрокортизона в контрольной группе - 8,9 часа (IQR, 4,0-15,0 часа). Пациенты в группе вмешательства получали лечение в среднем в течение 3,4 дня (SD, 2,1 дня) и пациенты в контрольной группе в среднем 3,4 дня (SD, 2,2 дня). Подробные результаты соблюдения протокола представлены в eAppendix 5 в Supplement 2.



Первичный исход



Не было значительной разницы во времени жизни и времени, свободного от вазопрессоров вплоть до 7 дня (168 часов) после рандомизации между группой вмешательства и контрольной группой (медиана, 122,1 часа [IQR, 76,3-145,4 часапротив 124,6 часа [IQR, 82,1] -147,0 часов], соответственно, медиана всех парных различий между группами, -0,6 часа [95% ДИ, от -8,3 до 7,2 часов]; P = 0,83) (таблица 2).




Вторичный исход



Не было существенной разницы между группами во всех случаях летальных исходов на 28 день после рандомизации (группа вмешательства 22.6%, против контрольной 20.4%; разница 2.3%; 95% ДИ, –8.9% к 13.4%; P = .69) или на 90-1 день после рандомизации (группа вмешательства 28.6%, против контроля, 24.5%; разница, 4.1%; 95% ДИ, –8.0% to 16.1%; P = .51), или в количестве пациентов, кто выжил и был переведён из ОРИТ или выписан из госпиталя. Точно так же не было статистически значимых различий между группами в контексте 28-дневных кумулятивных дней без вазопрессора, 28-дневных кумулятивных дней без механической вентиляции или 28-дневных кумулятивных дней без заместительной почечной терапии (таблица 2). Не было статистически значимых различий на 28-й день в днях без ОИТ или в продолжительности пребывания в больнице (Таблица 2). Были построены кривые Kaplan-Meier для оценки заболеваемости (рис. 2), а отношение рисков смерти (вмешательство против контроля) составило 1,18 (95% ДИ, 0,69-2,01; P = .54). Максимальная стадия острого повреждения почек в течение первых 7 дней после рандомизации (таблица 2) и анализа вазопрессоров (медиана различий –4,6 часа; 95% ДИ от –15,7 до 6,5 часов; P = .41).





Неблагоприятные события



Неблагоприятные события были зарегистрированы для 2 пациентов (2 события, перегрузка жидкостью и гипергликемия) в группе вмешательства и 1 пациента (1 событие, желудочно-кишечное кровотечение) в контрольной группе. О серьезных побочных эффектах или предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях не сообщалось (eAppendix 6 в Supplement 2).



Post Hoc анализ



Не было значимых различий между группами по летальности (группа вмешательства, 15,9%, по сравнению с контролем, 14,4%; P = 0,77) или вазопрессорной зависимости (группа вмешательства, 33,3%, по сравнению с контролем, 26,7%; P = 0,33) к 7 дню. Один пациент из каждой группы умер между показателем прекращения действия вазопрессоров и 7-м днем. При рассмотрении продолжительности вазопрессоров, учитывающих смертность, между группами не было значимой разницы в вероятности освобождения от вазопрессоров (отношение рисков для вмешательства по сравнению с контролем 0,90; 95% ДИ, 0,67-1,21; P = .48). Результаты апостериорных анализов приведены в eAppendix 7 в Supplement 2.




Обсуждение



В этом многоцентровом международном открытом рандомизированном клиническом исследовании пациентов с септическим шоком комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина в сравнении с одним гидрокортизоном не оказала значительного влияния на время жизни и на свободные дни без вазопрессорной поддержки до 7-го дня.



Хотя в этом исследовании и не было возможности обнаружить какие-либо различия во вторичных исходах, летальность в течение любого периода наблюдения и частота искусственной поддержки функции органов существенно не различались. Статистически значимую разницу в изменении показателя SOFA на 3-й день следует интерпретировать осторожно, учитывая, что было 10 показателей вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Результат измерялся только у пациентов, которые были живы в отделении интенсивной терапии на 3-й день, что было обусловлено смещением конкурирующих рисков в противоположных направлениях, как, например ранняя выписка из отделения интенсивной терапии в результате выздоровления или смерти. Кроме того, другие результаты не смогли поддержать наблюдаемый положительный эффект. Оценки влияния на летальность в течение любого периода наблюдения указывают на неблагоприятные последствия в группе вмешательства. Однако, в свете наличия множества вторичных исходов, все из которых были недостаточными, и отсутствия доказательств в поддержку вредного воздействия от вмешательства, эти результаты не следует переоценивать.



Это исследование обеспечило вмешательство в течение более длительного периода (то есть до 10 дней), чем в предыдущем исследовании, в котором оценивался эффект от 4 дней терапии [13], что, в свою очередь, обеспечило достаточный период лечения для того, чтобы вмешательство имело какой-либо потенциальный эффект. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Это исследование также показало, что введение витаминов в дополнение к гидрокортизону на ранней стадии септического шока осуществимо. Некоторым пациентам из группы вмешательства само вмешательство проводилось дольше, чем определено в протоколе, что было связано с логикой определения клиники разрешения шока у постели больного. Увеличенная продолжительность вмешательства могла бы привести к увеличению разделения между двумя группами, что потенциально может привести к переоценке размера любого эффекта. Однако такая переоценка приводит к смещению только тогда, когда вмешательство показывает пользу или вред, чего не было в данном исследовании. В нескольких аспектах дизайн нашего исследования отличался от предыдущих испытаний витамина С при лечении сепсиса. В наше исследование пациенты с септическим шоком были включены в течение 24 часов после постановки диагноза для того, чтобы максимизировать возможные последствия вмешательства [22]. Недавнее плацебо-контролируемое много-центровое рандомизированное исследование (CITRIS-ALI) включало в себя 167 пациентов с сепсисом, у которых развился острый респираторный дистресс-синдром, в нем исследовалось влияние витамина С, вводимого внутривенно (50 мг / кг каждые 6 часов в течение 96 часов), на модифицированный показатель SOFA и биологические маркеры воспаления и повреждения сосудов [23]. Испытание не показало какого-либо значительного влияния на изменения в модифицированной шкале SOFA (основной результат) или свободных от ИВЛ дней, но сообщило о более низком уровне летальности за 28 дней и большем количестве дней без ОИТ до 28 дней и дней без госпитализации до 60-го дня в группе витамина С. Однако уровень статистической значимости для 46 таких вторичных исходов не был скорректирован для множественных сравнений [23]. Пациенты в нашем исследовании получали более низкие суточные дозы витамина С по сравнению с CITRIS-ALI.



Тем не менее, в когортном исследовании в группе вмешательства медиана концентрации витамина C в плазме увеличилась с 28 мкмоль/л в начале исследования до 369 мкмоль/л через 1 час после первой дозы и сохранила свой уровень в плазме через 6 часов [24], а в Citris-ALI к 48 часу [23]. Наши знания относительно оптимальных целевых уровней витамина С в плазме крови для достижения клинически значимых результатов пока еще ограниченны и, поскольку, в рандомизированных исследованиях не было выявлено последовательных преимуществ в улучшении дисфункции органов или летальности, остается неопределенность в отношении того, насколько различные дозы могут изменять эти эффекты.



Монотерапия гидрокортизоном была обязательной в контрольной группе. Такая конструкция позволила систематически оценивать сердечно-сосудистые эффекты от введения витамина С и тиамина при добавлении их к гидрокортизону и облегчала сравнение с установленным сердечно-сосудистым эффектом гидрокортизона при отдельном его применении при септическом шоке [25]. Ни один из положительных результатов, наблюдавшихся в одно-центровом исследовании «до и после», в нашем исследовании воспроизведен не был [13].



Наше исследование было разработано с расчетом размера выборки таким образом, чтобы обеспечить достаточную мощность для выявления значимого сердечно-сосудистого эффекта в данной когорте. Чтобы свести к минимуму искажения и усилить надежность результатов исследования, была скрыта последовательность случайного распределения [26]. Кроме того, план статистического анализа был опубликован до завершения пробного набора [16]. Очень немногие пациенты были потеряны для последующего наблюдения, что сводило к минимуму отклонения. Кроме того, это исследование было проведено в 10 местах, включая страны как с высоким, так и со средним уровнем дохода. Таким образом, настоящие результаты могут иметь определенную степень внешней достоверности.





Ограничения



Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, дизайн исследования был открытым и здесь не учитывались риски при оценке результатов, тем самым создавая возможность для предвзятости. Однако, учитывая логистическую сложность двойных слепых вмешательств на нескольких участках и в 3-х странах, испытание «open label» было сочтено практическим подходом. Кроме того, за пациентами ухаживали более 100 лечащих специалистов и реаниматологов, что делает маловероятной систематическую ошибку.





Во-вторых, возможные индивидуальные эффекты витамина С и тиамина из-за плана исследования не оценивались по отдельности. Поскольку предыдущие исследования предполагали, что и витамин С 9 и тиамин [10-12] могут быть полезны для пациентов с септическим шоком, а обсервационное исследование сообщило о снижении летальности при проведении комбинированной терапии [13], приоритет в нашем исследовании был отдан изучению положительного эффекта от комбинации витаминов с гидрокортизоном, что позволяет оценить действие каждого компонента [13]. Эффекты от каждого витамина и от их комбинации должны оцениваться в сетевом мета-анализе, который будет содержать важную информацию для будущих испытаний перспективных компонентов или комбинированных вмешательства [27].



В-третьих, в исследовании не были измерены уровни тиамина, из-за чего неясно, была ли у рандомизированных пациентов недостаточность тиамина при рандомизации, а также был ли такой гиповитаминоз корректирован.



В-четвертых, не было получен целевой уровень среднего артериального давления, установленный клиницистами для каждого пациента. В-пятых, не определялось время начала приема антибиотиков, однако при поступлении все пациенты уже получали антибиотики. В-шестых, мощности исследования было недостаточно для выявления различий в летальности или в других, ориентированных на пациента, результатах, а также различий в результатах среди конкретных подгрупп. Таким образом, любой вторичный результат и последующий анализ подгрупп следует интерпретировать как исследовательский. В-седьмых, побочные эффекты регистрировались только при рассмотрении сообщений от клиницистов, а пациенты систематически не обследовались на предмет других возможных побочных эффектов (например, оксалурия), которые могут развиться при высокой дозе витамина С, вводимого внутривенно [28,29].







Выводы



У пациентов с септическим шоком лечение с помощью внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона значительно не улучшило продолжительность жизни и времени без введения вазопрессора в течение 7-ми дней. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение путаем внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона.





