Инфекции кровотока и прокальцитонин, лактат, лейкоцитоз
Journal of Critical Care (2020),
Возможность предсказать развитие инфекции кровотока с помощью прокальцитонина, лактата, количества лейкоцитов и отношения количества нейтрофилов к лимфоцитам. Анализ большой базы данных.
Перевод оригинальной статьи «The ability of Procalcitonin, lactate, white blood cell count and neutrophil-lymphocyte count ratio to predict blood stream infection. Analysis of a large database»
Авторы: Paul E. Marik, Elise Stephenson
Keywords: procalcitonin, blood lactate, white blood cell count, blood stream infection, neutrophillymphocyte count ratio, sepsis
Ключевые слова: прокальцитонин, лактат, лейкоциты, инфекция кровотока, соотношение нейтрофил/лимфоцит, сепсис
Введение
Сепсис остается всемирной проблемой как для пациентов, так и для общественного здравоохранения, ежегодно фиксируется 48,9 миллионов случаев, а количество смертей, связанных с сепсисом, приближается к 11 миллионам [1]. Сепсис - очень зависимое от времени заболевание, когда важнейшую роль играет своевременная его диагностика, своевременное назначение антибиотиков и начало поддерживающей терапии, и соблюдение временных рамок может снизить глобальное финансовое бремя, что несут на себе системы общественного здравоохранения. Однако, идентификация сепсиса остается проблемой из-за того, что ни критерии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS), ни критерии Сепсис-3, не позволяют своевременно и точно диагностировать сепсис [2, 3]. Более того, в большей своей части пациенты с тяжелым сепсисом, поступающие в больницу, часто имеют расплывчатую клиническую картину, что приводит к более поздней диагностике [4]. Вследствие этого, все больше и больше внимание привлекает лабораторная диагностика, результаты которой могут привлечь внимание клинициста и способствовать своевременной диагностике сепсиса. Речь здесь идет о количестве лейкоцитов, > 12 x109 /л или < 4 x109 /, одним из четырёх критериев ССВО [5]. Совсем недавно в клиническую практику вошел такой показатель, как отношение количества нейтрофилов к лимфоцитам (англ. neutrophil lymphocyte count ratio или NLCR), который становится все более многообещающим маркером сепсиса [6]. Уровень лактата в крови давно уже применяется для диагностики сепсиса [7]. Прокальцитонин (ПКТ) за последнее десятилетие стал полезным биомаркером не только для диагностики сепсиса, но и для мониторинга реакции на лечение и определения продолжительности антимикробной терапии [8, 9]. Пациенты с инфекциями кровотока (ИК) представляют ту часть пациентов с сепсисом, в которой риски развития осложнений и смерти наиболее высокие [7]. Однако, получение результатов посева крови приходится ждать 48 часов и более, и отсюда очень важно иметь возможность предсказать ИК уже на этапе госпитализации пациента.
Целью данного исследования послужила оценка способности лейкоцитов, NLCR, лактата и ПКТ прогнозировать ИК у пациентов, поступающих в больницу с подозрением на сепсис, и для этого нами использовалась большая база данных.
Методы
Ретроспективное клиническое исследование с использованием Electronic Health Record (EHR). Протокол исследования был одобрен The Eastern Virginia Medical School (EVMS) Institutional Review Board (IRB # 16-06-XX-0122). Само исследование было проведено в Sentara Norfolk General Hospital с апреля 2014 года по апрель 2018 года. Мы идентифицировали взрослых пациентов, госпитализированных с анализом ПКТ, гемокультурой, сывороточным лактатом и полностью сделанной лейкоцитарной формулой (ОАК). В дополнение к этим элементам данных регистрировались также возраст, пол и раса пациента, а также креатинин сыворотки. Клинические данные не регистрировались. Данные пациента деидентифицировались и объединялись в электронную таблицу (Excel 2020, Microsoft).
