Эсмолол и сепсис
Levy et al. Crit Care (2021) 25:21
Исследование
Гемодинамические и противовоспалительные эффекты раннего применения эсмолола при гиперкинетическом септическом шоке: пилотное исследование
Перевод оригинального исследования Hemodynamic and anti-inflammatory effects of early esmolol use in hyperkinetic septic shock: a pilot study
Авторы: Bruno Levy, Caroline Fritz, Caroline Piona, Kevin Duarte, Andrea Morelli, Philippe Guerci, Antoine Kimmoun, Nicolas Girerd
Service de Médecine Intensive Et Réanimation Brabois, CHRU Nancy, Pôle Cardio-Médico-Chirurgical, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
INSERM U1116, Faculté de Médecine, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
Université de Lorraine, 54000 Nancy, France.
INSERM CIC1433, Nancy University Hospital, 54000 Nancy, France.
Department of Internal Clinical, Anesthesiological and Cardiovascular Sciences, University of Rome, La Sapienza, Rome, Italy.
Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University Hospital of Nancy, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
Medical Intensive Care Unit, University Hospital of Nancy, Brabois, Rue du Morvan, 54500 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
Keywords: Septic shock, Inflammation, Norepinephrine, Beta-blockers
Ключевые слова: септический шок, воспаление, норэпинефрин, бета-блокаторы
Введение
Использование высоких доз норэпинефрина (НЭ) при септическом шоке
и связанная с этим тахикардия ассоциируются с неблагоприятными исходами [1]. Несмотря на тот факт, что большинство исследований показывают благоприятные результаты при применении селективных бета-1 блокаторов с очень короткой продолжительностью действия у пациентов с септическим шоком [2, 3], все еще сохраняется необходимость в проведении больших рандомизированных клинических исследований [4]. Наиболее часто в клинических исследованиях у пациентов с септическим шоком и тахикардией в первые 24 часа применяется эсмолол [5, 6]. Но все еще остается не до конца ясным, действительно ли ранее применение эсмолола может приносить пользу [7]. С одной стороны, ранее применение бета-блокаторов может быть затруднено по причине того, что невозможно иногда различить происхождение тахикардии, компенсаторная она или не компенсаторная [8]. И действительно, в ранней фазе септического шока комбинированный эффект от медиаторов воспаления, нагрузки жидкостью и увеличения постнагрузки при введении НЭ может ухудшать контрактильность (сократимость) миокарда. И при таких условиях тахикардия является ключевым компенсаторным ответом. С другой стороны, так называемая дизавтономная тахикардия ассоциируется с одновременным снижением времени диастолы, времени наполнения желудочка, что все вместе ведет к снижению сердечного индекса. И в этом случае применение селективных бета-блокаторов может оказаться полезным. И именно на этот последний момент указывают исследования, проведенные на грызунах, в которых применение бета-блокаторов приводит к поддержанию и даже к увеличению сердечного выброса, несмотря на снижение частоты сердечных сокращений. При септическом шоке у человека, лечение которого проводилось в том числе и бета-блокаторами, в зависимости от исследований, сердечный индекс как снижался, так и оставался стабильным, но при этом была показано хорошая толерантность в отношении параметров тканевой оксигенации. Именно поэтому дизайн исследования the Esmosepsis был направлен на изучение эффектов эсмолола, вводимого с целью снижения частоты сердечных сокращений на 20% при гиперкинетическом септическом шоке сразу после начала интенсивной терапии (ресусцитации), на сердечный индекс [1] и на системную и региональную гемодинамику [2] с дополнительным изучением паттернов воспаления.
Материалы и методы
Дизайн исследования и надзор
Дизайн исследования и спонсорская поддержка - The University Hospital Center in Nancy (France). Административные вопросы исследования, управление данными и статистический анализ проведен спонсором. Исполнительный комитет имел неограниченный доступ к данным. Анализ данных и подготовка рукописи проведено авторами. Данное одно-центровое, 2 фаза, открытое исследование было проведено между декабрем 2013 (первое включение) и мартом 2017 (последнее наблюдение) в двух отделениях интенсивной терапии (ОИТ) Nancy France (NCT02068287, Esmolol Effects on Heart and Inflammation in Septic Shock (ESMOSEPSIS)). Данное исследование получило одобрение от the Nancy Hospital Institutional Review Board (Board (CPP 12.12.03, EudraCT: 2012-004532-32). Информированное согласие было получено либо от пациентов, либо от их ближайших родственников. За исследованием осуществляла надзор независимая комиссия по мониторингу безопасности данных.