REFERENCES





1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315 (8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287




2. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA. 2014;312(1):90-92. doi:10.1001/ jama.2014.5804



3. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, et al; International Forum of Acute Care Trialists. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis: current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(3): 259-272. doi:10.1164/rccm.201504-0781O



4. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787. doi:10.1001/jama.2016. 0289



5. Fisher BJ, Kraskauskas D, Martin EJ, et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(1):L20-L32. doi:10.1152/ajplung.00300.2011



6. Kawade N, Tokuda Y, Tsujino S, et al. Dietary intake of ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced sepsis and septic inflammation in ODS rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(6):404-411. doi:10.3177/jnsv.64.404



7. Bornstein SR, Yoshida-Hiroi M, Sotiriou S, et al. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter (SVCT2). FASEB J. 2003;17(13):1928-1930. doi:10.1096/fj.02-1167fje



8. Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants (Basel). 2017;6(3):49. doi:10.3390/antiox6030049



9. Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, et al; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12 (1):32. doi:10.1186/1479-5876-12-32



12. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al; Center for Resuscitation Science Research Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016;44(2):360-



13. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151 (6):1229-1238. doi:10.1016/j.chest.2016.11.036



14. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):797-808. doi:10.1056/NEJMoa1705835



15. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. doi:10.1056/ NEJMoa1705716



16. Fujii T, Udy AA, Deane AM, et al; VITAMINS Trial Investigators. Vitamin C, Hydrocortisone and Thiamine in Patients With Septic Shock (VITAMINS) trial: study protocol and statistical analysis plan. Crit Care Resusc. 2019;21(2):119-125.



17. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al; Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. The SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710. doi:10.1007/BF01709751



18. Obeid JS, McGraw CA, Minor BL, et al. Procurement of shared data instruments for Research Electronic Data Capture (REDCap). J Biomed Inform. 2013;46(2):259-265. doi:10.1016/ j.jbi.2012.10.006



19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.





20. Lehmann EL. Nonparametrics: Statistical Methods Based on Ranks, Revised. London, England: Pearson Education; 1998.



21. Khanna A, English SW, Wang XS, et al; ATHOS-3 Investigators. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377(5):419-430. doi:10.1056/NEJMoa1704154



22. Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin C beneficial for patients with sepsis? JAMA. 2019;322 (13):1257-1258. doi:10.1001/jama.2019.11643



23. Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825



24. Hudson EP, Collie JT, Fujii T, et al. Pharmacokinetic data support 6-hourly dosing of intravenous vitamin C to critically ill patients with septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(4):236-242.



25. Fujii T, Udy AA, Venkatesh B. Comparing apples and oranges: the vasoactive effects of hydrocortisone and studies investigating high dose vitamin C combination therapy in septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(3):152-155.



26. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995; 273(5):408-412. doi:10.1001/jama.1995. 03520290060030



27. Fujii T, Belletti A, Carr A, et al. Vitamin C therapy for patients with sepsis or septic shock: a protocol for a systematic review and a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(11):e033458. doi:



10.1136/bmjopen-2019-033458



28. Lamarche J, Nair R, Peguero A, Courville C. Vitamin C-induced oxalate nephropathy. Int J Nephrol. 2011;2011:146927. doi:10.4061/2011/146927



29. Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Oxalate nephropathy and intravenous vitamin C. Am J Kidney Dis. 2013;61(6):1032-1035. doi:10.1053/j. ajkd.2013.01.025


[DETAIL_PICTURE] => [~DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [~DATE_ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [~ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [SHOW_COUNTER] => 212 [~SHOW_COUNTER] => 212 [ID] => 7424 [~ID] => 7424 [IBLOCK_ID] => 2 [~IBLOCK_ID] => 2 [IBLOCK_SECTION_ID] => [~IBLOCK_SECTION_ID] => [DETAIL_TEXT_TYPE] => html [~DETAIL_TEXT_TYPE] => html [PREVIEW_TEXT] => [~PREVIEW_TEXT] => [PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [~PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [TIMESTAMP_X] => 28.02.2020 20:09:52 [~TIMESTAMP_X] => 28.02.2020 20:09:52 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/issledovanie-vitamins/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/issledovanie-vitamins/ [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [CODE] => issledovanie-vitamins [~CODE] => issledovanie-vitamins [EXTERNAL_ID] => 7424 [~EXTERNAL_ID] => 7424 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [IBLOCK_CODE] => articles [~IBLOCK_CODE] => articles [IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [~IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [NAV_RESULT] => [NAV_CACHED_DATA] => [DISPLAY_ACTIVE_FROM] => 20 февраля 2020 [IPROPERTY_VALUES] => Array ( ) [FIELDS] => Array ( [NAME] => Исследование VITAMINS [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 2836 [TIMESTAMP_X] => 28.02.2020 19:58:08 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 2749 [WIDTH] => 4054 [FILE_SIZE] => 5081185 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/9e8 [FILE_NAME] => Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg [ORIGINAL_NAME] => Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => 74c2daf1a5dd0556e4d1f3eda4a197f6 [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/9e8/Depositphotos_25496823_xl-2015.jpg [ALT] => Исследование VITAMINS [TITLE] => Исследование VITAMINS ) [DETAIL_TEXT] =>
 

JAMA. 2020;323(5):423-431. doi:10.1001/jama.2019.22176



TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333278


Эффект от Витамина С, Гидрокортизона и Тиамина против только Гидрокортизона на время жизни и времени без вазопрессорной поддержки у пациентов с септическим шоком.

Рандомизированное клиническое исследование «the VITAMINS»









Перевод оригинальной статьи «Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock»





Авторы: Tomoko Fujii, MD, PhD; Nora Luethi, MD; Paul J. Young, MBChB, PhD; Daniel R. Frei, BSc, MBChB; Glenn M. Eastwood, PhD; Craig J. French, MB, BS; Adam M. Deane, MB, BS, PhD; Yahya Shehabi, MB, BS, PhD; Ludhmila A. Hajjar, MD, PhD; Gisele Oliveira, MD; Andrew A. Udy, MBChB, PhD; Neil Orford, MB, BS, PhD; Samantha J. Edney, BSN, PGDipNS; Anna L. Hunt, BN, PGDipHSM, PGDipClinRes; Harriet L. Judd, BSN, PGDipHC; Laurent Bitker, MD; Luca Cioccari, MD; Thummaporn Naorungroj, MD; Fumitaka Yanase, MD; Samantha Bates, BN, PGDipCritCare; Forbes McGain, MB, BS, PhD; Elizabeth P. Hudson, MD; Wisam Al-Bassam, MBChB; Dhiraj Bhatia Dwivedi, BScNsg, MBA; Chloe Peppin, BN, PGDipCritCare; Phoebe McCracken, MPH; Judit Orosz, MD; Michael Bailey, PhD; Rinaldo Bellomo, MD, PhD; for the VITAMINS Trial Investigators





Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia (Fujii, Luethi, Eastwood, French, Udy, Orford, Cioccari, Yanase, Bailey, Bellomo); Department of Health Promotion and Human Behavior, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan (Fujii); Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland (Luethi); Intensive Care Unit, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Young, Edney, Hunt, Judd); Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand (Young); Department of Anaesthesia and Pain Medicine, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Frei); Intensive Care Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Victoria, Australia (Eastwood, Bitker, Cioccari, Naorungroj, Yanase, Bellomo); Department of Intensive Care, Anaesthesia, Pain, and Perioperative Medicine, Footscray Hospital, Western Health, Footscray, Melbourne, Victoria, Australia (French, Bates, McGain); University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (French, Bailey, Bellomo); Department of Medicine, University of Melbourne, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia (Deane); Critical Care and



Perioperative Services, School of Clinical Sciences, Monash University and Monash Health, Melbourne, Victoria, Australia (Shehabi, Al-Bassam, Dwivedi, Peppin); Clinical School of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia (Shehabi); Cancer Institute of the State of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil (Hajjar, Oliveira); Department of Intensive Care and Hyperbaric Medicine, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia (Udy, McCracken, Orosz); Intensive Care Unit, University Hospital Geelong, Barwon Health, Geelong, Victoria, Australia (Orford); School of Medicine, Deakin University, Waurn Ponds, Victoria, Australia (Orford); Service de médecine intensive et réanimation, Hôpital de la Croix Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France (Bitker); Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, University of Bern, Bern, Switzerland (Cioccari); Department of Intensive Care, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand (Naorungroj); Melbourne Medical School, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (Hudson).









Ключевые слова: Витамин С, Тиамин, Гидрокортизон, Септический шок, Исследование “the VITAMIN











Ключевые моменты исследования





Вопрос: Приводит ли лечение витамином С, гидрокортизоном и тиамином к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с одним только гидрокортизоном?





Результаты: В этом рандомизированном клиническом исследовании, которое включало в себя 216 пациентов с септическим шоком, лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина, по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона, существенно не улучшило продолжительность жизни пациентов и не снижало потребности в вазопрессоре в течение 7 дней (122,1 часов против 124,6 часов соответственно).





Важность: Результаты показывают, что лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона.







Сепсис - опасное для жизни заболевание, характеризующееся нарушением реакции иммунной системы на инфекцию [1]. Сепсис вызывает или способствует от одной трети до половины всех смертей в больницах [2] и каждый год является причиной более пяти миллионов смертей во всем мире [3]. Пациенты с септическим шоком являются важной подгруппой сепсиса, у которых выраженные нарушения кровообращения и метаболизма значительно увеличивают риск летального исхода [4]. Именно для этих пациентов необходимы новые методы лечения, что смогут улучшить результаты, и именно они являются глобальным приоритетом общественного здравоохранения.



В качестве дополнительной терапии при сепсисе недавно были подвергнуты исследованию высокие дозы внутривенного (В/В) витамина С из-за его противовоспалительных и антиоксидантных свойств [5-8]. Предыдущее рандомизированное исследование с участием 24 пациентов показало, что высокая доза витамина С, введенная В/В, снижает органную недостаточность, вызванную сепсисом, а эффект зависит от дозы [9]. Дефицит тиамина также отмечался у 20% критически больных пациентов с сепсисом [10] и было показано, что применение тиамина в качестве адъюванта улучшает клиренс лактата у пациентов с сепсисом [11,12]. Комбинация высоких доз витамина С (В/В) и гидрокортизона вместе с тиамином была оценена в ретроспективном одно-центровом исследовании у 94 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком [13]. Вмешательство приводило к снижению продолжительности применения вазопрессора и к более низкой госпитальной летальности [13]. Однако, введение только гидрокортизона также последовательно показывало эффективность в контексте ускорения разрешения шока по сравнению с плацебо в 2-х больших многоцентровых двойных слепых исследованиях [14,15]. И остается не ясным, является ли комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина более эффективной, чем только лишь гидрокортизон.



Поэтому в этом исследовании изучалось влияние комбинированной терапии витамином С, гидрокортизоном и тиамином на потребности в вазопрессоре по сравнению с монотерапией гидрокортизоном у пациентов с септическим шоком. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что лечение комбинированной терапией увеличило бы время жизни и время, свободное от вазопрессорной поддержки по сравнению с одним гидрокортизоном.





