Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии

Array ( [NAME] => Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии [~NAME] => Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 6182 [TIMESTAMP_X] => 11.07.2025 13:25:22 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 810 [WIDTH] => 1200 [FILE_SIZE] => 408552 [CONTENT_TYPE] => image/png [SUBDIR] => iblock/a04/3d1149yw81pyfo13tk62pzr71utsoihs [FILE_NAME] => Гепаторенальный синдром в отделении интенсивной терапии.png [ORIGINAL_NAME] => Гепаторенальный синдром в отделении интенсивной терапии.png [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => b0fc5cd621ad7180c0123e16bd63146a [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/a04/3d1149yw81pyfo13tk62pzr71utsoihs/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B8%CC%86%20%20%20%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC%20%20%20%D0%B2%20%20%20%D0%BE%D1%82%D0%B4%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B8%20%20%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D0%BD%D1%81%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D0%BE%D0%B8%CC%86%20%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8.png [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/a04/3d1149yw81pyfo13tk62pzr71utsoihs/Гепаторенальный синдром в отделении интенсивной терапии.png [SAFE_SRC] => /upload/iblock/a04/3d1149yw81pyfo13tk62pzr71utsoihs/%D0%93%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B8%CC%86%20%20%20%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC%20%20%20%D0%B2%20%20%20%D0%BE%D1%82%D0%B4%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B8%20%20%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D0%BD%D1%81%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D0%BE%D0%B8%CC%86%20%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8.png [ALT] => Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии [TITLE] => Инвазивный кандидоз в отделении интенсивной терапии ) [~PREVIEW_PICTURE] => 6182 [DETAIL_TEXT] =>

E Noppè , J Eloff, S Keane, I Martin-Loeches A Narrative Review of Invasive Candidiasis in the Intensive Care Unit. Ther Adv Pulm Crit Care Med DOI: 10.1177/2976867524130468

Аннотация

Candida species является наиболее распространенной причиной инвазивной грибковой инфекции у больных в ОРИТ. Были выявлены многочисленные факторы риска развития инвазивного кандидоза (ИК), и некоторые из них, такие как нарушение защитных барьеров, изобилуют в ОРИТ. Учитывая, что ИК несет значительную смертность, заболеваемость и бремя расходов на здравоохранение, ранняя диагностика и лечение стали важной темой для обсуждения. Было создано несколько экспертных и целевых групп для предоставления четких рекомендаций по ведению ИК. К сожалению, ИК остается диагностической и терапевтической проблемой, связанной с изменением экологии грибов рода Candida и появлением штаммов с множественной лекарственной устойчивостью. В этом обзоре основное внимание будет уделено следующему: (1) заболеваемости, результатам и изменению эпидемиологии ИК во всем мире; (2) факторам риска развития ИК; (3) инструментам стратификации риска ИК и их надлежащему использованию; (4) диагностике ИК; и (5) терапевтическим средствам и схемам лечения.

Ключевые слова: Отделение интенсивной терапии, инвазивный кандидоз, противогрибковая терапия, интенсивная терапия, инфекция, сепсис

Введение

Candida является частью нормальной флоры человека, чаще всего выделяемой из кишечника.1 Инвазивный кандидоз (ИК) развивается, когда нарушения иммунных барьеров позволяют Candida проникать в кровоток (кандидемия) или приводят к глубоким хроническим локализованным инфекциям.2 ИК особенно распространен в ОРИТ, где встречается в 10 раз чаще, чем в терапевтических и хирургических отделениях, составляя от 70% до 90% всех грибковых инфекций ОРИТ.1 Это отчасти связано со старением популяции пациентов, тяжелыми острыми заболеваниями, инвазивными процедурами, использованием иммунодепрессантов и противомикробных препаратов широкого спектра действия.1 Наиболее распространенной локальной инфекцией является интраабдоминальный кандидоз (ИАК).1 Мы выполнили поиск в MEDLINE статей на английском языке, опубликованных в период с 1998 по 2024 год, используя термины «Инвазивный кандидоз», «Кандидемия», «Эпидемиология», «Диагностика», «Биомаркеры» и «Лечение», а также просмотрели списки ссылок статей, выявленных в этом поиске. Мы стремимся составить актуальный и краткий обзор ИК в ОРИТ.

Эпидемиология

Эпидемиология инфекций Candida в ОРИТ включает сложное взаимодействие факторов риска для пациентов и резистентности к противогрибковым препаратам. Наблюдаемый рост распространенности дрожжевых инфекций в ОРИТ и связанный с ними уровень смертности от кандидемии может быть обусловлен несколькими факторами.3,4 Поэтому необходим комплексный анализ заболеваемости ИК за несколько лет и в разных странах, чтобы определить, вызвано ли наблюдаемое увеличение изменениями в диагностической практике или истинным ростом распространенности и показателей смертности. В этом контексте эпидемиологический надзор остается важным.

