Эффект от дополнительной терапии витамином С, глюкортикоидами и витамином В1 на долгосрочную летальность
Intensive Care Med
Систематический обзор
Эффект от дополнительной терапии витамином С, глюкортикоидами и витамином В1 на долгосрочную летальность у взрослых пациентов с септическим шоком: систематический обзор и сетевой мета-анализ
Перевод оригинальной статьи «Effect of adjunctive vitamin C, glucocorticoids, and vitamin B1 on longer-term mortality in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and a component network meta-analysis»
Авторы: Tomoko Fujii, Georgia Salanti4 Alessandro Belletti, Rinaldo Bellomo, Anitra Carr, Toshi A. Furukawa, Nora Luethi, Yan Luo3, Alessandro Putzu, Chiara Sartini, Yasushi Tsujimoto, Andrew A. Udy, Fumitaka Yanase and Paul J. Young
Intensive Care Unit, Jikei University Hospital, 3-25-8, Nishi-Shimbashi, Minato-ku, Tokyo 105-8461, Japan.
Australian and New Zealand Intensive Care Research Centre, Department of Epidemiology and Preventive Medicine, School of Public Health and Preventive Medicine, Monash University, Melbourne, VIC, Australia.
Department of Health Promotion and Human Behav- iour, School of Public Health, Kyoto University Graduate School of Medicine, Kyoto, Japan.
Institute of Social and Preventive Medicine, University of Bern, Bern, Switzerland. Department of Anesthesia and Intensive Care, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy.
Intensive Care Unit, Austin Hospital, Heidelberg, VIC, Australia.
The University of Melbourne, Parkville, VIC, Aus- tralia. 8 Department of Pathology and Biomedical Science, University of Otago, Christchurch, New Zealand. Department of Emergency Medicine, Inselspital University Hospital Bern, Bern, Switzerland.
Division of Anesthesiology, Department of Acute Medicine, Geneva University Hospitals, Geneva, Swit- zerland.
Department of Intensive Care, The Alfred, Melbourne, VIC, Australia.
Intensive Care Unit, Wellington Regional Hospital, Wellington, New Zealand. Medical Research Institute of New Zealand, Wellington, New Zealand.
Scientific Research Works Peer Support Group (SRWS-PSG), Osaka, Japan.
Keywords: Vitamin C, Sepsis, Systematic review, Network meta-analysis, Hydrocortisone, Thiamine
Ключевые слова: витамин С, сепсис, систематический обзор, гидрокортизон, тиамин, сетевой мета-анализ
Итоговое сообщение
Метаболическая ресусцитация с помощью витамина С, глюкокортикоидов, витамина В1 или комбинацией этих препаратов в отношении снижения долгосрочной летальности не доказана, но будущие клинические исследования, направленные на изучение предполагаемого эффекта от витамина С в дозе ≥ 6 г/сутки оправданы.
Введение
В последнее время наблюдается значительный интерес к «метаболической ресусцитации», как дополнительной терапии сепсиса и септического шока, и в этот процесс вовлечена комбинация, состоящая из витамина С, глюкокортикоидов и витамина В1, или одного из этих компонентов [1—5]. У пациентов с сепсисом уровень витамина С резко снижается [6]. После I фазы исследования витамина С было высказано предположение о дозо-зависимом влиянии витамина С на улучшение тонуса сосудов и на снижение органной дисфункции [7], после чего было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), направленных на изучение этих эффектов. Также продолжается интенсивное изучение роли глюкокортикоидов при сепсисе и септическом шоке [8—10]. Совсем недавний систематический обзор и мета-анализ РКИ дал основания предположить, что низкие дозы глюкокортикоидов не снижают летальность, но ассоциируются со снижением времени искусственной органной поддержки [8]. Уровень витамина В1, основного кофактора клеточного метаболизма, также снижается у пациентов с сепсисом [11, 12], а введение витамина В1 снижает уровень лактата у пациентов с сепсисом [13].
Поскольку тестированию подверглись различные комбинации витамина С, глюкокортикоидов и витамина В1, доказательная база для этих методов лечения сложна и не поддается обобщению с помощью простого, стандартного попарного мета-анализа [14]. Соответственно, мы провели сетевой мета-анализ (network meta-analysis [NMA]) и компонентный NMA возможных доказательств в отношении этих методов лечения и установления дополнительных эффектов от применения каждого компонента при лечении сепсиса в виде дополнительной терапии [15].
