Иммунный ответ и исходы критически больных пациентов с сепсисом в зависимости от локализации источника инфекции
Intensive Care Med
Иммунный ответ и исходы критически больных пациентов с сепсисом в зависимости от локализации источника инфекции: проспективное когортное исследование
Перевод оригинальной статьи «Source-specific host response and outcomes in critically ill patients with sepsis: a prospective cohort study»
Авторы: Hessel Peters‑Sengers, Joe M. Butler, Fabrice Uhel, Marcus J. Schultz, Marc J. Bonten, Olaf L. Cremer, Brendon P. Scicluna, Lonneke A. van Vught and Tom van der Poll от имени «the MARS consortium»
Center for Experimental and Molecular Medicine, Amsterdam University Medical Centers, Location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Room T1.240, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands.
The Amsterdam Institute for Infection and Immunity, Amsterdam University Medical Centers, Amsterdam, The Netherlands.
Department of Intensive Care Medicine, Amsterdam University Medical Centers, Location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.
Laboratory of Experimental Intensive Care and Anesthesiology (L.E.I.C.A), Amsterdam University Medical Centers, Location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.
Mahidol‑Oxford Tropical Medicine Research Unit (MORU), Mahidol University, Bangkok, Thailand.
Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK.
Department of Medical Microbiology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
Julius Center for Health Sciences and Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
Department of Intensive Care Medicine, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
Department of Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics, Amsterdam UMC, Location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.
Division of Infectious Diseases, Amsterdam University Medical Centers, Location Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.
Keywords: Sepsis, Source of infection, Site of infection, Host response, Intensive care unit
Ключевые слова: сепсис, источник инфекции, локализация источника, иммунный ответ, интенсивная терапия
Введение
Частота развития сепсиса, определяемого как угрожающая жизни органная дисфункция, связанная с дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина/host response) на инфекцию [1], определяется в 49 миллионов случаев, 11 миллионов из которых заканчиваются смертью пациента [2]. Для более эффективного лечения необходимы стратегии, в основе которых будет лучшее понимание гетерогенности иммунного ответа [3, 4]. Спусковым механизмом дисрегуляции иммунного ответа является неконтролируемая инфекция в специфическом анатомическом источнике. Но наши знания о том, если ли различия в иммунном ответе при сепсисе, связанные с тем, где находится источник инфекции, очень ограниченны.
Большинство исследований сепсиса, в которых изучались особенности его течения в зависимости от анатомического расположения источника, в первую очередь были сосредоточены на данных пациентов [5—11]. В этих исследованиях были показаны значительные источник-специфические различия в отношении характеристик пациента, поражения органов, в данных микробиологических посевов (патогены), в выбранной терапии и в длительности госпитализации. К тому же наблюдаются различия в количестве клеток-натуральных киллеров, лимфоцитах и моноцитах, в скорости апоптоза, у пациентов с сепсисом в зависимости от расположения источника инфекции [12, 13] также, как и в различной экспрессии паттерн-распознающих рецепторов при различных локализациях источника инфекции [14]. В другом исследовании было проведено сравнение транскриптомов лейкоцитов цельной крови между пациентами с сепсисом, связанном с внебольничной пневмонией или с фекальным перитонитом, результаты которого показали широкое распространение транскриптомного ответа с экспрессией лишь небольшого количества генов, и все это было связано с источником инфекции [15]. Недавнее исследование, в котором была проведена стратификация 316 пациентов, поступивших в хирургическое отделение интенсивной терапии (ОИТ), на пять групп в зависимости от источника инфекции [16] и которым проводилось последовательное измерение уровней интерлейкинов IL-6 и IL-8, показало, что несмотря на большое совпадение между группами, более выраженный подъем уровня интерлейкинов наблюдался у пациентов с абдоминальным источником [16].