Хотя существуют многочисленные регистры для ОРИТ, их глобальное представительство ограничено. Кроме того, регионы с низким или ниже среднего доходом на душу населения также должны быть более представлены. Важно отметить, что изолят не обязательно означает инфекцию, поскольку виды Candida являются частыми комменсальными грибами, которые колонизируют ротоглотку, желудочно-кишечный и вагинальный тракт, не вызывая заболевания.5 В Европе заболеваемость ИК составляет 7,0 случаев на 1000 госпитализаций в ОРИТ, а общий уровень смертности приблизительно 40%.6 Заболеваемость и распространение видов Candida различаются в разных регионах, при этом в Южной Европе зарегистрирована более высокая заболеваемость ИК, чем в Северной или Западной Европе.3,6,7 C. albicans остается ведущей причиной ИК в Европе, Соединенных Штатах и Австралии, за ней следует C. glabrata.7–9 Интересно, что в Азии и Южной Америке доминирует не-albicans Candida (naC), причем наиболее часто выделяются C. parapsilosis и C. tropicalis соответственно.10 Несмотря на огромную популяцию и географическое разнообразие, данные по ИК в Африке остаются ограниченными. В комплексном обзоре случаев ИК по всей Африке зафиксировано всего 18 293 случая за 45 лет. Из них наиболее распространенным видом был C. albicans (32,6%), за которым следовали C. parapsilosis (30,4%) и появляющийся C. auris (7,8%).11

Существует тенденция к увеличению распространенности naC в Европе и Америке, но не в Азии и Южной Америке (где уже наблюдается более высокая распространенность naC).10 Сдвиг в сторону naC вызывает беспокойство, поскольку многие из этих видов Candida обладают внутренней устойчивостью к азолам (C. glabrata и C. krusei), способны образовывать биопленки (C. parapsilosis) и легко развивают резистентность (C. glabrata).12,13 Микрокосм эпидемиологического сдвига можно наблюдать в случае с C. parapsilosis. Хотя изначально считалось, что C. parapsilosis полностью чувствителен к флуконазолу, появление устойчивого к флуконазолу C. parapsilosis было зарегистрировано во все большем числе стран.13 В Африке появление устойчивости к азолам выдвинуло C. parapsilosis на второе место по распространенности среди причин ИК.11 С 2018 года эти резистентные штаммы расширились и вытеснили чувствительные к флуконазолу штаммы в Южной Европе, что привело к крупным вспышкам в Испании, Греции, Италии и Турции.13

Растущая обеспокоенность резистентностью к азолам naC и зарегистрированной резистентностью к эхинокандину еще больше усугубляется появлением C. auris.4 Этот дрожжевой грибок с множественной лекарственной устойчивостью появился почти одновременно в разных местах по всему миру. Он представляет собой дополнительную проблему в диагностике и лечении ИК и был связан со вспышками во всем мире, особенно в ОРИТ.3,4,14 Идентификация этого вида требует молекулярных методов и часто неправильно идентифицируется. Ретроспективный обзор коллекции изолятов SENTRY не обнаружил изолятов C. auris до 2009 года, что указывает на то, что патоген был действительно редким, а не просто неправильно идентифицированным в прошлом.15 Быстрое появление может быть отчасти связано с возросшей доступностью противогрибковых препаратов и вызванным этим давлением отбора. C. auris, по-видимому, изначально устойчив к азолам с переменной восприимчивостью к амфотерицину B и эхинокандинам. Это очевидно в Южной Африке, где в больницах появился уникальный штамм C. auris.16 Считается, что это произошло из-за беспорядочного использования флуконазола в качестве профилактики и лечения, а также недостаточного соблюдения мер инфекционного контроля. Текущие данные свидетельствуют о том, что основные факторы риска ИК, такие как повреждение барьера слизистой оболочки кишечника, абдоминальная хирургия, панкреатит и дисбактериоз резидентной микробиоты, чаще встречаются в хирургических ОРИТ.1,2 Напротив, пациенты в соматических ОРИТ подвержены риску ИК из-за таких факторов, как растущее использование противоопухолевой и иммуносупрессивной терапии, увеличение числа трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток и широкое использование антибиотиков широкого спектра действия.17 Ограничения, выявленные в исследованиях распространенности ИК в ОРИТ, включают трудности в установлении истинной заболеваемости кандидемией из-за использования различных критериев, таких как продолжительность постоянного катетера, длительность госпитализации.

Факторы риска и стратификация

Учитывая чувствительность времени к началу лечения ИК для предотвращения смертности, раннее подозрение и диагностика имеют важное значение. Thomas-Rüddel et al провели метаанализ, который определил широкий спектр антимикробных препаратов, переливание крови, колонизацию Candida, наличие центрального венозного катетера и полное парентеральное питание (ППП) как факторы, связанные с самым высоким риском развития ИК. Таким образом, неудивительно, что эти факторы часто включаются в инструменты стратификации риска, наиболее широко известными из которых являются Candida Colonization Index, the Candida Score, and the Ostrosky-Zeichner Clinical Prediction Rule. Кроме того, важную роль также играют искусственная вентиляция легких, заместительная почечная терапия и другие нарушения защитных барьеров, такие как экстракорпоральная мембранная оксигенация. Наконец, существуют факторы риска, которые сложнее определить, такие как «длительное» пребывание в ОРИТ и генетический полиморфизм, которые также был выявлен.7,18