Методы






Дизайн исследования



Исследование витамина С, гидрокортизона и тиамина у пациентов с септическим шоком (VITAMINS) было рандомизированным многоцентровым открытым исследованием с параллельными группами, проведенным в 10-ти отделениях интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Управляющий комитет разработал протокол испытаний с заранее определенным планом статистического анализа (Приложение 1), который был опубликован до завершения набора пациентов в исследование [16].



Этическое одобрение было получено от местных комитетов по этике для всех исследователей и из Monash UniversityMelbourne, Австралия. Письменное информированное согласие на регистрацию или согласие на продолжение и использование данных пациента было получено от каждого пациента или его законного представителя. Если пациент умер до того, как согласие могло быть получено, данные пациента были включены при условии, если соответствующий комитет по этике одобрил это.





Популяция исследования



Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТс первичным диагнозом септический шок, были проверены на соответствие критериям. Все диагностические критерии септического шока, основанные на консенсусе «Сепсис-3» [1], должны были быть выполнены в течение максимум 24 часов до регистрации. Иначе говоря, зачисление пациента проводилось если у пациента подозревали или документировали инфекцию с острым увеличением по меньшей мере на 2 балла по шкале последовательной оценки недостаточности органов (SOFA) [17] и имелись - высокий уровень лактата (более 2 ммоль/л) и зависимость от вазопрессора в течение по меньшей мере 2 часов. Критерии исключения включали в себя: возраст моложе 18 лет, указание «не проводить реанимацию», неизбежную смерть, диагноз септического шока более 24 часов, известное или подозреваемое заболевание с явным показанием или противопоказанием для любого из исследуемых препаратов и другие показания для гидрокортизона, чем септический шок. Список критериев исключения приведен в электронном приложении 1 в Приложении 2.





Рандомизация и лечение



Рандомизация и размещение маскировки



Пациенты в исследовании были случайным образом отнесены к группе вмешательства или контрольной группе. Случайная последовательность распределения была сгенерирована в координирующем центре с использованием компьютерных случайных чисел с переставленными размерами блоков 2, 4 и 6 в соотношении 1:1, стратифицированном по этапам. Затем последовательность была встроена в систему Research Electronic Data Capture (REDCap), защищенное веб-приложение для управления онлайн-сбором данных [18]. Рандомизация проводилась с использованием системы REDCap на каждом этапе исследования со скрытой последовательностью распределения.





Вмешательства



Пациенты в группе вмешательства получали внутривенно витамин С (1,5 г каждые 6 часов), гидрокортизон (50 мг каждые 6 часов) и тиамин (200 мг каждые 12 часов). Пациенты в контрольной группе получали гидрокортизон внутривенно (50 мг/сутки). Так как введение витамина С внутривенно не является обычной практикой в отделениях интенсивной терапии Австралии, Новой Зеландии или Бразилии, введение витамина С внутривенно пациентам, рандомизированным в контрольную группу, не разрешалось. Введение тиамина пациентам в контрольной группе было разрешено по усмотрению лечащих врачей ОИТ. Данное исследование было открытым и, соответственно, весь персонал на месте был осведомлен об исследованиях, которые были подписаны участниками. Исследование продолжалось до прекращения применения вазопрессора или до тех пор, пока не были соблюдены какие-либо другие критерии для прекращения исследования (eAppendix 2 в Дополнении 2). Прекращение введения вазопрессора определяли как прекращение введения всех вазопрессорных препаратов в течение 4 часов при уровне среднего артериального давления более 65 мм Hg или при достижении целевого значения среднего артериального давления, установленного лечащим врачом. Исследователи и координаторы исследований собирали данные на сайты исследования. Весь ввод данных контролировался в координирующем центре с регулярными посещениями сайтов с целью проверки исходных данных.





Критерии оценки результатов



Первичным результатом было время жизни и отсутствие вазопрессорной поддержки на 7 день (168 часов) после рандомизации. Это было определено как время, прошедшее проверку на 7-ом дне, когда пациент был жив и ему не вводились вазопрессоры в течение, по крайней мере, 4-х часов. Если пациент умер во время проведения вазопрессорной терапии после основного эпизода септического шока, то для этого результата назначалось ноль часов. Если пациент был отлучен от всех вазопрессоров в течение 4 часов подряд, то оставшееся время до 7-го дня считалось успешным даже в том случае, если пациент умер или ему вновь начинали вводить вазопрессоры после их отмены в течение 7-дневного периода.



Вторичными исходами были 28-дневная, 90-дневная летальность, летальность в ОРИТ, госпитальная летальность, 28-дневные кумулятивные дни без вазопрессора, 28-дневные кумулятивные дни без искусственной вентиляции легких, 28-дневные дни без заместительной почечной терапии, изменение показателя SOFA [17] в 3-й день, 28-дневные свободные дни от отделения интенсивной терапии и продолжительность пребывания в больнице. Показатели SOFA в исследовании варьировались от 0 (нормальная функция органов) до 20 (наихудшая дисфункция органов). Сердечно-сосудистые, коагуляционные, печеночные, почечные и дыхательные компоненты были суммированы. Острое повреждение почек, определяемое критериями «Kidney DiseaseImproving Global Outcomes» (KDIGO) [19] и доза вазопрессора в течение 10 дней также были заранее определены в качестве результатов исследования [16]. Рецидив зависимости от вазопрессоров после отсутствия вазопрессорной поддержки в течение по крайней мере 4-х часов подряд способствовал накоплению 28 дней без вазопрессора и дозы вазопрессора в течение 10 дней. Подробные определения результатов приведены в eAppendix 3 in Supplement 2.



В целях информирования о дизайне последующего более крупного исследования, предназначенного для выявления различий в летальности, был заранее определен ряд результатов осуществимости, которые перечислены в eAppendix 3 в Supplement 2.



Для дальнейшего объяснения результатов были выполнены последующие анализы. Результаты включали смерть или повторную зависимость от вазопрессоров к 7 дню, продолжительность вазопрессоров и изменение показателя SOFA в течение первых 7 дней. Полная информация представлена в eAppendix 4 в Supplement 2.





Статистический анализ



Первоначальные расчеты размера выборки позволили предположить, что потребовались 126 пациентов на основе SD из 42 часов без вазопрессора до 7-го дня [13]. В отсутствие точных текущих данных оценка SD была обновлена ​​по объединенному SD для первых 60 пациентов, включенных в исследование, и требуемый размер выборки был пересчитан. На основании обновленного SD, равного 51,6 часов, исследование, согласно оценкам, требовало мощность в 90% (2-сторонний = 0,05) и чтобы обнаружить разницу в часах без вазопрессора, равную 25, потребовалось 180 пациентов. Разница в 25 часов составляла две трети оценки эффекта, о которых сообщалось в предыдущем исследовании [13] и считалась правдоподобным, как клинически минимально важное различие (> 1 дня) для времени жизни пациента и свободных дней от вазопрессоров. Поскольку ожидалось, что распределение первичных результатов будет непараметрическим, а непараметрические тесты показали снижение статистической мощности по сравнению с параметрическими тестами, размер выборки был повышен на 15% [20]. Для дальнейшего учета отзыва согласия (5%), для зачисления в исследование было запланировано 216 пациентов. Надежность оценки размера выборки была подтверждена тем же методом после набора 108 пациентов (Supplement 3).



Вся аналитика проводилась в соответствии с опубликованным планом статистического анализа [16]. Данные пациентов были проанализированы в соответствии с их группой рандомизации, за исключением тех, кто отказался от участия в исследовании. Пропущенные данные не были внесены, и сообщается о количестве пациентов с имеющимися данными. Групповые сравнения проводились с использованием χ2-тестов для равных пропорций, t-тестов для нормально распределенных данных и тестов ранговой суммы Wilcoxon, в противном случае результаты были представлены в виде частот с процентами, средних значений с SD и медиан с межквартильными диапазонами (IQR), соответственно.



Данные первичного исхода были проанализированы с использованием критерия суммы рангов Wilcoxon и представлены с использованием оценки Hodges-Lehmann медианы всех парных различий с 95% доверительными интервалами. Был проведен многомерный анализ чувствительности с использованием квантильной регрессии с поправкой на дисбаланс сайта и исходного уровня по шкале APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) с уровнями лактата, количеством лейкоцитов и использование милринона). Квантильная регрессия с использованием симплексного алгоритма с доверительными интервалами, определенными путем инверсии ранговых тестов, также использовалась для определения оценок эффекта для непрерывных вторичных результатов.



Дозы адреналина и вазопрессина были переведены в эквивалентные дозы норэпинефрина [21]. Применение вазопрессора в течение первых 10 дней было преобразовано логарифмически и проанализировано с использованием смешанного линейного моделирования, сгруппированного на уровне отдельного пациента, с подбором основных эффектов для лечения и для времени введения, а также взаимодействия между двумя для изучения разницы в дозе вазопрессора с течением времени, с сообщенными результатами как медианы, IQR и диапазонов в рамочном графике. Время выживания пациентов было проанализировано с использованием пропорциональной Cox регрессии рисков, при этом результаты были представлены в виде отношений риска с 95% доверительными интервалами и представлены с использованием кривых Kaplan-Meier с логарифмическим тестом для сравнения. Предположения о пропорциональной опасности были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени выживания.



Post hoc анализ продолжительности использования вазопрессоров был оценен с использованием пропорциональной регрессии рисков Cox, цензуры пациентов, умерших до разрешения шока во время смерти, и включения места в качестве случайного эффекта для учета изменчивости внутри кластера, с результатами, представленными как опасность отношения с 95% -ными доверительными интервалами, сравнивающими вероятность того, что они станут свободными от вазопрессоров между двумя группами. Предположения о пропорциональных опасностях были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени с высвобождением вазопрессора.



Анализ в подгруппах в контексте первичного исхода проводился в подгруппах, определенных по базовым переменным, которыми были: уровень лактата, показатель SOFA, доза вазопрессора и введение гидрокортизона до включения пациента в исследование. Все остальные подробности анализа после его проведения описаны в eAppendix 4 в Supplement 2.



Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc), и для обозначения статистической значимости использовался двусторонний P <.05. Из-за возможной ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных результатов следует интерпретировать как исследовательские.





Результаты



Характеристика пациентов



С мая 2018 года по июль 2019 года мы обследовали 786 пациентов из 10 отделений интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Всего было рандомизировано 216 человек. Пять пациентов (2,3%; 2 в группе вмешательства и 3 в контрольной группе) либо отозвали, либо отказались дать согласие на продолжение участия и отозвали все данные, оставив нам 211 пациентов (средний возраст 61,7 года [SD, 15,0 года]; 133 мужчин [63,0%] и 78 женщин [37,0%]). Сто семь пациентов в группе вмешательства и 104 пациента в контрольной группе были включены в анализ первичного исхода (Рисунок 1). Один пациент из контрольной группы отозвал свое согласие на последующее наблюдение через 28 и 90 дней. Три пациента (2 в группе вмешательства и 1 в контрольной группе) были потеряны для наблюдения на 90-й день. В начале исследования пациенты в группе вмешательства имели более низкие оценки APACHE III, имели более высокие уровни лактата и лейкоцитов и с большей вероятностью получали милринон (Таблица 1). Первичными источниками инфекции были преимущественно легкие и желудочно-кишечный тракт в 2 группах (Таблица 1).