Мы выдвинули гипотезу, что специфический источник инфекции на момент госпитализации в ОИТ, по категориям «Респираторный», «Абдоминальный», «Мочевой», «Кардиоваскулярный» «ЦНС» и «Кожа», может быть связан с различными аберрациями иммунного ответа (ответа хозяина). Для проверки этой гипотезы нами проведено проспективное обсервационное исследование в двух смешанных ОИТ в Нидерландах за трехлетний период. Путем измерения биомаркеров плазмы, указывающих на состояние систем органов, повреждающихся при сепсисе, и применяя профили транскриптома лейкоцитов цельной крови, мы предоставили глубокое понимание дисрегуляции биологических путей у пациентов с сепсисом, стратифицированных в соответствии с источником инфекции на момент их госпитализации в ОИТ.
Методы
Популяция исследования и дизайн исследования
Данное исследования было частью проекта «Молекулярная диагностика и стратификация рисков сепсиса» (the Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis [MARS проект]), проведенное в период между январем 2011 года и декабрем 2013 года в смешанных ОИТ двух клинических госпиталей в Нидерландах (Academic Medical Center, Amsterdam and University Medical Center Utrecht, Utrecht; ClinicalTrials.gov identifier NCT01905033) [17–19]. В исследование были включены пациенты старше 18 лет. Из исследования исключались пациенты с повторной госпитализацией в ОИТ в течение 30 дней и пациенты, поступившие из других ОИТ.
Определения
Для каждого пациента вероятность инфекции оценивалась ежедневно, используя для этого шкалу четырех точек: нет инфекции, возможно, вероятно и точно, как это детально описано ранее [17]. Сепсис диагностировался согласно последним определениям: наличие инфекции (возможно, вероятно или точно), с диагностикой в течение 24 часов после поступления в ОИТ и наличие органной дисфункции - два или более баллов по шкале последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) [1].
Источник инфекции определялся обученными врачами-исследователями с помощью ретроспективного «case-by-case» обзора, основанного на всех клинических данных, результатах микробиологического и радиологического исследований, на оценке по шкале APACHE IV, на первичном диагнозе при поступлении в ОИТ с дальнейшей категоризацией на «простой» источник без ко-инфекции или на «смешанную» инфекцию при более одного источника. Источниками инфекции были легкие, мочевыводящий тракт, брюшная полость, сердце и сосуды, ЦНС, кожа, неизвестный источник и другие. «Другие» означало несколько категорий у нескольких пациентов (электронный дополнительный материал, eTable 1). Более детально категоризация инфекции и клинические определения описаны в электронном дополнительном материале (eTable 2; eMethods, соответственно).
Количественный анализ биомаркеров
В подгруппе пациентов, включенных в исследование в первые 2.5 года с вероятной или с определенной инфекцией [17], мы подвергли анализу 16 биомаркеров плазмы, что отражают ключевые пути патогенеза сепсиса. Инфекции мочевого тракта и кожи исследовались командой исследователей в каждом конкретном случае для того, чтобы была уверенность в том, что такие пациенты поступали в ОИТ именно по причине сепсиса, а не по причине выраженной коморбидной патологии. Касательно группы пациентов с инфекцией мочевого тракта — здесь была определенная вероятность инфекции [20] в то время как в группе инфекций кожи имели место некротический фасциит и рожистое воспаление [21]. Количественный анализ описан в электронных дополнительных материалах (eMethods).
Анализы транскриптома цельной крови
Стратегии микроматрицы, обработки РНК и биоинформатической аналитики описаны в дополнительных электронных материалах (eMethods).
Статистический анализ
Базовые характеристики при нормальном распределении сравнивались с помощью ANOVA, а тест Kruskal–Wallis проводился для не нормальных непрерывных переменных. Категориальные данные анализировались с помощью точного теста Фишера. Общая летальность и скорректированная 30-дневная летальность при различных источниках инфекции сравнивались как описано в дополнительных материалах (eMethods) с селекцией вмешивающих факторов и потерянных данных. Разница (log-transformed) в распределении биомаркеров плазмы в зависимости от источника инфекции на момент поступления в ОИТ определялась с помощью линейной регрессии. Так как биомаркеры плазмы при сепсисе часто выступают синхронно с тяжестью заболевания [22], все полученные результаты корректировались на вмешивающие факторы, как описано в дополнительных электронных материалах (eMethods).