Лабораторная диагностика
Концентрация ПКТ в плазме измерялась на автоматическом иммунофлюоресцентом анализаторе (Brahms KRYPTOR, Hennigsdorf, Germany). Нормальной концентрацией ПКТ была установлена концентрация < 0.05 нг/мл. Сывороточный лактат измерялся с помощью ферментного анализа лактатоксидазы на анализаторе Cobas 6000® analyzer (Roche Diagnostics, IN, USA). Данные производителя о референс-значениях лактата были 0.5–2.2 ммол/л. Количество лейкоцитов и их дифференциация определялось на анализаторе Sysmex XN-1000™ Hematology Analyzer (Lincolnshire, IL USA). NLCR рассчитывалось простым делением числа нейтрофилов на число лимфоцитов.
Микробиология
Было получено два набора культур крови из разных периферических вен. Культуры крови были получены перед введением антибиотиков. Каждый набор культур крови состоял из бутылок для аэробных и анаэробных культур. Бутылки с культурами крови незамедлительно транспортировали в лабораторию, где их загружали в автоматизированную систему культивирования крови BACTEC 9240 (Becton Dickinson and Company, NJ) и инкубировали в течение 5 дней или до тех пор, пока прибор не покажет, что культура положительная (что случится первым). Из образцов с положительным результатом для окрашивания по грамму брались аликвоты и для последующей идентификации вновь сеялись на стандартные твердые среды. На основании результатов посева крови пациенты были разделены на 1 из следующих 5 групп: i) отрицательные посевы крови, ii) положительные на бактериальный патоген, iii) положительные на потенциальный (условно-патогенный) патоген, iv) грибковый патоген и v) потенциальный загрязнитель. [10] Группа пациентов с положительным бактериальным патогеном подразделялась на грамположительную и грамотрицательную бактериемию. Потенциальные контаминанты (в основном коагулазонегативный стафилококк) были определены в соответствии с Lee et al. [11]. Посевы крови с полимикробной инфекцией были исключены.
Первичная и вторичная конечные точка исследования
Первичной конечной точкой исследования было сравнение диагностической точности ПКТ, концентрации лактата в крови, общего количества лейкоцитов и NLCR в целях прогнозирования ИК у пациентов, госпитализированных с подозрением на сепсис. Вторичные конечные точки включали в себя: сравнение этих биомаркеров между заранее определенными группами патогенов, между пациентами с грамотрицательной по сравнению с грамположительной бактериемией.
Анализ данных
Все переменные были проверены на нормальность с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Поскольку ни одна из переменных не имела нормального распределения, все они представлены как медианы и межквартильный размах [IQR]). Категориальные переменные (пол, раса и количество лейкоцитов выше и ниже нижних пределов диапазона нормальности) представлены как частота с процентами. Для сравнения медианных значений в группах культур крови, а также для других интересующих сравнений, применялся U-критерий Манна-Уитни. Для оценки чувствительности и специфичности PCT, NLCR, WBC и лактата при прогнозировании бактериемии были построены кривые ROC. Кривые ROC отображали чувствительность по сравнению со специфичностью 1, так что площадь под кривой ROC (AUROC) варьировалась от 0,5 до 1,0, причем более высокие значения указывали на повышенную дискриминационную способность. Доверительные интервалы для AUROC были рассчитаны с использованием непараметрических допущений. Для выявления различий между AUC отдельных кривых ROC был использован метод, описанный Hanley и McNeil, с p <0,05, считающимся статистически значимым различием [12]. Статистический анализ проводился с использованием NCSS 2019 (Kaysville, Utah).
