Гепаторенальный синдром в отделении интенсивной терапии

Intensive Care Med (2024) 50:978–981 doi.org/10.1007/s00134-024-07438-z

Hepatorenal syndrome in the intensive care unit

Mitra K. Nadim, Lui G. Forni, Marlies Ostermann and on behalf of the ADQI 29/ICA Expert Panel

Пациенты с циррозом печени склонны к развитию острого повреждения почек (ОПП), осложнения, которое возникает у 50% госпитализированных пациентов (80% в ОРИТ), и связано с повышенной смертностью и прогрессированием в хроническую форму заболевание почек (ХБП), несмотря на восстановление функции почек [1–4]. Сообщаемая эпидемиология ОПП демонстрирует значительные различия из-за гетерогенности тяжести заболевания, клинических условий, этиологии ОПП и различий в определениях. Систематический обзор и метаанализ 18 474 пациентов с циррозом печени из 30 исследований показали, что совокупная частота ОПП составляет 29% (95% ДИ 28–30%) с шестикратным увеличением госпитальной смертности среди пациентов с ОПП [4]. Смертность оставалась значительно высокой на 30-й и 90-й дни и даже через год наблюдения. Факторы риска ОПП включают ХБП, сепсис, спонтанный бактериальный перитонит (СБП) и наличие асцита.

Диагностические критерии ОПП и гепаторенального синдрома

Гепаторенальный синдром (ГРС) описывает специфический фенотип почечной дисфункции, наблюдаемый у пациентов с клинически значимым асцитом и циррозом печени, который также может возникать при наличии канальцевого повреждения, протеинурии и/или ранее существовавшей ХБП. Это результат снижения перфузии почек вследствие гемодинамических изменений артериального кровообращения в сочетании с портальной гипертензией, гиперактивностью эндогенной вазоактивной системы и системным воспалением, сохраняющимся, несмотря на адекватную инфузионную терапию (Fig. 1) [5]. За последнее десятилетие диагностические критерии ОПП и ГРС претерпели несколько пересмотров [6, 7]. В 2023 году было созвано совместное заседание AcuteDisease Quality Initiative (ADQI) и International Club of Ascites (ICA) для уточнения определения дисфункции почек у пациентов с циррозом печени, изучения потенциальной роли биомаркеров и рассмотрения новых терапевтических вариантов для профилактики и лечения ОПП. Экспертная группа рекомендовала привести определение ОПП у пациентов с циррозом печени в соответствие с критериями ОПП и острой болезни почек (ОБП) классификации KDIGO [8]. Включение критериев диуреза для ОПП считалось важным, поскольку диурез является чувствительным маркером ОПП, что связано с худшими исходами у пациентов с циррозом печени [1]. Самый последний показатель сывороточного креатинина (SCr), полученный за предыдущие 3 месяца, следует использовать в качестве эталонного уровня SCr для диагностики и определения стадии ОПП. В отсутствие каких-либо предыдущих значений SCr комиссия ADQI/ICA рекомендовала использовать в качестве эталона более низкое значение SCr при поступлении или SCr, рассчитанное обратно на основе расчетной скорости клубочковой фильтрации 75 мл/мин/1,73 м². Эта рекомендация также соответствует KDIGO [1].

Эксперты ADQI/ICA также предложили изменить диагностические критерии ГРС-ОПП и рекомендовали рассматривать ГРС-ОПП у пациентов с циррозом, асцитом и ОПП, когда состояние внутрисосудистого объема считается адекватным, если нет убедительных доказательств альтернативного объяснения ОПП, например, сепсиса или нефротоксического воздействия. Внутрисосудистый объем необходимо оценивать у всех пациентов с ОПП стандартными методами [9]. Рутинное внутривенное введение альбумина в течение 48 часов как необходимое условие для диагностики ГРС-ОПП не рекомендуется. Временной интервал для оценки ответа на инфузию (при наличии показаний) должен быть в пределах 24 часов, чтобы избежать перегрузки жидкостью и обеспечить своевременное начало вазоконстрикторной терапии при ГРС-ОПП. ГРС-ОПП может сосуществовать с другими причинами ОПП и/или с ранее существовавшей ХБП, поэтому лечение сосудосуживающими средствами следует начинать, если считается, что ГРС-ОПП является основной причиной ОПП.

