ОПУБЛИКОВАНА ОБНОВЛЕННАЯ ВЕРСИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ СЕПСИС (У ВЗРОСЛЫХ) - ВЕРСИЯ ОТ 20 ДЕКАБРЯ 2023
		Array
(
    [NAME] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности 
    [~NAME] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности 
    [PREVIEW_PICTURE] => Array
        (
            [ID] => 4187
            [TIMESTAMP_X] => 16.08.2022 22:41:50
            [MODULE_ID] => iblock
            [HEIGHT] => 288
            [WIDTH] => 432
            [FILE_SIZE] => 55323
            [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
            [SUBDIR] => iblock/73b
            [FILE_NAME] => 171121.jpg
            [ORIGINAL_NAME] => 171121.jpg
            [DESCRIPTION] => 
            [HANDLER_ID] => 
            [EXTERNAL_ID] => df5347932a0f3d25c61bfac7626863a4
            [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
            [META] => 
            [SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg
            [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg
            [SAFE_SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg
            [ALT] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности 
            [TITLE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности 
        )

    [~PREVIEW_PICTURE] => 4187
    [DETAIL_TEXT] => 

Martín‑Fernández et al. Critical Care (2022) 26:4

Исследование

Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности

Перевод оригинальной статьи «Hyperoxemia in postsurgical sepsis/septic shock patients is associated with reduced mortality»

Авторы: Marta Martín‑Fernández, María Heredia‑Rodríguez, Irene González‑Jiménez, Mario Lorenzo‑López, Estefanía Gómez‑Pesquera, Rodrigo Poves‑Álvarez, F. Javier Álvarez, Pablo Jorge‑Monjas, Juan Beltrán‑DeHeredia, Eduardo Gutiérrez‑Abejón, Francisco Herrera‑Gómez, Gabriella Guzzo, Esther Gómez‑Sánchez, Álvaro Tamayo‑Velasco, Rocío Aller, Paolo Pelosi, Jesús Villar, Eduardo Tamayo

Department of Medicine, Toxicology and Dermatology, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

BioCritic, Group for Biomedical Research in Critical Care Medicine, Valladolid, Spain.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Pharmacology, University of Valladolid, Valladolid, Spain. Department of Surgery, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

Transplantation Center, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.

Department of Hematology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Gastroenterology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics, University of Genoa, Genoa, Italy.

IRCCS for Oncology and Neurosciences, San Martino Policlinico Hospital, Genoa, Italy.

CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Research Unit, Hospital Universitario Dr. Negrín, Barranco de la Ballena s/n, 4th FloorSouth Wing, 35019 Las Palmas de Gran Canaria, Spain.

Li Ka Shing Knowledge Institute at St. Michaels Hospital, Toronto, ON, Canada.

Keywords: Hyperoxemia, Outcome, Sepsis, Septic Shock, Surgical patients, Infection

Ключевые слова: гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция

Введение

Сепсис и септический шок остаются ведущей причиной смерти хирургических пациентов [1]. Установлено, что до одной трети всех случаев сепсиса приходится на хирургических пациентов [2]. Каждый год в США сепсис диагностируется у более чем 1.7 миллионов человек [3], что приводит к смерти 270 000 человек [4], при этом госпитали несут существенные финансовые затраты [5]. В Испании частота сепсиса и связанная с ним летальность увеличилась с 200 случаев/56 смертей на 100 000 населения в 2000 году до 480 случаев/830 смертей на 100 000 населения в 2013 году [6].

Пациенты с септическим шоком, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), потребляют ресурсы здравоохранения и требуют раннего менеджмента и лечения [7]. В патофизиологии шока существует дисбаланс между доставкой кислорода и его потреблением [8]. Тем самым, одним из краеугольных камней в лечении сепсиса является оксигенотерапия. Но при этом надлежащий режим оксигенотерапии остается неизвестным, а клиническое руководство «the Surviving Sepsis Campaign» не предоставляет формальных рекомендаций по целевым значениям оксигенотерапии пациентам с сепсисом/септическим шоком [7]. С другой стороны, эффект от гипероксемии может быть положительным за счет усиления иммунного ответа пациента против внеклеточных патогенов за счет нейтрофилов [9]. Бактерицидная активность нейтрофилов опосредована уничтожением патогенов за счет окисления, ключевого механизма защиты от хирургических патогенов [10], но этот мощный бактерицидный механизм зависит от продукции супероксидных радикалов из молекулярного кислорода [11].

Несколько исследований показали, что оксигенотерапия с целью более высоких значений парциального давления кислорода в артериальной крови (РаО2) снижает не только частоту развития инфекций области хирургического вмешательства, но и летальность у пациентов в общей хирургии [11—13]. Недавний мета-анализ 17 рандомизированных клинических исследований (количество пациентов более 8000) пришел к выводу, что периоперационная гипероксия (FiO2 0.80) снижает риск инфекции области хирургического вмешательства в колоректальной хирургии [14]. Но результаты нескольких исследований, что были направлены на оценку гипероксемии при сепсисе, не показали каких-либо значимых результатов [14—17]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» нашел, что гипероксемия может быть связана с увеличением 90-дневной летальности [16], а апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX» показал, что консервативная оксигенотерапия приводит к увеличению 90-дневной летальности у пациентов с сепсисом [17].

Следует признать, что ввиду скудости клинических доказательств эффективности, обсуждение вопроса эффективности оксигенотерапии при сепсисе находится в самом начале своего пути. В этом исследовании мы провели предварительный апостериорный анализ с целью оценки эффектов от консервативной оксигенотерапии против стандартной оксигенотерапии в первые 48 часов от начала клинических проявлений сепсиса/септического шока на 90-дневную летальность. Полученная нами информация позволит как проверить гипотезу о том, что гипероксемия может улучшить клинические исходы у пациентов с сепсисом/септическим шоком при ее сравнении с консервативной оксигенотерапией, так и помочь в проведении будущих клинических исследований.

Методы

Популяция пациентов

Это был вторичный анализ проспективной когорты, состоящей из 454 взрослых пациентов (≥ 18 лет), которым проводились оперативные вмешательства (общая хирургия) и которые поступили в хирургическое ОИТ Hospital Clínico Universitario, Valladolid, Испания (мощность госпиталя 700 коек), в период с декабря 2006 по февраль 2017 года с диагнозом сепсис или септический шок согласно определениям SEPSIS-3 и которым требовалось проведение механической вентиляции легких [18]. Пациенты, которые отвечали клиническим критериям сепсиса/септического шока, но у которых данные микробиологического посева были отрицательными, из исследования исключались. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом по клиническим исследованиям Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Испания (approval No. PI 20-2070). Это исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством Испании по проведению клинических исследований и полностью отвечало стандартам Хельсинской декларации. Информированное согласие было получено либо от пациентов, либо от их родственников, либо от официальных представителей до момента включения пациентов в исследование.

Мы стратифицировали пациентов в две группы согласно показателю РаО2 на день диагностики сепсиса или септического шока, при этом РаО2 поддерживался в течение 48 часов на следующих уровнях: (1) в группе «гипероксемия» целевое значение РаО2 > 100 мм Hg; (2) в группе «нормоксемия» целевое значение РаО2 ≤ 100 мм Hg [19].  

Лечение пациентов проводилось согласно текущим клиническим руководствам для общего менеджмента критических заболеваний [18] (дополнительный файл 1), что включало в себя: (1) раннюю идентификацию причинного микроорганизма; (2) оптимизацию выбора антибиотика для внутривенного введения и его своевременное/надлежащее введение согласно антибиотикограммы; (3) индивидуализированную интенсивную инфузионную терапию и введение вазопрессоров с целью поддержания систолического артериального давления ≥ 90 мм Hg или среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg; (4) поддержание гемоглобина в пределах 7.0 —10.0 г/л, согласно общему клиническому состоянию пациента [7]. Выбор лекарственного препарата для седации и анальгезии, выбор модальности менеджмента гемодинамики и выбор времени для установки трахеостомы оставались на усмотрение лечащего врача. Отлучение от вентилятора начиналось тогда, когда лечащий врач считал это клинически оправданным. Гастропротекция проводилась рутинно с помощью омепразола (20 мг в/в) в первые 24 часа нахождения пациента в ОИТ.    

Сбор данных и последующее наблюдение

Во время периода исследования пациентам, поступившим в ОИТ, проводился ежедневный скрининг для идентификации тех пациентов, что отвечали критериям включения, и для раннего распознавания клинических проявлений сепсиса/септического шока. Мы использовали специфическую стандартизированную форму для сбора демографических и клинических данных, включая сюда данные гематологического, биохимического, радиологического, микробиологического исследований, а также уровни биомаркеров и все это делалось в первые 24 часа после диагностики сепсиса/септического шока. Тяжесть заболевания оценивалась с помощью шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) [20] и шкалы APACHE II [21]. Диагноз сепсиса/септического шока устанавливался согласно критериям SEPSIS-3 [18]. Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию. Органная дисфункция была представлена увеличением баллов по шкале SOFA ≥ 2. Септический шок, как разновидность сепсиса, диагностировался в случае применения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg и при уровне сывороточного лактата> 2 ммоль/л при отсутствии клинических признаков гиповолемии. Мы следовали критериям «the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)» [22] при установлении диагноза нозокомиальной инфекции во время нахождения пациента в ОИТ (дополнительный файл 1). Мы проверяли то, что пациенты до хирургического вмешательства на имели какой-либо инфекции и то, что все пациенты с сепсисом имели подтвержденный источник инфекции.

Клинические конечные точки и статистический анализ

Первичной конечной точкой для обеих групп пациентов стала 90-дневная летальность после установления диагноза сепсис/септический шок. Вторичными конечными точками стали длительность нахождения пациента в ОИТ и время до экстубации.

Расчёт размера выборки основывался на процентном соотношении хирургических пациентов с РаО2 выше или ниже 100 мм Hg в соответствии с методологией. Предполагая 90-дневную летальность в 25% и 40% соответственно, альфа-риск 5%, мощность 80% при двустороннем контрастировании и оценивая коэффициент потерь в 30%, был оценен размер выборки в 216 субъектов в каждой группе. Различия между группами оценивались с помощью теста χ 2 для категориальных переменных и теста Манн-Уитни U для непрерывных переменных. Мы анализировали возможность летального исхода на 90-день после установки диагноза сепсис в обеих группах, используя для этого кривые Каплан-Мейера и тест Mantel–Haenszel. Для изучения кривой «доза-ответ» была построена кривая взаимосвязи между РаО2 и летальностью [23]. Для статистической достоверности мы определили двустороннее значение р <0.05. Возможные ассоциации между уровнями РаО2 и 90-дневной летальностью изучались с помощью многовариативного анализа логистической регрессии. Потенциальные вмешивающие факторы для логистической регрессии описаны в таблице 1. Те переменные, которые в одномерном регрессионном анализе давали значение р <0,1, были включены в многомерный анализ в качестве корректирующих переменных. Субанализ по этой методологии был проведен за исключением пациентов с тяжелой гипоксемией (PaO2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование. Мы рассчитали оптимальную операционную точку (ООТ) многомерной регрессионной модели, представляющую собой значение, при котором точка на кривой имеет минимальное расстояние до верхнего левого угла (где чувствительность = 1 и специфичность = 1). По теореме Пифагора это расстояние равно: Оптимальная операционная точка (ООТ) 2 = √ ( 1 − чувствительность )2 + ( 1 − специфичность )2 . Все данные были проанализированы с помощью the IBM SPSS 22.0 software (SPSS, Chicago, IL) и R version 3.0.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

На момент включения в исследование 238 пациентов имели РаО2 ≤ 100 мм Hg и 216 пациентов имели PaO2> 100 мм Hg. Исходные характеристики пациентов показаны в Таб. 1. Мы нашли, что пациенты из группы РаО2 ≤ 100 мм Hg имели большую органную дисфункцию (шкала SOFA 9 [3] vs. 7 [5], p <0.001) и у них преобладал септический шок (84.0% [200] vs. 67.1% [145], p <0.001). Также, у этих пациентов с РаО2 ≤ 100 мм Hg были характерны высокие значения С-реактивного белка (250.55 [176.50] vs. 232 [155.40], p = 0.039) (мг/л) и оценки по шкале APACHE II (16 [7] vs. 14 [7], p < 0.001).

Пациенты с РаО2 > 100 мм Hg имели меньшую 90-дневную летальность (25.5% [55] vs. 37.0% [88], p = 0.008), меньшее время нахождения в ОИТ (5 [9] vs. 8 [13] days, p < 0.001) и меньшую длительность механической вентиляции легких (1 [4] vs. 2 [8] days, p < 0.001). При оценке 90-дневной летальности пациенты с РаО2> 100 мм Hg умирали на 7.8 дней позже (среднее время выживаемости 63.3 vs 71.1 дней) (p = 0.009) (Рис. 1). РаО2 > 100 мм Hg ассоциировалась с большей вероятностью 90-дневной выживаемости (OR 0.61, 95% CI 0.39–0.95, p = 0.029) и эта ассоциация не зависела от возраста, наличия хронической почечной недостаточности, уровня прокальцитонина или от оценки по шкале APACHE II свыше 19 баллов (Таблица 2). Более низкое значение РаО2 имело более высокий риск смерти на 90 день (Рис. 2).

Пациенты с РаО2 более 100 мм Hg меньше проводили время в ОИТ (среднее значение (7.7 vs 10.6 дней) при оценке 28-дневного койко-дня в ОИТ ((p = 0.001) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Пациенты с РаО2 свыше 100 мм Hg были экстубированы на 1.7 день раньше (среднее значение 4.0 vs 5.7) при оценке периода интубации трахеи (p = 0.022) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Оптимальная операционная точка (ООТ) многовариантного анализа имела чувствительность в 63.4% и специфичность в 68.9% при прогнозировании летальности. Пациенты, чьи показатели превышали ООТ, умерли на 22 дня ранее среднего (среднее время выживаемости 75.9 vs 54.2 дней) (дополнительный файл 1: Рис. S2). Эти результаты были подтверждены после дальнейшего субанализа, когда были исключены пациенты с тяжелой гипоксемией (РаО2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование (дополнительный файл 1; Таблица S1, Рис. S3 и S4).

Обсуждение

В настоящем исследовании 454 пациентов с сепсисом/септическим шоком значение РаО2 более 100 мм Hg во время первых 48 часов после хирургического вмешательства ассоциировалось со снижением риска 90-дневной летальности, снижением времени нахождения пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации. Наши результаты имеют важное клиническое значение в контексте снижения общей летальности пациентов, у которых в послеоперационном периоде развился сепсис/септический шок.

Как гипероксемия, так и гипоксемия ассоциируются с увеличением летальности пациентов, которым проводится механическая вентиляция легких [24—27]. Недавний мета-анализ пациентов с критическими состояниями предположил снижение общей летальности при использовании консервативной оксигенотерапии [медиана исходного значения SpO2 96.7% (range 93.4–98.0%; IQR 95.0–97.0)] по сравнению с либеральной оксигенотерапией [медиана исходного значения SpO2 96.4% (range 94.0–99.0%; IQR 95.8–97.8)] [28]. Однако, в разных субпопуляциях пациентов с критическими заболеваниями доказательства вышесказанному менее убедительны, так что оптимальная стратегия оксигенотерапии все еще остается неизвестной. И здесь необходимо отметить тот факт, что пороговые значения кислорода от исследования к исследованию различны и произвольны [29]. При кардиальной ишемии или инсульте недавние клинические руководства имеют строгие рекомендации против использования оксигенотерапии у пациентов без гипоксемии [периферическая сатурация кислородом (SpO2) ≥ 93% [30]. Сообщалось о наличии связи между выраженной гипероксемией (РаО2 более 300 мм Hg) [31] и увеличением летальности тогда, когда функция легких была относительно сохранена по сравнению как с гипоксемией (РаО2 менее 60 мм Hg), так и нормоксемией (РаО2 60—300 мм Hg), как это бывает после внезапной остановки сердечной деятельности [31—34], при инсульте [35], при черепно-мозговой травме [36–38]. Helmerhorst et al. [39] в своем мета-анализе, включившим в себя разные подгруппы критически больных пациентов, нашли, что гипероксия [при использовании порогового значения кислорода 300 мм Hg (85—487 мм Hg)] была связана с неблагоприятными госпитальными исходами. С другой стороны находится исследование Vaahersalo et al. [40], в котором описывается улучшение долгосрочных исходов при средней гипероксии (РаО2 128—237 мм Hg) у пациентов после внезапной остановки сердечной деятельности, что, однако, не нашло своего подтверждения в других исследованиях, которые показали отсутствие разницы в уровнях биомаркеров повреждения головного мозга при сравнении уровней РаО2 75—113 мм Hg с РаО2 150—188 мм Hg [41, 42]. Есть ли связь между гипероксемией и клиническими исходами при сепсисе/септическом шоке, также остается неизвестной [43—46]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» показал, что гипероксия (FiO2=1.0) в сравнении с нормоксией (установка FiO2 для достижения целевого значения оксигенации артериальной крови 88—95%) может иметь связь с увеличением 90-дневной летальности [16]. В то же время, недавнее исследование, в котором изучались эффекты гипероксемии (РаО2 более 120 мм Hg) против нормоксемии (РаО2 70—120 мм Hg) на летальность, не нашло какого-либо влияния на летальность пациентов ОИТ с септическим шоком, которым проводилась механическая вентиляция легких [15]. В исследовании «the ICU-ROX» [45] консервативная оксигенотерапия [с целевым значением сатурации при пульсоксиметрии (SpO2) 90—97%] не показала существенной разницы при сравнении с либеральной оксигенотерапией (при которой нет установленной верхней границы SpO2) в терминах «свободные от вентилятора дни» и «летальность на 90 и 120 дни». И эти результаты находятся в полной противоположности с результатами другого исследования, в котором консервативная оксигенотерапия (РаО2 70—100 мм Hg) ассоциировалась со снижением смертей при сравнении с контрольной группой (РаО2 до 150 мм Hg). Но все же, апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX study» показал, что более высокие значения РаО2 при лечении пациентов с сепсисом/септическим шоком связаны со снижением 90-дневной летальности, что находится в соответствии с результатами нашего исследования, когда консервативная оксигенотерапия может принести вред пациенту [17]. В дополнение, исследование « LOCO-2», что было проведено у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не показало разницы в летальности на 28 день при использовании консервативной оксигенотерапии (РаО2 55—70 мм Hg; SpO2 88—92%) против либеральной оксигенотерапии (РаО2 90—105 мм Hg; SpO2 ≥ 96%) [47]. Gelissen et al. [48] сообщили, что среди критически больных пациентов с двумя и более критериями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS), лечение с низкими нормальными целями РаО2 (60—90 мм Hg) при сравнении с высокими нормальными целями РаО2 (105—135 мм Hg) не приводит к снижению органной дисфункции. Zhang et al. [49] сообщили, что как высокие значения РаО2, так и низкие значения РаО2 ассоциированы с увеличением риска летальности.