Результаты
Всего 1767 пациентов ответили критериям включения. Медиана возраста составила 61 (49-71) год, 52.2% были мужчинами, 29.5% белыми и 55.2% черными. Распределение между патогенами, потенциальными патогенами и вероятной бактериальной контаминацией представлена в таблице 1. Медиана сывороточного креатинина составила 1.2 мг/дл (IQR 0.8-2.3) без существенной разницы между группами пациентов. Медиана концентрации ПКТ имела значительные различия между группами согласно результатам посевов крови (p<0.0001). Наибольшие значения медианы ПКТ были обнаружены у пациентов, у которых высевалась грам-отрицательная флора (17.1 нг/мл; IQR 3.6-49.7), а наименьшие значения медианы ПКТ были получены у пациентов с отрицательными посевами крови (0.6 нг/мл; IQR 0.2–2.8). Показатели ПКТ, лейкоцитов, NLCR и лактата в группах с посевами крови показаны в таблице 2. Заслуживает внимания то, что в группах с положительными посевами не было значительной разницы в концентрации сывороточного лактата и общего количества лейкоцитов в то время, как NLCR был значительно выше (p<0.001) у пациентов с положительными результатами посевов крови по сравнению с группами пациентов, где посевы крови были отрицательными. Более того, медиана ПКТ была значительно выше у тех пациентов, у которых были выявлены контамитанты по сравнению с пациентами, у которых посев крови не выявил роста (1.27 IQR 0.25-5.13 ng/ml vs. 0.6 IQR 0.2-2.8 ng/ml; p=0.01). Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (англ. positive predictive value или PPV) и отрицательная прогностическая ценность (англ.negative predictive value или NPV) ПКТ, лейкоцитов, NLCR и сывороточного лактата при использовании различных точек отсечения показаны в таблице 3. Наилучшие пороговые значения (Youden Index) для ПКТ и NLCR, как предикторов ИК были 1.5 нг/мл и 15.0 соответственно. AUROC для ПКТ был значительно выше чем для NLCR (p<0.0001).
Обсуждение
Основным результатом данного исследования было то, что ПКТ на момент госпитализации имеет наилучшую диагностическую возможность как предиктора ИК в то время, как общее количество лейкоцитов и концентрация сывороточного лактата такой возможностью не обладают. NLCR, как предикатор ИК, обладает средними возможностями. NPV уровня ПКТ < 0.5 нг/мл была очень высокой и это позволяет предположить, что низкие значения ПКТ имеют хорошие дискриминационные возможности для исключения ИК. Высокая отрицательная прогностическая ценность (NPV) ПКТ при исключении ИК была уже показана в исследовании Oussalah et al. [10]. Автоматизированный анализ ПКТ достаточно быстро выполняется и широко доступен, что позволяет рекомендовать его в качестве инструмента скрининга ИК. NPV для NLCR <10 составлял 88%, что свидетельствует о том, что этот тест может использоваться в качестве скринингового теста в обстоятельствах, когда анализ PCT недоступен. Концентрация лактата в сыворотке не имеет диагностической ценности и, следовательно, имеет ограниченную роль, как диагностического инструмента, в этой популяции пациентов.
ПКТ, как биомаркер, приносит большую пользу при диагностике бактериального сепсиса, а его диагностическая точность при сепсисе была показана в ряде мета-анализов [13-15]. Более того, недавние исследования показали еще и то, что ПКТ очень точен при прогнозировании ИК [10,16-20]. Что в нашем исследовании, что в этих исследованиях показано, что самые высокие уровни ПКТ были обнаружены у пациентов с ИК, причиной которой послужили грам-отрицательные бактерии, а вот у пациентов с фунгемией наблюдалось незначительное повышение уровня ПКТ. Несмотря на то, что мы оценивали начальный уровень ПКТ при поступлении пациента, его динамика очень помогает определить реакцию пациента на лечение [21-24]. Зная, что для достижения пиковых значений ПКТ требуется несколько часов, вполне вероятно, что уровень ПКТ при поступлении пациента не отражает его пиковый уровень, а будет повышаться [24,25]. Именно эта причина лежит в основе рекомендаций о проведении последовательного мониторинга уровня ПКТ. В нашем исследовании мы отметили, что ПКТ был значительно выше у тех пациентов, у которых в культуре крови был определен «вероятный контаминант», по сравнению с пациентами без роста гемокультуры. Это вызывает интригу и возможно, что эти «низковирулентные» патогены в действительности могут представлять собой истинную ИК. Это может быть особенно важно для пациентов, у которых установлены постоянные катетеры и медицинские устройства.