Популяция исследования
Пациенты с септическим шоком согласно критериям 2012 года [9] включались в исследование в случае, если они были старше 18 лет и отвечали следующим критериям: (1) включение как можно скорее после по крайней мере шести часов от начала приема норэпинефрина и оптимизации жидкости с использованием динамических параметров; (2) сердечный индекс выше, чем 3 л/мин/м2 и (3) частота сердечных сокращений свыше 100 ударов/мин. Критериями исключения были: шок другой этиологии, тяжелая септическая кардиомиопатия, тяжелая астма в анамнезе, пациенты без социального обеспечения или находящиеся под правовой защитой.
Протокол лечения в исследовании
Дозы норэпинефрина и эсмолола выражены в мкг/кг/мин. В случае снижения среднего артериального давления (САД) во время в/в введения эсмолола, доза норэпинефрина увеличивалась на 0.02 мкг/кг/мин (или выше в неотложных случаях). Целевым значением САД было 65 - 70 мм Hg.
Введение эсмолола
Эсмолол (BreviblocR , Baxter, Saint-Quentin-en-Yvelines, France) начинали вводить в начальной дозе 7.5 мкг/кг/мин с шагом в 5 минут до достижения эффекта снижения частоты сердечных сокращений. Длительность лечения эсмололом составляла 6 часов (максимально). Наибольшая поддерживающая доза составила 200 мкг/кг/мин. Если цель — снижение частоты сердечных сокращений на 20% — не была достигнута при максимальной дозе в 200 мкг/кг/мин, лечение эсмололом продолжалось не более 6 часов, а пациент оценивался, как таковой. В случае, когда снижение сердечного индекса было больше, чем 25%, доза эсмолола снижалась до 25 мкг/кг/мин до восстановления сердечного индекса к безопасным значениям. Оценка гемодинамики проводилась до изменения режима дозирования эсмолола. Если выявлялась зависимость от преднагрузки, пациенту вводилось 250 мл солевого раствора за 10 мин до разрешения данной зависимости. Оптимизация инфузионной терапии проводилась на основании данных теста пассивного поднятия нижних конечностей, транспульмонарной термодилюции PICCO и анализа контура пульсовой волны так, как это было описано ранее [10].
Мониторинг
Транспульмонарная термодилюция и анализ конура пульсовой волны
Всем пациентам устанавливался катетер во внутреннюю яремную вену и артериальный катетер с термистором (PV2024 Pulsion Medical Systems, Munich, Germany), который устанавливался в бедренную артерию с последующим подключением к прибору PiCCO2. При измерении транспульмонарной термодилюции вводилось три болюса холодного раствора. Это позволяло измерять сердечный индекс (СИ), общий конечно-диастолический объем и объем внесосудистой воды в легких. Общая фракция изгнания, индекс ударного объема и индекс функции сердца рассчитывались по стандартным формулам.
Методология темно-польной спектроскопии (англ. Sidestream dark field или SDF)
Микроциркуляция оценивалась с помощью темнопольной спектроскопии (Microscan® , MicroVision Medical, Amsterdam, Netherlands). Согласно текущим клиническим руководствам, анализ изображений проводился с помощью программного обеспечения AVA 3.0 Software, MicroVision Medical, Amsterdam, Netherlands [11]. Измерения проводились в пяти сублингвальных областях, в каждой не менее 20 сек. Измерялись следующие параметры - общая плотность сосудов и плотность перфузируемых сосудов (англ. total and perfused vessel density или TVD, PVD), пропорция перфузируемых сосудов (англ. proportion of perfused vessels или PPV) и индекс микроциркуляторного потока (англ. microvascular flow index или MFI).