Предварительный диагноз ГРС-ОПП должен быть поставлен на основании наилучших имеющихся данных и исключен позже, по мере поступления дополнительной информации. До недавнего времени ГРС классифицировали как тип 1 или тип 2 в зависимости от траектории снижения функции почек, при этом тип 1 определялся как быстрое снижение функции почек в течение < 2 недель до порогового значения SCr 2,5 мг/дл (221 мкмоль/л), а тип 2 характеризуется более медленным и хроническим снижением. Эти две классификации в настоящее время заменены ГРС-ОПП, ГРС-ОБП и ГРС-ХБП в зависимости от времени и продолжительности почечной дисфункции [8, 10].

Специфическое лечение ГРС-ОПП

У пациентов с циррозом печени, у которых имеется ОПП, крайне важно оценить объемный статус, используя сочетание физического осмотра, визуализирующих исследований, а также статических и динамических измерений (при наличии) [9, 11, 12]. Роль альбумина в профилактике ОПП, особенно ГРС-ОПП, была продемонстрирована у пациентов с спонтанным бактериальным перитонитом и у пациентов, перенесших парацентез большого объема (> 5 л). Однако при принятии решения о дозе и продолжительности введения альбумина следует учитывать гемодинамический и объемный статус пациентов [8, 9]. У пациентов с ГРС-ОПП своевременное назначение висцеральных вазоконстрикторов (терлипрессин в качестве препарата первой линии) в сочетании с 20–25% альбумином (20 г/день) может обратить вспять ОПП и служить мостом к трансплантации печени.

Терлипрессин, вводимый в виде непрерывной внутривенной инфузии, имеет преимущество более низкой кумулятивной суточной дозы с аналогичной наблюдаемой эффективностью и меньшими побочными эффектами по сравнению с внутривенным болюсным введением [13]. Мета-анализы и систематические обзоры показали, что норадреналин оказывает сравнимое с терлипрессином действие в отношении купирования ГРС-ОПП, за исключением одного исследования у пациентов с острой печеночной недостаточностью, развившейся на фоне хронической, которое показало, превосходство о терлипрессина [14, 15]. Однако в большинстве учреждений инфузия норадреналина требует наличия центрального доступа и госпитализации в ОРИТ [15]. Основные противопоказания к терлипрессину включают коронарную, мезентериальную и периферическую ишемию и ACLF 3 степени. Если терлипрессин недоступен или противопоказан, экспертная группа ADQI/ICA рекомендует лечение норадреналином. В исследовании, сравнивающем терлипрессин и норадреналин, наблюдалось больше нежелательных явлений в группе терлипрессина, чем в группе норадреналина, но частота нежелательных явлений, требующих прекращения приема препарата, была сходной [14].

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния объема во время лечения ГРС-ОПП терлипрессином с коррекцией дозы альбумина или временной приостановкой приема альбумина вместе с назначением диуретиков в зависимости от состояния объема. Дозу терлипрессина можно увеличивать каждые 24 ч, если SCr не снижается на 25%.

Терлипрессин следует отменить, если (а) уровень SCr возвращается в пределах 0,3 мг/дл от исходного уровня, (б) развивается тяжелая нежелательная реакция, (в) функция почек не улучшается через 48 часов при приеме максимально переносимых доз, (г) проводится заместительная почечная терапия (ЗПТ) показана, или (д) максимум через 14 дней терапии. Точные сроки начала ЗПТ у пациентов с циррозом печени не установлены и должны подбираться индивидуально с учетом динамики состояния почек и печени, при этом ее следует начинать до развития явных осложнений [11]. Возможность трансплантации печени должна учитываться в процессе принятия решения о том, когда и вообще следует ли начинать ЗПТ у пациентов с ГРС-ОПП, поскольку выживаемость без трансплантации после начала ЗПТ чрезвычайно низка. Если трансплантация печени невозможна, необходимо обсудить с пациентом и/или лицами, осуществляющими уход, цели терапии и долгосрочный прогноз.

Роль биомаркеров в фенотипировании ОПП

Экспертная группа ADQI/ICA предложила дополнительно использовать функциональные (например, SCr, цистатин C) и биомаркеры почек, связанные с повреждением (например, альбуминурия, липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой в моче (uNGAL)] для своевременного выявления и точной дифференциальной диагностики этиологии и потенциальной идентификации отдельных пациентов, подходящих для конкретных терапевтических вмешательств. Однако точные диагностические критерии ОПП, определяемые только обнаружением маркеров повреждения при отсутствии обнаруживаемого повышения SCr (т. е. субклинического ОПП), пока неизвестны. Было продемонстрировано, что значение unNGAL _ 220–250 мкг/г позволяет дифференцировать пациентов с острым повреждением канальцев от других фенотипов ОПП, таких как ГРС-ОПП [16]. Будут ли эти уровни unNGAL отличаться от новых диагностических критериев ГРС-ОПП, предложенных ADQI/ICA, еще предстоит определить.

