Флудрокортизон с гидрокортизоном при сепсисе: новые данные в продолжающейся дискуссии

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-024-07699-8
EDITORIAL
Fludrocortisone with hydrocortisone in sepsis: new evidence in an ongoing debate
Otavio Ranzani , Djillali Annane and Mervyn Singer

Использование системных кортикостероидов при сепсисе является ключевой темой. Текущие руководства предполагают использование низкой дозы внутривенного гидрокортизона у взрослых с вазопрессор-зависимым сепсисом [1, 2]. Актуальным вопросом является необходимость дополнительного энтерального использования флудрокортизона, что не рекомендуется текущими руководствами [1, 2]. Сам ацетат флудрокортизона является неактивным пролекарством, которое активируется гидроксилированием печеночными эстеразами или псевдоэстеразами. Он обладает сильной минералокортикоидной активностью, но минимальной глюкокортикоидной активностью. Неясно, обеспечивают ли минералокортикоидные или неминералокортикоидные эффекты, такие как иммунные или сосудистые [3], дополнительные клинические преимущества в дополнение к гидрокортизону (Table 1).

Значительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), сравнивающие гидрокортизон или гидрокортизон плюс флудрокортизон с плацебо, обнаружили общее улучшение клинических результатов. В исследовании CORTICUS у 499 пациентов с септическим шоком не было выявлено общей разницы в смертности, но наблюдалось более быстрое купирование шока при сравнении гидрокортизона с плацебо [4].

В исследовании ADRENAL были рандомизированы 3800 пациентов с септическим шоком на искусственной вентиляции легких, и не было отмечено разницы в 90-дневной смертности между гидрокортизоном и плацебо, но показано более быстрое разрешение шока [5]. В первом РКИ, опубликованном в 2002 году, сравнивающем гидрокортизон плюс флудрокортизон с соответствующими плацебо, были рандомизированы 299 пациентов с септическим шоком и обнаружено снижение 28-дневной смертности в группе, принимавшей гидрокортизон плюс флудрокортизон [6]. В исследовании APROCCHSS, в котором участвовало 1241 пациент с септическим шоком, наблюдалось снижение 90-дневной смертности у тех, кто получал гидрокортизон плюс флудрокортизон 50 мкг перорально, по сравнению с плацебо, и это было связано с большим количеством дней без вазопрессоров и органной недостаточности [7].

Только два РКИ напрямую сравнивали гидрокортизон плюс флудрокортизон с гидрокортизоном. Первое было 2 × 2 факторным открытым исследованием (исследование COIITS), в котором приняли участие 509 пациентов с септическим шоком и полиорганной дисфункцией [8]. В этом исследовании сообщалось о 3% (95% [ДИ], от −12% до 6%) абсолютном снижении внутрибольничной смертности в пользу гидрокортизона плюс флудрокортизона, хотя и статистически незначимом. Не было статистически значимых различий и по другим основным клиническим результатам. Второе было небольшим, 3-групповым, одноцентровым открытым исследованием с участием 66 взрослых с септическим шоком, в котором было обнаружено незначительное 4,6% (95% ДИ от −33 до 23) абсолютное снижение краткосрочной смертности в пользу гидрокортизона плюс флудрокортизона по сравнению с одним гидрокортизоном [9].

Из-за редкости испытаний, напрямую сравнивающих гидрокортизон плюс флудрокортизон с одним гидрокортизоном, некоторые исследователи использовали всю доказательную базу для косвенной оценки эффекта гидрокортизона плюс флудрокортизона против гидрокортизона с использованием сетевого метаанализа. В одном из таких исследований 17 испытаний (n = 7688 пациентов) были проанализированы в байесовской структуре [10]. Объединенное резюме, объединяющее прямые и косвенные доказательства, было в пользу гидрокортизона плюс флудрокортизон по сравнению с одним гидрокортизоном (коэффициент риска [RR] 0,88, 95% ДИ 0,74–1,03, 94,3% вероятность превосходства) для последнего последующего наблюдения по всем причинам смертности. Однако неопределенность оставалась, и большинство доказательств были косвенными. Аналогичные результаты были получены с помощью другого сетевого метаанализа, который также включал наблюдательные исследования, такие как испытания с имитацией цели [11].