Развитие ИК в конечном итоге зависит от распределения видов Candida в каждом подразделении, а также от суммирования и взаимодействия факторов риска.7,18,19 Полезность инструментов стратификации риска для руководства диагностикой и начала противогрибковой терапии остается спорной. Было разработано множество систем оценки для выявления пациентов, которым может быть полезно раннее эмпирическое противогрибковое лечение; однако эти инструменты, как правило, демонстрируют низкие или умеренные положительные прогностические значения (PPV) от 10% до 66% и высокие отрицательные прогностические значения (NPV), более 90% (Table 1).20–25,26 Систематический обзор 2022 года, проведенный Giacobbe et al 24, оценил диагностическую точность этих инструментов, включая модифицированные версии, в 16 исследованиях и подтвердил это, даже среди пациентов с симптомами. Следовательно, эксперты рекомендуют использовать эти инструменты в первую очередь для исключения пациентов с низким риском ИК, а также для выявления тех, кому требуется дополнительная диагностическая оценка.25

Диагностика

Учитывая, что инструменты стратификации риска имеют большую ценность в качестве «исключающего», чем «включающего» предиктора, само собой разумеется, что разработка быстродействующих, чувствительных и специфичных лабораторных тестов имеет первостепенное значение для пациентов, у которых невозможно исключить ИК. К сожалению, такого теста пока не существует. Традиционные методы, основанные на культуре, остаются золотым стандартом для диагностики ИК, несмотря на такие ограничения, как отсроченные результаты, низкая чувствительность (~75% при инфекциях кровотока, ~5%-20% при ИАК) и проблемы со стерильным взятием проб для локальных инфекций.7,25 Эти ограничения подчеркивают важность вспомогательных культур. Масс-спектрометрия, особенно лазерная десорбция/ионизация с матрицей, является экономически эффективной и способна быстро идентифицировать Candida, включая часто неправильно диагностируемый C. auris. Он также обещает быть эффективным для обнаружения устойчивости к противогрибковым препаратам.25,27,28 Система PNA-FISH YTL обеспечивает идентификацию видов и группирование по чувствительности к азолам в течение часа, но ее высокая стоимость и невозможность различать C. albicans и C. parapsilosis или устойчивые к азолам C. glabrata и C. krusei ограничивают ее применение.26,29–31 Учитывая задержку во времени выполнения диагностики на основе культуры и то, что культуры отрицательны примерно в 50% случаев ИК, некультуральные тесты (NCBT) являются важными диагностическими инструментами ИК.32 NCBT можгут помочь сократить время до начала лечения, тем самым направляя эмпирическое и упреждающее противогрибковое лечение, и, возможно, могут быть полезны для консультирования по продолжительности лечения и мониторинга клинического улучшения, учитывая, что NCBT остается положительным дольше, чем культуры.7,25 Однако интерпретация клинициста имеет решающее значение, поскольку вероятность предварительного тестирования и диагностические пороги влияют на их интерпретацию.7,25,33 Большинство NCBT демонстрируют низкий PPV, но имеют высокий NPV (см. Table 2).7,25,33 Из NCBT серологический тест 1,3-β-D-глюкан (BDG) широко используется и проверен и включен в диагностические критерии European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycosis Study Group. Он входит в состав клеточной стенки большинства патогенных грибов (например, Candida, Aspergillus и Pneumocystis) и, таким образом, по своей природе не обладает специфичностью. Его эффективность повышается, когда получены 2 положительных результата или они используются в сочетании с моделями прогнозирования риска Candida, PCT или другими биомаркерами грибов.7,25,33,34 Важно отметить, что исследование CandiSep не обнаружило преимущества в снижении 28-дневной смертности при использовании BDG для контроля противогрибковой терапии у пациентов в ОРИТ с факторами риска развития ИК.35 Дополнительные соображения включают высокий уровень ложноположительных результатов, связанный с BDG из-за ряда факторов, включая (но не ограничиваясь) гемодиализ, некоторые антибиотики β-лактамного ряда, продукты человеческой крови и полное парентеральное питание, все из которых часто присутствуют в популяции пациентов ОРИТ.33

Тесты на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), несмотря на отсутствие одобрения FDA, широко доступны и могут быстро идентифицировать распространенные виды Candida, связанные с ИК.25,33 Анализ T2 Candida — это одобренный FDA, полностью автоматизированный, новый метод, который обеспечивает быстрое (3–5 ч) и высокочувствительное (>90%) обнаружение видов Candida у пациентов с низкой грибковой нагрузкой.33,36 Другие серологические биомаркеры, которые широко используются в Европе для раннего выявления ИкЦ, включают антигены маннана, антитела IgG к маннану и антитела CAGTA, все из которых демонстрируют низкую чувствительность и специфичность33,37,38 (Table 2). Пресепсин — это новый биомаркер сепсиса со временем выполнения 15 мин.39 Его использование в сочетании с BDG обещает различить ИкЦ и колонизацию.40 Диагностика IAC особенно сложна, поскольку кандидемия встречается только у 4–14 % пациентов.41 Подтверждение IAC без кандидемии требует посева из образца, полученного из обычно стерильного места с помощью стерильной процедуры, и не различает колонизацию Candida и инфекцию. NCBT может помочь внести ясность в этих случаях.10,42 Недавнее исследование предполагает, что низкие концентрации BDG в перитонеальной жидкости могут потенциально исключить IAC.43 Учитывая трудности в диагностике IAC, включая вышеупомянутые ограничения гемокультур и его неспецифическую клиническую картину, клиницисты должны помнить о низкой чувствительности традиционных тестов и, как следствие, о занижении данных в надзорных исследованиях. Как упоминалось, NPV и PPV как NCBT, так и оценок стратификации риска могут быть улучшены за счет сочетания 2 различных лабораторных тестов или путем объединения одного лабораторного теста с клинической оценкой.7,24,25 Предварительные данные нескольких исследований показывают, что эти комбинации могут повысить диагностическую точность для IC, в частности, за счет улучшения PPV, когда оба теста указывают на IC, и NPV, когда ни один из тестов этого не делает. 24