Цели
Мы стремились оценить, действительно ли витамин С, глюкокортикоиды и витамин В1, каждый по отдельности или в комбинации, улучшают клинические исходы у пациентов путем сравнения эффектов от различных режимов терапии на летальность и другие клинические исходы у пациентов с сепсисом и септическим шоком.
Методы
Мы провели систематический обзор с NMA и компонентным NMA. Протокол исследования был зарегистрирован в PROSPERO (CRD42018103860) с обоснованием исследования и детальным анализом методов и все это было опубликовано еще до извлечения данных и их анализа [16]. Результаты сообщаются в соответствии с требованиями PRISMA для сетевых мета-анализов (дополнение 1) [17].
Выбор исследований
Мы включили все РКИ, проведенные у взрослых пациентов ≥ 18 лет с сепсисом и септическим шоком. Сепсис определялся согласно сообщениям во включенных исследованиях, а септический шок определялся при наличии гипотензии, требующей вазопрессорной поддержки. Сравнению подверглись следующие вмешательства: очень большие дозы витамина С (≥12 г/сутки), большие дозы витамина С (<12 г/сутки, но ≥6 г/сутки), витамин С (<6 г/сутки), низкие дозы глюкокортикоидов (<400 мг/сутки гидрокортизона [или эквивалент]), любые дозы витамина В1, любые комбинации из этих лекарственных препаратов, вне отношения к длительности приема. Пороговые значения дозировок витамина С были определены согласно дозам, использованным в ключевых исследованиях [1, 2, 7] таким образом, чтобы группы вмешательства были разделены в разные группы терапии/лечения. Мы включили вмешательства, в которых в качестве кортикостероидов использовались минералкортикоиды. Мы исключили те группы вмешательства, в которых применялись оральный и/или энтеральный пути введения. Сет компараторов состоял из всех вмешательств, перечисленных выше, и групп плацебо или стандартного лечения.
Первичным исходом была выбрана долгосрочная летальность, определяемая как летальность на самом длительном периоде наблюдения в течение от 90 дней до 1 года после включения в исследование [18]. Вторичными исходами стали: тяжесть органной дисфункции к 72 часу, измеренная с помощью шкалы последовательной оценки органной недостаточности (SOFA) или с помощью подобных шкал оценки, а также время до прекращения терапии вазопрессорами и длительность рребывания пациента в отделении интенсивной терапии (ОИТ).
Источники данных
Мы провели поиск в Ovid MEDLINE, Embase и Cochrane Central Register of Controlled Trials без каких-либо ограничений по времени публикации или по языку текста (Supplement 2). Мы также провели скрининг опубликованных мета-анализов для поиска релевантных цитат. Электронный поиск был дополнен поиском опубликованных, неопубликованных и продолжающихся исследований в ClinicalTrials.gov и WHO-ICTRP (Supplement 2).
Скрининг, сбор данных и анализ
Скрининг и сбор данных был проведен дважды восемью исследователями (TF, AB, YT, AP, NL, CS, FY, and YL) независимо друг от друга. Любые расхождения разрешались посредством дискуссии или консультации с еще одним исследователем согласно предустановленному протоколу [16].
Извлеченные данные включали в себя популяцию исследования (к примеру, независимость от вазопрессоров), изучаемые вмешательства, спонсоров со стороны индустрии, ослепление и клинические исходы. В случае, когда данные были потеряны или неясны, мы связывались с авторами оригинальных исследований.
Риск систематической ошибки оценивался с использованием инструмента «the RoB 1.0» как минимум двумя независимыми исследователями [19]. Общий риск систематической ошибки каждого исследования классифицировался как низкий, средний или высокий согласно предустановленным критериям — низкий риск: ни один из доменов не оценивался как высокий риск, а применение маскирования оценивалось как низкий риск; средний риск: один был оценен как высокий риск, но применение маскирования оценивалось как низкий риск систематической ошибки; высокий риск: все другие случаи.