Наше исследование, впрочем, как и другие, более ранние исследования, показало, что количество лейкоцитов не имеет никакой прогностической ценности при бактериемии и сепсисе [26-28]. У многих пациентов с ИК наблюдались нормальные уровни лейкоцитов, а увеличение количества лейкоцитов никак не предсказывало ИК. У пациентов с тяжелым сепсисом лимфоцитопения за счет апоптоза лимфоцитов достаточно частая находка [26,29,30]. Зная о том, что иммунный ответ на сепсис часто характеризуется увеличением количества нейтрофилов и снижением количества лимфоцитов [26], Zahorec [31] предложил использовать в отделении интенсивной терапии в качестве маркера инфекции соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLCR). Сообщается, что нормальный NLCR составляет 2,15 (95% CI 2.11–2.19) [32], а значение NLCR выше 10 было предложено в качестве порогового значения для диагностики сепсиса [28,33]. Мы же обнаружили, что NLCR имел умеренную точность в диагностике ИК и не работал так хорошо, как это делал ПКТ. Westerdijk et al. [34] сравнили AUROC для ПКТ и NLCR у пациентов отделения интенсивной терапии с сепсисом и без сепсиса. И что удивительно, их данные похожи на данные, полученные в нашем исследовании, а именно - эти авторы сообщили о AUROC для ПКТ 0,88 (95% CI 0,86–0,91), что было значительно больше, чем для NLCR (0,66; 95% CI = 0,62–0,71). Точно так же Loonen et al. [33] сообщили, что для диагностики ИК для ПКТ AUROC составляет 0,81, а для NLCR - 0,77. De Jager et al. [28] сообщили о NLCR 20,9 ± 13,3 против 13,2 ± 14,1 (p <0,0001) у бактериемических и небактериемических пациентов с подозрением на сепсис. И здесь AUROC для NLCR составил 0,73 (95% CI от 0,66 до 0,81).
По причинам, которые остаются не до конца ясными [35], уровень лактата в сыворотке все еще считается полезным тестом при диагностике сепсиса, особенно септического шока [7]. И это при том, что повышенный уровень лактата в сыворотке крови является маркером физиологического стресса [36], а повышение его уровня наблюдается в широком диапазоне острых медицинских и хирургических состояний [37,38]. Не имеется никаких патофизиологических оснований для утверждения, что повышенный уровень лактата специфичен для сепсиса. Результаты нашего исследования подтверждают все выше сказанное, а именно то, что измерение лактата в сыворотке мало коррелирует с диагнозом ИК и это даже несмотря на то, что повышенная концентрация лактата (> 4 мммоль/л) хорошо зарекомендовала себя, как прогностический маркер [38-40], а повышенная концентрация лактата является предиктором сепсиса [41,42]. Arora et al. [3] проверили связь между ИК, уровнем ПКТ в сыворотке, показателями SIRS и лактата в сыворотке путем анализа большого объема данных и показали, что только ПКТ был независимо связан с ИК (p <0,05), а лактат, даже в комбинации в критериями SIRS, не имел достаточной прогностической способности.
Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, это было одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Во-вторых, мы не записывали клинические данные конкретных пациентов и отсюда неясно, сколько пациентов с отрицательными культурами крови действительно имели сепсис. Однако, учитывая низкую диагностическую точность патофизиологических данных, неясно, может ли добавление клинических признаков сепсиса изменить наш общий вывод [3]. Клинические диагнозы были бы полезны для дальнейшего анализа связи «вероятных сдерживаний» и обнаруженного умеренно повышенного уровня ПКТ. Сила нашего исследования заключается в том, что мы напрямую сравнили четыре важных диагностических маркера, используя большой набор данных пациентов.
Выводы.
В этом исследовании, в котором мы оценивали связь между ПКТ, NLCR, количеством лейкоцитов и концентрацией сывороточного лактата с инфекциями кровотока, мы обнаружили, что ПКТ имеет превосходную диагностическую точность при прогнозировании ИК; NLCR имел умеренную диагностическую точность, в то время как общее количество лейкоцитов и уровень сывороточного лактата не показали достаточной точности. ПКТ имеет высокий NPV и может быть использован в качестве биомаркера в целях исключения ИК у пациентов с подозрением на сепсис. ПКТ выше 0,5 нг/мл убедительно свидетельствует о диагнозе сепсиса, вызванного ИК. Концентрация сывороточного лактата в крови и общее количество лейкоцитов не могут быть надежными биомаркерами скрининга при подозрении на инфекции кровотока.