Лечение

Требуются собой скоординированные стратегические усилия по оптимизации использования противогрибковых препаратов. Это включает в себя внедрение руководств по надлежащей противогрибковой терапии, использование диагностических инструментов для адаптации лечения, содействие деэскалации от терапии широкого спектра к таргетной терапии, когда это возможно, и мониторинг использования противогрибковых препаратов для обеспечения их разумного и эффективного использования. Цель состоит из 4 частей: сократить ненужное использование, минимизировать побочные эффекты, максимизировать показатели излечения и снизить возникновение резистентности.

Азолы (флуконазол, итраконазол, изавуконазол, позаконазол и вориконазол)
Полиены (обычный амфотерицин B и его липидные формулы)
Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин)
Аналог пиримидина (флуцитозин)

Азолы работают, ингибируя синтез эргостерола, важного компонента клеточной мембраны грибка. Это нарушение приводит к гибели клетки. Азолы являются фунгистатическими против видов Candida.44 Эффективность азолов зависит от концентрации и времени, с длительным пост-противогрибковым эффектом.25 Азолы обладают переменной активностью против биопленок, при этом некоторые исследования предполагают, что они могут иметь лишь ограниченную эффективность в искоренении грибковых биопленок из-за измененных метаболических состояний и сниженной восприимчивости организмов, заключенных в биопленку.27

Эхинокандины воздействуют на клеточную стенку грибка, ингибируя синтез глюкана, демонстрируя фунгицидную активность против большинства видов Candida, включая биопленкообразующие и азол-резистентные штаммы.7,27 Исторически Амфотерицин В использовался при тяжелых грибковых инфекциях из-за его широкого спектра действия и фунгицидных свойств против большинства видов Candida. Однако его связь с нефротоксичностью привела к снижению его использования. Совсем недавно были разработаны более переносимые формулы амфотерицина B, такие как липосомальный амфотерицин B (L-AmB), липидный комплекс амфотерицина B и коллоидная дисперсия амфотерицина B, которые являются альтернативами с пониженным профилем токсичности, но схожей клинической эффективностью.45 В случаях инфекций Candida с множественной лекарственной устойчивостью или для лучшего проникновения в ткани амфотерицин B все еще может быть рассмотрен.25 Флуцитозин, синтетическое соединение, превращается в 5-фторурацил после поглощения восприимчивыми грибковыми клетками. Это преобразование ингибирует синтез нуклеиновых кислот.

Флуцитозин является фунгистатическим препаратом, и к нему часто развивается резистентность, поэтому его не следует использовать в качестве монотерапии. Его следует использовать только в качестве дополнения к другим препаратам для повышения эффективности и предотвращения развития резистентности.46,47 Фармакокинетическая изменчивость распространена у пациентов в критическом состоянии из-за таких факторов, как капиллярная утечка, измененное связывание белков, повышенный почечный клиренс, экстракорпоральные контуры и дисфункция конечных органов. Следовательно, стандартные режимы дозирования могут быть неадекватными, что требует корректировки дозировки и приводит к непредсказуемым клиническим результатам. В таких случаях дозировка под руководством терапевтического лекарственного мониторинга (TЛM) является безопасным и эффективным способом обеспечения того, чтобы все пациенты в критическом состоянии достигли терапевтического антимикробного воздействия. TЛM наиболее полезен для азолов, активных в отношении плесени (например, вориконазола) и флуцитозина, поскольку эхинокандины и полиены, по-видимому, меньше подвержены изменениям фармакокинетики при критическом состоянии.48,49

Хотя TЛM может использоваться в отдельных случаях, его рутинное использование не рекомендуется в текущих руководствах, и его точная роль в лечении ИК еще не определена. Важно признать, что большинство клинических испытаний и, следовательно, руководств по лечению смещены в сторону пациентов с кандидемией. Это связано с относительной легкостью выявления кандидемии по сравнению с другими формами ИК. Поэтому эти пациенты с большей вероятностью будут включены в клинические исследования, чем пациенты с глубоким кандидозом. Другие состояния ИК, для которых предлагаются более высокие дозы эхинокандинов, — это эндокардит, ИАК и кандидоз пищевода.50,51 Эхинокандины демонстрируют ограниченное проникновение в брюшину, которое еще больше снижается у пациентов в критическом состоянии.