Синтез данных и оценка уверенности в результатах
Мы провели комбинированные прямые и непрямые сравнения. Мы установили относительные эффекты лечения, используя для этого отношение шансов (OR) [20] для дихотомических исходов, и среднюю разницу (MD) для продолжительных исходов, используя модель случайных эффектов. Сообщения об органной дисфункции всегда основывались на шкале SOFA, однако в части исследований использовались ее модификации, к примеру исключение одного из компонентов. Тем не менее, мы всегда проводили расчет стандартизированной средней разницы (SMD) в целях объединения этих данных. Предположение о транзитивности оценивалось путем сравнения распределения потенциальных модификаторов эффекта по сравнению с лечением [21]. В качестве локального метода мы использовали метод бокового разделения, а модель «проектирование-лечение» мы использовали в качестве глобального метода для обнаружения несогласованности при сетевом анализе [22]. Мы также оценили интервалы прогнозов в результатах, чтобы выяснить влияние общей неоднородности, предполагаемой при сравнении.
По возможности мы проводили компонентный сетевой мета-анализ для установления дополнительной эффективности компонентов терапии. Модель компонентного мета-анализа изучает эффект индивидуального компонента, предполагая, что эффект от комбинированной терапии есть сумма эффектов ее элементов. Следовательно, компонентный мета-анализ идентифицирует тот элемент, что более ответственен за наблюдаемые эффекты, что помогает понять, как вмешательство работает. Результаты компонентного сетевого мета-анализа представлены как инкрементальные ORs (iORs), SMDs или MDs с доверительным интервалом (CI). iOR компонента <1 предполагает, что этот компонент ассоциируется со снижением летальности тогда, когда добавляется к лечению сепсиса. Мы провели анализы чувствительности для изучения надежности наших результатов: (1) летальность в наибольший период последующего наблюдения в каждом исследовании; (2) аналитика исследований только с низким риском систематической ошибки; (3) для более длительного периода последующего наблюдения анализ проводился только исследований, опубликованных в 2010 году или позже; (4) анализ времен до прекращения введения вазопрессоров и длительности пребывания пациента в ОИТ показан как отношение средних [23, 24]. Для аналитики использовалась R version 4.0.1 (R Core Team. 2020 R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Com- puting, Vienna, Austria.) [25]. Достоверность сетевых оценок первичных исходов оценивалась с использованием модели «Confidence in Network Meta-Analysis» (CINeMA) [26]. Подход CINeMA основан на структуре GRADE, которая охватывает шесть областей достоверности доказательств: риск систематической ошибки внутри исследования, риск систематической ошибки между исследованиями, косвенность, неточность, неоднородность и непоследовательность [27]. Изменения в протоколе включают в себя продление периода проверки базы данных литературы и определение результата в анализе чувствительности (Supplement 3, eMethods).
Результаты
Мы выявили 14 914 цитат, включая сюда 13 416 уникальных сообщений. Из них мы оценили 183 полноразмерных статей после исключения 13 233 сообщений, основанных на заголовках и абстрактах. Мы включили 43 исследования с общим количеством участников 10 257 (Supplement 4, eResults 1). Средневзвешенный возраст составил 62.9 лет. В трех исследованиях были мультигруппы [7, 28, 29]. В одном исследовании сравнивались очень высокие дозы витамина С с просто высокими дозами витамина С против плацебо [7]. В двух исследованиях сравнивались две стратегии - низкие дозы гидрокортизона против стандартной терапии [28, 29]. Две группы гидрокотризона были объединены в одну группу глюкокортикоидов. Характеристики включенных исследование и оценки транзитивности представлены в дополнительных материалах (Supplement 4, eResults 2, 3). В общем и целом, не было доказательств для беспокойства по поводу транзитивности среди проведенных сравнений (Supplement 4, eResults 3).