Скорость исчезновения индоцианового зеленого из плазмы (англ. Plasma disappearance rate of indocyanine green или ICG‑PDR)
Данный динамический тест использовался для оценки функции печени и общего гепатоспланхического кровотока [12]. Сам показатель ICG-PDR оценивался с помощью мониторинговой системы LiMon, Pulsion Medical Systems, Munich, Germany. Каждому пациенту устанавливалась пальцевая клипса, которая соединялась с монитором функции печени. Индоциановый зеленый вводился в центральный венозный катетер в дозе 0.25 мг/кг.
Спектроскопия в ближней инфракрасной области (англ. Near infrared spectroscopy или NIRS)
Сатурация кислородом тканей (англ. Tissue oxygen saturation или StO2) измерялась с помощью тканевого спектрометра (InSpectra Model 325, Hutchinson Technology, Hutchinson, Minn.) через датчики режима отражения для измерения рассеянного света, отраженного на расстоянии от того места, где свет передается в ткань. Датчик NIRS помещали на кожу возле большого пальца, а манжету сфигмоманометра оборачивали вокруг руки над плечевой артерией. После 3-минутного периода стабилизации сигнала NIRS артериальный поток был остановлен путем накачивания манжеты до 50 мм Hg свыше систолического артериального давления. Когда StO2 было ниже 40%, давление в манжете сбрасывалось, и StO2 регистрировали непрерывно в течение еще 3-х минутного периода (период реперфузии). Базовый уровень StO2 был зарегистрирован до ишемического периода, самый низкий StO2 был зарегистрирован в конце ишемического периода, а самый высокий StO2 был зарегистрирован во время фазы реперфузии. Рассчитывались - наклон кривой увеличения StO2, полученный по линии регрессии первых пяти значений StO2 (14 с) во время фазы реперфузии после ишемического периода (наклон повторного насыщения StO2, выраженный в % в секунду), и разница между максимальным значением StO2 во время фазы гиперемии и исходным значением StO2 (превышение StO2). Также во время ишемической фазы рассчитывалась крутизна десатурации StO2 (выраженная в% с течением времени).
Эхокардиография
Эхокардиография проводилась исследователем-экспериментатором с помощью аппарата Vivid E90 (GE Healthcare) с записью следующих параметров: скорость интеграла времени (англ.velocity time integral или VTI), фракция выброса левого желудочка (англ.left ventricular ejection fraction или LVEF), систолическая экскурсия в плоскости трикуспидального кольца (англ. tricuspid annular plane systolic excursion или TAPSE), трансмитральное соотношение (англ. transmitral E/A ratio или E/A), e′ скорость (англ. e′ velocity) или среднее и абсолютное значения септальной и боковой области и систолическая (s′) скорость латерального фиброзного кольца трикуспидального клапана с помощью импульсной тканевой допплерографии.
Набор реагентов воспаления Olink®
Пробы плазмы брались в начале (Н0) и на шестой час (Н6) и хранились при температуре -20°C на месте исследования, при температуре -80°C в центральной лаборатории. Olink®Inflammation является набором реагентов, с помощью которого у человека можно одновременно измерить 92 белковых биомаркера, связанных с воспалением. Более детально с данным методом можно ознакомиться, пройдя по ссылке https://www.olink .com/conte nt/uploa ds/2019/04/Olink -Infla mmati on-Valid ation -Data-v3.0.pdf.
Измеряемые переменные
Данные записывались: на час 0 (Н0 до момента введения эсмолола), с первого до шестого часа (Н1 - Н6), когда вводился эсмолол и на седьмой час (Н7) или через 1 час после прекращения введения эсмолола. Среди данных: систолическое артериальное давление (SAP), диастолическое давление (DAP), среднее артериальное давление (MAP), центральное венозное давление, частота сердечных сокращений, транспульмонарная термодилюция PICCO, NIRS, SDF, Limon и эхокардиографические параметры, диурез, лактат, газы артериальной и венозной крови. Расчеты индекса доставки кислорода (DO2i) и индекс потребления кислорода (VO2i) проводились по стандартным формулам.