Например, сообщалось, что концентрации анидулафунгина у этих пациентов составляют примерно 30% от тех, которые наблюдаются у здоровых людей, что увеличивает риск недостаточного воздействия препарата в месте инфекции. Поэтому было предложено использовать L-AmB для IAC.50,52,53 L-AmB меньше подвержен фармакокинетическим нарушениям и оказывает мощное действие против образования биопленки, хотя убедительных доказательств его проникновения в брюшину нет.52 Использование L-AmB поддерживается в случаях, связанных с труднодоступными участками, такими как центральная нервная система и глаза, но, что примечательно, не мочевыводящие пути.27,50 К сожалению, соображения стоимости представляют собой существенное препятствие для использования L-AmB. Кроме того, крайне важно сочетать противогрибковую терапию с адекватными мерами контроля источника, такими как удаление постоянных катетеров, надлежащее дренирование и хирургический контроль.25 Удаление постоянных катетеров имеет свои нюансы, но рекомендации предполагают удаление постоянных катетеров как можно раньше, когда предполагается, что источником является катетер, и катетер можно безопасно удалить, но это решение должно приниматься индивидуально для каждого пациента.54

Профилактическая терапия: Пациенты без признаков текущей инфекции, клинических или биомаркерных, но с высоким риском развития ИК из-за факторов риска. Несмотря на снижение ИК, польза от снижения смертности еще не доказана. Текущая рекомендация Европейского общества интенсивной терапии и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESICM/ESCMID) выступает против использования противогрибковой профилактики у любых тяжелобольных пациентов без нейтропении.25,55 Руководство IDSA допускают противогрибковую профилактику в ОРИТ у взрослых с высоким уровнем ИК (>5%) у пациентов «высокого риска».50 Однако четко не определены пациенты «высокого риска», и институциональные протоколы будут отличаться в отношении соответствия критериям профилактической терапии. В соответствии с текущими рекомендациями ESICM/ESCMID эта группа авторов выступает за профилактическое противогрибковое лечение исключительно у пациентов с нейтропенией.25

Эмпирическая терапия: использование противогрибковой терапии у пациентов с признаками и симптомами инфекции, а также факторами риска ИЦ, без доказательств грибковой инфекции. Эхинокандины являются предпочтительным выбором для первоначального эмпирического противогрибкового лечения у пациентов в критическом состоянии. Это предпочтение обусловлено их широким спектром активности, который включает naC, а также профилем безопасности и профилем лекарственного взаимодействия, который более благоприятен, чем у других противогрибковых средств.27,55,56–59 Ключом к успешному использованию эмпирической терапии является выбор соответствующей целевой популяции пациентов, как было подчеркнуто в исследовании EMPIRICUS. Они продемонстрировали снижение частоты инвазивных грибковых инфекций в группе эмпирического лечения, что не привело к улучшению выживаемости.

Эмпирическую терапию следует начинать у пациентов с септическим шоком и полиорганной недостаточностью, у которых более одного вне пищеварительного участка колонизировано видами Candida — это соответствует рекомендациям IDSA и ESICM/ESCMID.25,50,58 На Figure 1 обобщены рекомендации ESICM/ESCMID и IDSA по эмпирическим противогрибковым препаратам, подчеркивая их тонкие различия.

Направленная/таргетная терапия: основана на микробиологическом подтверждении инвазивной инфекции, вызванной Candida. У пациентов с доказанной кандидемией следует начинать своевременное и соответствующее лечение для предотвращения осложнений и улучшения результатов лечения. ESICM/ESCMID предлагает рассматривать флуконазол у отдельных стабильных пациентов с ИК без предшествующего воздействия азолов.25 Кроме того, пациенты, лечившиеся флуконазолом, должны получать ударную дозу и режим дозирования на основе веса. Однако из-за ограниченного спектра действия и отсутствия фунгицидной активности текущие рекомендации IDSA рекомендуют эхинокандины в качестве терапии первой линии.50 IDSA рассматривает флуконазол в качестве альтернативы эхинокандинам, если маловероятно появление видов, устойчивых к флуконазолу, независимо от предшествующего воздействия.

ESICM/ESCMID рекомендует эхинокандины в качестве первого варианта лечения у пациентов с септическим шоком и ИК. В случаях, связанных с инородными телами, эхинокандины предпочтительны из-за их повышенной активности против биопленки.25,50 В случаях подозрения на резистентность к эхинокандину оба руководства предлагают использовать липосомальный амфотерицин B (L-AmB). Для пациентов, которые не могут удалить постоянные катетеры, ESICM/ESCMID поддерживает использование L-AmB или эхинокандинов, в то время как IDSA специально рекомендует L-AmB для несъемных внутрисердечных устройств. Оба руководства рекомендуют деэскалацию до флуконазола, причем IDSA предлагает деэскалацию в течение 5-7 дней, в то время как ESICM/ESCMID не указывает точные временные рамки.

Продолжительность терапии - 2 недели после отрицательных посевов крови. Для IAC без положительных посевов крови ESICM/ESCMID рекомендует 10–14 дней лечения, тогда как IDSA рекомендует 2-недельный курс в зависимости от контроля источника и клинического ответа.25,50 Нет единого мнения о том, следует ли брать посевы крови ежедневно или через день до отрицательного роста, но текущие руководства принимают оба подхода.25,50 Авторы представили резюме руководств ESICM/ESCMID и IDSA по лечению IC у пациентов без нейтропении, как показано на Figure 2. В случаях, когда посевы крови отрицательные и диссеминированное заболевание исключено, период лечения от 10 до 14 дней считается приемлемым. Эта рекомендация основана на клинических данных, предполагающих, что более короткие сроки в этом диапазоне эффективны для разрешения инфекции, когда посевы крови отрицательны с самого начала.25 Была предложена деэскалация с переходом от эхинокандина (или амфотерицина B) к азолу у клинически стабильных пациентов с изолятами, которые восприимчивы к азолу и имеют отрицательные повторные посевы крови (в случае кандидемии) после начала противогрибковой терапии. Этот переход можно безопасно выполнить в течение 5 дней после начала противогрибковой терапии.60