References
[1] Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet 2020; 395:200-211.
[2] Cortes-Puch I, Hartog CS. Change is not necessarily progress: Revision of the sepsis definitions should be bases on new scientific insights. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194:16-18.
[3] Arora R, Campbell JP, Simon G, Sahni N. Does serum procalcitonin aid in the diagnosis of bloodstream infection regardless of whether patients exhibit the systemic inflammatory response syndrome? Infection 2017; 45:291-98.
[4] Filbin MR, Lynch J, Gillingham TD, Thorsen J, Pasakarnis C et al. Presenting symptoms independently predict mortality in septic shock: Importance of a previously unmeasured confounder. Crit Care Med 2018; 46:1592-99.
[5] Bone RC. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome). JAMA 1992; 268:3452-55.
[6] Terradas R, Grau S, Blanch J, Riu M, Saballs P. Eosinophil count and neutrophillymphocyte count ratio as prognostic markers in patients with bacteremia: A retrospective cohort study. PloS ONE 2012; 7:e42860.
[7] Rhodes A, Evans L, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock:2016. Crit Care Med 2017; 45:486-552.
[8] Schuetz P, Bretscher C, Bernasconi L, Mueller B. Overview of procalcitonin assays and procalcitonin-guided protocols for the management of patients with infections and sepsis. Expert Review of Molecular Diagnostics 2017; 17:593-601.
[9] Gregoriano C, Heilmann E, Molitor A, Schuetz P. Role of procalcitonin use in the management of sepsis. J Thorac Dis 2020; 12 (Suppl 1):S5-S15.
[10] Oussalah A, Ferrand J, Filhine-Tresarrieu P, Aissa N, Aimone-Gastin I. Diagnostic accuracy of procalcitonin for predicting blood culture results in patients with syspected blood stream infection. An observational study of 35,343 consecutive patients. Medicine 2015; 94:e1774.
[11] Lee CC, Lin WJ, Shih HI, Wu CJ, Chen PL. Clinical significance of potential contaminants in blood cultures among patients in a medical center. J Microbiol Immunol Infect 2007; 40:438-44.
[12] Hanley JA, McNeil BJ. A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases. Radiology 1983; 148:839-43.
[13] Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13:426-35.
[14] Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 2006; 34:1996-2003.
[15] Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and Creactive protein levels as markers of bacterial infection: A systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2004; 39:206-17.
[16] Thomas-Ruddel DO, Poldinger B, Kott M, Weiss M. Influence of pathogen and focus of infection on procalcitonin values in sepsis patients with bacteremia or candidemia. Crit Care 2018; 22:128.
[17] Arai T, Kumasaka K, Nagata K, Okita T, Oomura T et al. Prediction of blood culture results by measuring procalcitonin levels and other inflammatory biomarkers. Am J Emerg Med 2014; 32:330-333.
[18] Nishikawa H, Shirano M, Kasamatsu Y, Morimura A, Lida K et al. Comparison between procalcitonin and C-reactive protein in predicting bacteremias and confounding factors: a case-control study. Clin Chem Lab Med 2017; 55:1043-52.
[19] Bassetti M. Comparison between procalcitonin and C-reactive protein to predict blood culture results in ICU patients [letter]. Crit Care 2018; 22:252.
[20] Watanabe Y, Oikawa N, Hariu M, Fuke R, Seki M. Ability of procalcitonin to diagnose bacterial infection and bacteria types compared with blood culture findings. Int J Gen Med 2016; 9:325-31.
[21] Marik PE. Procalcitonin is an essential biomarker for hydrocortisone, ascorbic acid, and thiamine (HAT) therapy in patients with sepsis [letter]. Crit Care 2019; 23:151.
[22] Schuetz P, Birkhahn R, Sherwin R, Jones AE, Singer A et al. Serial procalcitonin predicts mortality in severe sepsis patients: Results from Multicenter Procalcitonin MOnitoring SEpsis (MOSES) study. Crit Care Med 2017; 45:781-89.