Терапия в исследовании



По меньшей мере 106 пациентов из 107 получили 1 дозу назначенного режима исследования (99,1%) в группе вмешательства и 102 из 104 (98,1%) в контрольной группе. Среднее время от соответствия критериям приемлемости до первого введения дозы витамина С в группе вмешательства составляло 12,1 часа (IQR, 5,7-19,0 часа), а у гидрокортизона в контрольной группе - 8,9 часа (IQR, 4,0-15,0 часа). Пациенты в группе вмешательства получали лечение в среднем в течение 3,4 дня (SD, 2,1 дня) и пациенты в контрольной группе в среднем 3,4 дня (SD, 2,2 дня). Подробные результаты соблюдения протокола представлены в eAppendix 5 в Supplement 2.



Первичный исход



Не было значительной разницы во времени жизни и времени, свободного от вазопрессоров вплоть до 7 дня (168 часов) после рандомизации между группой вмешательства и контрольной группой (медиана, 122,1 часа [IQR, 76,3-145,4 часапротив 124,6 часа [IQR, 82,1] -147,0 часов], соответственно, медиана всех парных различий между группами, -0,6 часа [95% ДИ, от -8,3 до 7,2 часов]; P = 0,83) (таблица 2).




Вторичный исход



Не было существенной разницы между группами во всех случаях летальных исходов на 28 день после рандомизации (группа вмешательства 22.6%, против контрольной 20.4%; разница 2.3%; 95% ДИ, –8.9% к 13.4%; P = .69) или на 90-1 день после рандомизации (группа вмешательства 28.6%, против контроля, 24.5%; разница, 4.1%; 95% ДИ, –8.0% to 16.1%; P = .51), или в количестве пациентов, кто выжил и был переведён из ОРИТ или выписан из госпиталя. Точно так же не было статистически значимых различий между группами в контексте 28-дневных кумулятивных дней без вазопрессора, 28-дневных кумулятивных дней без механической вентиляции или 28-дневных кумулятивных дней без заместительной почечной терапии (таблица 2). Не было статистически значимых различий на 28-й день в днях без ОИТ или в продолжительности пребывания в больнице (Таблица 2). Были построены кривые Kaplan-Meier для оценки заболеваемости (рис. 2), а отношение рисков смерти (вмешательство против контроля) составило 1,18 (95% ДИ, 0,69-2,01; P = .54). Максимальная стадия острого повреждения почек в течение первых 7 дней после рандомизации (таблица 2) и анализа вазопрессоров (медиана различий –4,6 часа; 95% ДИ от –15,7 до 6,5 часов; P = .41).





Неблагоприятные события



Неблагоприятные события были зарегистрированы для 2 пациентов (2 события, перегрузка жидкостью и гипергликемия) в группе вмешательства и 1 пациента (1 событие, желудочно-кишечное кровотечение) в контрольной группе. О серьезных побочных эффектах или предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях не сообщалось (eAppendix 6 в Supplement 2).



Post Hoc анализ



Не было значимых различий между группами по летальности (группа вмешательства, 15,9%, по сравнению с контролем, 14,4%; P = 0,77) или вазопрессорной зависимости (группа вмешательства, 33,3%, по сравнению с контролем, 26,7%; P = 0,33) к 7 дню. Один пациент из каждой группы умер между показателем прекращения действия вазопрессоров и 7-м днем. При рассмотрении продолжительности вазопрессоров, учитывающих смертность, между группами не было значимой разницы в вероятности освобождения от вазопрессоров (отношение рисков для вмешательства по сравнению с контролем 0,90; 95% ДИ, 0,67-1,21; P = .48). Результаты апостериорных анализов приведены в eAppendix 7 в Supplement 2.




Обсуждение



В этом многоцентровом международном открытом рандомизированном клиническом исследовании пациентов с септическим шоком комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина в сравнении с одним гидрокортизоном не оказала значительного влияния на время жизни и на свободные дни без вазопрессорной поддержки до 7-го дня.



Хотя в этом исследовании и не было возможности обнаружить какие-либо различия во вторичных исходах, летальность в течение любого периода наблюдения и частота искусственной поддержки функции органов существенно не различались. Статистически значимую разницу в изменении показателя SOFA на 3-й день следует интерпретировать осторожно, учитывая, что было 10 показателей вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Результат измерялся только у пациентов, которые были живы в отделении интенсивной терапии на 3-й день, что было обусловлено смещением конкурирующих рисков в противоположных направлениях, как, например ранняя выписка из отделения интенсивной терапии в результате выздоровления или смерти. Кроме того, другие результаты не смогли поддержать наблюдаемый положительный эффект. Оценки влияния на летальность в течение любого периода наблюдения указывают на неблагоприятные последствия в группе вмешательства. Однако, в свете наличия множества вторичных исходов, все из которых были недостаточными, и отсутствия доказательств в поддержку вредного воздействия от вмешательства, эти результаты не следует переоценивать.



Это исследование обеспечило вмешательство в течение более длительного периода (то есть до 10 дней), чем в предыдущем исследовании, в котором оценивался эффект от 4 дней терапии [13], что, в свою очередь, обеспечило достаточный период лечения для того, чтобы вмешательство имело какой-либо потенциальный эффект. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Это исследование также показало, что введение витаминов в дополнение к гидрокортизону на ранней стадии септического шока осуществимо. Некоторым пациентам из группы вмешательства само вмешательство проводилось дольше, чем определено в протоколе, что было связано с логикой определения клиники разрешения шока у постели больного. Увеличенная продолжительность вмешательства могла бы привести к увеличению разделения между двумя группами, что потенциально может привести к переоценке размера любого эффекта. Однако такая переоценка приводит к смещению только тогда, когда вмешательство показывает пользу или вред, чего не было в данном исследовании. В нескольких аспектах дизайн нашего исследования отличался от предыдущих испытаний витамина С при лечении сепсиса. В наше исследование пациенты с септическим шоком были включены в течение 24 часов после постановки диагноза для того, чтобы максимизировать возможные последствия вмешательства [22]. Недавнее плацебо-контролируемое много-центровое рандомизированное исследование (CITRIS-ALI) включало в себя 167 пациентов с сепсисом, у которых развился острый респираторный дистресс-синдром, в нем исследовалось влияние витамина С, вводимого внутривенно (50 мг / кг каждые 6 часов в течение 96 часов), на модифицированный показатель SOFA и биологические маркеры воспаления и повреждения сосудов [23]. Испытание не показало какого-либо значительного влияния на изменения в модифицированной шкале SOFA (основной результат) или свободных от ИВЛ дней, но сообщило о более низком уровне летальности за 28 дней и большем количестве дней без ОИТ до 28 дней и дней без госпитализации до 60-го дня в группе витамина С. Однако уровень статистической значимости для 46 таких вторичных исходов не был скорректирован для множественных сравнений [23]. Пациенты в нашем исследовании получали более низкие суточные дозы витамина С по сравнению с CITRIS-ALI.



Тем не менее, в когортном исследовании в группе вмешательства медиана концентрации витамина C в плазме увеличилась с 28 мкмоль/л в начале исследования до 369 мкмоль/л через 1 час после первой дозы и сохранила свой уровень в плазме через 6 часов [24], а в Citris-ALI к 48 часу [23]. Наши знания относительно оптимальных целевых уровней витамина С в плазме крови для достижения клинически значимых результатов пока еще ограниченны и, поскольку, в рандомизированных исследованиях не было выявлено последовательных преимуществ в улучшении дисфункции органов или летальности, остается неопределенность в отношении того, насколько различные дозы могут изменять эти эффекты.



Монотерапия гидрокортизоном была обязательной в контрольной группе. Такая конструкция позволила систематически оценивать сердечно-сосудистые эффекты от введения витамина С и тиамина при добавлении их к гидрокортизону и облегчала сравнение с установленным сердечно-сосудистым эффектом гидрокортизона при отдельном его применении при септическом шоке [25]. Ни один из положительных результатов, наблюдавшихся в одно-центровом исследовании «до и после», в нашем исследовании воспроизведен не был [13].



Наше исследование было разработано с расчетом размера выборки таким образом, чтобы обеспечить достаточную мощность для выявления значимого сердечно-сосудистого эффекта в данной когорте. Чтобы свести к минимуму искажения и усилить надежность результатов исследования, была скрыта последовательность случайного распределения [26]. Кроме того, план статистического анализа был опубликован до завершения пробного набора [16]. Очень немногие пациенты были потеряны для последующего наблюдения, что сводило к минимуму отклонения. Кроме того, это исследование было проведено в 10 местах, включая страны как с высоким, так и со средним уровнем дохода. Таким образом, настоящие результаты могут иметь определенную степень внешней достоверности.





Ограничения



Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, дизайн исследования был открытым и здесь не учитывались риски при оценке результатов, тем самым создавая возможность для предвзятости. Однако, учитывая логистическую сложность двойных слепых вмешательств на нескольких участках и в 3-х странах, испытание «open label» было сочтено практическим подходом. Кроме того, за пациентами ухаживали более 100 лечащих специалистов и реаниматологов, что делает маловероятной систематическую ошибку.





Во-вторых, возможные индивидуальные эффекты витамина С и тиамина из-за плана исследования не оценивались по отдельности. Поскольку предыдущие исследования предполагали, что и витамин С 9 и тиамин [10-12] могут быть полезны для пациентов с септическим шоком, а обсервационное исследование сообщило о снижении летальности при проведении комбинированной терапии [13], приоритет в нашем исследовании был отдан изучению положительного эффекта от комбинации витаминов с гидрокортизоном, что позволяет оценить действие каждого компонента [13]. Эффекты от каждого витамина и от их комбинации должны оцениваться в сетевом мета-анализе, который будет содержать важную информацию для будущих испытаний перспективных компонентов или комбинированных вмешательства [27].



В-третьих, в исследовании не были измерены уровни тиамина, из-за чего неясно, была ли у рандомизированных пациентов недостаточность тиамина при рандомизации, а также был ли такой гиповитаминоз корректирован.



В-четвертых, не было получен целевой уровень среднего артериального давления, установленный клиницистами для каждого пациента. В-пятых, не определялось время начала приема антибиотиков, однако при поступлении все пациенты уже получали антибиотики. В-шестых, мощности исследования было недостаточно для выявления различий в летальности или в других, ориентированных на пациента, результатах, а также различий в результатах среди конкретных подгрупп. Таким образом, любой вторичный результат и последующий анализ подгрупп следует интерпретировать как исследовательский. В-седьмых, побочные эффекты регистрировались только при рассмотрении сообщений от клиницистов, а пациенты систематически не обследовались на предмет других возможных побочных эффектов (например, оксалурия), которые могут развиться при высокой дозе витамина С, вводимого внутривенно [28,29].