Заключение

Несмотря на продолжающиеся исследования и экспертные консультативные совещания, ИК остается диагностической и терапевтической проблемой в ОРИТ, со значительными последствиями в плане заболеваемости, смертности и расходов на здравоохранение. Уровень заболеваемости и смертности от ИК продолжает расти, что отражает меняющуюся эпидемиологию заболевания. Однако отсутствие единой терминологии и знаменателей затрудняет точное определение заболеваемости и распространенности ИК, влияя на исследования, а также разработку и внедрение руководств. Модели прогнозирования риска являются ценными инструментами для выявления пациентов, нуждающихся в дальнейшей оценке ИК, и многие модели требуют дополнительной проверки. Идеального NCBT пока не существует; эти тесты следует использовать наряду со стратификацией риска и тестированием на основе культуры для принятия клинических решений о начале и прекращении противогрибковой терапии. Хотя не было убедительно продемонстрировано никакого преимущества в плане выживаемости при эмпирической или профилактической противогрибковой терапии, эмпирическая терапия по-прежнему рекомендуется для отдельных групп пациентов в критическом состоянии.

При написании этой рукописи авторы определили следующие области, требующие дальнейших исследований и разработок:

Последовательная терминология и знаменатели для точного описания ИК и определения его распространенности в ОИТ.
Программы управления противогрибковой терапией, которые работают параллельно с существующими программами управления антибиотиками.
Инструменты стратификации риска с высоким PPV для определения того, каким пациентам будет полезна эмпирическая противогрибковая терапия.
Инструменты стратификации риска, которые учитывают такие факторы, как разнообразие популяции пациентов, региональная эпидемиология грибков и доступность ресурсов здравоохранения, для обеспечения универсальной применимости в различных регионах и демографических характеристиках пациентов.
Дешевый и быстрый диагностический тест с чувствительностью и специфичностью, который можно использовать для быстрой диагностики ИК, выявления штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, и руководства по прекращению терапии.
Разработка противогрибковых препаратов и схем, которые не требуют корректировки дозы у пациентов с измененной фармакокинетикой, таких как пациенты, встречающиеся в ОИТ.

References

1. Soulountsi V, Schizodimos T, Kotoulas SC. Deciphering the epidemiology of invasive candidiasis in the intensive care unit: Is it possible? Infection 2021; 49: 1107–1131. doi: 10.1007/s15010-021-01640-7

2. Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive candidiasis. N Engl J Med 2015; 373: 1445–1456. doi: 10.1056/NEJMra1315399

3. Koehler P, Stecher M, Cornely OA, et al. Morbidity and mortality of candidaemia in Europe: An epidemiologic meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2019; 25: 1200–1212. doi: 10. 1016/j.cmi.2019.04.024

4. Poissy J, Rouzé A, Cornu M, et al. The changing landscape of invasive fungal infections in ICUs: A need for risk stratification to better target antifungal drugs and the threat of resistance. J Fungi (Basel) 2022; 8: 946. doi: 10.3390/jof8090946

5. Talapko J, Juzbašić M, Matijević T, et al. Candida albicans—The virulence factors and clinical manifestations of infection. J Fungi (Basel) 2021; 7: 79. doi: 10.3390/jof7020079

6. Bassetti M, Giacobbe DR, Vena A, et al. Incidence and outcome of invasive candidiasis in intensive care units (ICUs) in Europe: Results of the EUCANDICU project. Crit Care. 2019; 23: 219. doi: 10.1186/s13054-019-2497-3

7. Logan C, Martin-Loeches I, Bicanic T. Invasive candidiasis in critical care: Challenges and future directions. Intensive Care Med. 2020; 46: 2001–2014. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06240-x

8. Chapman B, Slavin M, Marriott D, et al.; Australian and New Zealand Mycoses Interest Group. Changing epidemiology of candidaemia in Australia. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 1103–1108. doi: 10.1093/jac/dkw422

9. Ricotta EE, Lai YL, Babiker A, et al. Invasive candidiasis species distribution and trends,United States, 2009–2017. J Infect Dis. 2021; 223: 1295–1302. doi: 10.1093/infdis/jiaa502

10. Giacobbe DR, Maraolo AE, Simeon V, et al. Changes in the relative prevalence of candidaemia due to non-albicans Candida species in adult in-patients: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. Mycoses 2020; 63: 334–342. doi: 10.1111/myc.13054

11. Okoye CA, Nweze E, Ibe C. Invasive candidiasis in Africa, what is the current picture? Pathog Dis 2022; 80: ftac012. doi: 10.1093/femspd/ftac012

12. Whaley SG, Berkow EL, Rybak JM, et al. Azole antifungal resistance in Candida albicans and emerging non-albicans Candida species. Front Microbiol 2017; 7: 2173. doi: 10.3389/fmicb.2016.02173