Результаты
Первичный результат:
Поскольку снижение частоты сердечных сокращений напрямую влияет на сердечный индекс, именно изменение СИ было выбрано в качестве первичного результата в течение всего периода введения эсмолола и через один час после прекращения его введения.
Вторичные результаты
1. Эффекты на потребность в вазопрессорах (количество в/в вводимого норэпинефрина в микрограмм/кг) во время введения эсмолола: записывалось каждое изменение в режиме дозирования вазопрессора при поддержании среднего артериального давления около 70 мм Hg всего времени введения эсмлола (Н0 - Н6) и в течение часа после прекращения введения эсмолола (Н7).
2. Эффекты эсмолола на микроциркуляцию и региональную циркуляцию у пациентов с септическим шоком. Для оценки применялись NIRS (near-infrared spectroscopy), SDF (Sidestream Dark Field imaging) / Limon.
3. Изменения в паттернах цитокинов, индуцированные эсмололом, у пациентов с септическим шоком изучались до введения эсмолола (Н0) и на шестой час его введения (Н6).
4. Функция сердца во время введения эсмолола у пациентов с септическим шоком изучалась с помощью эхокардиографии.
Статистический анализ
Расчет размера выборки. Первичной конечной точкой этого пилотного исследования было изменение сердечного индекса между H0 и H6 в ответ на введение эсмолола. Размер выборки из 25 пациентов потребуется для обнаружения изменения сердечного индекса на 0,6 стандартного отклонения со степенью 80% и двусторонним уровнем значимости 5%. На основании 31 пациента с септическим шоком с аналогичным профилем, госпитализированных в наше отделение, такая разница соответствует изменению сердечного индекса на 0,6 л/мин/м2, 2,5% фракции выброса и 0,5 мкг/кг/мин норадреналина.
Непрерывные переменные описываются как медиана (межквартильный размах), а категориальные переменные, как частоты (проценты). Значения в H0 и H6, а также значения в H0 и H7 сравнивались с использованием критерия знакового ранга Уилкоксона для всех непрерывных переменных. Для трех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение в рамках исследования, значения H6 были заменены последним значением до прекращения лечения, а значения H7 были заменены первым значением после прекращения лечения.
Вся аналитика была произведена с использованием программного обеспечения
R статиситика (version 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Двусторонний уровень значимости был установлен на уровне p <0,05 без поправки на множественные сравнения.
Результаты (Таблицы 1, 2, 3, 4 и 5, Рисунок 1 и дополнительный файл 1)
В исследование были включены девять последовательных пациентов со стабилизированным тахикардическим гиперкинетическим септическим шоком, получавших норадреналин в течение минимум 6 часов (Таблица 1). Эсмолол вводили через 9 (6,4–11,6) часов после введения норэпинефрина. Эсмолол был прекращен раньше у 3 из 9 пациентов из-за значительного увеличения потребности в норэпинефрине, что связано с картиной стойкой сердечной недостаточности при самой низкой дозе эсмолола.(Таблица 1: пациенты 7–9).
Первичный результат (Рис. 1 и Таблица 2)
Использование эсмолола было связано со значительным снижением частоты сердечных сокращений со 115 (110-125) до 100 (92-103) ударов/мин (р =0.004) и со значительным снижением сердечного индекса с 4.2 (3.1-4.4) до 2.9 (2.5-3.7) л/мин/м2 (р = 0.004) без каких-либо изменений ударного объема или конечно-диастолического объема левого желудочка. Суррогатный маркер потребления кислорода миокардом также явно снизился во время введения эсмолола (р = 0.008). Также был виден тренд к снижению фракции изгнания левого желудочка по данным эхокардиографии (р = 0.074).
Вторичные результаты
Для всей группы было характерно ежечасное увеличение дозы норэпинефрина (Рис. 1; Таблица 2) (p < 0.05). ScVO2 и вено-артериальная разница по СО2 оставались неизменными (Таблица 2). Индекс функции сердца и общая фракция изгнания также значительно снижались (Таблица 2). Эхокардиография также показала, что параметры систолы, диастолы, а также параметры функции левого и правого желудочков значительно ухудшились (Таблица 3). После прекращения инфузии эсмолола все параметры пришли к исходным значениям.