Мы также нашли снижение длительности госпитализации в ОИТ и снижение времени до экстубации у пациентов с сепсисом/септическим шоком при РаО2 свыше 100 мм Hg. В противоположность нашим результатам, Yamamoto et al. [50] наши связь между гипероксемией и более длительным нахождением пациента в ОИТ и увеличением времени до экстубации. Но здесь надо отметить, что они включили в свое исследование пациентов с травмой, а гипероксемия определялась как РаО2 ≥ 300 мм Hg. Six et al. [51] не нашли связи между гипероксемией (SpO2 ≥ 98%) и длительностью нахождения пациента в ОИТ и временем до экстубации у критически больных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, но здесь определение гипероксемии было основано на произвольном пороговом значении, а размер выборки был маломощным. В соответствии с нашими результатами, несколько исследований сообщили о потенциальной роли дополнительной поставки кислорода в периоперационном периоде для снижения частоты развития инфекций области хирургического вмешательства в послеоперационном периоде [11-13].   

Результаты практически всех исследований находятся в противоречии, что можно объяснить гетерогенностью групп пациентов и различными пороговыми значениями кислорода. Большинство исследований включало пациентов с сепсисом, у которых не было положительных микробиологических посевов. К тому же авторы этих исследований не сообщали о том, действительно ли антибиотики назначались согласно антибиотикограммы и не указывали на длительность применения антибактериальной терапии. Важной частью антибиотикотерапии являются более короткие курсы антибиотиков, что ассоциируется с лучшими исходами [52—56]. Оптимальная длительность антибиотикотерапии при сепсисе/септическом шоке зависит от нескольких факторов [57, 58]. Клинические руководства по терапии сепсиса рекомендуют длительность антибиотикотерапии не более 3-х дней. Становится понятным, что для своей эффективности комбинация кислорода, функции нейтрофилов и антибиотиков не должна длиться более 48—72 часов. Дисфункция нейтрофилов и низкий уровень парциального давления кислорода в тканях (PsqO2) могут объяснить неэффективность лечения антибиотиками. Нейтрофилы являются эффекторными клетками врожденной иммунной системы, основная роль которых заключается в клиренсе внеклеточных патогенов, что опосредованно окислительным уничтожением патогенов [9, 10]. Уничтожение патогенов с помощью окисления является наиболее важным механизмом защиты против хирургических патогенов и зависит от парциального давления кислорода в контаминированных тканях [11]. Высокие уровни РаО2 увеличивают парциальное давление кислорода в тканях [59]. Таким образом, риск инфицирования находится в обратной зависимости от парциального давления кислорода в тканях [59]. Более того, наличие высокого РаО2 увеличивает продукцию супероксидов нейтрофилами, что потенциально ведет к уничтожению патогенов врожденной иммунной системой (дополнительный файл 1; Рис. S5) [17]. При сепсисе доставка кислорода в ткани у части пациентов может быть нарушена, тем самым наделяя либеральную поставку кислорода большей ценностью. Таки образом, использование высокого РаО2 может напрямую снижать последствия инфицирования путем ускорения окислительного уничтожения бактерий, а непрямым способом влиять на ре-эпитилизацию хирургической раны, на ангиогенез сосудов, на синтез коллагена тканей, что все вместе способствует лучшему заживлению хирургической раны [17].   

Мы хорошо осведомлены о некоторых ограничениях нашего исследования. Во-первых, это был вторичный анализ уже проведенного проспективного исследования, которое было посвящено вопросам ранней идентификации пациентов с сепсисом/септическим шоком, но не было посвящено тестированию пороговых значений РаО2 и влиянию значений РаО2 на госпитальную летальность. Как результат, не изучались клиренс патогенов и разрешение инфекции по причине того, что дизайн исследования не предусматривал оценку эффектов кислорода. Во-вторых, в нашем исследовании мониторинг значений кислорода проводился только в первые 48 часов. В-третьих, наше исследование было проведено в одном центре, что требует валидации наших результатов в многоцентровом исследовании потенциальной роли уровня РаО2 в предупреждении летальности хирургических пациентов от инфекции.

Выводы

В общем и целом, оксигенация с уровнем РаО2 свыше 100 мм Hg была независимо связана со снижением 90-дневной летальности, снижением времени пребывания пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации у критических больных пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком. Наши результаты открывают новые возможности для разработки клинических исследований с целью оценки границ значений PaO2 у послеоперационных пациентов с тяжелыми инфекциями.

170122-1.png

170122-2.png

170122-3.png

170122-4.png

170122-5.png

Список литературы:

1. Angus DC, Linde‑Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29:1303–10.

2. Moore LJ, Moore FA, Todd SR, Jones SL, Turner KL, Bass BL. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg Chic Ill. 1960;2010(145):695–700.

3. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA Am Med Assoc. 2014;312:90–2.

4. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA Am Med Assoc. 2017;318:1241–9.

5. Arefian H, Heublein S, Scherag A, Brunkhorst FM, Younis MZ, Moerer O, et al. Hospital‑related cost of sepsis: a systematic review. J Infect. 2017;74:107–17.

6. Álvaro‑Meca A, Jiménez‑Sousa MA, Micheloud D, Sánchez‑Lopez A, Heredia‑Rodríguez M, Tamayo E, et al. Epidemiological trends of sepsis in the twenty‑first century (2000–2013): an analysis of incidence, mortality, and associated costs in Spain. Popul Health Metr. 2018;16:4.

7. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247.

8. Vincent J‑L, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013;369:1726–34.

9. Teng T‑S, Ji A‑L, Ji X‑Y, Li Y‑Z. Neutrophils and immunity: from bactericidal action to being conquered. J Immunol Res. 2017;2017:9671604.

10. Babior BM. Oxygen‑dependent microbial killing by phagocytes (first of two parts). N Engl J Med. 1978;298:659–68.

11. Greif R, Akça O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI. Outcomes research group. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgicalwound infection. N Engl J Med. 2000;342:161–7.

12. Brasel K, McRitchie D, Dellinger P, EBRS Group. Canadian Association of General Surgeons and American College of Surgeons Evidence Based Reviews in Surgery. 21: the risk of surgical site infection is reduced with perioperative oxygen. Can J Surg J Can Chir. 2007;50:214–6.

13. Belda FJ, Aguilera L, de la Asunción JG, Alberti J, Vicente R, Ferrándiz L, et al. Supplemental perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2035–42.

14. Stolmeijer R, ter Maaten JC, Zijlstra JG, Ligtenberg JJM. Oxygen therapy for sepsis patients in the emergency department: a little less? Eur J Emerg Med. 2014;21:233–5.

15. Popoff B, Besnier E, Dureuil B, Veber B, Clavier T. Effect of early hyperoxemia on mortality in mechanically ventilated septic shock patients according to Sepsis‑3 criteria: analysis of the MIMIC‑III database. Eur J Emerg Med. 2021;28:469–75.

16. Asfar P, Schortgen F, Boisramé‑Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two‑by‑two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5:180–90.

17. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two approaches to oxygen therapy (ICU‑ROX). Intensive Care Med. 2020;46:17–26.

18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis‑3). JAMA. 2016;315:801–10.

19. Madotto F, Rezoagli E, Pham T, Schmidt M, McNicholas B, Protti A, et al. Hyperoxemia and excess oxygen use in early acute respiratory distress syndrome: insights from the LUNG SAFE study. Crit Care. 2020;24:125.

20. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis‑related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the working group on sepsis‑related problems of the European society of intensive care medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10.

21. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818–29.

22. CDC/NHSN surveillance definitions for specific types of infections. 2021;30.

23. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, Abu‑Hanna A, de Keizer NF, de Jonge E. Associations of arterial carbon dioxide and arterial oxygen concentrations with hospital mortality after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care Lond Engl. 2015;19:348.

24. Flower L, Martin D. Management of hypoxaemia in the critically ill patient. Br J Hosp Med Lond Engl. 2005;2020(81):1–10.

25. SRLF Trial Group. Hypoxemia in the ICU: prevalence, treatment, and outcome. Ann Intensive Care. 2018;8:82.

26. Aggarwal NR, Brower RG, Hager DN, Thompson BT, Netzer G, Shanholtz C, et al. Oxygen exposure resulting in arterial oxygen tensions above the protocol goal was associated with worse clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2018;46:517–24.

27. de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, Joore H, de Lange D, van der Voort PHJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Lond Engl. 2008;12:R156.

28. Chu DK, Kim LH‑Y, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, et al.

Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta‑analysis. Lancet Lond Engl. 2018;391:1693–705.

29. Girardis M, Alhazzani W, Rasmussen BS. What’s new in oxygen therapy? Intensive Care Med. 2019;45:1009–11.

30. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH‑Y, Güell‑Rous M‑R, Alhazzani W, Soccal PM, et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;363:K4169.

31. Kilgannon JH, Jones AE, Shapiro NI, Angelos MG, Milcarek B, Hunter K, et al. Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in‑hospital mortality. JAMA. 2010;303:2165–71.

32. Elmer J, Scutella M, Pullalarevu R, Wang B, Vaghasia N, Trzeciak S, et al. The association between hyperoxia and patient outcomes after cardiac arrest: analysis of a high‑resolution database. Intensive Care Med. 2015;41:49–57.

33. Janz DR, Hollenbeck RD, Pollock JS, McPherson JA, Rice TW. Hyperoxia is associated with increased mortality in patients treated with mild therapeutic hypothermia after sudden cardiac arrest. Crit Care Med. 2012;40:3135–9.

34. Ni Y‑N, Wang Y‑M, Liang B‑M, Liang Z‑A. The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis. BMC Pulm Med. 2019;19:53.

35. Rincon F, Kang J, Maltenfort M, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, et al. Association between hyperoxia and mortality after stroke: a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2014;42:387–96.

36. Davis DP, Meade W, Sise MJ, Kennedy F, Simon F, Tominaga G, et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2009;26:2217–23.

37. Rincon F, Kang J, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, Jallo J. Significance of arterial hyperoxia and relationship with case fatality in traumatic brain injury: a multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:799–805.

38. Asher SR, Curry P, Sharma D, Wang J, O’Keefe GE, Daniel‑Johnson J, et al. Survival advantage and PaO 2 threshold in severe traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol. 2013;25:168–73.

39. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, de Jonge E. Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta‑analysis, and meta‑regression of cohort studies. Crit Care Med. 2015;43:1508–19.

40. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M, Kurola J, Tiainen M, Raj R, et al. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out‑of‑hospital cardiac arrest: associations with long‑term neurologic outcome. Crit Care Med. 2014;42:1463–70.

41. Jakkula P, Reinikainen M, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettilä V, et al.

Targeting two different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med. 2018;44:2112–21.

42. Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettilä V, Hästbacka J, et al. Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med. 2021;47:39–48.

43. Martin J, Mazer‑Amirshahi M, Pourmand A. The impact of hyperoxia in the critically ill patient: a review of the literature. Respir Care. 2020;65:1202–10.

44. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, et al. Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen‑ICU randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:1583–9.

45. ICU‑ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382:989–98.

46. Panwar R, Hardie M, Bellomo R, Barrot L, Eastwood GM, Young PJ, et al. Conservative versus liberal oxygenation targets for mechanically ventilated patients. A pilot multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:43–51.

47. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, et al. Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382:999–1008.

48. Gelissen H, de Grooth H‑J, Smulders Y, Wils E‑J, de Ruijter W, Vink R, et al. Effect of low‑normal vs high‑normal oxygenation targets on organ dysfunction in critically ill patients: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;326:940–8.

49. Zhang Z, Ji X. Quadratic function between arterial partial oxygen pressure and mortality risk in sepsis patients: an interaction with simplified acute physiology score. Sci Rep. 2016;6:35133.

50. Yamamoto R, Fujishima S, Sasaki J, Gando S, Saitoh D, Shiraishi A, et al. Hyperoxemia during resuscitation of trauma patients and increased intensive care unit length of stay: inverse probability of treatment weighting analysis. World J Emerg Surg WJES. 2021;16:19.

51. Six S, Rouzé A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, Preau S, et al. Impact of hyperoxemia on mortality in critically ill patients with ventilator‑associated pneumonia. Ann Transl Med. 2018;6:417.

52. Wald‑Dickler N, Spellberg B. Short‑course antibiotic therapy‑replacing constantine units with “shorter is better.” Clin Infect Dis. 2019;69:1476–9.

53. Spellberg B. The new antibiotic mantra‑"shorter is better". JAMA Intern Med. 2016;176:1254–5.

54. Fernandez‑Lazaro CI, Brown KA, Langford BJ, Daneman N, Garber G, Schwartz KL. Late‑career physicians prescribe longer courses of antibiotics. Clin Infect Dis. 2019;69:1467–75.

55. Royer S, DeMerle KM, Dickson RP, Prescott HC. Shorter versus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized patients: a systematic review and meta‑analysis. J Hosp Med. 2018;13:336–42.

56. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened courses of antibiotics for bacterial infections: a systematic review of randomized controlled trials. Pharmacotherapy. 2018;38:674–87.

57. Prescott HC, Iwashyna TJ. Improving sepsis treatment by embracing diagnostic uncertainty. Ann Am Thorac Soc. 2019;16:426–9.

58. Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for sepsis‑finding the equilibrium. JAMA. 2018;320:1433–4.

59. Bakri MH, Nagem H, Sessler DI, Mahboobi R, Dalton J, Akça O, et al. Transdermal oxygen does not improve sternal wound oxygenation in patients recovering from cardiac surgery. Anesth Analg. 2008;106:1619–26.

[~DETAIL_TEXT] =>

Martín‑Fernández et al. Critical Care (2022) 26:4

Исследование

Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности

Перевод оригинальной статьи «Hyperoxemia in postsurgical sepsis/septic shock patients is associated with reduced mortality»

Авторы: Marta Martín‑Fernández, María Heredia‑Rodríguez, Irene González‑Jiménez, Mario Lorenzo‑López, Estefanía Gómez‑Pesquera, Rodrigo Poves‑Álvarez, F. Javier Álvarez, Pablo Jorge‑Monjas, Juan Beltrán‑DeHeredia, Eduardo Gutiérrez‑Abejón, Francisco Herrera‑Gómez, Gabriella Guzzo, Esther Gómez‑Sánchez, Álvaro Tamayo‑Velasco, Rocío Aller, Paolo Pelosi, Jesús Villar, Eduardo Tamayo

Department of Medicine, Toxicology and Dermatology, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

BioCritic, Group for Biomedical Research in Critical Care Medicine, Valladolid, Spain.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Pharmacology, University of Valladolid, Valladolid, Spain. Department of Surgery, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

Transplantation Center, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.

Department of Hematology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Gastroenterology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics, University of Genoa, Genoa, Italy.

IRCCS for Oncology and Neurosciences, San Martino Policlinico Hospital, Genoa, Italy.

CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Research Unit, Hospital Universitario Dr. Negrín, Barranco de la Ballena s/n, 4th FloorSouth Wing, 35019 Las Palmas de Gran Canaria, Spain.

Li Ka Shing Knowledge Institute at St. Michaels Hospital, Toronto, ON, Canada.

Keywords: Hyperoxemia, Outcome, Sepsis, Septic Shock, Surgical patients, Infection

Ключевые слова: гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция

Введение

Сепсис и септический шок остаются ведущей причиной смерти хирургических пациентов [1]. Установлено, что до одной трети всех случаев сепсиса приходится на хирургических пациентов [2]. Каждый год в США сепсис диагностируется у более чем 1.7 миллионов человек [3], что приводит к смерти 270 000 человек [4], при этом госпитали несут существенные финансовые затраты [5]. В Испании частота сепсиса и связанная с ним летальность увеличилась с 200 случаев/56 смертей на 100 000 населения в 2000 году до 480 случаев/830 смертей на 100 000 населения в 2013 году [6].

Пациенты с септическим шоком, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), потребляют ресурсы здравоохранения и требуют раннего менеджмента и лечения [7]. В патофизиологии шока существует дисбаланс между доставкой кислорода и его потреблением [8]. Тем самым, одним из краеугольных камней в лечении сепсиса является оксигенотерапия. Но при этом надлежащий режим оксигенотерапии остается неизвестным, а клиническое руководство «the Surviving Sepsis Campaign» не предоставляет формальных рекомендаций по целевым значениям оксигенотерапии пациентам с сепсисом/септическим шоком [7]. С другой стороны, эффект от гипероксемии может быть положительным за счет усиления иммунного ответа пациента против внеклеточных патогенов за счет нейтрофилов [9]. Бактерицидная активность нейтрофилов опосредована уничтожением патогенов за счет окисления, ключевого механизма защиты от хирургических патогенов [10], но этот мощный бактерицидный механизм зависит от продукции супероксидных радикалов из молекулярного кислорода [11].