13. Daneshnia F, de Almeida Júnior JN, Ilkit M, et al. Worldwide emergence of fluconazole-resistant Candida parapsilosis: Current framework and future research roadmap. Lancet Microbe 2023; 4: e470–e480. doi: 10.1016/S2666-5247(23)00067-8

14. Eyre DW, Sheppard AE, Madder H, et al. A Candida auris outbreak and its control in an intensive care setting. N Engl J Med 2018; 379: 1322–1331. doi: 10.1056/NEJMoa1714373

15. Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, et al. Simultaneous emergence of multidrug-resistant Candida auris on 3 continents confirmed by whole genome sequencing and epidemiological analyses. Clin Infect Dis 2017; 64: 134–140. doi: 10.1093/cid/ciw691

16. Govender NP, Magobo RE, Mpembe R, et al. Candida auris in South Africa, 2012–2016. Emerg Infect Dis. 2018; 24: 2036–2040. doi:10.3201/eid2411.180368

17. Basmaciyan L, Bon F, Paradis T, et al. Candida albicans interactions with the host: Crossing the intestinal epithelial barrier. Tissue Barriers 2019; 7: 1612661. doi: 10.1080/21688370.2019.1612661

18. Thomas-Rüddel DO, Schlattmann P, Pletz M, et al. Risk factors for invasive Candida infection in critically ill patients. Chest 2022; 161: 345–355. doi: 10.1016/j.chest.2021.08.081

19. Ostrosky-Zeichner L, Al-Obaidi M. Invasive fungal infections in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am 2017; 31: 475–487. doi: 10. 1016/j.idc.2017.05.005

20. Alenazy H, Alghamdi A, Pinto R, Daneman N. Candida colonization as a predictor of invasive candidiasis in non-neutropenic ICU patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2021; 102: 357–362. doi: 10.1016/j.ijid.2020.10.092

21. Eggimann P, Pittet D. Candida colonization index and subsequent infection in critically ill surgical patients: 20 years later. Intensive Care Med 2014; 40: 1429–1448. doi: 10.1007/s00134-014-3355-z

22. León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization. Crit Care Med 2006; 34: 730–737. doi: 10.1097/01. CCM.0000202208.37364.7D

23. Pemán J, Zaragoza R. Current diagnostic approaches to invasive candidiasis in critical care settings. Mycoses 2010; 53: 424–433. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01732.x

24. Giacobbe DR, Asperges E, Cortegiani A, et al. Performance of existing clinical scores and laboratory tests for the diagnosis of invasive candidiasis in critically ill, nonnneutropenic, adult patients. A systematic review with qualitative evidence synthesis. Mycoses 2022; 65: 1073–1111. doi/10.1111/myc.13515

25. Martin-Loeches I, Antonelli M, Cuenca-Estrella M, et al. ESICM/ESCMID Task Force on practical management of invasive candidiasis in critically ill patients. Intensive Care Med.2019;45: 789–805. doi:10.1007/s00134-019-05599-w

26. Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG, Shoham S, et al. Improvement of a clinical prediction rule for clinical trials on prophylaxis for invasive candidiasis in the intensive care unit. Mycoses 2011; 54: 46–51. doi: 10.1111/j.1439-0507.2009.01756.x

27. Bassetti M, Giacobbe DR, Vena A, Wolff M. Diagnosis and treatment of candidemia in the intensive care unit. Semin in Resp and Crit Care 2019; 40: 524–539. doi:10.1055/s-0039-1693704

28. Abdolrasouli A, Fraser MA. Candida auris identification and profiling by MALDI-ToF mass spectrometry. Methods Mol Biol 2022; 2517: 21–32. doi: 10.1007/978-1-0716-2417-3_2

29. Maenchantrarath C, Khumdee P, Samosornsuk S, et al. Investigation of fluconazole susceptibility to Candida albicans by MALDI-TOF MS and realtime PCR for CDR1, CDR2, MDR1 and ERG11. BMC Microbiol. 2022; 22: 153. doi: 10. 1186/s12866-022-02564-4

30. Alves J, Alonso-Tarrés C, Rello J. How to identify invasive candidemia in ICU—A narrative review. Antibiotics (Basel) 2022; 11: 1804. doi: 10.3390/antibiotics11121804

31. Klingspor L, Lindbäck E, Ullberg M, Özenci V. Seven years of clinical experience with the yeast traffic light PNA fish: Assay performance and possible implications on antifungal therapy. Mycoses 2018; 61: 179–185. doi:10.1111/myc.12722

32. Stone NR, Gorton RL, Barker K, et al. Evaluation of PNA-FISH yeast traffic light for rapid identification of yeast directly from positive blood cultures and assessment of clinical impact. J Clin Microbiol 2013; 51: 1301–1302. doi: 10.1128/JCM.00028-13

33. Clancy CJ, Nguyen MH. Diagnosing invasive candidiasis. J Clin Microbiol 2018; 56: e01909–17. doi:10.1128/JCM.01909-17

34. Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK,Ntziora F, et al. β-D-glucan assay for the diagnosis of invasive fungal infections: A meta-analysis. Clin Infect Dis 2011; 52: 750–770. doi: 10.1093/cid/ciq206

35. Bloos F, Held J, Kluge S, et al. (1→3)-β-Dglucan-guided antifungal therapy in adults with sepsis: The CandiSep randomized clinical trial. Intensive Care Med 2022; 48: 865–875. doi: 10.1007/s00134-022-06733-x