Оба обзора пришли к выводу, что необходимы крупные многоцентровые РКИ с прямым сравнением гидрокортизона и флудрокортизона с гидрокортизоном в отдельности. Индивидуальный метаанализ пациентов не выявил преимуществ гидрокортизона в отдельности в отношении смертности пациентов с септическим шоком, но динамика в сторону улучшения выживаемости при использовании флудрокортизона [12]. В большом целевом испытании, проведенном с использованием реальных данных, наблюдалось снижение смертности (-3,7%, 95% ДИ от -4,2 до -3,1), аналогичное исследованию COIITS, у взрослых с септическим шоком, леченным норэпинефрином [13]. Исследовательские повторные анализы показали, что преимущества снижения смертности при добавлении флудрокортизона к гидрокортизону будут в наблюдаться, когда источником шока была внебольничная пневмония [14, 15].

В контексте этих неопределенностей Walsham et al. сообщают о исследовании второй фазы Fludrocortisone Dose Response Relationships and Vascular Responsiveness in Septic Shock (FluDReSS) [16], направленном на то, чтобы ответить на важные исследовательские вопросы, касающиеся фармакокинетики и фармакодинамики флудрокортизона у пациентов с септическим шоком. FluDReSS было многоцентровым рандомизированным открытым исследованием с участием 153 пациентов с септическим шоком, получавших внутривенный гидрокортизон (200 мг/день), оценивающим три дозы флудрокортизона (50, 100 или 200 мкг ежедневно перорально в течение 7 дней) и сравнивающим их с группой, не получавшей флудрокортизон. Не было никаких существенных различий между группами по первичному результату, времени до разрешения шока, рецидиву шока, индексам органной недостаточности или другим вторичным результатам. Размер выборки не учитывал влияние на смертность, однако при более высоких дозах флудрокортизона наблюдалось возможное снижение 28-дневной смертности.

Все пациенты получили назначенный препарат, и пропуски приема были редки. Ограничения включали отсутствие ослепления, отсутствие стандартизации гемодинамических целей и отлучения от вазопрессоров, а также раннее прекращение исследования из-за медленного набора, при котором было достигнуто только 50% от запланированного размера выборки. Из-за ограниченного размера выборки интерпретация клинических результатов является сложной. Важно отметить, что не было информации, указывающего на вред. Результаты FluDReSS по фармакокинетике и фармакодинамике интересны, хотя и ограничены. Они дают новые идеи, но также и важные ставят вопросы для лучшего понимания использования дополнительной терапии флудрокортизоном при сепсисе. Флудрокортизон измерялся после приема дозы у 74 (74/115, 64%) пациентов из трех групп и был обнаружен в плазме у 97% через 3 часа после приема дозы. Медианная концентрация составила 261 нг/л [межквартильный размах: 156–334], но со значительной индивидуальной вариабельностью между пациентами.

С поправкой на уровни до приема дозы и выведение препарата разницы между тремя различными дозировками не было. Корреляция между вазоактивно-инотропным баллом (VIS) и уровнями флудрокортизона в плазме была слабой на исходном уровне, и практически никакой корреляции не наблюдалось через 3 часа после приема дозы. Предыдущее фармакокинетическое исследование показало, что после перорального приема флудрокортизона, он был обнаружен в плазме только у двух третей пациентов с септическим шоком, а выявило большую межиндивидуальную вариабельность концентраций в плазме [17]. Это исследование подчеркивает выраженную вариабельность уровней флудрокортизона в плазме, вероятно, связанную с непоследовательной кишечной абсорбцией ± изменчивым печеночным метаболизмом. Хотя стандартные печеночные функциональные тесты были схожи между группами, они не обязательно указывают на функциональность с точки зрения метаболизма ксенобиотиков. С фармакодинамической точки зрения не было выявлено никаких различий в артериальном давлении, электролитах плазмы или балансе жидкости, что предполагает минимальный эффект минералокортикоидов, опять же, возможно, связанный с изменчивой абсорбцией и/или проблемами метаболизма.