Выводы



У пациентов с септическим шоком лечение с помощью внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона значительно не улучшило продолжительность жизни и времени без введения вазопрессора в течение 7-ми дней. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение путаем внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона.





REFERENCES





1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315 (8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287




2. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA. 2014;312(1):90-92. doi:10.1001/ jama.2014.5804



3. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, et al; International Forum of Acute Care Trialists. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis: current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(3): 259-272. doi:10.1164/rccm.201504-0781O



4. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787. doi:10.1001/jama.2016. 0289



5. Fisher BJ, Kraskauskas D, Martin EJ, et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(1):L20-L32. doi:10.1152/ajplung.00300.2011



6. Kawade N, Tokuda Y, Tsujino S, et al. Dietary intake of ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced sepsis and septic inflammation in ODS rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(6):404-411. doi:10.3177/jnsv.64.404



7. Bornstein SR, Yoshida-Hiroi M, Sotiriou S, et al. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter (SVCT2). FASEB J. 2003;17(13):1928-1930. doi:10.1096/fj.02-1167fje



8. Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants (Basel). 2017;6(3):49. doi:10.3390/antiox6030049



9. Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, et al; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12 (1):32. doi:10.1186/1479-5876-12-32



12. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al; Center for Resuscitation Science Research Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016;44(2):360-



13. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151 (6):1229-1238. doi:10.1016/j.chest.2016.11.036



14. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):797-808. doi:10.1056/NEJMoa1705835



15. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. doi:10.1056/ NEJMoa1705716



16. Fujii T, Udy AA, Deane AM, et al; VITAMINS Trial Investigators. Vitamin C, Hydrocortisone and Thiamine in Patients With Septic Shock (VITAMINS) trial: study protocol and statistical analysis plan. Crit Care Resusc. 2019;21(2):119-125.



17. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al; Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. The SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710. doi:10.1007/BF01709751



18. Obeid JS, McGraw CA, Minor BL, et al. Procurement of shared data instruments for Research Electronic Data Capture (REDCap). J Biomed Inform. 2013;46(2):259-265. doi:10.1016/ j.jbi.2012.10.006



19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.





20. Lehmann EL. Nonparametrics: Statistical Methods Based on Ranks, Revised. London, England: Pearson Education; 1998.



21. Khanna A, English SW, Wang XS, et al; ATHOS-3 Investigators. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377(5):419-430. doi:10.1056/NEJMoa1704154



22. Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin C beneficial for patients with sepsis? JAMA. 2019;322 (13):1257-1258. doi:10.1001/jama.2019.11643



23. Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825



24. Hudson EP, Collie JT, Fujii T, et al. Pharmacokinetic data support 6-hourly dosing of intravenous vitamin C to critically ill patients with septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(4):236-242.



25. Fujii T, Udy AA, Venkatesh B. Comparing apples and oranges: the vasoactive effects of hydrocortisone and studies investigating high dose vitamin C combination therapy in septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(3):152-155.



26. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995; 273(5):408-412. doi:10.1001/jama.1995. 03520290060030



27. Fujii T, Belletti A, Carr A, et al. Vitamin C therapy for patients with sepsis or septic shock: a protocol for a systematic review and a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(11):e033458. doi:



10.1136/bmjopen-2019-033458



28. Lamarche J, Nair R, Peguero A, Courville C. Vitamin C-induced oxalate nephropathy. Int J Nephrol. 2011;2011:146927. doi:10.4061/2011/146927



29. Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Oxalate nephropathy and intravenous vitamin C. Am J Kidney Dis. 2013;61(6):1032-1035. doi:10.1053/j. ajkd.2013.01.025


[DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [ACTIVE_FROM] => 20.02.2020 [SHOW_COUNTER] => 212 ) [PROPERTIES] => Array ( [KEYWORDS] => Array ( [ID] => 1 [TIMESTAMP_X] => 2017-07-31 16:04:44 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Ключевые слова [ACTIVE] => Y [SORT] => 100 [CODE] => KEYWORDS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => 102 [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Ключевые слова [~DEFAULT_VALUE] => ) [DESCRIPTION] => Array ( [ID] => 64 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:16:15 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [CODE] => DESCRIPTION [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [BROWSER_TITLE] => Array ( [ID] => 9 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Заголовок окна браузера [ACTIVE] => Y [SORT] => 300 [CODE] => BROWSER_TITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => content-articles-property-browser_title [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => Y [FILTRABLE] => Y [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Заголовок окна браузера [~DEFAULT_VALUE] => ) [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 789090 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_count] => Array ( [ID] => 100 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество проголосовавших [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_count [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество проголосовавших [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_sum] => Array ( [ID] => 101 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Сумма оценок [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_sum [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Сумма оценок [~DEFAULT_VALUE] => ) [rating] => Array ( [ID] => 102 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Рейтинг [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => rating [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Рейтинг [~DEFAULT_VALUE] => ) [FAVORITES] => Array ( [ID] => 148 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-15 12:05:50 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Избранное [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => FAVORITES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Избранное [~DEFAULT_VALUE] => ) [LIKE] => Array ( [ID] => 153 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-19 10:40:01 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Понравилось [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => LIKE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Понравилось [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBTITLE] => Array ( [ID] => 93 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 15:43:39 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Подзаголовок [ACTIVE] => Y [SORT] => 501 [CODE] => SUBTITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Подзаголовок [~DEFAULT_VALUE] => ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 789067 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => ) [QUOTE] => Array ( [ID] => 95 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 16:30:23 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Цитата [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => QUOTE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Цитата [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER] => Array ( [ID] => 98 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER_DESC] => Array ( [ID] => 99 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER_DESC [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [INFO_SOURCES] => Array ( [ID] => 96 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 10:51:22 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Информация и источники [ACTIVE] => Y [SORT] => 504 [CODE] => INFO_SOURCES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Информация и источники [~DEFAULT_VALUE] => ) [MATERIALS] => Array ( [ID] => 97 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 11:05:12 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Материалы к статье [ACTIVE] => Y [SORT] => 505 [CODE] => MATERIALS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Материалы к статье [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 789065 [1] => 789066 ) [VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => translated ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => translated ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => ) [COMMENTS_COUNT] => Array ( [ID] => 103 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество комментариев [ACTIVE] => Y [SORT] => 5010 [CODE] => COMMENTS_COUNT [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество комментариев [~DEFAULT_VALUE] => ) [FB2] => Array ( [ID] => 173 [TIMESTAMP_X] => 2017-10-12 14:43:36 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => FB2 [ACTIVE] => Y [SORT] => 5020 [CODE] => FB2 [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => fb2 [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => FB2 [~DEFAULT_VALUE] => ) [ADD_DATES] => Array ( [ID] => 207 [TIMESTAMP_X] => 2018-05-11 11:01:14 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Дата добавления материалов [ACTIVE] => Y [SORT] => 5030 [CODE] => ADD_DATES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => Date [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Дата добавления материалов [~DEFAULT_VALUE] => ) [LENGHT] => [VIDEO_PREVIEW] => [VIDEO_FULL] => ) [DISPLAY_PROPERTIES] => Array ( [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 789090 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => да ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 789067 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => [8] (info@sepsisforum.ru) Команда Сепсис Форума ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 789065 [1] => 789066 ) [VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => translated ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => statia [1] => translated ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => [1] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => Array ( [0] => Статья [1] => Перевод ) ) ) [IBLOCK] => Array ( [ID] => 2 [~ID] => 2 [TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [~TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [CODE] => articles [~CODE] => articles [API_CODE] => [~API_CODE] => [NAME] => Статьи [~NAME] => Статьи [ACTIVE] => Y [~ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [~SORT] => 200 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [~SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [CANONICAL_PAGE_URL] => [~CANONICAL_PAGE_URL] => [PICTURE] => [~PICTURE] => [DESCRIPTION] => Статьи [~DESCRIPTION] => Статьи [DESCRIPTION_TYPE] => html [~DESCRIPTION_TYPE] => html [RSS_TTL] => 24 [~RSS_TTL] => 24 [RSS_ACTIVE] => Y [~RSS_ACTIVE] => Y [RSS_FILE_ACTIVE] => N [~RSS_FILE_ACTIVE] => N [RSS_FILE_LIMIT] => [~RSS_FILE_LIMIT] => [RSS_FILE_DAYS] => [~RSS_FILE_DAYS] => [RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [XML_ID] => content-articles [~XML_ID] => content-articles [TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [~TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [INDEX_ELEMENT] => Y [~INDEX_ELEMENT] => Y [INDEX_SECTION] => Y [~INDEX_SECTION] => Y [WORKFLOW] => N [~WORKFLOW] => N [BIZPROC] => N [~BIZPROC] => N [SECTION_CHOOSER] => L [~SECTION_CHOOSER] => L [LIST_MODE] => [~LIST_MODE] => [RIGHTS_MODE] => S [~RIGHTS_MODE] => S [SECTION_PROPERTY] => Y [~SECTION_PROPERTY] => Y [PROPERTY_INDEX] => I [~PROPERTY_INDEX] => I [VERSION] => 1 [~VERSION] => 1 [LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [~LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [SOCNET_GROUP_ID] => [~SOCNET_GROUP_ID] => [EDIT_FILE_BEFORE] => [~EDIT_FILE_BEFORE] => [EDIT_FILE_AFTER] => [~EDIT_FILE_AFTER] => [SECTIONS_NAME] => Разделы статей [~SECTIONS_NAME] => Разделы статей [SECTION_NAME] => Раздел статей [~SECTION_NAME] => Раздел статей [ELEMENTS_NAME] => Статьи [~ELEMENTS_NAME] => Статьи [ELEMENT_NAME] => Статья [~ELEMENT_NAME] => Статья [REST_ON] => N [~REST_ON] => N [EXTERNAL_ID] => content-articles [~EXTERNAL_ID] => content-articles [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [SERVER_NAME] => sepsisforum.ru [~SERVER_NAME] => sepsisforum.ru ) [SECTION] => Array ( [PATH] => Array ( ) ) [SECTION_URL] => [META_TAGS] => Array ( [TITLE] => Исследование VITAMINS [BROWSER_TITLE] => [KEYWORDS] => [DESCRIPTION] => ) )
20 февраля 2020

Исследование VITAMINS

#Статья #Перевод
 

JAMA. 2020;323(5):423-431. doi:10.1001/jama.2019.22176



TRIAL REGISTRATION ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333278


Эффект от Витамина С, Гидрокортизона и Тиамина против только Гидрокортизона на время жизни и времени без вазопрессорной поддержки у пациентов с септическим шоком.