Несколько исследований показали, что оксигенотерапия с целью более высоких значений парциального давления кислорода в артериальной крови (РаО2) снижает не только частоту развития инфекций области хирургического вмешательства, но и летальность у пациентов в общей хирургии [11—13]. Недавний мета-анализ 17 рандомизированных клинических исследований (количество пациентов более 8000) пришел к выводу, что периоперационная гипероксия (FiO2 0.80) снижает риск инфекции области хирургического вмешательства в колоректальной хирургии [14]. Но результаты нескольких исследований, что были направлены на оценку гипероксемии при сепсисе, не показали каких-либо значимых результатов [14—17]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» нашел, что гипероксемия может быть связана с увеличением 90-дневной летальности [16], а апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX» показал, что консервативная оксигенотерапия приводит к увеличению 90-дневной летальности у пациентов с сепсисом [17].

Следует признать, что ввиду скудости клинических доказательств эффективности, обсуждение вопроса эффективности оксигенотерапии при сепсисе находится в самом начале своего пути. В этом исследовании мы провели предварительный апостериорный анализ с целью оценки эффектов от консервативной оксигенотерапии против стандартной оксигенотерапии в первые 48 часов от начала клинических проявлений сепсиса/септического шока на 90-дневную летальность. Полученная нами информация позволит как проверить гипотезу о том, что гипероксемия может улучшить клинические исходы у пациентов с сепсисом/септическим шоком при ее сравнении с консервативной оксигенотерапией, так и помочь в проведении будущих клинических исследований.

Методы

Популяция пациентов

Это был вторичный анализ проспективной когорты, состоящей из 454 взрослых пациентов (≥ 18 лет), которым проводились оперативные вмешательства (общая хирургия) и которые поступили в хирургическое ОИТ Hospital Clínico Universitario, Valladolid, Испания (мощность госпиталя 700 коек), в период с декабря 2006 по февраль 2017 года с диагнозом сепсис или септический шок согласно определениям SEPSIS-3 и которым требовалось проведение механической вентиляции легких [18]. Пациенты, которые отвечали клиническим критериям сепсиса/септического шока, но у которых данные микробиологического посева были отрицательными, из исследования исключались. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом по клиническим исследованиям Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Испания (approval No. PI 20-2070). Это исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством Испании по проведению клинических исследований и полностью отвечало стандартам Хельсинской декларации. Информированное согласие было получено либо от пациентов, либо от их родственников, либо от официальных представителей до момента включения пациентов в исследование.

Мы стратифицировали пациентов в две группы согласно показателю РаО2 на день диагностики сепсиса или септического шока, при этом РаО2 поддерживался в течение 48 часов на следующих уровнях: (1) в группе «гипероксемия» целевое значение РаО2 > 100 мм Hg; (2) в группе «нормоксемия» целевое значение РаО2 ≤ 100 мм Hg [19].  

Лечение пациентов проводилось согласно текущим клиническим руководствам для общего менеджмента критических заболеваний [18] (дополнительный файл 1), что включало в себя: (1) раннюю идентификацию причинного микроорганизма; (2) оптимизацию выбора антибиотика для внутривенного введения и его своевременное/надлежащее введение согласно антибиотикограммы; (3) индивидуализированную интенсивную инфузионную терапию и введение вазопрессоров с целью поддержания систолического артериального давления ≥ 90 мм Hg или среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg; (4) поддержание гемоглобина в пределах 7.0 —10.0 г/л, согласно общему клиническому состоянию пациента [7]. Выбор лекарственного препарата для седации и анальгезии, выбор модальности менеджмента гемодинамики и выбор времени для установки трахеостомы оставались на усмотрение лечащего врача. Отлучение от вентилятора начиналось тогда, когда лечащий врач считал это клинически оправданным. Гастропротекция проводилась рутинно с помощью омепразола (20 мг в/в) в первые 24 часа нахождения пациента в ОИТ.    

Сбор данных и последующее наблюдение

Во время периода исследования пациентам, поступившим в ОИТ, проводился ежедневный скрининг для идентификации тех пациентов, что отвечали критериям включения, и для раннего распознавания клинических проявлений сепсиса/септического шока. Мы использовали специфическую стандартизированную форму для сбора демографических и клинических данных, включая сюда данные гематологического, биохимического, радиологического, микробиологического исследований, а также уровни биомаркеров и все это делалось в первые 24 часа после диагностики сепсиса/септического шока. Тяжесть заболевания оценивалась с помощью шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) [20] и шкалы APACHE II [21]. Диагноз сепсиса/септического шока устанавливался согласно критериям SEPSIS-3 [18]. Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию. Органная дисфункция была представлена увеличением баллов по шкале SOFA ≥ 2. Септический шок, как разновидность сепсиса, диагностировался в случае применения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg и при уровне сывороточного лактата> 2 ммоль/л при отсутствии клинических признаков гиповолемии. Мы следовали критериям «the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)» [22] при установлении диагноза нозокомиальной инфекции во время нахождения пациента в ОИТ (дополнительный файл 1). Мы проверяли то, что пациенты до хирургического вмешательства на имели какой-либо инфекции и то, что все пациенты с сепсисом имели подтвержденный источник инфекции.

Клинические конечные точки и статистический анализ

Первичной конечной точкой для обеих групп пациентов стала 90-дневная летальность после установления диагноза сепсис/септический шок. Вторичными конечными точками стали длительность нахождения пациента в ОИТ и время до экстубации.

Расчёт размера выборки основывался на процентном соотношении хирургических пациентов с РаО2 выше или ниже 100 мм Hg в соответствии с методологией. Предполагая 90-дневную летальность в 25% и 40% соответственно, альфа-риск 5%, мощность 80% при двустороннем контрастировании и оценивая коэффициент потерь в 30%, был оценен размер выборки в 216 субъектов в каждой группе. Различия между группами оценивались с помощью теста χ 2 для категориальных переменных и теста Манн-Уитни U для непрерывных переменных. Мы анализировали возможность летального исхода на 90-день после установки диагноза сепсис в обеих группах, используя для этого кривые Каплан-Мейера и тест Mantel–Haenszel. Для изучения кривой «доза-ответ» была построена кривая взаимосвязи между РаО2 и летальностью [23]. Для статистической достоверности мы определили двустороннее значение р <0.05. Возможные ассоциации между уровнями РаО2 и 90-дневной летальностью изучались с помощью многовариативного анализа логистической регрессии. Потенциальные вмешивающие факторы для логистической регрессии описаны в таблице 1. Те переменные, которые в одномерном регрессионном анализе давали значение р <0,1, были включены в многомерный анализ в качестве корректирующих переменных. Субанализ по этой методологии был проведен за исключением пациентов с тяжелой гипоксемией (PaO2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование. Мы рассчитали оптимальную операционную точку (ООТ) многомерной регрессионной модели, представляющую собой значение, при котором точка на кривой имеет минимальное расстояние до верхнего левого угла (где чувствительность = 1 и специфичность = 1). По теореме Пифагора это расстояние равно: Оптимальная операционная точка (ООТ) 2 = √ ( 1 − чувствительность )2 + ( 1 − специфичность )2 . Все данные были проанализированы с помощью the IBM SPSS 22.0 software (SPSS, Chicago, IL) и R version 3.0.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

На момент включения в исследование 238 пациентов имели РаО2 ≤ 100 мм Hg и 216 пациентов имели PaO2> 100 мм Hg. Исходные характеристики пациентов показаны в Таб. 1. Мы нашли, что пациенты из группы РаО2 ≤ 100 мм Hg имели большую органную дисфункцию (шкала SOFA 9 [3] vs. 7 [5], p <0.001) и у них преобладал септический шок (84.0% [200] vs. 67.1% [145], p <0.001). Также, у этих пациентов с РаО2 ≤ 100 мм Hg были характерны высокие значения С-реактивного белка (250.55 [176.50] vs. 232 [155.40], p = 0.039) (мг/л) и оценки по шкале APACHE II (16 [7] vs. 14 [7], p < 0.001).

Пациенты с РаО2 > 100 мм Hg имели меньшую 90-дневную летальность (25.5% [55] vs. 37.0% [88], p = 0.008), меньшее время нахождения в ОИТ (5 [9] vs. 8 [13] days, p < 0.001) и меньшую длительность механической вентиляции легких (1 [4] vs. 2 [8] days, p < 0.001). При оценке 90-дневной летальности пациенты с РаО2> 100 мм Hg умирали на 7.8 дней позже (среднее время выживаемости 63.3 vs 71.1 дней) (p = 0.009) (Рис. 1). РаО2 > 100 мм Hg ассоциировалась с большей вероятностью 90-дневной выживаемости (OR 0.61, 95% CI 0.39–0.95, p = 0.029) и эта ассоциация не зависела от возраста, наличия хронической почечной недостаточности, уровня прокальцитонина или от оценки по шкале APACHE II свыше 19 баллов (Таблица 2). Более низкое значение РаО2 имело более высокий риск смерти на 90 день (Рис. 2).

Пациенты с РаО2 более 100 мм Hg меньше проводили время в ОИТ (среднее значение (7.7 vs 10.6 дней) при оценке 28-дневного койко-дня в ОИТ ((p = 0.001) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Пациенты с РаО2 свыше 100 мм Hg были экстубированы на 1.7 день раньше (среднее значение 4.0 vs 5.7) при оценке периода интубации трахеи (p = 0.022) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Оптимальная операционная точка (ООТ) многовариантного анализа имела чувствительность в 63.4% и специфичность в 68.9% при прогнозировании летальности. Пациенты, чьи показатели превышали ООТ, умерли на 22 дня ранее среднего (среднее время выживаемости 75.9 vs 54.2 дней) (дополнительный файл 1: Рис. S2). Эти результаты были подтверждены после дальнейшего субанализа, когда были исключены пациенты с тяжелой гипоксемией (РаО2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование (дополнительный файл 1; Таблица S1, Рис. S3 и S4).

Обсуждение

В настоящем исследовании 454 пациентов с сепсисом/септическим шоком значение РаО2 более 100 мм Hg во время первых 48 часов после хирургического вмешательства ассоциировалось со снижением риска 90-дневной летальности, снижением времени нахождения пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации. Наши результаты имеют важное клиническое значение в контексте снижения общей летальности пациентов, у которых в послеоперационном периоде развился сепсис/септический шок.

Как гипероксемия, так и гипоксемия ассоциируются с увеличением летальности пациентов, которым проводится механическая вентиляция легких [24—27]. Недавний мета-анализ пациентов с критическими состояниями предположил снижение общей летальности при использовании консервативной оксигенотерапии [медиана исходного значения SpO2 96.7% (range 93.4–98.0%; IQR 95.0–97.0)] по сравнению с либеральной оксигенотерапией [медиана исходного значения SpO2 96.4% (range 94.0–99.0%; IQR 95.8–97.8)] [28]. Однако, в разных субпопуляциях пациентов с критическими заболеваниями доказательства вышесказанному менее убедительны, так что оптимальная стратегия оксигенотерапии все еще остается неизвестной. И здесь необходимо отметить тот факт, что пороговые значения кислорода от исследования к исследованию различны и произвольны [29]. При кардиальной ишемии или инсульте недавние клинические руководства имеют строгие рекомендации против использования оксигенотерапии у пациентов без гипоксемии [периферическая сатурация кислородом (SpO2) ≥ 93% [30]. Сообщалось о наличии связи между выраженной гипероксемией (РаО2 более 300 мм Hg) [31] и увеличением летальности тогда, когда функция легких была относительно сохранена по сравнению как с гипоксемией (РаО2 менее 60 мм Hg), так и нормоксемией (РаО2 60—300 мм Hg), как это бывает после внезапной остановки сердечной деятельности [31—34], при инсульте [35], при черепно-мозговой травме [36–38]. Helmerhorst et al. [39] в своем мета-анализе, включившим в себя разные подгруппы критически больных пациентов, нашли, что гипероксия [при использовании порогового значения кислорода 300 мм Hg (85—487 мм Hg)] была связана с неблагоприятными госпитальными исходами. С другой стороны находится исследование Vaahersalo et al. [40], в котором описывается улучшение долгосрочных исходов при средней гипероксии (РаО2 128—237 мм Hg) у пациентов после внезапной остановки сердечной деятельности, что, однако, не нашло своего подтверждения в других исследованиях, которые показали отсутствие разницы в уровнях биомаркеров повреждения головного мозга при сравнении уровней РаО2 75—113 мм Hg с РаО2 150—188 мм Hg [41, 42]. Есть ли связь между гипероксемией и клиническими исходами при сепсисе/септическом шоке, также остается неизвестной [43—46]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» показал, что гипероксия (FiO2=1.0) в сравнении с нормоксией (установка FiO2 для достижения целевого значения оксигенации артериальной крови 88—95%) может иметь связь с увеличением 90-дневной летальности [16]. В то же время, недавнее исследование, в котором изучались эффекты гипероксемии (РаО2 более 120 мм Hg) против нормоксемии (РаО2 70—120 мм Hg) на летальность, не нашло какого-либо влияния на летальность пациентов ОИТ с септическим шоком, которым проводилась механическая вентиляция легких [15]. В исследовании «the ICU-ROX» [45] консервативная оксигенотерапия [с целевым значением сатурации при пульсоксиметрии (SpO2) 90—97%] не показала существенной разницы при сравнении с либеральной оксигенотерапией (при которой нет установленной верхней границы SpO2) в терминах «свободные от вентилятора дни» и «летальность на 90 и 120 дни». И эти результаты находятся в полной противоположности с результатами другого исследования, в котором консервативная оксигенотерапия (РаО2 70—100 мм Hg) ассоциировалась со снижением смертей при сравнении с контрольной группой (РаО2 до 150 мм Hg). Но все же, апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX study» показал, что более высокие значения РаО2 при лечении пациентов с сепсисом/септическим шоком связаны со снижением 90-дневной летальности, что находится в соответствии с результатами нашего исследования, когда консервативная оксигенотерапия может принести вред пациенту [17]. В дополнение, исследование « LOCO-2», что было проведено у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не показало разницы в летальности на 28 день при использовании консервативной оксигенотерапии (РаО2 55—70 мм Hg; SpO2 88—92%) против либеральной оксигенотерапии (РаО2 90—105 мм Hg; SpO2 ≥ 96%) [47]. Gelissen et al. [48] сообщили, что среди критически больных пациентов с двумя и более критериями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS), лечение с низкими нормальными целями РаО2 (60—90 мм Hg) при сравнении с высокими нормальными целями РаО2 (105—135 мм Hg) не приводит к снижению органной дисфункции. Zhang et al. [49] сообщили, что как высокие значения РаО2, так и низкие значения РаО2 ассоциированы с увеличением риска летальности.

Мы также нашли снижение длительности госпитализации в ОИТ и снижение времени до экстубации у пациентов с сепсисом/септическим шоком при РаО2 свыше 100 мм Hg. В противоположность нашим результатам, Yamamoto et al. [50] наши связь между гипероксемией и более длительным нахождением пациента в ОИТ и увеличением времени до экстубации. Но здесь надо отметить, что они включили в свое исследование пациентов с травмой, а гипероксемия определялась как РаО2 ≥ 300 мм Hg. Six et al. [51] не нашли связи между гипероксемией (SpO2 ≥ 98%) и длительностью нахождения пациента в ОИТ и временем до экстубации у критически больных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, но здесь определение гипероксемии было основано на произвольном пороговом значении, а размер выборки был маломощным. В соответствии с нашими результатами, несколько исследований сообщили о потенциальной роли дополнительной поставки кислорода в периоперационном периоде для снижения частоты развития инфекций области хирургического вмешательства в послеоперационном периоде [11-13].   

Результаты практически всех исследований находятся в противоречии, что можно объяснить гетерогенностью групп пациентов и различными пороговыми значениями кислорода. Большинство исследований включало пациентов с сепсисом, у которых не было положительных микробиологических посевов. К тому же авторы этих исследований не сообщали о том, действительно ли антибиотики назначались согласно антибиотикограммы и не указывали на длительность применения антибактериальной терапии. Важной частью антибиотикотерапии являются более короткие курсы антибиотиков, что ассоциируется с лучшими исходами [52—56]. Оптимальная длительность антибиотикотерапии при сепсисе/септическом шоке зависит от нескольких факторов [57, 58]. Клинические руководства по терапии сепсиса рекомендуют длительность антибиотикотерапии не более 3-х дней. Становится понятным, что для своей эффективности комбинация кислорода, функции нейтрофилов и антибиотиков не должна длиться более 48—72 часов. Дисфункция нейтрофилов и низкий уровень парциального давления кислорода в тканях (PsqO2) могут объяснить неэффективность лечения антибиотиками. Нейтрофилы являются эффекторными клетками врожденной иммунной системы, основная роль которых заключается в клиренсе внеклеточных патогенов, что опосредованно окислительным уничтожением патогенов [9, 10]. Уничтожение патогенов с помощью окисления является наиболее важным механизмом защиты против хирургических патогенов и зависит от парциального давления кислорода в контаминированных тканях [11]. Высокие уровни РаО2 увеличивают парциальное давление кислорода в тканях [59]. Таким образом, риск инфицирования находится в обратной зависимости от парциального давления кислорода в тканях [59]. Более того, наличие высокого РаО2 увеличивает продукцию супероксидов нейтрофилами, что потенциально ведет к уничтожению патогенов врожденной иммунной системой (дополнительный файл 1; Рис. S5) [17]. При сепсисе доставка кислорода в ткани у части пациентов может быть нарушена, тем самым наделяя либеральную поставку кислорода большей ценностью. Таки образом, использование высокого РаО2 может напрямую снижать последствия инфицирования путем ускорения окислительного уничтожения бактерий, а непрямым способом влиять на ре-эпитилизацию хирургической раны, на ангиогенез сосудов, на синтез коллагена тканей, что все вместе способствует лучшему заживлению хирургической раны [17].   