Даже после тестирования трех режимов дозирования, как это было сделано в Flu-DReSS, неясно, какой из них следует использовать в будущих РКИ, или можно ли сделать и протестировать внутривенную формулу, обеспечивающую более надежную фармакокинетику. Вопрос о том, считаются ли объединенные (косвенные) доказательства в пользу комбинации достаточными, остается открытым. Тем не менее, комбинация в настоящее время не рекомендуется и ее использование у взрослых с вазопрессорно-зависимым сепсисом не распространено. Достаточно мощное РКИ для окончательного ответа на этот вопрос было бы полезным. Однако такое исследование, предполагающее наилучшую оценку, которую мы имеем по абсолютному снижению смертности, потребует более 5000 пациентов и вряд ли будет проведено [13].

References

1. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134- 021- 06506-y

2. Chaudhuri D, Nei AM, Rochwerg B et al (2024) 2024 focused update: guidelines on use of corticosteroids in sepsis, acute respiratory distress syndrome, and community-acquired pneumonia. Crit Care Med 52:e219–e233. https:// doi. org/ 10. 1097/ CCM. 00000 00000 006172

3. Nethathe GD, Lipman J, Anderson R et al (2024) Glucocorticoids with or without fludrocortisone in septic shock: a narrative review from a biochemical and molecular perspective. Br J Anaesth 132:53–65. https://doi. org/ 10. 1016/j. bja. 2023. 10. 034

4. Sprung CL, Annane D, Keh D et al (2008) Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358:111–124. https:// doi. org/ 10.1056/ NEJMo a0713 66

5. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J et al (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 378:797–808. https://doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1705 835

6. Annane D (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288:862. https:// doi. org/ 10. 1001/ jama. 288.7. 862

7. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C et al (2018) Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 378:809–818. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a1705 716

8. COIITSS Study Investigators, Annane D, Cariou A et al (2010) Corticosteroid

treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA 303:341–348. https:// doi. org/ 10. 1001/jama. 2010.2

9. Labib HA, Hassan AI, Kamaly AM et al (2022) Evaluation of the role of hydrocortisone either alone or combined with fludrocortisone in the outcome of septic shock in adults. Ain-Shams J Anesthesiol 14:60. https://doi. org/ 10. 1186/ s42077- 022- 00259-6

10. Teja B, Berube M, Pereira TV et al (2024) Effectiveness of fludrocortisone plus hydrocortisone versus hydrocortisone alone in septic shock: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 209:1219–1228. https:// doi. org/ 10. 1164/rccm. 202310- 1785OC

11. Lai P-C, Lai C-H, Lai EC-C, Huang Y-T (2024) Do we need to administer

fludrocortisone in addition to hydrocortisone in adult patients with septic shock? An updated systematic review with bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials and an observational study with target trial emulation*. Crit Care Med 52:e193–e202. https:// doi. org/10. 1097/ CCM. 00000 00000 006161

12. Pirracchio R, Annane D, Waschka AK et al (2023) Patient-level meta-analysis

of low-dose hydrocortisone in adults with septic shock. NEJM Evid. https:// doi. org/ 10. 1056/ EVIDo a2300 034

13. Bosch NA, Teja B, Law AC et al (2023) Comparative effectiveness of fludrocortisone and hydrocortisone vs hydrocortisone alone among patients with septic shock. JAMA Intern Med 183:451. https:// doi. org/ 10. 1001/jamai ntern med. 2023. 0258

14. Teja B, Pereira TV, Law AC et al (2024) Effectiveness of fludrocortisone and

hydrocortisone versus hydrocortisone alone in septic shock with and without pneumonia. Intensive Care Med 50:1535–1537. https:// doi. org/10. 1007/ s00134- 024- 07552-y

15. Heming N, Renault A, Kuperminc E et al (2024) Hydrocortisone plus fludrocortisone for community acquired pneumonia-related septic shock: a subgroup analysis of the APROCCHSS phase 3 randomised trial. Lancet Respir Med 12:366–374. https:// doi. org/ 10. 1016/ S2213- 2600(23) 00430-7

16. Walsham J, Hammond N, Blumenthal A et al (2024) Fludrocortisone dose–response relationship in septic shock: a randomised phase II trial. Intensive Care Med. https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 024- 07616-z

17. Polito A, Hamitouche N, Ribot M et al (2016) Pharmacokinetics of oral fludrocortisone in septic shock. Brit J Clin Pharma 82:1509–1516. https://doi. org/ 10. 1111/ bcp. 13065

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com