Сетевой мета-анализ
Первичный исход
Среди 43 включенных исследований, первичный исход в виде долгосрочной летальности был сообщен в 10 исследованиях, в которых количество участников равнялось 7 096, а сравнение проводилось между витамином С (высокие дозы)+глюкокортикоид+витамин В1; витамином С (высокая доза)+витамин В1; глюкокортикоид, контроль (Рис. 1а) [1, 4, 9, 10, 30–35]. Общий риск систематической ошибки был низким в четырех исследованиях (40%) [9, 30, 32, 35], средний - в пяти исследованиях (50%) [1, 4, 10, 31, 33], в одном исследовании риск систематической ошибки был высоким (10.0%) [34]. Результаты сетевого мета-анализа для долгосрочной летальности представлены на Рисунке 2 (клетки, заштрихованные оранжевым цветом). Не было найдено доказательств того, что витамин С (высокие дозы)+глюкокортикоид+витамин В1; витамин С (высокие дозы)+витамин В1 или глюкокортикоид; снижают долгосрочную летальность по сравнению с контролем. Расчетный tau-квадрат в сравнении или в сети был близок к нижнему пределу ожидаемой дисперсии (Supplement 4, eResults 4.1). Не была определена несогласованность (Supplement 4, eResults 4.2). Достоверность оценок в сети была средней для глюкокортикодов против контроля; низкой для витамина С (высокие дозы)+глюкокортикоид+витамин В1 против глюкокортикоид; витамин С (высокая доза)+витамин В1 против контроля; витамин С (высокая доза)+витамин В1 против глюкокортикоид; очень низкой для витамина С (высокая доза)+глюкокортикоид+витамин В1 против контроля и для витамина С (высокая доза)+глюкокортикоид+витамин В1 против витамин С (высокая доза)+витамин В1 (Рис. 3).Компонентный сетевой мета-анализ здесь не проводился, потому что эффекты витамина C (высокие дозы) и витамина B1 неотделимы от имеющихся данных.
Вторичные исходы
Данные оценок по шкале SOFA к 72 часу были доступны в 18 исследованиях с восемью группами, представляющих 2615 пациентов (Supplement 4, eResults 5.1) [1–3, 31, 33, 35, 37, 38, 43, 47–50, 53, 54, 56–58]. Не было найдено свидетельств тому, что какое-либо вмешательство имело преимущество перед другими (Supplement 4, eResults 6). Имелось подозрение на гетерогенность при визуальной инспекции, однако расчетное отклонение было близко к ожидаемому (Supplement 4, eResults 5.2). Не была выявлена несогласованность (Supplement 4, eResults 5.3).
Данные о длительности вазопрессорной поддержки были доступны в 20 исследованиях с семью группами сравнения и с количеством участников в 6 206 пациентов (Supplement 4, eResults 7.1) [4, 7, 28, 31, 33, 34, 36–38, 41–43, 46–48, 50, 57–55, 59]. Сетевой мета-анализ показал, что ни одно из вмешательств не привело к снижению времени вазопрессорной терапии (Supplement 4, eResults 8). Данные о времени пребывания в ОИТ были доступны в 24 исследованиях, восемь групп сравнения, 7308 участника (Supplement 4, eResults 9.1) [1, 3, 4, 7, 10, 13, 28, 31, 32, 34, 35, 38, 40, 41, 46–48, 50, 52–55, 57, 59]. Ни одно из вмешательств не привело к снижению времени пребывания пациента в ОИТ (Supplement 4, eResults 8).
Анализ чувствительности
О летальности в разных временных точках сообщалось в 34 исследованиях с 9 383 пациентами, рандомизированными в восемь групп (Рис.1b). Одно-годичная летальность была показана в двух исследованиях [30, 31]; 180-дневная летальность - в четырех [1, 9, 32, 36]; 90-дневная летальность была показана также в четырех исследованиях [4, 33–35]; о 30-дневной летальности сообщали два исследования [3, 37]; о 28-дневной летальности - 15 исследований [2, 7, 38–50]; о 6-дневной летальности - одно исследование [51]; о госпитальной летальности сообщалось в четырех исследованиях [13, 52–54]; о летальности в ОИТ было сообщено в одном исследовании [55]; без указания на время - в одном исследовании [28].
Медиана периода наблюдения после рандомизации составила 28 дней. В общем и целом, риск систематической ошибки был признан низким в 11 исследованиях (34%) [3, 7, 9, 30, 32, 35, 39–41, 44, 49], средним - в восьми исследованиях (25%), высоким - в 15 исследованиях (41%) [13, 28, 34, 37, 42, 49–48, 50–55].
Сетевой мета-анализ обнаружил более низкое отношение шансов для летальности при наибольшем периоде наблюдения при монотерапии высокими дозами витамина С против контроля, витамин С (высокие дозы)+глюкокортикоид+витамин В1; витамин С (высокие дозы)+витамин В1; монотерапия глюкокортикоидом или монотерапия витамином В1 (Рис. 2, клетки, заштрихованные синим). Интервал прогнозирования предполагаемого эффекта от витамина С (очень высокие дозы) против витамина С (высокие дозы)+глюкокортикоид+витамин В1 и витамин С (очень высокие дозы) против контроля показал, что суммарный эффект был очень неопределенным (Рис. 2, синие клетки). Детальные оценки допущений и уверенности приведены в дополнительных материалах (Supplement 4, eResults 10).