Мы хорошо осведомлены о некоторых ограничениях нашего исследования. Во-первых, это был вторичный анализ уже проведенного проспективного исследования, которое было посвящено вопросам ранней идентификации пациентов с сепсисом/септическим шоком, но не было посвящено тестированию пороговых значений РаО2 и влиянию значений РаО2 на госпитальную летальность. Как результат, не изучались клиренс патогенов и разрешение инфекции по причине того, что дизайн исследования не предусматривал оценку эффектов кислорода. Во-вторых, в нашем исследовании мониторинг значений кислорода проводился только в первые 48 часов. В-третьих, наше исследование было проведено в одном центре, что требует валидации наших результатов в многоцентровом исследовании потенциальной роли уровня РаО2 в предупреждении летальности хирургических пациентов от инфекции.

Выводы

В общем и целом, оксигенация с уровнем РаО2 свыше 100 мм Hg была независимо связана со снижением 90-дневной летальности, снижением времени пребывания пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации у критических больных пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком. Наши результаты открывают новые возможности для разработки клинических исследований с целью оценки границ значений PaO2 у послеоперационных пациентов с тяжелыми инфекциями.

170122-1.png

170122-2.png

170122-3.png

170122-4.png

170122-5.png

Список литературы:

1. Angus DC, Linde‑Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29:1303–10.

2. Moore LJ, Moore FA, Todd SR, Jones SL, Turner KL, Bass BL. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg Chic Ill. 1960;2010(145):695–700.

3. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA Am Med Assoc. 2014;312:90–2.

4. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA Am Med Assoc. 2017;318:1241–9.

5. Arefian H, Heublein S, Scherag A, Brunkhorst FM, Younis MZ, Moerer O, et al. Hospital‑related cost of sepsis: a systematic review. J Infect. 2017;74:107–17.

6. Álvaro‑Meca A, Jiménez‑Sousa MA, Micheloud D, Sánchez‑Lopez A, Heredia‑Rodríguez M, Tamayo E, et al. Epidemiological trends of sepsis in the twenty‑first century (2000–2013): an analysis of incidence, mortality, and associated costs in Spain. Popul Health Metr. 2018;16:4.

7. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247.

8. Vincent J‑L, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013;369:1726–34.

9. Teng T‑S, Ji A‑L, Ji X‑Y, Li Y‑Z. Neutrophils and immunity: from bactericidal action to being conquered. J Immunol Res. 2017;2017:9671604.

10. Babior BM. Oxygen‑dependent microbial killing by phagocytes (first of two parts). N Engl J Med. 1978;298:659–68.

11. Greif R, Akça O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI. Outcomes research group. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgicalwound infection. N Engl J Med. 2000;342:161–7.

12. Brasel K, McRitchie D, Dellinger P, EBRS Group. Canadian Association of General Surgeons and American College of Surgeons Evidence Based Reviews in Surgery. 21: the risk of surgical site infection is reduced with perioperative oxygen. Can J Surg J Can Chir. 2007;50:214–6.

13. Belda FJ, Aguilera L, de la Asunción JG, Alberti J, Vicente R, Ferrándiz L, et al. Supplemental perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2035–42.

14. Stolmeijer R, ter Maaten JC, Zijlstra JG, Ligtenberg JJM. Oxygen therapy for sepsis patients in the emergency department: a little less? Eur J Emerg Med. 2014;21:233–5.

15. Popoff B, Besnier E, Dureuil B, Veber B, Clavier T. Effect of early hyperoxemia on mortality in mechanically ventilated septic shock patients according to Sepsis‑3 criteria: analysis of the MIMIC‑III database. Eur J Emerg Med. 2021;28:469–75.

16. Asfar P, Schortgen F, Boisramé‑Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two‑by‑two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5:180–90.

17. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two approaches to oxygen therapy (ICU‑ROX). Intensive Care Med. 2020;46:17–26.

18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis‑3). JAMA. 2016;315:801–10.

19. Madotto F, Rezoagli E, Pham T, Schmidt M, McNicholas B, Protti A, et al. Hyperoxemia and excess oxygen use in early acute respiratory distress syndrome: insights from the LUNG SAFE study. Crit Care. 2020;24:125.

20. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis‑related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the working group on sepsis‑related problems of the European society of intensive care medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10.

21. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818–29.

22. CDC/NHSN surveillance definitions for specific types of infections. 2021;30.

23. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, Abu‑Hanna A, de Keizer NF, de Jonge E. Associations of arterial carbon dioxide and arterial oxygen concentrations with hospital mortality after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care Lond Engl. 2015;19:348.

24. Flower L, Martin D. Management of hypoxaemia in the critically ill patient. Br J Hosp Med Lond Engl. 2005;2020(81):1–10.

25. SRLF Trial Group. Hypoxemia in the ICU: prevalence, treatment, and outcome. Ann Intensive Care. 2018;8:82.

26. Aggarwal NR, Brower RG, Hager DN, Thompson BT, Netzer G, Shanholtz C, et al. Oxygen exposure resulting in arterial oxygen tensions above the protocol goal was associated with worse clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2018;46:517–24.

27. de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, Joore H, de Lange D, van der Voort PHJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Lond Engl. 2008;12:R156.

28. Chu DK, Kim LH‑Y, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, et al.

Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta‑analysis. Lancet Lond Engl. 2018;391:1693–705.

29. Girardis M, Alhazzani W, Rasmussen BS. What’s new in oxygen therapy? Intensive Care Med. 2019;45:1009–11.

30. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH‑Y, Güell‑Rous M‑R, Alhazzani W, Soccal PM, et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;363:K4169.

31. Kilgannon JH, Jones AE, Shapiro NI, Angelos MG, Milcarek B, Hunter K, et al. Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in‑hospital mortality. JAMA. 2010;303:2165–71.

32. Elmer J, Scutella M, Pullalarevu R, Wang B, Vaghasia N, Trzeciak S, et al. The association between hyperoxia and patient outcomes after cardiac arrest: analysis of a high‑resolution database. Intensive Care Med. 2015;41:49–57.

33. Janz DR, Hollenbeck RD, Pollock JS, McPherson JA, Rice TW. Hyperoxia is associated with increased mortality in patients treated with mild therapeutic hypothermia after sudden cardiac arrest. Crit Care Med. 2012;40:3135–9.

34. Ni Y‑N, Wang Y‑M, Liang B‑M, Liang Z‑A. The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis. BMC Pulm Med. 2019;19:53.

35. Rincon F, Kang J, Maltenfort M, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, et al. Association between hyperoxia and mortality after stroke: a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2014;42:387–96.

36. Davis DP, Meade W, Sise MJ, Kennedy F, Simon F, Tominaga G, et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2009;26:2217–23.

37. Rincon F, Kang J, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, Jallo J. Significance of arterial hyperoxia and relationship with case fatality in traumatic brain injury: a multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:799–805.

38. Asher SR, Curry P, Sharma D, Wang J, O’Keefe GE, Daniel‑Johnson J, et al. Survival advantage and PaO 2 threshold in severe traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol. 2013;25:168–73.

39. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, de Jonge E. Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta‑analysis, and meta‑regression of cohort studies. Crit Care Med. 2015;43:1508–19.

40. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M, Kurola J, Tiainen M, Raj R, et al. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out‑of‑hospital cardiac arrest: associations with long‑term neurologic outcome. Crit Care Med. 2014;42:1463–70.

41. Jakkula P, Reinikainen M, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettilä V, et al.

Targeting two different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med. 2018;44:2112–21.

42. Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettilä V, Hästbacka J, et al. Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med. 2021;47:39–48.

43. Martin J, Mazer‑Amirshahi M, Pourmand A. The impact of hyperoxia in the critically ill patient: a review of the literature. Respir Care. 2020;65:1202–10.

44. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, et al. Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen‑ICU randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:1583–9.

45. ICU‑ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382:989–98.

46. Panwar R, Hardie M, Bellomo R, Barrot L, Eastwood GM, Young PJ, et al. Conservative versus liberal oxygenation targets for mechanically ventilated patients. A pilot multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:43–51.

47. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, et al. Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382:999–1008.

48. Gelissen H, de Grooth H‑J, Smulders Y, Wils E‑J, de Ruijter W, Vink R, et al. Effect of low‑normal vs high‑normal oxygenation targets on organ dysfunction in critically ill patients: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;326:940–8.

49. Zhang Z, Ji X. Quadratic function between arterial partial oxygen pressure and mortality risk in sepsis patients: an interaction with simplified acute physiology score. Sci Rep. 2016;6:35133.

50. Yamamoto R, Fujishima S, Sasaki J, Gando S, Saitoh D, Shiraishi A, et al. Hyperoxemia during resuscitation of trauma patients and increased intensive care unit length of stay: inverse probability of treatment weighting analysis. World J Emerg Surg WJES. 2021;16:19.

51. Six S, Rouzé A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, Preau S, et al. Impact of hyperoxemia on mortality in critically ill patients with ventilator‑associated pneumonia. Ann Transl Med. 2018;6:417.

52. Wald‑Dickler N, Spellberg B. Short‑course antibiotic therapy‑replacing constantine units with “shorter is better.” Clin Infect Dis. 2019;69:1476–9.

53. Spellberg B. The new antibiotic mantra‑"shorter is better". JAMA Intern Med. 2016;176:1254–5.

54. Fernandez‑Lazaro CI, Brown KA, Langford BJ, Daneman N, Garber G, Schwartz KL. Late‑career physicians prescribe longer courses of antibiotics. Clin Infect Dis. 2019;69:1467–75.

55. Royer S, DeMerle KM, Dickson RP, Prescott HC. Shorter versus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized patients: a systematic review and meta‑analysis. J Hosp Med. 2018;13:336–42.

56. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened courses of antibiotics for bacterial infections: a systematic review of randomized controlled trials. Pharmacotherapy. 2018;38:674–87.

57. Prescott HC, Iwashyna TJ. Improving sepsis treatment by embracing diagnostic uncertainty. Ann Am Thorac Soc. 2019;16:426–9.

58. Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for sepsis‑finding the equilibrium. JAMA. 2018;320:1433–4.

59. Bakri MH, Nagem H, Sessler DI, Mahboobi R, Dalton J, Akça O, et al. Transdermal oxygen does not improve sternal wound oxygenation in patients recovering from cardiac surgery. Anesth Analg. 2008;106:1619–26.

[DETAIL_PICTURE] => [~DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [~DATE_ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [~ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [SHOW_COUNTER] => 436 [~SHOW_COUNTER] => 436 [ID] => 8240 [~ID] => 8240 [IBLOCK_ID] => 2 [~IBLOCK_ID] => 2 [IBLOCK_SECTION_ID] => [~IBLOCK_SECTION_ID] => [DETAIL_TEXT_TYPE] => html [~DETAIL_TEXT_TYPE] => html [PREVIEW_TEXT] => [~PREVIEW_TEXT] => [PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [~PREVIEW_TEXT_TYPE] => text [TIMESTAMP_X] => 17.01.2022 12:29:06 [~TIMESTAMP_X] => 17.01.2022 12:29:06 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/giperoksemiya-u-patsientov-s-postkhirurgicheskim-sepsisom-septicheskim-shokom-assotsiiruetsya-so-sni/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/giperoksemiya-u-patsientov-s-postkhirurgicheskim-sepsisom-septicheskim-shokom-assotsiiruetsya-so-sni/ [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [CODE] => giperoksemiya-u-patsientov-s-postkhirurgicheskim-sepsisom-septicheskim-shokom-assotsiiruetsya-so-sni [~CODE] => giperoksemiya-u-patsientov-s-postkhirurgicheskim-sepsisom-septicheskim-shokom-assotsiiruetsya-so-sni [EXTERNAL_ID] => 8240 [~EXTERNAL_ID] => 8240 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [IBLOCK_CODE] => articles [~IBLOCK_CODE] => articles [IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [~IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [NAV_RESULT] => [NAV_CACHED_DATA] => [DISPLAY_ACTIVE_FROM] => 17 января 2022 [IPROPERTY_VALUES] => Array ( ) [FIELDS] => Array ( [NAME] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [PREVIEW_PICTURE] => Array ( [ID] => 4187 [TIMESTAMP_X] => 16.08.2022 22:41:50 [MODULE_ID] => iblock [HEIGHT] => 288 [WIDTH] => 432 [FILE_SIZE] => 55323 [CONTENT_TYPE] => image/jpeg [SUBDIR] => iblock/73b [FILE_NAME] => 171121.jpg [ORIGINAL_NAME] => 171121.jpg [DESCRIPTION] => [HANDLER_ID] => [EXTERNAL_ID] => df5347932a0f3d25c61bfac7626863a4 [VERSION_ORIGINAL_ID] => [META] => [SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg [SAFE_SRC] => /upload/iblock/73b/171121.jpg [ALT] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [TITLE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности ) [DETAIL_TEXT] =>

Martín‑Fernández et al. Critical Care (2022) 26:4

Исследование

Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности

Перевод оригинальной статьи «Hyperoxemia in postsurgical sepsis/septic shock patients is associated with reduced mortality»

Авторы: Marta Martín‑Fernández, María Heredia‑Rodríguez, Irene González‑Jiménez, Mario Lorenzo‑López, Estefanía Gómez‑Pesquera, Rodrigo Poves‑Álvarez, F. Javier Álvarez, Pablo Jorge‑Monjas, Juan Beltrán‑DeHeredia, Eduardo Gutiérrez‑Abejón, Francisco Herrera‑Gómez, Gabriella Guzzo, Esther Gómez‑Sánchez, Álvaro Tamayo‑Velasco, Rocío Aller, Paolo Pelosi, Jesús Villar, Eduardo Tamayo

Department of Medicine, Toxicology and Dermatology, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

BioCritic, Group for Biomedical Research in Critical Care Medicine, Valladolid, Spain.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Pharmacology, University of Valladolid, Valladolid, Spain. Department of Surgery, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

Transplantation Center, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.

Department of Hematology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Gastroenterology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics, University of Genoa, Genoa, Italy.

IRCCS for Oncology and Neurosciences, San Martino Policlinico Hospital, Genoa, Italy.

CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Research Unit, Hospital Universitario Dr. Negrín, Barranco de la Ballena s/n, 4th FloorSouth Wing, 35019 Las Palmas de Gran Canaria, Spain.

Li Ka Shing Knowledge Institute at St. Michaels Hospital, Toronto, ON, Canada.

Keywords: Hyperoxemia, Outcome, Sepsis, Septic Shock, Surgical patients, Infection

Ключевые слова: гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция

Введение

Сепсис и септический шок остаются ведущей причиной смерти хирургических пациентов [1]. Установлено, что до одной трети всех случаев сепсиса приходится на хирургических пациентов [2]. Каждый год в США сепсис диагностируется у более чем 1.7 миллионов человек [3], что приводит к смерти 270 000 человек [4], при этом госпитали несут существенные финансовые затраты [5]. В Испании частота сепсиса и связанная с ним летальность увеличилась с 200 случаев/56 смертей на 100 000 населения в 2000 году до 480 случаев/830 смертей на 100 000 населения в 2013 году [6].

Пациенты с септическим шоком, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), потребляют ресурсы здравоохранения и требуют раннего менеджмента и лечения [7]. В патофизиологии шока существует дисбаланс между доставкой кислорода и его потреблением [8]. Тем самым, одним из краеугольных камней в лечении сепсиса является оксигенотерапия. Но при этом надлежащий режим оксигенотерапии остается неизвестным, а клиническое руководство «the Surviving Sepsis Campaign» не предоставляет формальных рекомендаций по целевым значениям оксигенотерапии пациентам с сепсисом/септическим шоком [7]. С другой стороны, эффект от гипероксемии может быть положительным за счет усиления иммунного ответа пациента против внеклеточных патогенов за счет нейтрофилов [9]. Бактерицидная активность нейтрофилов опосредована уничтожением патогенов за счет окисления, ключевого механизма защиты от хирургических патогенов [10], но этот мощный бактерицидный механизм зависит от продукции супероксидных радикалов из молекулярного кислорода [11].

Несколько исследований показали, что оксигенотерапия с целью более высоких значений парциального давления кислорода в артериальной крови (РаО2) снижает не только частоту развития инфекций области хирургического вмешательства, но и летальность у пациентов в общей хирургии [11—13]. Недавний мета-анализ 17 рандомизированных клинических исследований (количество пациентов более 8000) пришел к выводу, что периоперационная гипероксия (FiO2 0.80) снижает риск инфекции области хирургического вмешательства в колоректальной хирургии [14]. Но результаты нескольких исследований, что были направлены на оценку гипероксемии при сепсисе, не показали каких-либо значимых результатов [14—17]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» нашел, что гипероксемия может быть связана с увеличением 90-дневной летальности [16], а апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX» показал, что консервативная оксигенотерапия приводит к увеличению 90-дневной летальности у пациентов с сепсисом [17].

Следует признать, что ввиду скудости клинических доказательств эффективности, обсуждение вопроса эффективности оксигенотерапии при сепсисе находится в самом начале своего пути. В этом исследовании мы провели предварительный апостериорный анализ с целью оценки эффектов от консервативной оксигенотерапии против стандартной оксигенотерапии в первые 48 часов от начала клинических проявлений сепсиса/септического шока на 90-дневную летальность. Полученная нами информация позволит как проверить гипотезу о том, что гипероксемия может улучшить клинические исходы у пациентов с сепсисом/септическим шоком при ее сравнении с консервативной оксигенотерапией, так и помочь в проведении будущих клинических исследований.