Расчет графиков при анализе главных компонентов (principal component analysis [PCA]) был выполнен путем разложения по сингулярным значениям центрированной и масштабированной матрицы данных, включая (биомаркеры (белки плазмы) для каждого ключевого иммунного пути. Анализ данных проводился с помощью программного обеспечения «R (v3.6.1)". Уровень значимости был установлен как 5%.
Результаты
Характеристики пациентов и клинические исходы
Из всех 8313 госпитализаций в ОИТ, 6294 были исключены по следующим причинам: отсутствие сепсиса, повторная госпитализация в ОИТ, перевод из другого ОИТ (Figure S1, дополнительный электронный материал). Из оставшихся 2019 пациентов шести известным источникам были присвоены с категории, а клинические характеристики подверглись сравнительному анализу между собой (eTable 2; eTable 3, соответственно, электронный дополнительный материал). Средний возраст составил 59.7 лет (SD 15.9), 39.4% были женщинами. У большинства пациентов наблюдалась респираторная инфекция (n = 853, 42.2%), далее следовали абдоминальная инфекция (n = 297, 14.7%), инфекции мочевыводящего тракта (n = 131, 6.5%), кожи (n = 77, 3.8%), ЦНС (n = 71, 3.5%), сердечно-сосудистой системы (n = 68, 3.4%). У 74 пациентов (3.7%) наблюдались относительно редкие источники инфекции, сгруппированные в категорию «Другие» (eTable 1, электронный дополнительный материал), у 74 пациентов (3.7%) источник инфекции не был определен. Множественные источники инфекции на момент поступления в ОИТ определялись у 373 (18.5%) пациентов (eTable 4, электронный дополнительный материал).
Индекс коморбидности Charlson не отличался между пациентами с разными локализациями источников инфекции, исключая инфекции ЦНС, когда этот индекс ассоциировался со снижением оценки. Типы хронической сопутствующей патологии отличались гетерогенностью, к примеру уросепсис с большей частотой встречался среди женщин с почечной недостаточностью и сахарным диабетом в то время, как инфекции кожи с последующим развитием сепсиса наиболее часто встречались у пациентов с высоким ИМТ и диабетом. На момент поступления в ОИТ состояние шока чаще наблюдалось у пациентов с абдоминальными источником инфекции (41.7%), при инфекциях кожи (34.1%) и при смешанной инфекции (34.3%). Оценки по модифицированной шкале SOFA между группами практически не отличались, исключая, опять же, инфекции ЦНС (относительно более низкие). Положительные микробиологические посевы с большей вероятностью наблюдались при уросепсисе (37.4%), а с меньшей вероятностью - при инфекциях респираторного тракта (11.5%). Касательно терапии в течение первых 24 часов после поступления в ОИТ — инфекции ЦНС чаще требовали проведения механической вентиляции, но более редко требовали применения вазопрессоров, что может указывать на то, что данный источник инфекции имеет свои специфические клинические отличия.
Общая летальность на 30 день после поступления в ОИТ была существенно выше при инфекциях респираторного тракта, абдоминальных инфекциях, инфекциях кожи и сердечно-сосудистой системы, при неизвестном источнике инфекции и при смешанной инфекции по сравнению с инфекциями мочевыводящего тракта, ЦНС и другими инфекциями (p = 0.002; Таблица 1). Поправка на факторы, которые могли бы изменить выживаемость, лишь незначительно изменила частоту 30-дневной летальности в разных группах, исключая инфекции ЦНС (более высокая скорректированная летальность), что видимо, связано с относительно более низкой тяжестью заболевания (Рис. 1). В таблице 2 показаны нескорректированное и скорректированное отношение шансов 30-дневной летальности для попарных сравнений шести известных источников инфекции (eTable 5 с включением неизвестного, другого или смешанного источника). Смертность к первому году была выше при смешанном и неизвестном источнике инфекции, при этом смертность при сердечно-сосудистом источнике инфекции была выше других известных источников (Рис. 2 S).