36. Tang DL, Chen X, Zhu CG, et al. Pooled analysis of T2 Candida for rapid diagnosis of candidiasis. BMC Infect Dis. 2019; 19. https://doi.org/10.1186/s12879-019-4419-z

37. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, et al. The use of mannan antigen and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: Recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia. Crit Care 2010; 14: R222. doi: 10.1186/cc9365

38. Wei S, Wu T, Wu Y, et al. Diagnostic accuracy of Candida albicans germ tube antibody for invasive candidiasis: Systematic review and meta-analysis. Diagn Microbiol Infect Dis 2019; 93: 339–345. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2018.10.017

39. Azim A. Presepsin: A promising biomarker for sepsis. Indian J Crit Care Med 2021; 25: 117–118. doi: 10.5005/jp-journals-10071-23741

40. Dobiáš R, Káň ová M, Petejová N, et al. Combined use of presepsin and (1,3)-β-D-glucan as biomarkers for diagnosing Candida sepsis and monitoring the effectiveness of treatment in critically ill patients. J Fungi (Basel) 2022; 8: 308. doi: 10.3390/jof8030308

41. Bassetti M, Righi E, Ansaldi F, et al. A multicenter multinational study of abdominal candidiasis: Epidemiology, outcomes and predictors of mortality. Intensive Care Med 2015; 41: 1601–1610. doi:10.1007/s00134-015-3866-2

42. Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: How nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis 2013; 56: 1284–1292. doi: 10.1093/cid/cit006

43. Nourry E, Wallet F, Darien M, et al. Use of 1,3-beta-D-glucan concentration in peritoneal fluid for the diagnosis of intra-abdominal candidiasis in critically ill patients. Med Mycol. 2023; 61:myad029. https://doi.org/10.1093/mmy/myad029

44. Manavathu EK, Cutright JL, Chandrasekar PH. Organism-dependent fungicidal activities of azoles. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3018–3021. doi: 10.1128/AAC.42.11.3018

45. Johansen HK, Gøtzsche PC. Amphotericin B lipid soluble formulations versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2014: CD000969. doi:10.1002/14651858.CD000969.pub2

46. Nivoix Y, Ledoux MP, Herbrecht R. Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med 2020; 41: 158–174. doi: 10.1055/s-0039-3400291

47. Arendrup MC, Patterson TF. Multidrug-resistant Candida: Epidemiology, molecular mechanisms, and treatment. J Infect Dis 2017; 216: S445–S451. doi: 10.1093/infdis/jix131

48. Calandra T, Roberts JA, Antonelli M, et al. Diagnosis and management of invasive candidiasis in the ICU: An updated approach to an old enemy. Crit Care 2016; 20: 125. doi: 10.1186/s13054-016-1313-6

49. Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: Guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162–1176. doi: 10.1093/jac/dkt508

50. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016; 62: e1–e50. doi: 10.1093/cid/civ933

51. Novy E, Roger C, Roberts JA, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations for antifungal therapy optimisation in the treatment of intra-abdominal candidiasis. Crit Care 2023; 27: 449. https://doi.org/10.1186/s13054-023-04742-w

52. Maseda E, Martín-Loeches I, Zaragoza R, et al. Critical appraisal beyond clinical guidelines for intraabdominal candidiasis. Crit Care 2023; 27: 382. doi: 10.1186/s13054-023-04673-6

53. Shields RK, Nguyen MH, Press EG, Clancy CJ. Abdominal candidiasis is a hidden reservoir of echinocandin resistance. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 7601–7605. doi: 10.1128/AAC.04134-14

54. Mermel LA, Allon M, Bouza E, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of intravascular catheter-related infection: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 49: 1–45. doi: 10.1086/599376

55. Cuenca-Estrella M, Kett DH, Wauters J. Defining standards of CARE for invasive fungal diseases in the ICU. J Antimicrob Chemother 2019; 74: ii9–ii15. doi: 10.1093/jac/dkz038

56. Tagliaferri E, Menichetti F. Treatment of invasive candidiasis: Between guidelines and daily clinical practice. Expert Rev Anti Infect Ther 2015; 13: 685–689. doi: 10.1586/14787210.2015.1029916

57. Peçanha-Pietrobom PM, Colombo AL. Mind the gaps: Challenges in the clinical management of invasive candidiasis in critically ill patients. Curr Opin Infect Dis 2020; 33: 441–448. doi: 10.1097/QCO.0000000000000684

58. Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C, et al.; EMPIRICUS Trial Group. Empirical micafungin treatment and survival without invasive fungal infection in adults with ICU-acquired sepsis, Candida colonization, and multiple organ failure: The EMPIRICUS randomized clinical trial.JAMA 2016; 316: 1555–1564. doi: 10.1001/jama.2016.14655

59. Bartalucci C, Giacobbe DR, Vena A, Bassetti M. Empirical therapy for invasive candidiasis in critically ill patients. Curr Fungal Infect Rep. 2024; 18:136–145. doi:10.1007/s12281-024-00489-1

60. Tabah A, Bassetti M, Kollef MH, et al. Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: A position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP). Intensive Care Med. 2020;46:2

[~DETAIL_TEXT] =>