Рандомизированное клиническое исследование «the VITAMINS»









Перевод оригинальной статьи «Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock»





Авторы: Tomoko Fujii, MD, PhD; Nora Luethi, MD; Paul J. Young, MBChB, PhD; Daniel R. Frei, BSc, MBChB; Glenn M. Eastwood, PhD; Craig J. French, MB, BS; Adam M. Deane, MB, BS, PhD; Yahya Shehabi, MB, BS, PhD; Ludhmila A. Hajjar, MD, PhD; Gisele Oliveira, MD; Andrew A. Udy, MBChB, PhD; Neil Orford, MB, BS, PhD; Samantha J. Edney, BSN, PGDipNS; Anna L. Hunt, BN, PGDipHSM, PGDipClinRes; Harriet L. Judd, BSN, PGDipHC; Laurent Bitker, MD; Luca Cioccari, MD; Thummaporn Naorungroj, MD; Fumitaka Yanase, MD; Samantha Bates, BN, PGDipCritCare; Forbes McGain, MB, BS, PhD; Elizabeth P. Hudson, MD; Wisam Al-Bassam, MBChB; Dhiraj Bhatia Dwivedi, BScNsg, MBA; Chloe Peppin, BN, PGDipCritCare; Phoebe McCracken, MPH; Judit Orosz, MD; Michael Bailey, PhD; Rinaldo Bellomo, MD, PhD; for the VITAMINS Trial Investigators





Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia (Fujii, Luethi, Eastwood, French, Udy, Orford, Cioccari, Yanase, Bailey, Bellomo); Department of Health Promotion and Human Behavior, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan (Fujii); Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland (Luethi); Intensive Care Unit, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Young, Edney, Hunt, Judd); Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand (Young); Department of Anaesthesia and Pain Medicine, Wellington Hospital, Capital and Coast District Health Board, Wellington, New Zealand (Frei); Intensive Care Unit, Austin Hospital, Heidelberg, Victoria, Australia (Eastwood, Bitker, Cioccari, Naorungroj, Yanase, Bellomo); Department of Intensive Care, Anaesthesia, Pain, and Perioperative Medicine, Footscray Hospital, Western Health, Footscray, Melbourne, Victoria, Australia (French, Bates, McGain); University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (French, Bailey, Bellomo); Department of Medicine, University of Melbourne, Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia (Deane); Critical Care and



Perioperative Services, School of Clinical Sciences, Monash University and Monash Health, Melbourne, Victoria, Australia (Shehabi, Al-Bassam, Dwivedi, Peppin); Clinical School of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia (Shehabi); Cancer Institute of the State of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil (Hajjar, Oliveira); Department of Intensive Care and Hyperbaric Medicine, Alfred Hospital, Melbourne, Victoria, Australia (Udy, McCracken, Orosz); Intensive Care Unit, University Hospital Geelong, Barwon Health, Geelong, Victoria, Australia (Orford); School of Medicine, Deakin University, Waurn Ponds, Victoria, Australia (Orford); Service de médecine intensive et réanimation, Hôpital de la Croix Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France (Bitker); Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, University of Bern, Bern, Switzerland (Cioccari); Department of Intensive Care, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand (Naorungroj); Melbourne Medical School, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (Hudson).









Ключевые слова: Витамин С, Тиамин, Гидрокортизон, Септический шок, Исследование “the VITAMIN











Ключевые моменты исследования





Вопрос: Приводит ли лечение витамином С, гидрокортизоном и тиамином к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с одним только гидрокортизоном?





Результаты: В этом рандомизированном клиническом исследовании, которое включало в себя 216 пациентов с септическим шоком, лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина, по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона, существенно не улучшило продолжительность жизни пациентов и не снижало потребности в вазопрессоре в течение 7 дней (122,1 часов против 124,6 часов соответственно).





Важность: Результаты показывают, что лечение внутривенным введением витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только гидрокортизона.







Сепсис - опасное для жизни заболевание, характеризующееся нарушением реакции иммунной системы на инфекцию [1]. Сепсис вызывает или способствует от одной трети до половины всех смертей в больницах [2] и каждый год является причиной более пяти миллионов смертей во всем мире [3]. Пациенты с септическим шоком являются важной подгруппой сепсиса, у которых выраженные нарушения кровообращения и метаболизма значительно увеличивают риск летального исхода [4]. Именно для этих пациентов необходимы новые методы лечения, что смогут улучшить результаты, и именно они являются глобальным приоритетом общественного здравоохранения.



В качестве дополнительной терапии при сепсисе недавно были подвергнуты исследованию высокие дозы внутривенного (В/В) витамина С из-за его противовоспалительных и антиоксидантных свойств [5-8]. Предыдущее рандомизированное исследование с участием 24 пациентов показало, что высокая доза витамина С, введенная В/В, снижает органную недостаточность, вызванную сепсисом, а эффект зависит от дозы [9]. Дефицит тиамина также отмечался у 20% критически больных пациентов с сепсисом [10] и было показано, что применение тиамина в качестве адъюванта улучшает клиренс лактата у пациентов с сепсисом [11,12]. Комбинация высоких доз витамина С (В/В) и гидрокортизона вместе с тиамином была оценена в ретроспективном одно-центровом исследовании у 94 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком [13]. Вмешательство приводило к снижению продолжительности применения вазопрессора и к более низкой госпитальной летальности [13]. Однако, введение только гидрокортизона также последовательно показывало эффективность в контексте ускорения разрешения шока по сравнению с плацебо в 2-х больших многоцентровых двойных слепых исследованиях [14,15]. И остается не ясным, является ли комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина более эффективной, чем только лишь гидрокортизон.



Поэтому в этом исследовании изучалось влияние комбинированной терапии витамином С, гидрокортизоном и тиамином на потребности в вазопрессоре по сравнению с монотерапией гидрокортизоном у пациентов с септическим шоком. Целью исследования было проверить гипотезу о том, что лечение комбинированной терапией увеличило бы время жизни и время, свободное от вазопрессорной поддержки по сравнению с одним гидрокортизоном.





Методы






Дизайн исследования



Исследование витамина С, гидрокортизона и тиамина у пациентов с септическим шоком (VITAMINS) было рандомизированным многоцентровым открытым исследованием с параллельными группами, проведенным в 10-ти отделениях интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Управляющий комитет разработал протокол испытаний с заранее определенным планом статистического анализа (Приложение 1), который был опубликован до завершения набора пациентов в исследование [16].



Этическое одобрение было получено от местных комитетов по этике для всех исследователей и из Monash UniversityMelbourne, Австралия. Письменное информированное согласие на регистрацию или согласие на продолжение и использование данных пациента было получено от каждого пациента или его законного представителя. Если пациент умер до того, как согласие могло быть получено, данные пациента были включены при условии, если соответствующий комитет по этике одобрил это.





Популяция исследования



Пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТс первичным диагнозом септический шок, были проверены на соответствие критериям. Все диагностические критерии септического шока, основанные на консенсусе «Сепсис-3» [1], должны были быть выполнены в течение максимум 24 часов до регистрации. Иначе говоря, зачисление пациента проводилось если у пациента подозревали или документировали инфекцию с острым увеличением по меньшей мере на 2 балла по шкале последовательной оценки недостаточности органов (SOFA) [17] и имелись - высокий уровень лактата (более 2 ммоль/л) и зависимость от вазопрессора в течение по меньшей мере 2 часов. Критерии исключения включали в себя: возраст моложе 18 лет, указание «не проводить реанимацию», неизбежную смерть, диагноз септического шока более 24 часов, известное или подозреваемое заболевание с явным показанием или противопоказанием для любого из исследуемых препаратов и другие показания для гидрокортизона, чем септический шок. Список критериев исключения приведен в электронном приложении 1 в Приложении 2.





Рандомизация и лечение



Рандомизация и размещение маскировки



Пациенты в исследовании были случайным образом отнесены к группе вмешательства или контрольной группе. Случайная последовательность распределения была сгенерирована в координирующем центре с использованием компьютерных случайных чисел с переставленными размерами блоков 2, 4 и 6 в соотношении 1:1, стратифицированном по этапам. Затем последовательность была встроена в систему Research Electronic Data Capture (REDCap), защищенное веб-приложение для управления онлайн-сбором данных [18]. Рандомизация проводилась с использованием системы REDCap на каждом этапе исследования со скрытой последовательностью распределения.





Вмешательства



Пациенты в группе вмешательства получали внутривенно витамин С (1,5 г каждые 6 часов), гидрокортизон (50 мг каждые 6 часов) и тиамин (200 мг каждые 12 часов). Пациенты в контрольной группе получали гидрокортизон внутривенно (50 мг/сутки). Так как введение витамина С внутривенно не является обычной практикой в отделениях интенсивной терапии Австралии, Новой Зеландии или Бразилии, введение витамина С внутривенно пациентам, рандомизированным в контрольную группу, не разрешалось. Введение тиамина пациентам в контрольной группе было разрешено по усмотрению лечащих врачей ОИТ. Данное исследование было открытым и, соответственно, весь персонал на месте был осведомлен об исследованиях, которые были подписаны участниками. Исследование продолжалось до прекращения применения вазопрессора или до тех пор, пока не были соблюдены какие-либо другие критерии для прекращения исследования (eAppendix 2 в Дополнении 2). Прекращение введения вазопрессора определяли как прекращение введения всех вазопрессорных препаратов в течение 4 часов при уровне среднего артериального давления более 65 мм Hg или при достижении целевого значения среднего артериального давления, установленного лечащим врачом. Исследователи и координаторы исследований собирали данные на сайты исследования. Весь ввод данных контролировался в координирующем центре с регулярными посещениями сайтов с целью проверки исходных данных.





Критерии оценки результатов



Первичным результатом было время жизни и отсутствие вазопрессорной поддержки на 7 день (168 часов) после рандомизации. Это было определено как время, прошедшее проверку на 7-ом дне, когда пациент был жив и ему не вводились вазопрессоры в течение, по крайней мере, 4-х часов. Если пациент умер во время проведения вазопрессорной терапии после основного эпизода септического шока, то для этого результата назначалось ноль часов. Если пациент был отлучен от всех вазопрессоров в течение 4 часов подряд, то оставшееся время до 7-го дня считалось успешным даже в том случае, если пациент умер или ему вновь начинали вводить вазопрессоры после их отмены в течение 7-дневного периода.



Вторичными исходами были 28-дневная, 90-дневная летальность, летальность в ОРИТ, госпитальная летальность, 28-дневные кумулятивные дни без вазопрессора, 28-дневные кумулятивные дни без искусственной вентиляции легких, 28-дневные дни без заместительной почечной терапии, изменение показателя SOFA [17] в 3-й день, 28-дневные свободные дни от отделения интенсивной терапии и продолжительность пребывания в больнице. Показатели SOFA в исследовании варьировались от 0 (нормальная функция органов) до 20 (наихудшая дисфункция органов). Сердечно-сосудистые, коагуляционные, печеночные, почечные и дыхательные компоненты были суммированы. Острое повреждение почек, определяемое критериями «Kidney DiseaseImproving Global Outcomes» (KDIGO) [19] и доза вазопрессора в течение 10 дней также были заранее определены в качестве результатов исследования [16]. Рецидив зависимости от вазопрессоров после отсутствия вазопрессорной поддержки в течение по крайней мере 4-х часов подряд способствовал накоплению 28 дней без вазопрессора и дозы вазопрессора в течение 10 дней. Подробные определения результатов приведены в eAppendix 3 in Supplement 2.