Биомаркеры иммунного ответа (ответ хозяина) в плазме крови
Биомаркеры, указывающие на пути иммунного ответа, что вовлечены в патогенез сепсиса, измерялись на момент поступления в ОИТ в подгруппе пациентов, включенных в исследование в первые 2.5 года (n = 621, 30.8%). Клинические характеристики этой подгруппы пациентов были сопоставимы со всей когортой (Таб. 1). На Рис.2 показаны уровни биомаркеров на момент поступления в ОИТ пациентов с разными локализациями источников инфекции в трех патофизиологических доменах — системное воспаление, активация и дисфункция эндотелиальных клеток, активация коагуляции. Попарное нескорректированное сравнение между источниками инфекции показано в дополнительных электронных материалах (eTable 6). Помимо общего иммунного ответа, наблюдались различия среди источников инфекции. Сравнение двух самых распространённых источников, — респираторных тракт и брюшная полость, — показало наличие тяжелых аномалий иммунного ответа при абдоминальном сепсисе среди всех трех патофизиологических доменов. Среди всех групп наименьшие аберрации иммунного ответа были выявлены в случае локализации источника инфекции в ЦНС. Наибольшие значения маркеров системного воспаления были показаны при абдоминальной и кожной инфекции. Маркеры активации эндотелиальных клеток были во многом схожи среди всех локализаций источников инфекции, исключая ЦНС (низкие уровни), но при этом потеря целостности сосудистой стенки, что отображает увеличение соотношения ангиопоэтин-2/ангиопоэтин-1, была наиболее выражена при инфекциях мочевыводящего тракта, при кардиоваскулярной и кожной инфекции. Наибольшая активация системы коагуляции наблюдалась при инфекциях мочевыводящего тракта и абдоминальной инфекции, на что указывали низкие уровни натуральных антикоагулянтов, протеина С и антитромбина, и высокие уровни D-димера, как, впрочем, и удлинение протромбинового времени (ПТ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Похожие результаты между источниками были получены после корректировки на вмешивающие факторы (смотри Fig. 2; eTable 7 в дополнительных электронных материалах).
Анализ транскриптома лейкоцитов цельной крови
Более глубокое понимание иммунного ответа на инфекцию в зависимости от локализации источника инфекции было получено путем изучения транскриптома лейкоцитов цельной крови у подгруппы пациентов с сепсисом, включенных в исследование в первые 1.5 года от начала исследования (N = 335, 16.7%). Эта подгруппа также была сопоставима с общей когортой (eTable 8, электронный дополнительный материал). В первую очередь, мы сравнили транскриптомы при каждом источнике инфекции с транскриптомами здоровых субъектов (N = 42) и увидели сильные изменения независимо от локализации источника инфекции (Figure S3, дополнительный электронный материал). Общими для всех источников инфекции стали дифференциально экспрессируемые гены (differentially expressed genes [DEGs]), общее количество которых достигало 4,126 (20.6% от всех измеренных генов) (Рис. 3А). И такое количество в значительной степени отличалось от такового у здоровых субъектов, что также было показано в более ранних исследованиях (Рис. 3С) [18].
Такое большое количество DEGs было уникальным для определенных локализаций источников инфекции (Рис. 3А): 1188 DEGs было уникальным для кардиоваскулярного источника, 1087 было уникальным для ЦНС, 660 — для кожи и 182 — для абдоминальной инфекции. Следует отметить, что не было выявлено такой уникальности для инфекций мочевыводящего тракта и для респираторных инфекций. Попарный анализ показал наибольшее перекрытие в транскриптомном ответе при абдоминальных и респираторных инфекциях (78% DEGs) в то время, как инфекции ЦНС и кардиоваскулярные инфекции существенно отличались (50% DEGs) (Рис. 3В). Далее мы сравнили транскриптомный ответ между разными локализациями источников инфекции с помощью анализа обогащенного сета генов для целевого определения патофизиологического пути (Рис. 3D). Мы заметили повышенную транскрипцию путей гемостаза при абдоминальной инфекции и при уросепсисе, которые еще и поддерживались дополнительными путями в виде «активации тромбоцитов и их агрегации». И наоборот, при оценке пути «цитокиновые сигналы иммунной системы» оказалось, что при абдоминальной инфекции ответ был несколько более приглушенным за счет сниженных сигналов со стороны интерферона. Для путей «врожденной иммунной системы» был характерен высокий ответ при абдоминальной инфекции и при инфекциях кожи, а приглушенность ответа была характерна для респираторной и кардиоваскулярной инфекции и инфекции мочевыводящего тракта, что определялось «дегрануляцией нейтрофилов». Что же касается адаптивной иммунной системы, транскриптомный ответ был повышен при абдоминальной инфекции, инфекциях ЦНС и кожи по сравнению с респираторной инфекцией. Регуляция путей метаболизма была относительно снижена при респираторной инфекции, но при абдоминальной инфекции и инфекции кожи наблюдалась повышенная регуляция, и такая разница обеспечивалась за счет «цикла трикарбоновых кислот и дыхательной цепи переноса электронов».