[23] Nor MB, Ralib AM. Procalcitonin clearance for early prediction of survival in critically ill patients with severe sepsis. Crit Care Res Pract 2014; 2014:819034.
[24] Trasy D, Tanczos K, Nemeth M, Hankovszky P, Lovas A et al. Early procalcitonin kinetics and the appropriateness of empirical antimicrobial therapy in critically ill patients. A prospective observational study. J Crit Care 2016; 34:50-55.
[25] Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med 1998; 24:888-92.
[26] Wyllie DH, Bowler IC, Peto TE. Relation between lymphopenia and bacteraemia in UK adults with medical emergencies. J Clin Pathol 2004; 57:950-955.
[27] Seigel TA, Cocchi MN, Salciccioli J, Shapiro NI, Howell M et al. Inadequacy of temperature and white blood cell count in predicting bacteremia in patietns with suspected infection. J Emerg Med 2012; 42:254-59.
[28] de Jager CP, van Wijk PT, Mathoera RB, de Jongh-Leuvenink J, van der Poll T et al. Lymphocytopenia and neutrophil-lymphocyte count ratio predict bacteremia better than conventional infection markers in an emergency care unit. Crit Care 2010; 14:R192.
[29] Luan YY, Yao YM. Insights into the apoptotic death of immune cells in sepsis. J Interferon Cytokine Res 2015; 35:17.
[30] Le Tulzo Y, Pangault C, Gacouin A, Guilloux V, Tribut O et al. Early circulating lymphocyte apoptosis in human septic shock is assocaited with poor outcome. Shock 2002; 18:487-94.
[31] Zahorec R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts - rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill. Bratisl Lek Listy 2001; 102:5-14.
[32] Azab B, Camacho-Rivera M, Taioli E. Average values and racial differences of neutrophil lymphocyte ration among a nationally representative sample of Inited States Subjects. PloS ONE 2014; 9:e112361.
[33] Loonen AJ, de Jager CP, Tosserams J, Kusters R, Hilbink M et al. Biomarkers and molecular analysis to improve bloodstream infection diagnostics in an emergency care unit. PloS ONE 2014; 9:e87315.
[34] Westerdijk K, Simons KS, Zegers M, Wever PC, Pickers P. The value of the neutrophillymphocyte count ratio in the diagnosis of sepsis in patients admitted to the Intensive Care Unit: A retrospective cohort study. PloS ONE 2019; 14:e0212861.
[35] Marik PE. Lactate guided resuscitation - Nothing is more dangerous than conscientious foolishness. J Thorac Dis 2019; 7:67.
[36] Garcia-Alvarez M, Marik PE, Bellomo R. Stress Hyperlactemia; present understanding and controversy. Lancet Endo Diabetes 2014; 2:339-47.
[37] Pedersen M, Brandt VS, Holler JG, Lassen AT. Lactate level, aetiology and mortality of adult patients in an emergency department: a cohort study. Emerg Med J 2015; 32:67884.
[38] Jansen TC, van BJ, Mulder PG, Lima AP, van der Hoven B et al. Prognostic value of blood lactate levels: does the clinical diagnosis at admission matter? J Trauma 2009; 66:377-85.
[39] Puskarich MA, Illich BM, Jones AE. Prognosis of emergency department patients with suspected infection and intermediate lactate levels: a systematic review. J Crit Care 2014; 29:334-39.
[40] Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, Nathanson LA, Lisbon A et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Ann Emerg Med 2005; 45:524-28.
[41] Karon BS, Tolan NV, Wockenfus AM, Block DR, Baumann NA et al. Evaluation of lactate, white blood cell count, neutrophil count, procalcitonin and immature granulocyte count as biomarkers for sepsis in emergency department patients. Clin Biochem 2017; 50:956-58.
[42] Freund Y, Delerme S, Goulet H, Bernard M, Riou B et al. Serum lactate and procalcitonin measurements in emergency room for the diagnosis and risk-stratification of patients with suspected infection. Biomarkers 2012; 17:590-596.
Journal of Critical Care (2020),