В целях информирования о дизайне последующего более крупного исследования, предназначенного для выявления различий в летальности, был заранее определен ряд результатов осуществимости, которые перечислены в eAppendix 3 в Supplement 2.



Для дальнейшего объяснения результатов были выполнены последующие анализы. Результаты включали смерть или повторную зависимость от вазопрессоров к 7 дню, продолжительность вазопрессоров и изменение показателя SOFA в течение первых 7 дней. Полная информация представлена в eAppendix 4 в Supplement 2.





Статистический анализ



Первоначальные расчеты размера выборки позволили предположить, что потребовались 126 пациентов на основе SD из 42 часов без вазопрессора до 7-го дня [13]. В отсутствие точных текущих данных оценка SD была обновлена ​​по объединенному SD для первых 60 пациентов, включенных в исследование, и требуемый размер выборки был пересчитан. На основании обновленного SD, равного 51,6 часов, исследование, согласно оценкам, требовало мощность в 90% (2-сторонний = 0,05) и чтобы обнаружить разницу в часах без вазопрессора, равную 25, потребовалось 180 пациентов. Разница в 25 часов составляла две трети оценки эффекта, о которых сообщалось в предыдущем исследовании [13] и считалась правдоподобным, как клинически минимально важное различие (> 1 дня) для времени жизни пациента и свободных дней от вазопрессоров. Поскольку ожидалось, что распределение первичных результатов будет непараметрическим, а непараметрические тесты показали снижение статистической мощности по сравнению с параметрическими тестами, размер выборки был повышен на 15% [20]. Для дальнейшего учета отзыва согласия (5%), для зачисления в исследование было запланировано 216 пациентов. Надежность оценки размера выборки была подтверждена тем же методом после набора 108 пациентов (Supplement 3).



Вся аналитика проводилась в соответствии с опубликованным планом статистического анализа [16]. Данные пациентов были проанализированы в соответствии с их группой рандомизации, за исключением тех, кто отказался от участия в исследовании. Пропущенные данные не были внесены, и сообщается о количестве пациентов с имеющимися данными. Групповые сравнения проводились с использованием χ2-тестов для равных пропорций, t-тестов для нормально распределенных данных и тестов ранговой суммы Wilcoxon, в противном случае результаты были представлены в виде частот с процентами, средних значений с SD и медиан с межквартильными диапазонами (IQR), соответственно.



Данные первичного исхода были проанализированы с использованием критерия суммы рангов Wilcoxon и представлены с использованием оценки Hodges-Lehmann медианы всех парных различий с 95% доверительными интервалами. Был проведен многомерный анализ чувствительности с использованием квантильной регрессии с поправкой на дисбаланс сайта и исходного уровня по шкале APACHE III (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) с уровнями лактата, количеством лейкоцитов и использование милринона). Квантильная регрессия с использованием симплексного алгоритма с доверительными интервалами, определенными путем инверсии ранговых тестов, также использовалась для определения оценок эффекта для непрерывных вторичных результатов.



Дозы адреналина и вазопрессина были переведены в эквивалентные дозы норэпинефрина [21]. Применение вазопрессора в течение первых 10 дней было преобразовано логарифмически и проанализировано с использованием смешанного линейного моделирования, сгруппированного на уровне отдельного пациента, с подбором основных эффектов для лечения и для времени введения, а также взаимодействия между двумя для изучения разницы в дозе вазопрессора с течением времени, с сообщенными результатами как медианы, IQR и диапазонов в рамочном графике. Время выживания пациентов было проанализировано с использованием пропорциональной Cox регрессии рисков, при этом результаты были представлены в виде отношений риска с 95% доверительными интервалами и представлены с использованием кривых Kaplan-Meier с логарифмическим тестом для сравнения. Предположения о пропорциональной опасности были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени выживания.



Post hoc анализ продолжительности использования вазопрессоров был оценен с использованием пропорциональной регрессии рисков Cox, цензуры пациентов, умерших до разрешения шока во время смерти, и включения места в качестве случайного эффекта для учета изменчивости внутри кластера, с результатами, представленными как опасность отношения с 95% -ными доверительными интервалами, сравнивающими вероятность того, что они станут свободными от вазопрессоров между двумя группами. Предположения о пропорциональных опасностях были подтверждены путем определения линейности взаимодействия между лечением и логарифмом времени с высвобождением вазопрессора.



Анализ в подгруппах в контексте первичного исхода проводился в подгруппах, определенных по базовым переменным, которыми были: уровень лактата, показатель SOFA, доза вазопрессора и введение гидрокортизона до включения пациента в исследование. Все остальные подробности анализа после его проведения описаны в eAppendix 4 в Supplement 2.



Все анализы были выполнены с использованием SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc), и для обозначения статистической значимости использовался двусторонний P <.05. Из-за возможной ошибки типа I из-за множественных сравнений результаты анализа вторичных результатов следует интерпретировать как исследовательские.





Результаты



Характеристика пациентов



С мая 2018 года по июль 2019 года мы обследовали 786 пациентов из 10 отделений интенсивной терапии в Австралии, Новой Зеландии и Бразилии. Всего было рандомизировано 216 человек. Пять пациентов (2,3%; 2 в группе вмешательства и 3 в контрольной группе) либо отозвали, либо отказались дать согласие на продолжение участия и отозвали все данные, оставив нам 211 пациентов (средний возраст 61,7 года [SD, 15,0 года]; 133 мужчин [63,0%] и 78 женщин [37,0%]). Сто семь пациентов в группе вмешательства и 104 пациента в контрольной группе были включены в анализ первичного исхода (Рисунок 1). Один пациент из контрольной группы отозвал свое согласие на последующее наблюдение через 28 и 90 дней. Три пациента (2 в группе вмешательства и 1 в контрольной группе) были потеряны для наблюдения на 90-й день. В начале исследования пациенты в группе вмешательства имели более низкие оценки APACHE III, имели более высокие уровни лактата и лейкоцитов и с большей вероятностью получали милринон (Таблица 1). Первичными источниками инфекции были преимущественно легкие и желудочно-кишечный тракт в 2 группах (Таблица 1).











Терапия в исследовании



По меньшей мере 106 пациентов из 107 получили 1 дозу назначенного режима исследования (99,1%) в группе вмешательства и 102 из 104 (98,1%) в контрольной группе. Среднее время от соответствия критериям приемлемости до первого введения дозы витамина С в группе вмешательства составляло 12,1 часа (IQR, 5,7-19,0 часа), а у гидрокортизона в контрольной группе - 8,9 часа (IQR, 4,0-15,0 часа). Пациенты в группе вмешательства получали лечение в среднем в течение 3,4 дня (SD, 2,1 дня) и пациенты в контрольной группе в среднем 3,4 дня (SD, 2,2 дня). Подробные результаты соблюдения протокола представлены в eAppendix 5 в Supplement 2.



Первичный исход



Не было значительной разницы во времени жизни и времени, свободного от вазопрессоров вплоть до 7 дня (168 часов) после рандомизации между группой вмешательства и контрольной группой (медиана, 122,1 часа [IQR, 76,3-145,4 часапротив 124,6 часа [IQR, 82,1] -147,0 часов], соответственно, медиана всех парных различий между группами, -0,6 часа [95% ДИ, от -8,3 до 7,2 часов]; P = 0,83) (таблица 2).




Вторичный исход



Не было существенной разницы между группами во всех случаях летальных исходов на 28 день после рандомизации (группа вмешательства 22.6%, против контрольной 20.4%; разница 2.3%; 95% ДИ, –8.9% к 13.4%; P = .69) или на 90-1 день после рандомизации (группа вмешательства 28.6%, против контроля, 24.5%; разница, 4.1%; 95% ДИ, –8.0% to 16.1%; P = .51), или в количестве пациентов, кто выжил и был переведён из ОРИТ или выписан из госпиталя. Точно так же не было статистически значимых различий между группами в контексте 28-дневных кумулятивных дней без вазопрессора, 28-дневных кумулятивных дней без механической вентиляции или 28-дневных кумулятивных дней без заместительной почечной терапии (таблица 2). Не было статистически значимых различий на 28-й день в днях без ОИТ или в продолжительности пребывания в больнице (Таблица 2). Были построены кривые Kaplan-Meier для оценки заболеваемости (рис. 2), а отношение рисков смерти (вмешательство против контроля) составило 1,18 (95% ДИ, 0,69-2,01; P = .54). Максимальная стадия острого повреждения почек в течение первых 7 дней после рандомизации (таблица 2) и анализа вазопрессоров (медиана различий –4,6 часа; 95% ДИ от –15,7 до 6,5 часов; P = .41).





Неблагоприятные события



Неблагоприятные события были зарегистрированы для 2 пациентов (2 события, перегрузка жидкостью и гипергликемия) в группе вмешательства и 1 пациента (1 событие, желудочно-кишечное кровотечение) в контрольной группе. О серьезных побочных эффектах или предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях не сообщалось (eAppendix 6 в Supplement 2).



Post Hoc анализ



Не было значимых различий между группами по летальности (группа вмешательства, 15,9%, по сравнению с контролем, 14,4%; P = 0,77) или вазопрессорной зависимости (группа вмешательства, 33,3%, по сравнению с контролем, 26,7%; P = 0,33) к 7 дню. Один пациент из каждой группы умер между показателем прекращения действия вазопрессоров и 7-м днем. При рассмотрении продолжительности вазопрессоров, учитывающих смертность, между группами не было значимой разницы в вероятности освобождения от вазопрессоров (отношение рисков для вмешательства по сравнению с контролем 0,90; 95% ДИ, 0,67-1,21; P = .48). Результаты апостериорных анализов приведены в eAppendix 7 в Supplement 2.




Обсуждение



В этом многоцентровом международном открытом рандомизированном клиническом исследовании пациентов с септическим шоком комбинация витамина С, гидрокортизона и тиамина в сравнении с одним гидрокортизоном не оказала значительного влияния на время жизни и на свободные дни без вазопрессорной поддержки до 7-го дня.



Хотя в этом исследовании и не было возможности обнаружить какие-либо различия во вторичных исходах, летальность в течение любого периода наблюдения и частота искусственной поддержки функции органов существенно не различались. Статистически значимую разницу в изменении показателя SOFA на 3-й день следует интерпретировать осторожно, учитывая, что было 10 показателей вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Результат измерялся только у пациентов, которые были живы в отделении интенсивной терапии на 3-й день, что было обусловлено смещением конкурирующих рисков в противоположных направлениях, как, например ранняя выписка из отделения интенсивной терапии в результате выздоровления или смерти. Кроме того, другие результаты не смогли поддержать наблюдаемый положительный эффект. Оценки влияния на летальность в течение любого периода наблюдения указывают на неблагоприятные последствия в группе вмешательства. Однако, в свете наличия множества вторичных исходов, все из которых были недостаточными, и отсутствия доказательств в поддержку вредного воздействия от вмешательства, эти результаты не следует переоценивать.