Обсуждение
Подавляющее большинство случаев развития сепсиса возникает при наличии определенного источника инфекции, а локализация источника инфекции может частично объяснить гетерогенность сепсиса. Тем не менее, в большинстве исследований сепсиса, в которых изучаются стратегии, направленные на иммунный ответ, локализация источника инфекции не учитывается. Главной целью нашего исследования стало определение разнообразия девиаций системного иммунного ответа у пациентов с сепсисом в зависимости от локализации источника инфекции. В этой проспективной когорте критически больных пациентов с сепсисом была проведена категоризация анатомической локализации источника на основании специфических критериев и ретроспективного, «case-by-case» обзора «чистого» источника, что исключало ко-инфекцию или смешанную инфекцию при множестве источников инфекции [17]. С помощью измерения уровней 16 биомаркеров иммунного ответа, обеспечивающих глубокий и более пристальный взгляд на патофизиологические механизмы, вовлеченные в развитие сепсиса, при одновременном анализе транскриптома лейкоцитов цельной крови, мы показали, что специфический источник инфекции является триггером разнообразия аберраций ключевых путей ответа иммунной системы.
Ранее опубликованные исследования уже сообщали о наличии связи между источником инфекции и летальностью от сепсиса [5–8, 10, 16, 23]. Так же, как и в нашей когорте, в этих исследованиях — в случае, если они проведены в смешанных ОИТ — задокументировано, что респираторный тракт является основным источником инфекции, после которого следует брюшная полость [5—7]. Летальность у пациентов с сепсисом, специфичная к источнику инфекции, о которой сообщается здесь, была выявлена в более ранних публикациях, к примеру, несколько исследований показали более высокую летальность тогда, когда источником инфекции служила пневмония, и относительно более низкую летальность тогда, когда источником инфекции был мочевыводящий тракт [5, 6]. Исследование, в которое были вовлечены 7974 пациента ОИТ, показало, что летальность при абдоминальном сепсисе варьирует между диагнозами, к примеру, при сепсисе, источником которого стала ишемия кишечника, прогноз для пациента крайне неблагоприятный, а при сепсисе на фоне холангита летальность остается относительно невысокой [8]. Большинство пациентов с абдоминальным сепсисом в нашей когорте страдали от перитонита с последующей перфорацией кишечника, а в вышеупомянутом исследовании госпитальная летальность не различалась между пациентами с респираторными инфекциями и теми, у которых была перфорация полого органа [8], что лежит в одной плоскости с нашими результатами, когда не-скорректированная 30-дневная летальность между пациентами с респираторными и абдоминальным источниками инфекции практически не различалась. В случае, когда источник инфекции известен, 30-дневная летальность была намного хуже при кардиоваскулярном источнике инфекции, что также согласуется с данными ранее проведенного исследования [16]. В нашей когорте различия в летальности, связанные с источником инфекции, даже после корректировки на вмешивающие факторы остались практически неизменными, что подтверждает более ранние результаты, показывающие наличие независимой ассоциации между летальностью и первичной локализации источника инфекции [5, 6, 8].
