Гемоадсорбция при септическом шоке

Marlies Ostermann, Ricard Ferrer and Thomas Rimmel Hemoadsorption in septic shock – PRO Intensive Care Med doi.org/10.1007/s00134-025-07834-z

Введение

Гемоадсорбция (ранее гемоперфузия) - это экстракорпоральная очистка крови и плазмы для селективного или широкого спектра удаления веществ, клеток и патогенов, которые не поддаются диффузионному или конвективному клиренсу [1, 2] (Table . 1). За последние два десятилетия этот метод получил значительное развитие и был исследован при различных клинических состояниях, но особенно при сепсисе.

Патофизиологическое обоснование

Сепсис является результатом дисрегуляции иммунного ответа на инфекцию и связан с дисфункцией эндотелия, адгезией лейкоцитов и высвобождением медиаторов воспаления, что приводит к микроциркуляторной дисфункции и острой дисфункции органов. Многочисленные исследования показали, что у выживших после сепсиса снижается уровень медиаторов воспаления и воспаление проходит быстрее, чем у не выживших [3]. Аналогичным образом, активность эндотоксина в крови, измеренная с помощью анализа активности эндотоксина (EAA), связана со смертностью в ОРИТ [4]. Gruda et al. показали, что гемадсорбция через устройства с пористыми полимерными бусинами снижает концентрацию цитокинов, повреждающих и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов [5]. Степень удаления цитокинов и эндотоксинов зависит от типа картриджа, а также времени и интенсивности терапии [6]. Существуют также специальные картриджи с аффинными связующими для удаления патогенов и патогенных компонентов, направленные на снижение микробной нагрузки.

Клинические данные

Гемоадсорбция с полимиксином В (PMX) изучена наиболее полно. Два крупнейших многоцентровых рандомизированных клинических исследования (РКИ), в которых гемоадсорбция PMX сравнивалась с традиционным лечением при септическом шоке, а именно ABDOMIX [7] и EUPHRATES [8], не показали преимущества в выживании или улучшения органной недостаточности. Однако исследования in vitro показали, что результаты EAA 0,9 и выше означают уровень эндотоксина, превышающий возможности устройства по его удалению [9]. В post hoc анализе испытания EUPHRATES гемоадсорбция PMX оказалась полезной для пациентов с уровнем EAA от 0,60 до 0,89 [10]. Кроме того, анализ японской базы данных, включающей 4766 пациентов, получавших гемоадсорбцию с помощью PMX в период с 2016 по 2019 год, продемонстрировал снижение абсолютного риска госпитальной смертности на 3-7% при терапии PMX [11].

Мета-анализ РКИ, опубликованных до 2019 года, показал, что гемоадсорбция ассоциируется с более низкой смертностью по сравнению с обычной терапией (относительный риск 0,88 [95%CI, 0,78 - 0,98], p = 0,02, очень низкая достоверность доказательств) [12], а недавний систематический обзор 30 исследований, опубликованных до июня 2022 года, пришел к выводу, что гемоадсорбционная терапия PMX может снизить 28-дневную смертность у пациентов с сепсисом [13]. При использовании некоторых устройств для гемоадсорбции были получены неоднородные результаты. Например, удаление цитокинов с помощью Cytosorb^® может ослабить гипервоспаление и вазоплегию у пациентов с септическим шоком, что приводит к более быстрой стабилизации гемодинамики и купированию шока [14]. В обзоре литературы подчеркивается важный вклад ранней гемоадсорбции с помощью Cytosorb^® в достижение быстрой стабилизации гемодинамики у пациентов с рефрактерным вазоплегическим шоком [15].

Однако недавний метаанализ, включавший 2611 пациентов с сепсисом, не выявил различий в потребности в норэпинефрине, продолжительности пребывания в стационаре и выживаемости между пациентами, получавшими Cytosorb^®, и стандартными методами лечения [16]. Существуют также устройства для гемоадсорбции, способные непосредственно удалять патогены или воспалительные клетки, тем самым воздействуя на клеточный уровень иммунного ответа. Например, картридж для гемоадсорбции Seraph-100 содержит полиэтиленовые бусины, покрытые отрицательно заряженным гепарансульфатом, который может связывать грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы и цитокины. Его использование во время операции по поводу парапротезных сосудистых инфекций или эндоваскулярных трансплантатов было связано с отличными результатами [17].

Технология удаления медиаторов воспаления и патогенов, безусловно, существует. Однако результаты клинических испытаний ограничены разнородными популяциями пациентов, различными субфенотипами сепсиса, динамической природой сепсиса и применением различных методов гемоадсорбции. Тяжесть сепсиса также различалась в разных исследованиях. Только в исследовании EUPHRATES измеряли ЕАА и ограничивали набор пациентов с септическим шоком и уровнем ЕАА ≥ 0,60 [8]. Однако у 17 % пациентов уровень ЕАА был ≥ 0,90, что может не соответствовать уровню, поддающемуся лечению [10]. После исключения этих пациентов 28-дневная смертность составила 26,1 % у пациентов, рандомизированных для гемоадсорбции PMX, по сравнению с 36,8 % в контрольной группе (отношение шансов 0,52 (95% ДИ 0,27-0,99), p = 0,047).