References

1. Amathieu R, Al-Khafaji A, Sileanu FE, Foldes E, DeSensi R, Hilmi I, Kellum JA (2017) Significance of oliguria in critically ill patients with chronic liver disease. Hepatology 6(5): 1592–1600

2. Patidar KR, Belcher JM, Regner KR, St Hillien SA, Simonetto DA, Asrani SK, Neyra JA, Sharma P, Velez JCQ, Wadei H et al (2023) Incidence and outcomes of acute kidney injury including hepatorenal syndrome in hospitalized patients with cirrhosis in the US. J Hepatol 79:1408–1417

3. Wang PL, Silver SA, Djerboua M, Thanabalasingam S, Zarnke S, Flemming JA (2022) Recovery from dialysis-treated acute kidney injury in patients with cirrhosis: a population-based study. Am J Kidney Dis 80(1):55-64.e51

4. Tariq R, Hadi Y, Chahal K, Reddy S, Salameh H, Singal AK (2020) Incidence, mortality and predictors of acute kidney injury in patients with cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. J Clin Transl Hepatol 8(2):135–142

5. Nadim MK, Garcia-Tsao G (2023) Acute kidney injury in patients with cirrhosis. N Engl J Med 388(8):733–745

6. Nadim MK, Kellum JA, Davenport A, Wong F, Davis C, Pannu N, Tolwani A, Bellomo R, Genyk YS, Workgroup A (2012) Hepatorenal syndrome: the 8^th International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 16(1):R23

7. Angeli P, Gines P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A, Moreau R, Jalan R, Sarin SK, Piano S et al (2015) Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 62(4):968–974

8. Nadim MK, Kellum JA, Forni L, Francoz C, Asrani SK, Ostermann M,Allegretti AS, Neyra JA, Olson JC, Piano S et al (2024) Acute kidney injury in patients with cirrhosis: acute disease quality initiative (ADQI) and international Club of ascites (ICA) joint multidisciplinary consensus meeting. J Hepatol. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jhep. 2024. 03. 031

9. Durand F, Kellum JA, Nadim MK (2023) Fluid resuscitation in patients with cirrhosis and sepsis: a multidisciplinary perspective. J Hepatol 79:240–246

10. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR (2019) News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: a step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol 71(4):811–822

11. Nadim MK, Durand F, Kellum JA, Levitsky J, O’Leary JG, Karvellas CJ, Bajaj JS, Davenport A, Jalan R, Angeli P et al (2016) Management of the critically ill patient with cirrhosis: a multidisciplinary perspective. J Hepatol 64(3):717–735

12. De Backer D, Aissaoui N, Cecconi M, Chew MS, Denault A, Hajjar L, Hernandez G, Messina A, Myatra SN, Ostermann M et al (2022) How can assessing hemodynamics help to assess volume status? Intensive Care Med 48(10):1482–1494

13. Cavallin M, Piano S, Romano A, Fasolato S, Frigo AC, Benetti G, Gola E, Morando F, Stanco M, Rosi S et al (2016) Terlipressin given by continuous intravenous infusion versus intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized controlled study. Hepatology 63(3):983–992

14. Arora V, Maiwall R, Rajan V, Jindal A, Muralikrishna Shasthry S, Kumar G, Jain P, Sarin SK (2020) Terlipressin is superior to noradrenaline in the management of acute kidney injury in acute on chronic liver failure. Hepatology 71(2):600–610

15. Pitre T, Kiflen M, Helmeczi W, Dionne JC, Rewa O, Bagshaw SM, Needham-Nethercott N, Alhazzani W, Zeraatkar D, Rochwerg B (2022) The comparative effectiveness of vasoactive treatments for hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care Med 50(10):1419–1429

16. Asrani SK, Shankar N, da Graca B, Nadim MK, Cardenas A (2022) Role of novel kidney biomarkers in patients with cirrhosis and after liver transplantation. Liver Transpl 28(3):466–482