Аберрации ключевых путей иммунного ответа, вовлеченных в патогенез сепсиса, различаются в зависимости от источника инфекции, а после корректировки на факторы, что могли бы оказать свое влияние — на направление и/или степень —иммунного ответа, можно предположить, что они определяют степень выраженности системной реакции на инфекцию. И отсюда, более выраженный провоспалительный ответ при абдоминальной или кожной инфекции может быть связан с большей частотой развития шока в этих группах, но это не может полностью объяснить различия в иммунном ответе между источниками инфекции. Уровни циркулирующего противовоспалительного цитокина IL-10 выше при абдоминальном сепсисе в отличие от других источников инфекции, что указывает на более глубокие нарушения иммунного ответа, влекущее за собой как про-, так противовоспалительные реакции. Активация клеток эндотелия и потеря целостности сосудистой стенки были в основном похожи, хотя и более высокими в случаях источника инфекции в мочевыводящем тракте, инфекций кожи и кардиоваскулярной инфекции, исключая инфекции ЦНС. Два маркера активации клеток эндотелия, —sE-selectin и sICAM-1, — имели самые высокие уровни при инфекциях мочевыводящего тракта, что возможно связано с более высокой частотой встречаемости хронической почечной недостаточности и диабета у таких пациентов [24]. Активация системы коагуляции, что наиболее часто представлена при абдоминальном сепсисе, отражается увеличением уровня D-димера и снижением уровней факторов антикоагуляции — антитромбина и протеина С. И это наблюдение идет в полном согласии с результатами более ранних исследований, в которых сообщалось о том, что пациенты с абдоминальным сепсисом имели большую вероятность развития нарушений коагуляции по сравнению с пациентами с респираторной инфекцией (17.3% vs. 9.5% соответственно) [9]. Но здесь интересно то, что маркеры так называемой «сепсис-индуцированной коагулопатии» [25], а именно протромбиновое время и количество тромбоцитов, имели незначительные различия, если они имелись, между группами.
Наши знания об ассоциации между транскриптомами лейкоцитов цельной крови и источниками инфекции при сепсисе ограничены и в основном сфокусированы на разнице между респираторным и абдоминальным сепсисом [15, 26]. В нашей когорте попарное сравнение выявило уникальные, специфические для локализации источника инфекции DEGs. Абдоминальная и респираторная инфекция показали большое совпадение (76% DEGs), что согласовывается с результатами других исследований [15, 26]. Кардиоваскулярные инфекции и инфекции ЦНС существенно отличались (47% DEGs). Мы показали обогащение экспрессии генов, связанное с передачей сигналов интерфероном при респираторном сепсисе, что согласуется с результатами исследования, в котором участниками были пациенты с сепсисом, причиной которого стала либо внебольничная пневмония, либо фекальный перитонит [15]. Увеличение сигналов интерферона может быть вызвано преобладанием вирусных инфекций при респираторном сепсисе [27]. Регуляция путей, отражающие супрессию иммунной системы, включающие в себя рецепторы Т-клеток и большого комплекса гистосовместимости класс I и II, как правило при абдоминальной сепсисе была снижена, что может послужить основанием для селекции таких пациентов для проведения им иммуномодулирующей терапии.
Наше исследование имеет свои сильные и слабые стороны. Мы изучили большую проспективную когорту, в которой категории пациентов формировались согласно строгим критериям. Данные собирались несколько лет назад (2011—2013), а клинические руководства по менеджменту сепсиса (которым следовали оба института) в некоторых аспектах с тех пор изменились [28]. Терапевтические вмешательства и патогены, ставшие причиной сепсиса, различались между источниками инфекции, что может оказать свое влияние на характеристики иммунного ответа. Классификация источников инфекции по восьми категориям может быть чрезмерным упрощением. У нас была малая выборка по инфекциям ЦНС и кожи при проведении анализа транскриптомного иммунного ответа, что могло оказать влияние на значение р. Мы надежно скорректировали анализ характеристик пациентов, информацию, связанную с инфекцией и тяжесть течения заболевания между источниками инфекции разных локализаций. Тем не менее, систематическая ошибка может оставаться, что связано со вмешивающими факторами, которые не удалось измерить. Данные собирались из двух ОИТ, расположенных в Нидерландах, что ставит под вопрос возможность их генерализации. Транскриптомы лейкоцитов анализировались с помощью микроанализаторов, а не с помощью секвенирования РНК. Параметры иммунного ответа изучались только у пациентов с высокой вероятностью инфекции.