Методы

Популяция пациентов

Это был вторичный анализ проспективной когорты, состоящей из 454 взрослых пациентов (≥ 18 лет), которым проводились оперативные вмешательства (общая хирургия) и которые поступили в хирургическое ОИТ Hospital Clínico Universitario, Valladolid, Испания (мощность госпиталя 700 коек), в период с декабря 2006 по февраль 2017 года с диагнозом сепсис или септический шок согласно определениям SEPSIS-3 и которым требовалось проведение механической вентиляции легких [18]. Пациенты, которые отвечали клиническим критериям сепсиса/септического шока, но у которых данные микробиологического посева были отрицательными, из исследования исключались. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом по клиническим исследованиям Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Испания (approval No. PI 20-2070). Это исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством Испании по проведению клинических исследований и полностью отвечало стандартам Хельсинской декларации. Информированное согласие было получено либо от пациентов, либо от их родственников, либо от официальных представителей до момента включения пациентов в исследование.

Мы стратифицировали пациентов в две группы согласно показателю РаО2 на день диагностики сепсиса или септического шока, при этом РаО2 поддерживался в течение 48 часов на следующих уровнях: (1) в группе «гипероксемия» целевое значение РаО2 > 100 мм Hg; (2) в группе «нормоксемия» целевое значение РаО2 ≤ 100 мм Hg [19].  

Лечение пациентов проводилось согласно текущим клиническим руководствам для общего менеджмента критических заболеваний [18] (дополнительный файл 1), что включало в себя: (1) раннюю идентификацию причинного микроорганизма; (2) оптимизацию выбора антибиотика для внутривенного введения и его своевременное/надлежащее введение согласно антибиотикограммы; (3) индивидуализированную интенсивную инфузионную терапию и введение вазопрессоров с целью поддержания систолического артериального давления ≥ 90 мм Hg или среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg; (4) поддержание гемоглобина в пределах 7.0 —10.0 г/л, согласно общему клиническому состоянию пациента [7]. Выбор лекарственного препарата для седации и анальгезии, выбор модальности менеджмента гемодинамики и выбор времени для установки трахеостомы оставались на усмотрение лечащего врача. Отлучение от вентилятора начиналось тогда, когда лечащий врач считал это клинически оправданным. Гастропротекция проводилась рутинно с помощью омепразола (20 мг в/в) в первые 24 часа нахождения пациента в ОИТ.    

Сбор данных и последующее наблюдение

Во время периода исследования пациентам, поступившим в ОИТ, проводился ежедневный скрининг для идентификации тех пациентов, что отвечали критериям включения, и для раннего распознавания клинических проявлений сепсиса/септического шока. Мы использовали специфическую стандартизированную форму для сбора демографических и клинических данных, включая сюда данные гематологического, биохимического, радиологического, микробиологического исследований, а также уровни биомаркеров и все это делалось в первые 24 часа после диагностики сепсиса/септического шока. Тяжесть заболевания оценивалась с помощью шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) [20] и шкалы APACHE II [21]. Диагноз сепсиса/септического шока устанавливался согласно критериям SEPSIS-3 [18]. Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию. Органная дисфункция была представлена увеличением баллов по шкале SOFA ≥ 2. Септический шок, как разновидность сепсиса, диагностировался в случае применения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg и при уровне сывороточного лактата> 2 ммоль/л при отсутствии клинических признаков гиповолемии. Мы следовали критериям «the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)» [22] при установлении диагноза нозокомиальной инфекции во время нахождения пациента в ОИТ (дополнительный файл 1). Мы проверяли то, что пациенты до хирургического вмешательства на имели какой-либо инфекции и то, что все пациенты с сепсисом имели подтвержденный источник инфекции.

Клинические конечные точки и статистический анализ

Первичной конечной точкой для обеих групп пациентов стала 90-дневная летальность после установления диагноза сепсис/септический шок. Вторичными конечными точками стали длительность нахождения пациента в ОИТ и время до экстубации.

Расчёт размера выборки основывался на процентном соотношении хирургических пациентов с РаО2 выше или ниже 100 мм Hg в соответствии с методологией. Предполагая 90-дневную летальность в 25% и 40% соответственно, альфа-риск 5%, мощность 80% при двустороннем контрастировании и оценивая коэффициент потерь в 30%, был оценен размер выборки в 216 субъектов в каждой группе. Различия между группами оценивались с помощью теста χ 2 для категориальных переменных и теста Манн-Уитни U для непрерывных переменных. Мы анализировали возможность летального исхода на 90-день после установки диагноза сепсис в обеих группах, используя для этого кривые Каплан-Мейера и тест Mantel–Haenszel. Для изучения кривой «доза-ответ» была построена кривая взаимосвязи между РаО2 и летальностью [23]. Для статистической достоверности мы определили двустороннее значение р <0.05. Возможные ассоциации между уровнями РаО2 и 90-дневной летальностью изучались с помощью многовариативного анализа логистической регрессии. Потенциальные вмешивающие факторы для логистической регрессии описаны в таблице 1. Те переменные, которые в одномерном регрессионном анализе давали значение р <0,1, были включены в многомерный анализ в качестве корректирующих переменных. Субанализ по этой методологии был проведен за исключением пациентов с тяжелой гипоксемией (PaO2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование. Мы рассчитали оптимальную операционную точку (ООТ) многомерной регрессионной модели, представляющую собой значение, при котором точка на кривой имеет минимальное расстояние до верхнего левого угла (где чувствительность = 1 и специфичность = 1). По теореме Пифагора это расстояние равно: Оптимальная операционная точка (ООТ) 2 = √ ( 1 − чувствительность )2 + ( 1 − специфичность )2 . Все данные были проанализированы с помощью the IBM SPSS 22.0 software (SPSS, Chicago, IL) и R version 3.0.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

На момент включения в исследование 238 пациентов имели РаО2 ≤ 100 мм Hg и 216 пациентов имели PaO2> 100 мм Hg. Исходные характеристики пациентов показаны в Таб. 1. Мы нашли, что пациенты из группы РаО2 ≤ 100 мм Hg имели большую органную дисфункцию (шкала SOFA 9 [3] vs. 7 [5], p <0.001) и у них преобладал септический шок (84.0% [200] vs. 67.1% [145], p <0.001). Также, у этих пациентов с РаО2 ≤ 100 мм Hg были характерны высокие значения С-реактивного белка (250.55 [176.50] vs. 232 [155.40], p = 0.039) (мг/л) и оценки по шкале APACHE II (16 [7] vs. 14 [7], p < 0.001).

Пациенты с РаО2 > 100 мм Hg имели меньшую 90-дневную летальность (25.5% [55] vs. 37.0% [88], p = 0.008), меньшее время нахождения в ОИТ (5 [9] vs. 8 [13] days, p < 0.001) и меньшую длительность механической вентиляции легких (1 [4] vs. 2 [8] days, p < 0.001). При оценке 90-дневной летальности пациенты с РаО2> 100 мм Hg умирали на 7.8 дней позже (среднее время выживаемости 63.3 vs 71.1 дней) (p = 0.009) (Рис. 1). РаО2 > 100 мм Hg ассоциировалась с большей вероятностью 90-дневной выживаемости (OR 0.61, 95% CI 0.39–0.95, p = 0.029) и эта ассоциация не зависела от возраста, наличия хронической почечной недостаточности, уровня прокальцитонина или от оценки по шкале APACHE II свыше 19 баллов (Таблица 2). Более низкое значение РаО2 имело более высокий риск смерти на 90 день (Рис. 2).

Пациенты с РаО2 более 100 мм Hg меньше проводили время в ОИТ (среднее значение (7.7 vs 10.6 дней) при оценке 28-дневного койко-дня в ОИТ ((p = 0.001) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Пациенты с РаО2 свыше 100 мм Hg были экстубированы на 1.7 день раньше (среднее значение 4.0 vs 5.7) при оценке периода интубации трахеи (p = 0.022) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Оптимальная операционная точка (ООТ) многовариантного анализа имела чувствительность в 63.4% и специфичность в 68.9% при прогнозировании летальности. Пациенты, чьи показатели превышали ООТ, умерли на 22 дня ранее среднего (среднее время выживаемости 75.9 vs 54.2 дней) (дополнительный файл 1: Рис. S2). Эти результаты были подтверждены после дальнейшего субанализа, когда были исключены пациенты с тяжелой гипоксемией (РаО2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование (дополнительный файл 1; Таблица S1, Рис. S3 и S4).

Обсуждение

В настоящем исследовании 454 пациентов с сепсисом/септическим шоком значение РаО2 более 100 мм Hg во время первых 48 часов после хирургического вмешательства ассоциировалось со снижением риска 90-дневной летальности, снижением времени нахождения пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации. Наши результаты имеют важное клиническое значение в контексте снижения общей летальности пациентов, у которых в послеоперационном периоде развился сепсис/септический шок.

Как гипероксемия, так и гипоксемия ассоциируются с увеличением летальности пациентов, которым проводится механическая вентиляция легких [24—27]. Недавний мета-анализ пациентов с критическими состояниями предположил снижение общей летальности при использовании консервативной оксигенотерапии [медиана исходного значения SpO2 96.7% (range 93.4–98.0%; IQR 95.0–97.0)] по сравнению с либеральной оксигенотерапией [медиана исходного значения SpO2 96.4% (range 94.0–99.0%; IQR 95.8–97.8)] [28]. Однако, в разных субпопуляциях пациентов с критическими заболеваниями доказательства вышесказанному менее убедительны, так что оптимальная стратегия оксигенотерапии все еще остается неизвестной. И здесь необходимо отметить тот факт, что пороговые значения кислорода от исследования к исследованию различны и произвольны [29]. При кардиальной ишемии или инсульте недавние клинические руководства имеют строгие рекомендации против использования оксигенотерапии у пациентов без гипоксемии [периферическая сатурация кислородом (SpO2) ≥ 93% [30]. Сообщалось о наличии связи между выраженной гипероксемией (РаО2 более 300 мм Hg) [31] и увеличением летальности тогда, когда функция легких была относительно сохранена по сравнению как с гипоксемией (РаО2 менее 60 мм Hg), так и нормоксемией (РаО2 60—300 мм Hg), как это бывает после внезапной остановки сердечной деятельности [31—34], при инсульте [35], при черепно-мозговой травме [36–38]. Helmerhorst et al. [39] в своем мета-анализе, включившим в себя разные подгруппы критически больных пациентов, нашли, что гипероксия [при использовании порогового значения кислорода 300 мм Hg (85—487 мм Hg)] была связана с неблагоприятными госпитальными исходами. С другой стороны находится исследование Vaahersalo et al. [40], в котором описывается улучшение долгосрочных исходов при средней гипероксии (РаО2 128—237 мм Hg) у пациентов после внезапной остановки сердечной деятельности, что, однако, не нашло своего подтверждения в других исследованиях, которые показали отсутствие разницы в уровнях биомаркеров повреждения головного мозга при сравнении уровней РаО2 75—113 мм Hg с РаО2 150—188 мм Hg [41, 42]. Есть ли связь между гипероксемией и клиническими исходами при сепсисе/септическом шоке, также остается неизвестной [43—46]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» показал, что гипероксия (FiO2=1.0) в сравнении с нормоксией (установка FiO2 для достижения целевого значения оксигенации артериальной крови 88—95%) может иметь связь с увеличением 90-дневной летальности [16]. В то же время, недавнее исследование, в котором изучались эффекты гипероксемии (РаО2 более 120 мм Hg) против нормоксемии (РаО2 70—120 мм Hg) на летальность, не нашло какого-либо влияния на летальность пациентов ОИТ с септическим шоком, которым проводилась механическая вентиляция легких [15]. В исследовании «the ICU-ROX» [45] консервативная оксигенотерапия [с целевым значением сатурации при пульсоксиметрии (SpO2) 90—97%] не показала существенной разницы при сравнении с либеральной оксигенотерапией (при которой нет установленной верхней границы SpO2) в терминах «свободные от вентилятора дни» и «летальность на 90 и 120 дни». И эти результаты находятся в полной противоположности с результатами другого исследования, в котором консервативная оксигенотерапия (РаО2 70—100 мм Hg) ассоциировалась со снижением смертей при сравнении с контрольной группой (РаО2 до 150 мм Hg). Но все же, апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX study» показал, что более высокие значения РаО2 при лечении пациентов с сепсисом/септическим шоком связаны со снижением 90-дневной летальности, что находится в соответствии с результатами нашего исследования, когда консервативная оксигенотерапия может принести вред пациенту [17]. В дополнение, исследование « LOCO-2», что было проведено у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не показало разницы в летальности на 28 день при использовании консервативной оксигенотерапии (РаО2 55—70 мм Hg; SpO2 88—92%) против либеральной оксигенотерапии (РаО2 90—105 мм Hg; SpO2 ≥ 96%) [47]. Gelissen et al. [48] сообщили, что среди критически больных пациентов с двумя и более критериями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS), лечение с низкими нормальными целями РаО2 (60—90 мм Hg) при сравнении с высокими нормальными целями РаО2 (105—135 мм Hg) не приводит к снижению органной дисфункции. Zhang et al. [49] сообщили, что как высокие значения РаО2, так и низкие значения РаО2 ассоциированы с увеличением риска летальности.

Мы также нашли снижение длительности госпитализации в ОИТ и снижение времени до экстубации у пациентов с сепсисом/септическим шоком при РаО2 свыше 100 мм Hg. В противоположность нашим результатам, Yamamoto et al. [50] наши связь между гипероксемией и более длительным нахождением пациента в ОИТ и увеличением времени до экстубации. Но здесь надо отметить, что они включили в свое исследование пациентов с травмой, а гипероксемия определялась как РаО2 ≥ 300 мм Hg. Six et al. [51] не нашли связи между гипероксемией (SpO2 ≥ 98%) и длительностью нахождения пациента в ОИТ и временем до экстубации у критически больных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, но здесь определение гипероксемии было основано на произвольном пороговом значении, а размер выборки был маломощным. В соответствии с нашими результатами, несколько исследований сообщили о потенциальной роли дополнительной поставки кислорода в периоперационном периоде для снижения частоты развития инфекций области хирургического вмешательства в послеоперационном периоде [11-13].   

Результаты практически всех исследований находятся в противоречии, что можно объяснить гетерогенностью групп пациентов и различными пороговыми значениями кислорода. Большинство исследований включало пациентов с сепсисом, у которых не было положительных микробиологических посевов. К тому же авторы этих исследований не сообщали о том, действительно ли антибиотики назначались согласно антибиотикограммы и не указывали на длительность применения антибактериальной терапии. Важной частью антибиотикотерапии являются более короткие курсы антибиотиков, что ассоциируется с лучшими исходами [52—56]. Оптимальная длительность антибиотикотерапии при сепсисе/септическом шоке зависит от нескольких факторов [57, 58]. Клинические руководства по терапии сепсиса рекомендуют длительность антибиотикотерапии не более 3-х дней. Становится понятным, что для своей эффективности комбинация кислорода, функции нейтрофилов и антибиотиков не должна длиться более 48—72 часов. Дисфункция нейтрофилов и низкий уровень парциального давления кислорода в тканях (PsqO2) могут объяснить неэффективность лечения антибиотиками. Нейтрофилы являются эффекторными клетками врожденной иммунной системы, основная роль которых заключается в клиренсе внеклеточных патогенов, что опосредованно окислительным уничтожением патогенов [9, 10]. Уничтожение патогенов с помощью окисления является наиболее важным механизмом защиты против хирургических патогенов и зависит от парциального давления кислорода в контаминированных тканях [11]. Высокие уровни РаО2 увеличивают парциальное давление кислорода в тканях [59]. Таким образом, риск инфицирования находится в обратной зависимости от парциального давления кислорода в тканях [59]. Более того, наличие высокого РаО2 увеличивает продукцию супероксидов нейтрофилами, что потенциально ведет к уничтожению патогенов врожденной иммунной системой (дополнительный файл 1; Рис. S5) [17]. При сепсисе доставка кислорода в ткани у части пациентов может быть нарушена, тем самым наделяя либеральную поставку кислорода большей ценностью. Таки образом, использование высокого РаО2 может напрямую снижать последствия инфицирования путем ускорения окислительного уничтожения бактерий, а непрямым способом влиять на ре-эпитилизацию хирургической раны, на ангиогенез сосудов, на синтез коллагена тканей, что все вместе способствует лучшему заживлению хирургической раны [17].   

Мы хорошо осведомлены о некоторых ограничениях нашего исследования. Во-первых, это был вторичный анализ уже проведенного проспективного исследования, которое было посвящено вопросам ранней идентификации пациентов с сепсисом/септическим шоком, но не было посвящено тестированию пороговых значений РаО2 и влиянию значений РаО2 на госпитальную летальность. Как результат, не изучались клиренс патогенов и разрешение инфекции по причине того, что дизайн исследования не предусматривал оценку эффектов кислорода. Во-вторых, в нашем исследовании мониторинг значений кислорода проводился только в первые 48 часов. В-третьих, наше исследование было проведено в одном центре, что требует валидации наших результатов в многоцентровом исследовании потенциальной роли уровня РаО2 в предупреждении летальности хирургических пациентов от инфекции.

Выводы

В общем и целом, оксигенация с уровнем РаО2 свыше 100 мм Hg была независимо связана со снижением 90-дневной летальности, снижением времени пребывания пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации у критических больных пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком. Наши результаты открывают новые возможности для разработки клинических исследований с целью оценки границ значений PaO2 у послеоперационных пациентов с тяжелыми инфекциями.