Это исследование обеспечило вмешательство в течение более длительного периода (то есть до 10 дней), чем в предыдущем исследовании, в котором оценивался эффект от 4 дней терапии [13], что, в свою очередь, обеспечило достаточный период лечения для того, чтобы вмешательство имело какой-либо потенциальный эффект. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Это исследование также показало, что введение витаминов в дополнение к гидрокортизону на ранней стадии септического шока осуществимо. Некоторым пациентам из группы вмешательства само вмешательство проводилось дольше, чем определено в протоколе, что было связано с логикой определения клиники разрешения шока у постели больного. Увеличенная продолжительность вмешательства могла бы привести к увеличению разделения между двумя группами, что потенциально может привести к переоценке размера любого эффекта. Однако такая переоценка приводит к смещению только тогда, когда вмешательство показывает пользу или вред, чего не было в данном исследовании. В нескольких аспектах дизайн нашего исследования отличался от предыдущих испытаний витамина С при лечении сепсиса. В наше исследование пациенты с септическим шоком были включены в течение 24 часов после постановки диагноза для того, чтобы максимизировать возможные последствия вмешательства [22]. Недавнее плацебо-контролируемое много-центровое рандомизированное исследование (CITRIS-ALI) включало в себя 167 пациентов с сепсисом, у которых развился острый респираторный дистресс-синдром, в нем исследовалось влияние витамина С, вводимого внутривенно (50 мг / кг каждые 6 часов в течение 96 часов), на модифицированный показатель SOFA и биологические маркеры воспаления и повреждения сосудов [23]. Испытание не показало какого-либо значительного влияния на изменения в модифицированной шкале SOFA (основной результат) или свободных от ИВЛ дней, но сообщило о более низком уровне летальности за 28 дней и большем количестве дней без ОИТ до 28 дней и дней без госпитализации до 60-го дня в группе витамина С. Однако уровень статистической значимости для 46 таких вторичных исходов не был скорректирован для множественных сравнений [23]. Пациенты в нашем исследовании получали более низкие суточные дозы витамина С по сравнению с CITRIS-ALI.



Тем не менее, в когортном исследовании в группе вмешательства медиана концентрации витамина C в плазме увеличилась с 28 мкмоль/л в начале исследования до 369 мкмоль/л через 1 час после первой дозы и сохранила свой уровень в плазме через 6 часов [24], а в Citris-ALI к 48 часу [23]. Наши знания относительно оптимальных целевых уровней витамина С в плазме крови для достижения клинически значимых результатов пока еще ограниченны и, поскольку, в рандомизированных исследованиях не было выявлено последовательных преимуществ в улучшении дисфункции органов или летальности, остается неопределенность в отношении того, насколько различные дозы могут изменять эти эффекты.



Монотерапия гидрокортизоном была обязательной в контрольной группе. Такая конструкция позволила систематически оценивать сердечно-сосудистые эффекты от введения витамина С и тиамина при добавлении их к гидрокортизону и облегчала сравнение с установленным сердечно-сосудистым эффектом гидрокортизона при отдельном его применении при септическом шоке [25]. Ни один из положительных результатов, наблюдавшихся в одно-центровом исследовании «до и после», в нашем исследовании воспроизведен не был [13].



Наше исследование было разработано с расчетом размера выборки таким образом, чтобы обеспечить достаточную мощность для выявления значимого сердечно-сосудистого эффекта в данной когорте. Чтобы свести к минимуму искажения и усилить надежность результатов исследования, была скрыта последовательность случайного распределения [26]. Кроме того, план статистического анализа был опубликован до завершения пробного набора [16]. Очень немногие пациенты были потеряны для последующего наблюдения, что сводило к минимуму отклонения. Кроме того, это исследование было проведено в 10 местах, включая страны как с высоким, так и со средним уровнем дохода. Таким образом, настоящие результаты могут иметь определенную степень внешней достоверности.





Ограничения



Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, дизайн исследования был открытым и здесь не учитывались риски при оценке результатов, тем самым создавая возможность для предвзятости. Однако, учитывая логистическую сложность двойных слепых вмешательств на нескольких участках и в 3-х странах, испытание «open label» было сочтено практическим подходом. Кроме того, за пациентами ухаживали более 100 лечащих специалистов и реаниматологов, что делает маловероятной систематическую ошибку.





Во-вторых, возможные индивидуальные эффекты витамина С и тиамина из-за плана исследования не оценивались по отдельности. Поскольку предыдущие исследования предполагали, что и витамин С 9 и тиамин [10-12] могут быть полезны для пациентов с септическим шоком, а обсервационное исследование сообщило о снижении летальности при проведении комбинированной терапии [13], приоритет в нашем исследовании был отдан изучению положительного эффекта от комбинации витаминов с гидрокортизоном, что позволяет оценить действие каждого компонента [13]. Эффекты от каждого витамина и от их комбинации должны оцениваться в сетевом мета-анализе, который будет содержать важную информацию для будущих испытаний перспективных компонентов или комбинированных вмешательства [27].



В-третьих, в исследовании не были измерены уровни тиамина, из-за чего неясно, была ли у рандомизированных пациентов недостаточность тиамина при рандомизации, а также был ли такой гиповитаминоз корректирован.



В-четвертых, не было получен целевой уровень среднего артериального давления, установленный клиницистами для каждого пациента. В-пятых, не определялось время начала приема антибиотиков, однако при поступлении все пациенты уже получали антибиотики. В-шестых, мощности исследования было недостаточно для выявления различий в летальности или в других, ориентированных на пациента, результатах, а также различий в результатах среди конкретных подгрупп. Таким образом, любой вторичный результат и последующий анализ подгрупп следует интерпретировать как исследовательский. В-седьмых, побочные эффекты регистрировались только при рассмотрении сообщений от клиницистов, а пациенты систематически не обследовались на предмет других возможных побочных эффектов (например, оксалурия), которые могут развиться при высокой дозе витамина С, вводимого внутривенно [28,29].







Выводы



У пациентов с септическим шоком лечение с помощью внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона значительно не улучшило продолжительность жизни и времени без введения вазопрессора в течение 7-ми дней. Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение путаем внутривенного введения витамина С, гидрокортизона и тиамина не приводит к более быстрому разрешению септического шока по сравнению с внутривенным введением только лишь гидрокортизона.





REFERENCES





1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315 (8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287




2. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA. 2014;312(1):90-92. doi:10.1001/ jama.2014.5804



3. Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NKJ, et al; International Forum of Acute Care Trialists. Assessment of global incidence and mortality of hospital-treated sepsis: current estimates and limitations. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(3): 259-272. doi:10.1164/rccm.201504-0781O



4. Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al; Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787. doi:10.1001/jama.2016. 0289



5. Fisher BJ, Kraskauskas D, Martin EJ, et al. Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(1):L20-L32. doi:10.1152/ajplung.00300.2011



6. Kawade N, Tokuda Y, Tsujino S, et al. Dietary intake of ascorbic acid attenuates lipopolysaccharide-induced sepsis and septic inflammation in ODS rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2018;64(6):404-411. doi:10.3177/jnsv.64.404



7. Bornstein SR, Yoshida-Hiroi M, Sotiriou S, et al. Impaired adrenal catecholamine system function in mice with deficiency of the ascorbic acid transporter (SVCT2). FASEB J. 2003;17(13):1928-1930. doi:10.1096/fj.02-1167fje



8. Tyml K. Vitamin C and microvascular dysfunction in systemic inflammation. Antioxidants (Basel). 2017;6(3):49. doi:10.3390/antiox6030049



9. Fowler AA III, Syed AA, Knowlson S, et al; Medical Respiratory Intensive Care Unit Nursing. Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med. 2014;12 (1):32. doi:10.1186/1479-5876-12-32



12. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, et al; Center for Resuscitation Science Research Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resuscitator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2016;44(2):360-



13. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before-after study. Chest. 2017;151 (6):1229-1238. doi:10.1016/j.chest.2016.11.036



14. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):797-808. doi:10.1056/NEJMoa1705835



15. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al; CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. doi:10.1056/ NEJMoa1705716



16. Fujii T, Udy AA, Deane AM, et al; VITAMINS Trial Investigators. Vitamin C, Hydrocortisone and Thiamine in Patients With Septic Shock (VITAMINS) trial: study protocol and statistical analysis plan. Crit Care Resusc. 2019;21(2):119-125.



17. Vincent JL, Moreno R, Takala J, et al; Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine. The SOFA (Sepsis-Related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22(7):707-710. doi:10.1007/BF01709751



18. Obeid JS, McGraw CA, Minor BL, et al. Procurement of shared data instruments for Research Electronic Data Capture (REDCap). J Biomed Inform. 2013;46(2):259-265. doi:10.1016/ j.jbi.2012.10.006



19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2(1):1-138.





20. Lehmann EL. Nonparametrics: Statistical Methods Based on Ranks, Revised. London, England: Pearson Education; 1998.



21. Khanna A, English SW, Wang XS, et al; ATHOS-3 Investigators. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377(5):419-430. doi:10.1056/NEJMoa1704154



22. Brant EB, Angus DC. Is high-dose vitamin C beneficial for patients with sepsis? JAMA. 2019;322 (13):1257-1258. doi:10.1001/jama.2019.11643



23. Fowler AA III, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825



24. Hudson EP, Collie JT, Fujii T, et al. Pharmacokinetic data support 6-hourly dosing of intravenous vitamin C to critically ill patients with septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(4):236-242.



25. Fujii T, Udy AA, Venkatesh B. Comparing apples and oranges: the vasoactive effects of hydrocortisone and studies investigating high dose vitamin C combination therapy in septic shock. Crit Care Resusc. 2019;21(3):152-155.



26. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA. 1995; 273(5):408-412. doi:10.1001/jama.1995. 03520290060030



27. Fujii T, Belletti A, Carr A, et al. Vitamin C therapy for patients with sepsis or septic shock: a protocol for a systematic review and a network meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(11):e033458. doi:



10.1136/bmjopen-2019-033458



28. Lamarche J, Nair R, Peguero A, Courville C. Vitamin C-induced oxalate nephropathy. Int J Nephrol. 2011;2011:146927. doi:10.4061/2011/146927



29. Cossey LN, Rahim F, Larsen CP. Oxalate nephropathy and intravenous vitamin C. Am J Kidney Dis. 2013;61(6):1032-1035. doi:10.1053/j. ajkd.2013.01.025


Новые публикации

Все публикации
12 февраля 2024
Ангиотензин II