Выводы
Гетерогенность пациентов с сепсисом делает стратификацию на подгруппы, в которых будут более однородные патобиологические профили, трудно выполнимой задачей. Здесь мы показали, что после тщательной корректировки на вмешивающие факторы источник инфекции остается независимой составляющей, влияющей как на степень реакции иммунного ответа на инфекцию, так и на особенности этого ответа. Наши результаты обеспечивают дальнейшее понимание гетерогенности сепсиса и дают возможность предположить, что локализация источника инфекции должна учитываться при селекции пациентов в исследования, в которых тестированию будут подвергаться иммуномодулирующие препараты.
Список литературы:
1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M et al (2016) The Third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis‑3). JAMA 315(8):801–810. https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287
2. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR et al (2020) Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: analysis for the global burden of disease study. Lancet 395(10219):200–211. https://doi.org/10.1016/S0140‑6736(19)32989‑7
3. Angus DC, van der Poll T (2013) Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 369(21):2063. https://doi.org/10.1056/NEJMc1312359
4. Stanski NL, Wong HR (2020) Prognostic and predictive enrichment in sepsis. Nat Rev Nephrol 16(1):20–31. https://doi.org/10.1038/ s41581‑019‑0199‑3
5. Abe T, Ogura H, Kushimoto S, Shiraishi A, Sugiyama T, Deshpande GA et al (2019) Variations in infection sites and mortality rates among patients in intensive care units with severe sepsis and septic shock in Japan. J Intensive Care 7:28. https://doi.org/10.1186/s40560‑019‑0383‑3
6. Jeganathan N, Yau S, Ahuja N, Otu D, Stein B, Fogg L et al (2017) The characteristics and impact of source of infection on sepsis‑related ICU outcomes. J Crit Care 41:170–176. https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2017.05. 019
7. Klastrup V, Hvass AM, Mackenhauer J, Fuursted K, Schonheyder HC, Kirkegaard H et al (2016) Site of infection and mortality in patients with severe sepsis or septic shock. A cohort study of patients admitted to a Danish general intensive care unit. Infect Dis (Lond). 48(10):726–731. https://doi.org/10.3109/23744235.2016.1168938
8. Leligdowicz A, Dodek PM, Norena M, Wong H, Kumar A, Kumar A et al (2014) Association between source of infection and hospital mortality in patients who have septic shock. Am J Respir Crit Care Med 189(10):12041213. https://doi.org/10.1164/rccm.201310‑1875OC
9. Volakli E, Spies C, Michalopoulos A, Groeneveld AB, Sakr Y, Vincent JL (2010) Infections of respiratory or abdominal origin in ICU patients: what are the differences? Crit Care 14(2):R32. https://doi.org/10.1186/cc8909
10. Zahar JR, Timsit JF, Garrouste‑Orgeas M, Francais A, Vesin A, DescorpsDeclere A et al (2011) Outcomes in severe sepsis and patients with septic shock: pathogen species and infection sites are not associated with mortality. Crit Care Med 39(8):1886–1895. https://doi.org/10.1097/CCM. 0b013e31821b827c
11. Sinapidis D, Kosmas V, Vittoros V, Koutelidakis IM, Pantazi A, Stefos A et al (2018) Progression into sepsis: an individualized process varying by the interaction of comorbidities with the underlying infection. BMC Infect Dis 18(1):242. https://doi.org/10.1186/s12879‑018‑3156‑z
12. Gogos C, Kotsaki A, Pelekanou A, Giannikopoulos G, Vaki I, Maravitsa P et al (2010) Early alterations of the innate and adaptive immune statuses in sepsis according to the type of underlying infection. Crit Care 14(3):R96. https://doi.org/10.1186/cc9031
13. Pelekanou A, Tsangaris I, Kotsaki A, Karagianni V, Giamarellou H, Armaganidis A et al (2009) Decrease of CD4‑lymphocytes and apoptosis of CD14‑monocytes are characteristic alterations in sepsis caused by ventilator‑associated pneumonia: results from an observational study. Crit Care 13(6):R172. https://doi.org/10.1186/cc8148