170122-1.png

170122-2.png

170122-3.png

170122-4.png

170122-5.png

Список литературы:

1. Angus DC, Linde‑Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29:1303–10.

2. Moore LJ, Moore FA, Todd SR, Jones SL, Turner KL, Bass BL. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg Chic Ill. 1960;2010(145):695–700.

3. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA Am Med Assoc. 2014;312:90–2.

4. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA Am Med Assoc. 2017;318:1241–9.

5. Arefian H, Heublein S, Scherag A, Brunkhorst FM, Younis MZ, Moerer O, et al. Hospital‑related cost of sepsis: a systematic review. J Infect. 2017;74:107–17.

6. Álvaro‑Meca A, Jiménez‑Sousa MA, Micheloud D, Sánchez‑Lopez A, Heredia‑Rodríguez M, Tamayo E, et al. Epidemiological trends of sepsis in the twenty‑first century (2000–2013): an analysis of incidence, mortality, and associated costs in Spain. Popul Health Metr. 2018;16:4.

7. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247.

8. Vincent J‑L, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013;369:1726–34.

9. Teng T‑S, Ji A‑L, Ji X‑Y, Li Y‑Z. Neutrophils and immunity: from bactericidal action to being conquered. J Immunol Res. 2017;2017:9671604.

10. Babior BM. Oxygen‑dependent microbial killing by phagocytes (first of two parts). N Engl J Med. 1978;298:659–68.

11. Greif R, Akça O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI. Outcomes research group. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgicalwound infection. N Engl J Med. 2000;342:161–7.

12. Brasel K, McRitchie D, Dellinger P, EBRS Group. Canadian Association of General Surgeons and American College of Surgeons Evidence Based Reviews in Surgery. 21: the risk of surgical site infection is reduced with perioperative oxygen. Can J Surg J Can Chir. 2007;50:214–6.

13. Belda FJ, Aguilera L, de la Asunción JG, Alberti J, Vicente R, Ferrándiz L, et al. Supplemental perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2035–42.

14. Stolmeijer R, ter Maaten JC, Zijlstra JG, Ligtenberg JJM. Oxygen therapy for sepsis patients in the emergency department: a little less? Eur J Emerg Med. 2014;21:233–5.

15. Popoff B, Besnier E, Dureuil B, Veber B, Clavier T. Effect of early hyperoxemia on mortality in mechanically ventilated septic shock patients according to Sepsis‑3 criteria: analysis of the MIMIC‑III database. Eur J Emerg Med. 2021;28:469–75.

16. Asfar P, Schortgen F, Boisramé‑Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two‑by‑two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5:180–90.

17. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two approaches to oxygen therapy (ICU‑ROX). Intensive Care Med. 2020;46:17–26.

18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis‑3). JAMA. 2016;315:801–10.

19. Madotto F, Rezoagli E, Pham T, Schmidt M, McNicholas B, Protti A, et al. Hyperoxemia and excess oxygen use in early acute respiratory distress syndrome: insights from the LUNG SAFE study. Crit Care. 2020;24:125.

20. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis‑related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the working group on sepsis‑related problems of the European society of intensive care medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10.

21. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818–29.

22. CDC/NHSN surveillance definitions for specific types of infections. 2021;30.

23. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, Abu‑Hanna A, de Keizer NF, de Jonge E. Associations of arterial carbon dioxide and arterial oxygen concentrations with hospital mortality after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care Lond Engl. 2015;19:348.

24. Flower L, Martin D. Management of hypoxaemia in the critically ill patient. Br J Hosp Med Lond Engl. 2005;2020(81):1–10.

25. SRLF Trial Group. Hypoxemia in the ICU: prevalence, treatment, and outcome. Ann Intensive Care. 2018;8:82.

26. Aggarwal NR, Brower RG, Hager DN, Thompson BT, Netzer G, Shanholtz C, et al. Oxygen exposure resulting in arterial oxygen tensions above the protocol goal was associated with worse clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2018;46:517–24.

27. de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, Joore H, de Lange D, van der Voort PHJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Lond Engl. 2008;12:R156.

28. Chu DK, Kim LH‑Y, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, et al.

Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta‑analysis. Lancet Lond Engl. 2018;391:1693–705.

29. Girardis M, Alhazzani W, Rasmussen BS. What’s new in oxygen therapy? Intensive Care Med. 2019;45:1009–11.

30. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH‑Y, Güell‑Rous M‑R, Alhazzani W, Soccal PM, et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;363:K4169.

31. Kilgannon JH, Jones AE, Shapiro NI, Angelos MG, Milcarek B, Hunter K, et al. Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in‑hospital mortality. JAMA. 2010;303:2165–71.

32. Elmer J, Scutella M, Pullalarevu R, Wang B, Vaghasia N, Trzeciak S, et al. The association between hyperoxia and patient outcomes after cardiac arrest: analysis of a high‑resolution database. Intensive Care Med. 2015;41:49–57.

33. Janz DR, Hollenbeck RD, Pollock JS, McPherson JA, Rice TW. Hyperoxia is associated with increased mortality in patients treated with mild therapeutic hypothermia after sudden cardiac arrest. Crit Care Med. 2012;40:3135–9.

34. Ni Y‑N, Wang Y‑M, Liang B‑M, Liang Z‑A. The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis. BMC Pulm Med. 2019;19:53.

35. Rincon F, Kang J, Maltenfort M, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, et al. Association between hyperoxia and mortality after stroke: a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2014;42:387–96.

36. Davis DP, Meade W, Sise MJ, Kennedy F, Simon F, Tominaga G, et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2009;26:2217–23.

37. Rincon F, Kang J, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, Jallo J. Significance of arterial hyperoxia and relationship with case fatality in traumatic brain injury: a multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:799–805.

38. Asher SR, Curry P, Sharma D, Wang J, O’Keefe GE, Daniel‑Johnson J, et al. Survival advantage and PaO 2 threshold in severe traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol. 2013;25:168–73.

39. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, de Jonge E. Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta‑analysis, and meta‑regression of cohort studies. Crit Care Med. 2015;43:1508–19.

40. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M, Kurola J, Tiainen M, Raj R, et al. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out‑of‑hospital cardiac arrest: associations with long‑term neurologic outcome. Crit Care Med. 2014;42:1463–70.

41. Jakkula P, Reinikainen M, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettilä V, et al.

Targeting two different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med. 2018;44:2112–21.

42. Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettilä V, Hästbacka J, et al. Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med. 2021;47:39–48.

43. Martin J, Mazer‑Amirshahi M, Pourmand A. The impact of hyperoxia in the critically ill patient: a review of the literature. Respir Care. 2020;65:1202–10.

44. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, et al. Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen‑ICU randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:1583–9.

45. ICU‑ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382:989–98.

46. Panwar R, Hardie M, Bellomo R, Barrot L, Eastwood GM, Young PJ, et al. Conservative versus liberal oxygenation targets for mechanically ventilated patients. A pilot multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:43–51.

47. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, et al. Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382:999–1008.

48. Gelissen H, de Grooth H‑J, Smulders Y, Wils E‑J, de Ruijter W, Vink R, et al. Effect of low‑normal vs high‑normal oxygenation targets on organ dysfunction in critically ill patients: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;326:940–8.

49. Zhang Z, Ji X. Quadratic function between arterial partial oxygen pressure and mortality risk in sepsis patients: an interaction with simplified acute physiology score. Sci Rep. 2016;6:35133.

50. Yamamoto R, Fujishima S, Sasaki J, Gando S, Saitoh D, Shiraishi A, et al. Hyperoxemia during resuscitation of trauma patients and increased intensive care unit length of stay: inverse probability of treatment weighting analysis. World J Emerg Surg WJES. 2021;16:19.

51. Six S, Rouzé A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, Preau S, et al. Impact of hyperoxemia on mortality in critically ill patients with ventilator‑associated pneumonia. Ann Transl Med. 2018;6:417.

52. Wald‑Dickler N, Spellberg B. Short‑course antibiotic therapy‑replacing constantine units with “shorter is better.” Clin Infect Dis. 2019;69:1476–9.

53. Spellberg B. The new antibiotic mantra‑"shorter is better". JAMA Intern Med. 2016;176:1254–5.

54. Fernandez‑Lazaro CI, Brown KA, Langford BJ, Daneman N, Garber G, Schwartz KL. Late‑career physicians prescribe longer courses of antibiotics. Clin Infect Dis. 2019;69:1467–75.

55. Royer S, DeMerle KM, Dickson RP, Prescott HC. Shorter versus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized patients: a systematic review and meta‑analysis. J Hosp Med. 2018;13:336–42.

56. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened courses of antibiotics for bacterial infections: a systematic review of randomized controlled trials. Pharmacotherapy. 2018;38:674–87.

57. Prescott HC, Iwashyna TJ. Improving sepsis treatment by embracing diagnostic uncertainty. Ann Am Thorac Soc. 2019;16:426–9.

58. Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for sepsis‑finding the equilibrium. JAMA. 2018;320:1433–4.

59. Bakri MH, Nagem H, Sessler DI, Mahboobi R, Dalton J, Akça O, et al. Transdermal oxygen does not improve sternal wound oxygenation in patients recovering from cardiac surgery. Anesth Analg. 2008;106:1619–26.

[DETAIL_PICTURE] => [DATE_ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [ACTIVE_FROM] => 17.01.2022 [SHOW_COUNTER] => 436 ) [PROPERTIES] => Array ( [KEYWORDS] => Array ( [ID] => 1 [TIMESTAMP_X] => 2017-07-31 16:04:44 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Ключевые слова [ACTIVE] => Y [SORT] => 100 [CODE] => KEYWORDS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => 102 [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 826914 [VALUE] => гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Ключевые слова [~DEFAULT_VALUE] => ) [DESCRIPTION] => Array ( [ID] => 64 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:16:15 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [CODE] => DESCRIPTION [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 826916 [VALUE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [BROWSER_TITLE] => Array ( [ID] => 9 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Заголовок окна браузера [ACTIVE] => Y [SORT] => 300 [CODE] => BROWSER_TITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => content-articles-property-browser_title [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => Y [FILTRABLE] => Y [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 826915 [VALUE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Заголовок окна браузера [~DEFAULT_VALUE] => ) [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 826920 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_count] => Array ( [ID] => 100 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество проголосовавших [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_count [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество проголосовавших [~DEFAULT_VALUE] => ) [vote_sum] => Array ( [ID] => 101 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Сумма оценок [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => vote_sum [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Сумма оценок [~DEFAULT_VALUE] => ) [rating] => Array ( [ID] => 102 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Рейтинг [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => rating [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => N [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Рейтинг [~DEFAULT_VALUE] => ) [FAVORITES] => Array ( [ID] => 148 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-15 12:05:50 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Избранное [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => FAVORITES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Избранное [~DEFAULT_VALUE] => ) [LIKE] => Array ( [ID] => 153 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-19 10:40:01 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Понравилось [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => LIKE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Понравилось [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBTITLE] => Array ( [ID] => 93 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 15:43:39 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Подзаголовок [ACTIVE] => Y [SORT] => 501 [CODE] => SUBTITLE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Подзаголовок [~DEFAULT_VALUE] => ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 826919 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => ) [QUOTE] => Array ( [ID] => 95 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 16:30:23 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Цитата [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => QUOTE [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Цитата [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER] => Array ( [ID] => 98 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер [~DEFAULT_VALUE] => ) [SLIDER_DESC] => Array ( [ID] => 99 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Слайдер описание [ACTIVE] => Y [SORT] => 503 [CODE] => SLIDER_DESC [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Слайдер описание [~DEFAULT_VALUE] => ) [INFO_SOURCES] => Array ( [ID] => 96 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 10:51:22 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Информация и источники [ACTIVE] => Y [SORT] => 504 [CODE] => INFO_SOURCES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Информация и источники [~DEFAULT_VALUE] => ) [MATERIALS] => Array ( [ID] => 97 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 11:05:12 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Материалы к статье [ACTIVE] => Y [SORT] => 505 [CODE] => MATERIALS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => Y [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Материалы к статье [~DEFAULT_VALUE] => ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 826918 ) [VALUE] => Array ( [0] => sepsis ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => sepsis ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => ) [COMMENTS_COUNT] => Array ( [ID] => 103 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Количество комментариев [ACTIVE] => Y [SORT] => 5010 [CODE] => COMMENTS_COUNT [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Количество комментариев [~DEFAULT_VALUE] => ) [FB2] => Array ( [ID] => 173 [TIMESTAMP_X] => 2017-10-12 14:43:36 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => FB2 [ACTIVE] => Y [SORT] => 5020 [CODE] => FB2 [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => F [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => fb2 [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => FB2 [~DEFAULT_VALUE] => ) [ADD_DATES] => Array ( [ID] => 207 [TIMESTAMP_X] => 2018-05-11 11:01:14 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Дата добавления материалов [ACTIVE] => Y [SORT] => 5030 [CODE] => ADD_DATES [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => Date [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => [VALUE] => [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Дата добавления материалов [~DEFAULT_VALUE] => ) [LENGHT] => [VIDEO_PREVIEW] => [VIDEO_FULL] => ) [DISPLAY_PROPERTIES] => Array ( [MAIN] => Array ( [ID] => 65 [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Показывать на главной странице [ACTIVE] => Y [SORT] => 500 [CODE] => MAIN [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => L [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => C [MULTIPLE] => N [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => N [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => 826920 [VALUE] => да [DESCRIPTION] => [VALUE_ENUM] => да [VALUE_XML_ID] => Y [VALUE_SORT] => 500 [VALUE_ENUM_ID] => 1 [~VALUE] => да [~DESCRIPTION] => [~NAME] => Показывать на главной странице [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => да ) [AUTHOR] => Array ( [ID] => 94 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Автор [ACTIVE] => Y [SORT] => 502 [CODE] => AUTHOR [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 1 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => UserID [USER_TYPE_SETTINGS] => [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 826919 ) [VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => 8 ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Автор [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => [8] (info@sepsisforum.ru) Команда Сепсис Форума ) [SUBJECTS] => Array ( [ID] => 66 [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40 [IBLOCK_ID] => 2 [NAME] => Тематика [ACTIVE] => Y [SORT] => 1000 [CODE] => SUBJECTS [DEFAULT_VALUE] => [PROPERTY_TYPE] => S [ROW_COUNT] => 1 [COL_COUNT] => 30 [LIST_TYPE] => L [MULTIPLE] => Y [XML_ID] => [FILE_TYPE] => [MULTIPLE_CNT] => 5 [TMP_ID] => [LINK_IBLOCK_ID] => 0 [WITH_DESCRIPTION] => N [SEARCHABLE] => N [FILTRABLE] => N [IS_REQUIRED] => Y [VERSION] => 1 [USER_TYPE] => directory [USER_TYPE_SETTINGS] => Array ( [size] => 1 [width] => 0 [group] => N [multiple] => N [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects ) [HINT] => [PROPERTY_VALUE_ID] => Array ( [0] => 826918 ) [VALUE] => Array ( [0] => sepsis ) [DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [VALUE_ENUM] => [VALUE_XML_ID] => [VALUE_SORT] => [~VALUE] => Array ( [0] => sepsis ) [~DESCRIPTION] => Array ( [0] => ) [~NAME] => Тематика [~DEFAULT_VALUE] => [DISPLAY_VALUE] => Сепсис ) ) [IBLOCK] => Array ( [ID] => 2 [~ID] => 2 [TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [~TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28 [IBLOCK_TYPE_ID] => articles [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles [LID] => s1 [~LID] => s1 [CODE] => articles [~CODE] => articles [API_CODE] => [~API_CODE] => [NAME] => Статьи [~NAME] => Статьи [ACTIVE] => Y [~ACTIVE] => Y [SORT] => 200 [~SORT] => 200 [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/ [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/ [SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [~SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/ [CANONICAL_PAGE_URL] => [~CANONICAL_PAGE_URL] => [PICTURE] => [~PICTURE] => [DESCRIPTION] => Статьи [~DESCRIPTION] => Статьи [DESCRIPTION_TYPE] => html [~DESCRIPTION_TYPE] => html [RSS_TTL] => 24 [~RSS_TTL] => 24 [RSS_ACTIVE] => Y [~RSS_ACTIVE] => Y [RSS_FILE_ACTIVE] => N [~RSS_FILE_ACTIVE] => N [RSS_FILE_LIMIT] => [~RSS_FILE_LIMIT] => [RSS_FILE_DAYS] => [~RSS_FILE_DAYS] => [RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N [XML_ID] => content-articles [~XML_ID] => content-articles [TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [~TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8 [INDEX_ELEMENT] => Y [~INDEX_ELEMENT] => Y [INDEX_SECTION] => Y [~INDEX_SECTION] => Y [WORKFLOW] => N [~WORKFLOW] => N [BIZPROC] => N [~BIZPROC] => N [SECTION_CHOOSER] => L [~SECTION_CHOOSER] => L [LIST_MODE] => [~LIST_MODE] => [RIGHTS_MODE] => S [~RIGHTS_MODE] => S [SECTION_PROPERTY] => Y [~SECTION_PROPERTY] => Y [PROPERTY_INDEX] => I [~PROPERTY_INDEX] => I [VERSION] => 1 [~VERSION] => 1 [LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [~LAST_CONV_ELEMENT] => 0 [SOCNET_GROUP_ID] => [~SOCNET_GROUP_ID] => [EDIT_FILE_BEFORE] => [~EDIT_FILE_BEFORE] => [EDIT_FILE_AFTER] => [~EDIT_FILE_AFTER] => [SECTIONS_NAME] => Разделы статей [~SECTIONS_NAME] => Разделы статей [SECTION_NAME] => Раздел статей [~SECTION_NAME] => Раздел статей [ELEMENTS_NAME] => Статьи [~ELEMENTS_NAME] => Статьи [ELEMENT_NAME] => Статья [~ELEMENT_NAME] => Статья [REST_ON] => N [~REST_ON] => N [EXTERNAL_ID] => content-articles [~EXTERNAL_ID] => content-articles [LANG_DIR] => / [~LANG_DIR] => / [SERVER_NAME] => sepsisforum.ru [~SERVER_NAME] => sepsisforum.ru ) [SECTION] => Array ( [PATH] => Array ( ) ) [SECTION_URL] => [META_TAGS] => Array ( [TITLE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [BROWSER_TITLE] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности [KEYWORDS] => гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция [DESCRIPTION] => Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности ) )
17 января 2022

Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности

#Сепсис

Martín‑Fernández et al. Critical Care (2022) 26:4

Исследование

Гипероксемия у пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком ассоциируется со снижением летальности

Перевод оригинальной статьи «Hyperoxemia in postsurgical sepsis/septic shock patients is associated with reduced mortality»

Авторы: Marta Martín‑Fernández, María Heredia‑Rodríguez, Irene González‑Jiménez, Mario Lorenzo‑López, Estefanía Gómez‑Pesquera, Rodrigo Poves‑Álvarez, F. Javier Álvarez, Pablo Jorge‑Monjas, Juan Beltrán‑DeHeredia, Eduardo Gutiérrez‑Abejón, Francisco Herrera‑Gómez, Gabriella Guzzo, Esther Gómez‑Sánchez, Álvaro Tamayo‑Velasco, Rocío Aller, Paolo Pelosi, Jesús Villar, Eduardo Tamayo

Department of Medicine, Toxicology and Dermatology, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

BioCritic, Group for Biomedical Research in Critical Care Medicine, Valladolid, Spain.

Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain.

Department of Anaesthesiology and Critical Care, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Pharmacology, University of Valladolid, Valladolid, Spain. Department of Surgery, University of Valladolid, Valladolid, Spain.

Transplantation Center, Lausanne University Hospital and University of Lausanne, Lausanne, Switzerland.

Department of Hematology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Gastroenterology, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Spain.

Department of Surgical Sciences and Integrated Diagnostics, University of Genoa, Genoa, Italy.

IRCCS for Oncology and Neurosciences, San Martino Policlinico Hospital, Genoa, Italy.

CIBER de Enfermedades Respiratorias, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain. Research Unit, Hospital Universitario Dr. Negrín, Barranco de la Ballena s/n, 4th FloorSouth Wing, 35019 Las Palmas de Gran Canaria, Spain.

Li Ka Shing Knowledge Institute at St. Michaels Hospital, Toronto, ON, Canada.

Keywords: Hyperoxemia, Outcome, Sepsis, Septic Shock, Surgical patients, Infection

Ключевые слова: гипероксемия, клинические исходы, сепсис, септический шок, хирургические пациенты, инфекция

Введение

Сепсис и септический шок остаются ведущей причиной смерти хирургических пациентов [1]. Установлено, что до одной трети всех случаев сепсиса приходится на хирургических пациентов [2]. Каждый год в США сепсис диагностируется у более чем 1.7 миллионов человек [3], что приводит к смерти 270 000 человек [4], при этом госпитали несут существенные финансовые затраты [5]. В Испании частота сепсиса и связанная с ним летальность увеличилась с 200 случаев/56 смертей на 100 000 населения в 2000 году до 480 случаев/830 смертей на 100 000 населения в 2013 году [6].

Пациенты с септическим шоком, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОИТ), потребляют ресурсы здравоохранения и требуют раннего менеджмента и лечения [7]. В патофизиологии шока существует дисбаланс между доставкой кислорода и его потреблением [8]. Тем самым, одним из краеугольных камней в лечении сепсиса является оксигенотерапия. Но при этом надлежащий режим оксигенотерапии остается неизвестным, а клиническое руководство «the Surviving Sepsis Campaign» не предоставляет формальных рекомендаций по целевым значениям оксигенотерапии пациентам с сепсисом/септическим шоком [7]. С другой стороны, эффект от гипероксемии может быть положительным за счет усиления иммунного ответа пациента против внеклеточных патогенов за счет нейтрофилов [9]. Бактерицидная активность нейтрофилов опосредована уничтожением патогенов за счет окисления, ключевого механизма защиты от хирургических патогенов [10], но этот мощный бактерицидный механизм зависит от продукции супероксидных радикалов из молекулярного кислорода [11].

Несколько исследований показали, что оксигенотерапия с целью более высоких значений парциального давления кислорода в артериальной крови (РаО2) снижает не только частоту развития инфекций области хирургического вмешательства, но и летальность у пациентов в общей хирургии [11—13]. Недавний мета-анализ 17 рандомизированных клинических исследований (количество пациентов более 8000) пришел к выводу, что периоперационная гипероксия (FiO2 0.80) снижает риск инфекции области хирургического вмешательства в колоректальной хирургии [14]. Но результаты нескольких исследований, что были направлены на оценку гипероксемии при сепсисе, не показали каких-либо значимых результатов [14—17]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» нашел, что гипероксемия может быть связана с увеличением 90-дневной летальности [16], а апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX» показал, что консервативная оксигенотерапия приводит к увеличению 90-дневной летальности у пациентов с сепсисом [17].

Следует признать, что ввиду скудости клинических доказательств эффективности, обсуждение вопроса эффективности оксигенотерапии при сепсисе находится в самом начале своего пути. В этом исследовании мы провели предварительный апостериорный анализ с целью оценки эффектов от консервативной оксигенотерапии против стандартной оксигенотерапии в первые 48 часов от начала клинических проявлений сепсиса/септического шока на 90-дневную летальность. Полученная нами информация позволит как проверить гипотезу о том, что гипероксемия может улучшить клинические исходы у пациентов с сепсисом/септическим шоком при ее сравнении с консервативной оксигенотерапией, так и помочь в проведении будущих клинических исследований.

Методы

Популяция пациентов

Это был вторичный анализ проспективной когорты, состоящей из 454 взрослых пациентов (≥ 18 лет), которым проводились оперативные вмешательства (общая хирургия) и которые поступили в хирургическое ОИТ Hospital Clínico Universitario, Valladolid, Испания (мощность госпиталя 700 коек), в период с декабря 2006 по февраль 2017 года с диагнозом сепсис или септический шок согласно определениям SEPSIS-3 и которым требовалось проведение механической вентиляции легких [18]. Пациенты, которые отвечали клиническим критериям сепсиса/септического шока, но у которых данные микробиологического посева были отрицательными, из исследования исключались. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом по клиническим исследованиям Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, Испания (approval No. PI 20-2070). Это исследование проводилось в соответствии с действующим законодательством Испании по проведению клинических исследований и полностью отвечало стандартам Хельсинской декларации. Информированное согласие было получено либо от пациентов, либо от их родственников, либо от официальных представителей до момента включения пациентов в исследование.

Мы стратифицировали пациентов в две группы согласно показателю РаО2 на день диагностики сепсиса или септического шока, при этом РаО2 поддерживался в течение 48 часов на следующих уровнях: (1) в группе «гипероксемия» целевое значение РаО2 > 100 мм Hg; (2) в группе «нормоксемия» целевое значение РаО2 ≤ 100 мм Hg [19].  

Лечение пациентов проводилось согласно текущим клиническим руководствам для общего менеджмента критических заболеваний [18] (дополнительный файл 1), что включало в себя: (1) раннюю идентификацию причинного микроорганизма; (2) оптимизацию выбора антибиотика для внутривенного введения и его своевременное/надлежащее введение согласно антибиотикограммы; (3) индивидуализированную интенсивную инфузионную терапию и введение вазопрессоров с целью поддержания систолического артериального давления ≥ 90 мм Hg или среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg; (4) поддержание гемоглобина в пределах 7.0 —10.0 г/л, согласно общему клиническому состоянию пациента [7]. Выбор лекарственного препарата для седации и анальгезии, выбор модальности менеджмента гемодинамики и выбор времени для установки трахеостомы оставались на усмотрение лечащего врача. Отлучение от вентилятора начиналось тогда, когда лечащий врач считал это клинически оправданным. Гастропротекция проводилась рутинно с помощью омепразола (20 мг в/в) в первые 24 часа нахождения пациента в ОИТ.    

Сбор данных и последующее наблюдение

Во время периода исследования пациентам, поступившим в ОИТ, проводился ежедневный скрининг для идентификации тех пациентов, что отвечали критериям включения, и для раннего распознавания клинических проявлений сепсиса/септического шока. Мы использовали специфическую стандартизированную форму для сбора демографических и клинических данных, включая сюда данные гематологического, биохимического, радиологического, микробиологического исследований, а также уровни биомаркеров и все это делалось в первые 24 часа после диагностики сепсиса/септического шока. Тяжесть заболевания оценивалась с помощью шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) [20] и шкалы APACHE II [21]. Диагноз сепсиса/септического шока устанавливался согласно критериям SEPSIS-3 [18]. Сепсис определяется как угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная дисрегуляцией иммунного ответа (ответа хозяина) на инфекцию. Органная дисфункция была представлена увеличением баллов по шкале SOFA ≥ 2. Септический шок, как разновидность сепсиса, диагностировался в случае применения вазопрессоров для поддержания среднего артериального давления ≥ 65 мм Hg и при уровне сывороточного лактата> 2 ммоль/л при отсутствии клинических признаков гиповолемии. Мы следовали критериям «the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)» [22] при установлении диагноза нозокомиальной инфекции во время нахождения пациента в ОИТ (дополнительный файл 1). Мы проверяли то, что пациенты до хирургического вмешательства на имели какой-либо инфекции и то, что все пациенты с сепсисом имели подтвержденный источник инфекции.

Клинические конечные точки и статистический анализ

Первичной конечной точкой для обеих групп пациентов стала 90-дневная летальность после установления диагноза сепсис/септический шок. Вторичными конечными точками стали длительность нахождения пациента в ОИТ и время до экстубации.

Расчёт размера выборки основывался на процентном соотношении хирургических пациентов с РаО2 выше или ниже 100 мм Hg в соответствии с методологией. Предполагая 90-дневную летальность в 25% и 40% соответственно, альфа-риск 5%, мощность 80% при двустороннем контрастировании и оценивая коэффициент потерь в 30%, был оценен размер выборки в 216 субъектов в каждой группе. Различия между группами оценивались с помощью теста χ 2 для категориальных переменных и теста Манн-Уитни U для непрерывных переменных. Мы анализировали возможность летального исхода на 90-день после установки диагноза сепсис в обеих группах, используя для этого кривые Каплан-Мейера и тест Mantel–Haenszel. Для изучения кривой «доза-ответ» была построена кривая взаимосвязи между РаО2 и летальностью [23]. Для статистической достоверности мы определили двустороннее значение р <0.05. Возможные ассоциации между уровнями РаО2 и 90-дневной летальностью изучались с помощью многовариативного анализа логистической регрессии. Потенциальные вмешивающие факторы для логистической регрессии описаны в таблице 1. Те переменные, которые в одномерном регрессионном анализе давали значение р <0,1, были включены в многомерный анализ в качестве корректирующих переменных. Субанализ по этой методологии был проведен за исключением пациентов с тяжелой гипоксемией (PaO2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование. Мы рассчитали оптимальную операционную точку (ООТ) многомерной регрессионной модели, представляющую собой значение, при котором точка на кривой имеет минимальное расстояние до верхнего левого угла (где чувствительность = 1 и специфичность = 1). По теореме Пифагора это расстояние равно: Оптимальная операционная точка (ООТ) 2 = √ ( 1 − чувствительность )2 + ( 1 − специфичность )2 . Все данные были проанализированы с помощью the IBM SPSS 22.0 software (SPSS, Chicago, IL) и R version 3.0.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Результаты

На момент включения в исследование 238 пациентов имели РаО2 ≤ 100 мм Hg и 216 пациентов имели PaO2> 100 мм Hg. Исходные характеристики пациентов показаны в Таб. 1. Мы нашли, что пациенты из группы РаО2 ≤ 100 мм Hg имели большую органную дисфункцию (шкала SOFA 9 [3] vs. 7 [5], p <0.001) и у них преобладал септический шок (84.0% [200] vs. 67.1% [145], p <0.001). Также, у этих пациентов с РаО2 ≤ 100 мм Hg были характерны высокие значения С-реактивного белка (250.55 [176.50] vs. 232 [155.40], p = 0.039) (мг/л) и оценки по шкале APACHE II (16 [7] vs. 14 [7], p < 0.001).

Пациенты с РаО2 > 100 мм Hg имели меньшую 90-дневную летальность (25.5% [55] vs. 37.0% [88], p = 0.008), меньшее время нахождения в ОИТ (5 [9] vs. 8 [13] days, p < 0.001) и меньшую длительность механической вентиляции легких (1 [4] vs. 2 [8] days, p < 0.001). При оценке 90-дневной летальности пациенты с РаО2> 100 мм Hg умирали на 7.8 дней позже (среднее время выживаемости 63.3 vs 71.1 дней) (p = 0.009) (Рис. 1). РаО2 > 100 мм Hg ассоциировалась с большей вероятностью 90-дневной выживаемости (OR 0.61, 95% CI 0.39–0.95, p = 0.029) и эта ассоциация не зависела от возраста, наличия хронической почечной недостаточности, уровня прокальцитонина или от оценки по шкале APACHE II свыше 19 баллов (Таблица 2). Более низкое значение РаО2 имело более высокий риск смерти на 90 день (Рис. 2).

Пациенты с РаО2 более 100 мм Hg меньше проводили время в ОИТ (среднее значение (7.7 vs 10.6 дней) при оценке 28-дневного койко-дня в ОИТ ((p = 0.001) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Пациенты с РаО2 свыше 100 мм Hg были экстубированы на 1.7 день раньше (среднее значение 4.0 vs 5.7) при оценке периода интубации трахеи (p = 0.022) (дополнительный файл 1: Рис. S1). Оптимальная операционная точка (ООТ) многовариантного анализа имела чувствительность в 63.4% и специфичность в 68.9% при прогнозировании летальности. Пациенты, чьи показатели превышали ООТ, умерли на 22 дня ранее среднего (среднее время выживаемости 75.9 vs 54.2 дней) (дополнительный файл 1: Рис. S2). Эти результаты были подтверждены после дальнейшего субанализа, когда были исключены пациенты с тяжелой гипоксемией (РаО2 <60 мм Hg) на момент включения в исследование (дополнительный файл 1; Таблица S1, Рис. S3 и S4).

Обсуждение

В настоящем исследовании 454 пациентов с сепсисом/септическим шоком значение РаО2 более 100 мм Hg во время первых 48 часов после хирургического вмешательства ассоциировалось со снижением риска 90-дневной летальности, снижением времени нахождения пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации. Наши результаты имеют важное клиническое значение в контексте снижения общей летальности пациентов, у которых в послеоперационном периоде развился сепсис/септический шок.

Как гипероксемия, так и гипоксемия ассоциируются с увеличением летальности пациентов, которым проводится механическая вентиляция легких [24—27]. Недавний мета-анализ пациентов с критическими состояниями предположил снижение общей летальности при использовании консервативной оксигенотерапии [медиана исходного значения SpO2 96.7% (range 93.4–98.0%; IQR 95.0–97.0)] по сравнению с либеральной оксигенотерапией [медиана исходного значения SpO2 96.4% (range 94.0–99.0%; IQR 95.8–97.8)] [28]. Однако, в разных субпопуляциях пациентов с критическими заболеваниями доказательства вышесказанному менее убедительны, так что оптимальная стратегия оксигенотерапии все еще остается неизвестной. И здесь необходимо отметить тот факт, что пороговые значения кислорода от исследования к исследованию различны и произвольны [29]. При кардиальной ишемии или инсульте недавние клинические руководства имеют строгие рекомендации против использования оксигенотерапии у пациентов без гипоксемии [периферическая сатурация кислородом (SpO2) ≥ 93% [30]. Сообщалось о наличии связи между выраженной гипероксемией (РаО2 более 300 мм Hg) [31] и увеличением летальности тогда, когда функция легких была относительно сохранена по сравнению как с гипоксемией (РаО2 менее 60 мм Hg), так и нормоксемией (РаО2 60—300 мм Hg), как это бывает после внезапной остановки сердечной деятельности [31—34], при инсульте [35], при черепно-мозговой травме [36–38]. Helmerhorst et al. [39] в своем мета-анализе, включившим в себя разные подгруппы критически больных пациентов, нашли, что гипероксия [при использовании порогового значения кислорода 300 мм Hg (85—487 мм Hg)] была связана с неблагоприятными госпитальными исходами. С другой стороны находится исследование Vaahersalo et al. [40], в котором описывается улучшение долгосрочных исходов при средней гипероксии (РаО2 128—237 мм Hg) у пациентов после внезапной остановки сердечной деятельности, что, однако, не нашло своего подтверждения в других исследованиях, которые показали отсутствие разницы в уровнях биомаркеров повреждения головного мозга при сравнении уровней РаО2 75—113 мм Hg с РаО2 150—188 мм Hg [41, 42]. Есть ли связь между гипероксемией и клиническими исходами при сепсисе/септическом шоке, также остается неизвестной [43—46]. Апостериорный анализ исследования «the HYPERS2S» показал, что гипероксия (FiO2=1.0) в сравнении с нормоксией (установка FiO2 для достижения целевого значения оксигенации артериальной крови 88—95%) может иметь связь с увеличением 90-дневной летальности [16]. В то же время, недавнее исследование, в котором изучались эффекты гипероксемии (РаО2 более 120 мм Hg) против нормоксемии (РаО2 70—120 мм Hg) на летальность, не нашло какого-либо влияния на летальность пациентов ОИТ с септическим шоком, которым проводилась механическая вентиляция легких [15]. В исследовании «the ICU-ROX» [45] консервативная оксигенотерапия [с целевым значением сатурации при пульсоксиметрии (SpO2) 90—97%] не показала существенной разницы при сравнении с либеральной оксигенотерапией (при которой нет установленной верхней границы SpO2) в терминах «свободные от вентилятора дни» и «летальность на 90 и 120 дни». И эти результаты находятся в полной противоположности с результатами другого исследования, в котором консервативная оксигенотерапия (РаО2 70—100 мм Hg) ассоциировалась со снижением смертей при сравнении с контрольной группой (РаО2 до 150 мм Hg). Но все же, апостериорный анализ исследования «the ICU-ROX study» показал, что более высокие значения РаО2 при лечении пациентов с сепсисом/септическим шоком связаны со снижением 90-дневной летальности, что находится в соответствии с результатами нашего исследования, когда консервативная оксигенотерапия может принести вред пациенту [17]. В дополнение, исследование « LOCO-2», что было проведено у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), не показало разницы в летальности на 28 день при использовании консервативной оксигенотерапии (РаО2 55—70 мм Hg; SpO2 88—92%) против либеральной оксигенотерапии (РаО2 90—105 мм Hg; SpO2 ≥ 96%) [47]. Gelissen et al. [48] сообщили, что среди критически больных пациентов с двумя и более критериями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО или SIRS), лечение с низкими нормальными целями РаО2 (60—90 мм Hg) при сравнении с высокими нормальными целями РаО2 (105—135 мм Hg) не приводит к снижению органной дисфункции. Zhang et al. [49] сообщили, что как высокие значения РаО2, так и низкие значения РаО2 ассоциированы с увеличением риска летальности.