Доставка кислорода существенно снизилась в то время, как потребление кислорода осталось без изменений (Таблица 2).
Лактат и параметры микроциркуляции (Таблица 5) не изменились, а вот большая часть провоспалительных белков снизились у всех пациентов (Дополнительный файл 1, дополнительная таблица.
Диурез значительно снизился во время инфузии эсмолола (p = 0.016).
Анализ подгруппы после исключения пациентов, которые не закончили исследование (Дополнительный файл; дополнительная таблица)
Изменения частоты сердечных сокращений, сердечного индекса и ударного объема, системного сосудистого сопротивления, индекса силы сердца, индекса функции сердца, общей фракции изгнания, артерио-венозных газов, лактата, SDF, клиренса индоцианового зеленого параметры NIRS оставались похожими. Изменения других параметров, таких как диурез, VTI и TAPSE изменялись незначительно с показателем «р» около 0.06. Изменения режима ежечасного режима дозирования норэпинефрина изменялись от значительных (p = 0.027) до незначительных (p = 0.094). Подобным же образом изменялась и фракция изгнания левого желудочка - от тенденции к снижению (p = 0.074) к незначительным изменениям (p = 0.44).
Обсуждение
Основными результатами настоящего исследования является то, что при раннем назначении инфузии эсмолола у пациентов с гиперкинетическим септическим шоком, в лечении которых применяется норэпинефрин, у трети из них увеличивается риск развития выраженной гипотензии и снижения сердечного индекса. Для остальных пациентов введение эсмолола ассоциируется со средне выраженной гипотензией, что требует увеличения дозы норэпинефрина, и с депрессией сердечной функции, но без каких либо эффектов на микроциркуляторный поток, лактат и ScVO2. Основными отличиями между настоящим исследованием и исследованиями Morelli et al. [6, 13] заключается во времени инфузии эсмолола и режима его дозирования для достижения предустановленной частоты сердечных сокращений. В исследованиях [6, 13] введение эмолола продолжалось 12 часов, а первые данные начинали собираться после 24 часов после начала введения эсмолола (это 48 часов после начала введения норэпинефрина против 9 часов в нашем исследовании) плюс к этому вводился левосимендан (49.3% против 0% в нашем исследовании). Также в нашем исследовании введение эсмолола необходимо было прекратить у одной трети пациентов с септическим шоком, что, вероятно, было связано с септической кардиомиопатией [14]. Тем не менее, у других наших пациентов ударный объем не изменялся, а снижение сердечного индекса преимущественно было связано с отрицательным хронотропным эффектом эсмолола более, чем с глубоким нарушением сократимости сердца. Вероятно, что в увеличении дозы норэпинефрина играет свою роль увеличение индекса системного сосудистого сопротивления и с сопутствующим этому снижение сердечного индекса за счет ингибирования кардиальных бета-1 рецепторов [15]. Необходимо обсудить несколько важных вопросов. Первое - в нашем исследовании быстрый подбор дозы эсмолола применялся в ранней фазе септического шока. После снижения частоты сердечных сокращений производительность миокарда могла значительно различаться между пациентами и зависела от имеющейся преднагрузки, наполнения желудочка и состояния сократимости миокарда. Поэтому может потребоваться осторожное и медленное титрование с более длительным периодом времени для достижения оптимальной комбинация этих компонентов и, следовательно, для безопасного достижения гемодинамической стабильности при более низкой частоте сердечных сокращений. Во-вторых - с одной стороны, эсмолол снижает сердечный индекс без повышения уровня лактата или нарушения параметров микроциркуляции что, по-видимому, связано с определенными противовоспалительными эффектами. С другой стороны, прием эсмолола был связан со снижением диуреза и выраженными нарушениями сердечной деятельности. Важно отметить, что внесосудистая вода в легких не увеличивалась, что свидетельствует об адекватной сократимости, хотя мы видели, что она снижалось. И это соответствует сохраненным ударному объему и параметрам перфузии. Такое несоответствие может быть объяснено (исключая пациентов 7 - 9) чрезмерной симпатической стимуляцией, которая приводит к не-компенсаторной тахикардии, что, в свою очередь, излишне увеличивает сердечный индекс. Вместе с тем снижение последнего сопровождается снижением тканевой перфузии. И это дополнительно подтверждается наблюдаемым снижением доставки кислорода без каких-либо изменений в потреблении кислорода, что свидетельствует в пользу независимого отношения DO2/VO2. И наконец, короткое время полувыведения эсмолола позволяет достаточно быстро предупреждать потенциальные неблагоприятные гемодинамические эффекты. Таким образом, у ряда пациентов увеличение частоты сердечных сокращений может скорее быть компенсаторной реакцией на снижение сократимости, чем реакцией на чрезмерную симпатическую активацию, даже на поздних фазах септического шока [8].