14. Poukoulidou T, Spyridaki A, Mihailidou I, Kopterides P, Pistiki A, Alexiou Z et al (2011) TREM‑1 expression on neutrophils and monocytes of septic patients: relation to the underlying infection and the implicated pathogen. BMC Infect Dis 11:309. https://doi.org/10.1186/1471‑2334‑11‑309
15. Burnham KL, Davenport EE, Radhakrishnan J, Humburg P, Gordon AC, Hutton P et al (2017) Shared and distinct aspects of the sepsis transcriptomic response to fecal peritonitis and pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 196(3):328–339. https://doi.org/10.1164/rccm.201608‑1685OC
16. Stortz JA, Cox MC, Hawkins RB, Ghita GL, Brumback BA, Mohr AM et al (2020) Phenotypic heterogeneity by site of infection in surgical sepsis: a prospective longitudinal study. Crit Care 24(1):203. https://doi.org/10. 1186/s13054‑020‑02917‑3
17. Klein Klouwenberg PM, Ong DS, Bos LD, de Beer FM, van Hooijdonk RT, Huson MA et al (2013) Interobserver agreement of centers for disease control and prevention criteria for classifying infections in critically ill patients. Crit Care Med 41(10):2373–2378. https://doi.org/10.1097/CCM. 0b013e3182923712
18. van Vught LA, Klein Klouwenberg PM, Spitoni C, Scicluna BP, Wiewel MA, Horn J et al (2016) Incidence, risk factors, and attributable mortality of secondary infections in the intensive care unit after admission for sepsis. JAMA 315(14):1469–1479. https://doi.org/10.1001/jama.2016.2691
19. Scicluna BP, van Vught LA, Zwinderman AH, Wiewel MA, Davenport EE, Burnham KL et al (2017) Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study. Lancet Respir Med 5(10):816–826. https://doi.org/10.1016/S2213‑2600(17)30294‑1
20. Klein Klouwenberg PM, Cremer OL, van Vught LA, Ong DS, Frencken JF, Schultz MJ et al (2015) Likelihood of infection in patients with presumed sepsis at the time of intensive care unit admission: a cohort study. Crit Care 19:319. https://doi.org/10.1186/s13054‑015‑1035‑1
21. Cranendonk DR, van Vught LA, Wiewel MA, Cremer OL, Horn J, Bonten MJ et al (2017) Clinical characteristics and outcomes of patients with cellulitis requiring intensive care. JAMA Dermatol 153(6):578–582.
22. Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent JL (2020) Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care 24(1):287. https://doi.org/10. 1186/s13054‑020‑02993‑5
23. Motzkus CA, Luckmann R (2017) Does infection site matter? A systematic review of infection site mortality in sepsis. J Intensive Care Med 32(8):473–479. https://doi.org/10.1177/0885066615627778
24. Zonneveld R, Martinelli R, Shapiro NI, Kuijpers TW, Plotz FB, Carman CV (2014) Soluble adhesion molecules as markers for sepsis and the potential pathophysiological discrepancy in neonates, children and adults. Crit Care 18(2):204. https://doi.org/10.1186/cc13733
25. Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J (2017) New criteria for sepsis‑induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 7(9):e017046. https://doi.org/10.1136/bmjopen‑2017‑017046
26. Zador Z, Landry A, Balas M, Marshall JC, Cusimano MD (2020) Data driven analysis reveals shared transcriptome response, immune cell composition, and distinct mortality rates across differing etiologies of critical illness. Crit Care Med 48(3):338–343. https://doi.org/10.1097/CCM.00000 00000004128
27. Jain S, Self WH, Wunderink RG, Fakhran S, Balk R, Bramley AM et al (2015) Community‑acquired pneumonia requiring hospitalization among US Adults. N Engl J Med 373(5):415–427. https://doi.org/10.1056/NEJMo a1500245
28. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R et al (2017) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 43(3):304–377. https://doi.org/10.1007/s00134‑017‑4683‑6
Intensive Care Med