Мы также нашли снижение длительности госпитализации в ОИТ и снижение времени до экстубации у пациентов с сепсисом/септическим шоком при РаО2 свыше 100 мм Hg. В противоположность нашим результатам, Yamamoto et al. [50] наши связь между гипероксемией и более длительным нахождением пациента в ОИТ и увеличением времени до экстубации. Но здесь надо отметить, что они включили в свое исследование пациентов с травмой, а гипероксемия определялась как РаО2 ≥ 300 мм Hg. Six et al. [51] не нашли связи между гипероксемией (SpO2 ≥ 98%) и длительностью нахождения пациента в ОИТ и временем до экстубации у критически больных пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, но здесь определение гипероксемии было основано на произвольном пороговом значении, а размер выборки был маломощным. В соответствии с нашими результатами, несколько исследований сообщили о потенциальной роли дополнительной поставки кислорода в периоперационном периоде для снижения частоты развития инфекций области хирургического вмешательства в послеоперационном периоде [11-13].   

Результаты практически всех исследований находятся в противоречии, что можно объяснить гетерогенностью групп пациентов и различными пороговыми значениями кислорода. Большинство исследований включало пациентов с сепсисом, у которых не было положительных микробиологических посевов. К тому же авторы этих исследований не сообщали о том, действительно ли антибиотики назначались согласно антибиотикограммы и не указывали на длительность применения антибактериальной терапии. Важной частью антибиотикотерапии являются более короткие курсы антибиотиков, что ассоциируется с лучшими исходами [52—56]. Оптимальная длительность антибиотикотерапии при сепсисе/септическом шоке зависит от нескольких факторов [57, 58]. Клинические руководства по терапии сепсиса рекомендуют длительность антибиотикотерапии не более 3-х дней. Становится понятным, что для своей эффективности комбинация кислорода, функции нейтрофилов и антибиотиков не должна длиться более 48—72 часов. Дисфункция нейтрофилов и низкий уровень парциального давления кислорода в тканях (PsqO2) могут объяснить неэффективность лечения антибиотиками. Нейтрофилы являются эффекторными клетками врожденной иммунной системы, основная роль которых заключается в клиренсе внеклеточных патогенов, что опосредованно окислительным уничтожением патогенов [9, 10]. Уничтожение патогенов с помощью окисления является наиболее важным механизмом защиты против хирургических патогенов и зависит от парциального давления кислорода в контаминированных тканях [11]. Высокие уровни РаО2 увеличивают парциальное давление кислорода в тканях [59]. Таким образом, риск инфицирования находится в обратной зависимости от парциального давления кислорода в тканях [59]. Более того, наличие высокого РаО2 увеличивает продукцию супероксидов нейтрофилами, что потенциально ведет к уничтожению патогенов врожденной иммунной системой (дополнительный файл 1; Рис. S5) [17]. При сепсисе доставка кислорода в ткани у части пациентов может быть нарушена, тем самым наделяя либеральную поставку кислорода большей ценностью. Таки образом, использование высокого РаО2 может напрямую снижать последствия инфицирования путем ускорения окислительного уничтожения бактерий, а непрямым способом влиять на ре-эпитилизацию хирургической раны, на ангиогенез сосудов, на синтез коллагена тканей, что все вместе способствует лучшему заживлению хирургической раны [17].   

Мы хорошо осведомлены о некоторых ограничениях нашего исследования. Во-первых, это был вторичный анализ уже проведенного проспективного исследования, которое было посвящено вопросам ранней идентификации пациентов с сепсисом/септическим шоком, но не было посвящено тестированию пороговых значений РаО2 и влиянию значений РаО2 на госпитальную летальность. Как результат, не изучались клиренс патогенов и разрешение инфекции по причине того, что дизайн исследования не предусматривал оценку эффектов кислорода. Во-вторых, в нашем исследовании мониторинг значений кислорода проводился только в первые 48 часов. В-третьих, наше исследование было проведено в одном центре, что требует валидации наших результатов в многоцентровом исследовании потенциальной роли уровня РаО2 в предупреждении летальности хирургических пациентов от инфекции.

Выводы

В общем и целом, оксигенация с уровнем РаО2 свыше 100 мм Hg была независимо связана со снижением 90-дневной летальности, снижением времени пребывания пациента в ОИТ и снижением времени до экстубации у критических больных пациентов с постхирургическим сепсисом/септическим шоком. Наши результаты открывают новые возможности для разработки клинических исследований с целью оценки границ значений PaO2 у послеоперационных пациентов с тяжелыми инфекциями.

170122-1.png

170122-2.png

170122-3.png

170122-4.png

170122-5.png

Список литературы:

1. Angus DC, Linde‑Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29:1303–10.

2. Moore LJ, Moore FA, Todd SR, Jones SL, Turner KL, Bass BL. Sepsis in general surgery: the 2005–2007 national surgical quality improvement program perspective. Arch Surg Chic Ill. 1960;2010(145):695–700.

3. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts. JAMA Am Med Assoc. 2014;312:90–2.

4. Rhee C, Dantes R, Epstein L, Murphy DJ, Seymour CW, Iwashyna TJ, et al. Incidence and trends of sepsis in US hospitals using clinical vs claims data, 2009–2014. JAMA Am Med Assoc. 2017;318:1241–9.

5. Arefian H, Heublein S, Scherag A, Brunkhorst FM, Younis MZ, Moerer O, et al. Hospital‑related cost of sepsis: a systematic review. J Infect. 2017;74:107–17.

6. Álvaro‑Meca A, Jiménez‑Sousa MA, Micheloud D, Sánchez‑Lopez A, Heredia‑Rodríguez M, Tamayo E, et al. Epidemiological trends of sepsis in the twenty‑first century (2000–2013): an analysis of incidence, mortality, and associated costs in Spain. Popul Health Metr. 2018;16:4.

7. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47:1181–247.

8. Vincent J‑L, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013;369:1726–34.

9. Teng T‑S, Ji A‑L, Ji X‑Y, Li Y‑Z. Neutrophils and immunity: from bactericidal action to being conquered. J Immunol Res. 2017;2017:9671604.

10. Babior BM. Oxygen‑dependent microbial killing by phagocytes (first of two parts). N Engl J Med. 1978;298:659–68.

11. Greif R, Akça O, Horn EP, Kurz A, Sessler DI. Outcomes research group. Supplemental perioperative oxygen to reduce the incidence of surgicalwound infection. N Engl J Med. 2000;342:161–7.

12. Brasel K, McRitchie D, Dellinger P, EBRS Group. Canadian Association of General Surgeons and American College of Surgeons Evidence Based Reviews in Surgery. 21: the risk of surgical site infection is reduced with perioperative oxygen. Can J Surg J Can Chir. 2007;50:214–6.

13. Belda FJ, Aguilera L, de la Asunción JG, Alberti J, Vicente R, Ferrándiz L, et al. Supplemental perioperative oxygen and the risk of surgical wound infection: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294:2035–42.

14. Stolmeijer R, ter Maaten JC, Zijlstra JG, Ligtenberg JJM. Oxygen therapy for sepsis patients in the emergency department: a little less? Eur J Emerg Med. 2014;21:233–5.

15. Popoff B, Besnier E, Dureuil B, Veber B, Clavier T. Effect of early hyperoxemia on mortality in mechanically ventilated septic shock patients according to Sepsis‑3 criteria: analysis of the MIMIC‑III database. Eur J Emerg Med. 2021;28:469–75.

16. Asfar P, Schortgen F, Boisramé‑Helms J, Charpentier J, Guérot E, Megarbane B, et al. Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two‑by‑two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med. 2017;5:180–90.

17. Young P, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative oxygen therapy for mechanically ventilated adults with sepsis: a post hoc analysis of data from the intensive care unit randomized trial comparing two approaches to oxygen therapy (ICU‑ROX). Intensive Care Med. 2020;46:17–26.

18. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar‑Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis‑3). JAMA. 2016;315:801–10.

19. Madotto F, Rezoagli E, Pham T, Schmidt M, McNicholas B, Protti A, et al. Hyperoxemia and excess oxygen use in early acute respiratory distress syndrome: insights from the LUNG SAFE study. Crit Care. 2020;24:125.

20. Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis‑related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the working group on sepsis‑related problems of the European society of intensive care medicine. Intensive Care Med. 1996;22:707–10.

21. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818–29.

22. CDC/NHSN surveillance definitions for specific types of infections. 2021;30.

23. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, Abu‑Hanna A, de Keizer NF, de Jonge E. Associations of arterial carbon dioxide and arterial oxygen concentrations with hospital mortality after resuscitation from cardiac arrest. Crit Care Lond Engl. 2015;19:348.

24. Flower L, Martin D. Management of hypoxaemia in the critically ill patient. Br J Hosp Med Lond Engl. 2005;2020(81):1–10.

25. SRLF Trial Group. Hypoxemia in the ICU: prevalence, treatment, and outcome. Ann Intensive Care. 2018;8:82.

26. Aggarwal NR, Brower RG, Hager DN, Thompson BT, Netzer G, Shanholtz C, et al. Oxygen exposure resulting in arterial oxygen tensions above the protocol goal was associated with worse clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2018;46:517–24.

27. de Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, Joore H, de Lange D, van der Voort PHJ, et al. Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive care unit patients. Crit Care Lond Engl. 2008;12:R156.

28. Chu DK, Kim LH‑Y, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, et al.

Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta‑analysis. Lancet Lond Engl. 2018;391:1693–705.

29. Girardis M, Alhazzani W, Rasmussen BS. What’s new in oxygen therapy? Intensive Care Med. 2019;45:1009–11.

30. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH‑Y, Güell‑Rous M‑R, Alhazzani W, Soccal PM, et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline. BMJ. 2018;363:K4169.

31. Kilgannon JH, Jones AE, Shapiro NI, Angelos MG, Milcarek B, Hunter K, et al. Association between arterial hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in‑hospital mortality. JAMA. 2010;303:2165–71.

32. Elmer J, Scutella M, Pullalarevu R, Wang B, Vaghasia N, Trzeciak S, et al. The association between hyperoxia and patient outcomes after cardiac arrest: analysis of a high‑resolution database. Intensive Care Med. 2015;41:49–57.

33. Janz DR, Hollenbeck RD, Pollock JS, McPherson JA, Rice TW. Hyperoxia is associated with increased mortality in patients treated with mild therapeutic hypothermia after sudden cardiac arrest. Crit Care Med. 2012;40:3135–9.

34. Ni Y‑N, Wang Y‑M, Liang B‑M, Liang Z‑A. The effect of hyperoxia on mortality in critically ill patients: a systematic review and meta analysis. BMC Pulm Med. 2019;19:53.

35. Rincon F, Kang J, Maltenfort M, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, et al. Association between hyperoxia and mortality after stroke: a multicenter cohort study. Crit Care Med. 2014;42:387–96.

36. Davis DP, Meade W, Sise MJ, Kennedy F, Simon F, Tominaga G, et al. Both hypoxemia and extreme hyperoxemia may be detrimental in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2009;26:2217–23.

37. Rincon F, Kang J, Vibbert M, Urtecho J, Athar MK, Jallo J. Significance of arterial hyperoxia and relationship with case fatality in traumatic brain injury: a multicentre cohort study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:799–805.

38. Asher SR, Curry P, Sharma D, Wang J, O’Keefe GE, Daniel‑Johnson J, et al. Survival advantage and PaO 2 threshold in severe traumatic brain injury. J Neurosurg Anesthesiol. 2013;25:168–73.

39. Helmerhorst HJF, Roos‑Blom M‑J, van Westerloo DJ, de Jonge E. Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta‑analysis, and meta‑regression of cohort studies. Crit Care Med. 2015;43:1508–19.

40. Vaahersalo J, Bendel S, Reinikainen M, Kurola J, Tiainen M, Raj R, et al. Arterial blood gas tensions after resuscitation from out‑of‑hospital cardiac arrest: associations with long‑term neurologic outcome. Crit Care Med. 2014;42:1463–70.

41. Jakkula P, Reinikainen M, Hästbacka J, Loisa P, Tiainen M, Pettilä V, et al.

Targeting two different levels of both arterial carbon dioxide and arterial oxygen after cardiac arrest and resuscitation: a randomised pilot trial. Intensive Care Med. 2018;44:2112–21.

42. Wihersaari L, Ashton NJ, Reinikainen M, Jakkula P, Pettilä V, Hästbacka J, et al. Neurofilament light as an outcome predictor after cardiac arrest: a post hoc analysis of the COMACARE trial. Intensive Care Med. 2021;47:39–48.

43. Martin J, Mazer‑Amirshahi M, Pourmand A. The impact of hyperoxia in the critically ill patient: a review of the literature. Respir Care. 2020;65:1202–10.

44. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, et al. Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen‑ICU randomized clinical trial. JAMA. 2016;316:1583–9.

45. ICU‑ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M, Beasley R, Deane A, et al. Conservative Oxygen Therapy during Mechanical Ventilation in the ICU. N Engl J Med. 2020;382:989–98.

46. Panwar R, Hardie M, Bellomo R, Barrot L, Eastwood GM, Young PJ, et al. Conservative versus liberal oxygenation targets for mechanically ventilated patients. A pilot multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:43–51.

47. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J, et al. Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2020;382:999–1008.

48. Gelissen H, de Grooth H‑J, Smulders Y, Wils E‑J, de Ruijter W, Vink R, et al. Effect of low‑normal vs high‑normal oxygenation targets on organ dysfunction in critically ill patients: a randomized clinical trial. JAMA. 2021;326:940–8.

49. Zhang Z, Ji X. Quadratic function between arterial partial oxygen pressure and mortality risk in sepsis patients: an interaction with simplified acute physiology score. Sci Rep. 2016;6:35133.

50. Yamamoto R, Fujishima S, Sasaki J, Gando S, Saitoh D, Shiraishi A, et al. Hyperoxemia during resuscitation of trauma patients and increased intensive care unit length of stay: inverse probability of treatment weighting analysis. World J Emerg Surg WJES. 2021;16:19.

51. Six S, Rouzé A, Pouly O, Poissy J, Wallet F, Preau S, et al. Impact of hyperoxemia on mortality in critically ill patients with ventilator‑associated pneumonia. Ann Transl Med. 2018;6:417.

52. Wald‑Dickler N, Spellberg B. Short‑course antibiotic therapy‑replacing constantine units with “shorter is better.” Clin Infect Dis. 2019;69:1476–9.

53. Spellberg B. The new antibiotic mantra‑"shorter is better". JAMA Intern Med. 2016;176:1254–5.

54. Fernandez‑Lazaro CI, Brown KA, Langford BJ, Daneman N, Garber G, Schwartz KL. Late‑career physicians prescribe longer courses of antibiotics. Clin Infect Dis. 2019;69:1467–75.

55. Royer S, DeMerle KM, Dickson RP, Prescott HC. Shorter versus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized patients: a systematic review and meta‑analysis. J Hosp Med. 2018;13:336–42.

56. Hanretty AM, Gallagher JC. Shortened courses of antibiotics for bacterial infections: a systematic review of randomized controlled trials. Pharmacotherapy. 2018;38:674–87.

57. Prescott HC, Iwashyna TJ. Improving sepsis treatment by embracing diagnostic uncertainty. Ann Am Thorac Soc. 2019;16:426–9.

58. Klompas M, Calandra T, Singer M. Antibiotics for sepsis‑finding the equilibrium. JAMA. 2018;320:1433–4.

59. Bakri MH, Nagem H, Sessler DI, Mahboobi R, Dalton J, Akça O, et al. Transdermal oxygen does not improve sternal wound oxygenation in patients recovering from cardiac surgery. Anesth Analg. 2008;106:1619–26.

Новые публикации

Все публикации
12 февраля 2024
Ангиотензин II