Настоящее исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, исследование было прекращено досрочно из-за небольшого количества пациентов. Во-вторых, пациенты не были рандомизированы, и некоторые из наблюдаемых эффектов могли быть следствием спонтанной эволюции, хотя все параметры вернулись к исходным значениям после прекращения лечения эсмололом. Наконец, 6 часов, вероятно, недостаточно, чтобы установить последствия не-гемодинамических эффектов селективного блокирования бета-1.
Выводы
В очень ранней фазе септического шока снижение частоты сердечных сокращений с помощью эсмолола связано с повышенными рисками развития гипотензии и снижения сердечного индекса, несмотря на поддержание адекватной тканевой перфузии.
References
1. Domizi R, Calcinaro S, Harris S, et al. Relationship between norepinephrine dose, tachycardia and outcome in septic shock: a multicentre evaluation. J Crit Care. 2020;57:185–90.
2. Lee YR, Seth MS, Soney D, et al. Benefits of beta-blockade in sepsis and septic shock: a systematic review. Clin Drug Investig. 2019;39:429–40.
3. Sanfilippo F, Santonocito C, Morelli A, et al. Beta-blocker use in severe sepsis and septic shock: a systematic review. Curr Med Res Opin. 2015;31:1817–25.
4. Unger M, Morelli A, Singer M, et al. Landiolol in patients with septic shock resident in an intensive care unit (LANDI-SEP): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19:637.
5. van Loon LM, van der Hoeven JG, Lemson J. Hemodynamic response to beta-blockers in severe sepsis and septic shock: a review of current literature. J Crit Care. 2019;50:138–43.
6. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, et al. Effect of heart rate control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA. 2013;310:1683–91.
7. De Backer D, Annane D. Beta-blockers in septic shock to optimize hemodynamics? We are not sure. Intensive Care Med. 2016;42:1613–4.
8. Morelli A, Romano SM, Sanfilippo F, et al. Systolic-dicrotic notch pressure difference can identify patients with septic shock at risk of cardiovascular decompensation in case of heart rate reduction. Br J Anaesth. 2020;125:1018–24.
9. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39:165–228.
10. Monnet X, Marik P, Teboul JL. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2016;42:1935–47.
11. De Backer D, Ospina-Tascon G, Salgado D, et al. Monitoring the microcirculation in the critically ill patient: current methods and future approaches. Intensive Care Med. 2010;36:1813–25.
12. Sakka SG, Koeck H, Meier-Hellmann A. Measurement of indocyanine green plasma disappearance rate by two different dosages. Intensive Care Med. 2004;30:506–9.
13. Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al. Microvascular effects of heart rate control with esmolol in patients with septic shock: a pilot study. Crit Care Med. 2013;41:2162–8.
14. Martin L, Derwall M, Al Zoubi S, et al. The septic heart: current understanding of molecular mechanisms and clinical implications. Chest. 2019;155:427–37.
15. Levy B, Buzon J, Kimmoun A. Inotropes and vasopressors use in cardiogenic shock: when, which and how much? Curr Opin Crit Care. 2019;25:384–90.
16. Ince C. Hemodynamic coherence and the rationale for monitoring the microcirculation. Crit Care. 2015;19(Suppl 3):S8.
Levy et al. Crit Care (2021) 25:21