Возможности

Существующие данные свидетельствуют о потенциальной эффективности гемоадсорбции в лечении сепсиса, в частности в снижении уровня медиаторов воспаления, улучшении гемодинамики и потенциальном улучшении исходов. Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать рутинное применение этого метода у всех больных с сепсисом, но у отдельных пациентов он, по-видимому, приносит пользу. Шансы на улучшение состояния зависят от характеристик пациента, тяжести и фазы сепсиса, типа адсорбента, а также сроков, интенсивности и продолжительности лечения. Необходимость целенаправленного отбора пациентов становится все более очевидной (т.е. концепция прецизионной медицины). В США проводится исследование роли стандартной медицинской помощи в сочетании с картриджем PMX по сравнению со стандартной медицинской помощью у пациентов с септическим шоком и эндотоксемией (EAA ≥ 0,60 и < 0,90). (ClinicalTrials.gov, NCT03901807).

Будущие исследования

Срочно необходимы инструменты для выявления пациентов, которым гемоадсорбционная терапия может принести наибольшую пользу, и тех, кто вряд ли ответит на нее или кому она может навредить. Уровень ЕАА, концентрация цитокинов и новые биомаркеры могут сыграть свою роль в отборе подходящих пациентов и в определении начала, титрования и прекращения лечения. В будущие испытания необходимо будет включить соответствующие конечные точки, не приводящие к смерти. По нашему мнению, важной целью испытания гемоадсорбции должно быть достижение желаемого эффекта от применяемого вмешательства в конкретной временной точке, включая профилактику и лечение органной дисфункции.

Заключение

Гемоадсорбция показала свою эффективность у конкретных пациентов с высокими, но поддающимися лечению концентрациями целевых субстанций (например, эндотоксина) и служит инструментом для прецизионной медицины. Именно отсутствие диагностических методов, позволяющих легко выявить таких пациентов, и применение разнородных протоколов, возможно, привели к противоречивым результатам испытаний, а не лечение как таковое.

References

1. Bellomo R, Ankawi G, Bagshaw SM, Baldwin I, Basu R, Bottari G et al (2024) Hemoadsorption: consensus report of the 30th acute disease quality initiative workgroup. Nephrol Dial Transpl 39(12):1945–1964

2. Ostermann M, Ankawi G, Cantaluppi V, Madarasu R, Dolan K, Husain-Syed F et al (2024) Nomenclature of extracorporeal blood purification therapies for acute indications: the nomenclature standardization conference. Blood Purif 53(5):358–372

3. Kellum JA, Kong L, Fink MP, Weissfeld LA, Yealy DM, Pinsky MR et al (2007) Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the genetic and inflammatory markers of sepsis (Gen-IMS) study. Arch Intern Med 167(15):1655–1663

4. Marshall JC, Foster D, Vincent JL, Cook DJ, Cohen J, Dellinger RP et al (2004) Diagnostic and prognostic implications of endotoxemia in critical illness: results of the MEDIC study. J Infect Dis 190(3):527–534

5. Gruda MC, Ruggeberg KG, O’Sullivan P, Guliashvili T, Scheirer AR, Golobish TD et al (2018) Broad adsorption of sepsis-related PAMP and DAMP molecules, mycotoxins, and cytokines from whole blood using CytoSorb® sorbent porous polymer beads. PLoS ONE 13(1):e0191676

6. Malard B, Lambert C, Kellum JA (2018) In vitro comparison of the adsorption of inflammatory mediators by blood purification devices. Intensive Care Med Exp 6(1):12

7. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, Lukaszewicz AC, Kaaki M, Veber B et al (2015) Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 41(6):975–984

8. Dellinger RP, Bagshaw SM, Antonelli M, Foster DM, Klein DJ, Marshall JC et al (2018) Effect of targeted polymyxin B hemoperfusion on 28-day mortality in patients with septic shock and elevated endotoxin level: the EUPHRATES randomized clinical trial. JAMA 320(14):1455–1463

9. Romaschin AD, Obiezu-Forster CV, Shoji H, Klein DJ (2017) Novel insights into the direct removal of endotoxin by polymyxin B hemoperfusion. Blood Purif 44(3):193–197

10. Klein DJ, Foster D, Walker PM, Bagshaw SM, Mekonnen H, Antonelli M (2018) Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 44(12):2205–2212

11. Fujimori K, Tarasawa K, Fushimi K (2021) Effects of polymyxin B hemoperfusion on septic shock patients requiring noradrenaline: analysis of a nationwide administrative database in Japan. Blood Purif 50(4–5):560–565

12. Putzu A, Schorer R, Lopez-Delgado JC, Cassina T, Landoni G (2019) Blood purification and mortality in sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Anesthesiology 131(3):580–593

13. Li C, Zhang J, Yang P, Wang R, Chen T, Li L (2024) The role of polymyxin B-immobilized hemoperfusion in reducing mortality and enhancing hemodynamics in patients with sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Heliyon 10(13):e33735

14. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Drьner M (2017) Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care 21(1):74

15. Hawchar F, Rao C, Akil A, Mehta Y, Rugg C, Scheier J et al (2021) The potential role of extracorporeal cytokine removal in hemodynamic stabilization in hyperinflammatory shock. Biomedicines. https:// doi. org/10. 3390/ biome dicin es907 0768

16. Becker S, Lang H, Vollmer Barbosa C, Tian Z, Melk A, Schmidt BMW (2023) Efficacy of CytoSorb®: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 27(1):215

17. Monard C, Tresson P, Lamblin A, Benatir F, Taverna XJ, Rimmelй T (2022) Intraoperative extracorporeal blood purification therapy during major septic vascular surgery. Crit Care 26(1):404