Когда включенные исследования были ограничены испытаниями с низким риском систематической ошибки, летальность от всех причин от 90 дней до 1 года была зарегистрирована только в четырех исследованиях, а в сети не было замкнутого цикла, так что сетевой мета-анализ не дал определенного результата (Supplement 4, eResults 11). Другие анализы чувствительности не привели к результатам, явно отличающимся от результатов при оценке первичного исхода.
Компонентный сетевой мета-анализ
Компонентный мета-анализ был проведен для сетей, когда эффекты от витамина С (очень высокие дозы), витамина С (высокие дозы), витамина С, глюкокорикоида и витамина В1 были доступны. Ни один из компонентов не показал снижение летальности при длительном периоде наблюдения (Таблица 1). В то же время дополнение витамина С (очень высокие дозы) ассоциировалось со снижением летальности в исследованиях, опубликованных в 2010 году или ранее (iOR, 0.5 [95% CI 0.27–0.92]). В противоположность этому, при добавлении витамина В1 iOR для летальности составил 1.63 (95% CI 1.03–2.58) (Таблица 1). В отношении вторичных исходов компонентный мета-анализ показал снижение среднего времени терапии вазопрессорами − 29.8 часа (95% CI − 44.1 to −15.5) и снижение среднего времени пребывания пациента в ОИТ −1.3 days (95% CI −2.2 to −0.3) при добавлении к терапии глюкокортикоида (Таблица 1).
Обсуждение
Ключевые результаты
В этом сетевом мета-анализе метаболическая ресусцитация витамином С, глюкокортикоидом, витамином В1 или их комбинациями не показала снижения долгосрочной летальности. В то же время, при наличии доступных данных о летальности, включая сюда и данные о краткосрочной летальности, было определено, что высокие дозы витамина С при монотерапии ассоциировались со снижением летальности со статистической значимостью по сравнению с плацебо или со стандартной терапией. Но надо иметь в виду, что лечебные эффекты витаминов, определенные с помощью сетевого мета-анализа, были с низкой или даже с очень низко уверенностью по причине недостаточной точности и возможной систематической ошибки. Компонентный сетевой мета-анализ предполагает, что добавление очень высоких доз витамина С ассоциируется со снижением летальности. И наоборот, витамин В1 ассоциируется с увеличением летальности. И, наконец, компонентный мета-анализ показал, что добавление терапии глюкокортикоидом снижает время вазопрессорной поддержки и длительность пребывания пациента в ОИТ, но без всякого влияния на летальность.
Контекст со ссылкой на ранее проведенные исследования
На сегодня опубликовано множество РКИ, в которых изучался витамин С при лечении сепсиса и септического шока, очень часто в комбинации с глюкокортикоидом и витамином В1 [14]. Мы приняли дизайн сетевого мета-анализа для более лучшей оценки имеющихся на сегодня данных и увеличения точности при оценке эффектов. Более того, для определения эффектов от отдельных компонентов терапии мы провели компонентный сетевой мета-анализ, с помощью которого мы оценили степень достоверности результатов лечения с учетом риска систематической ошибки, неточности, неоднородности и несогласованности прямых и косвенных сравнений в рамках исследования. Этот подход выявил существенную неопределенность в отношении имеющихся в настоящее время доказательств монотерапии витамином C и его использования в сочетании с глюкокортикоидом или витамином B1 при сепсисе или септическом шоке. Но при этом, и впервые, компонентный мета-анализ высказал предположение о возможном выигрыше в отношении летальности от очень высоких доз витамина C и о возможном вреде витамина B1. Также было обнаружено, что добавление глюкокортикоидной терапии сокращает продолжительность вазопрессорной терапии и времени пребывания пациента в ОИТ.
Значение для клинической практики и будущих исследований
Большинство исследований витамина С были направлены на изучение эффектов от высоких доз витамина С в специфических условиях режима назначения трех лекарственных препаратов, например, 6 г/сутки витамин С в комбинации с глюкокортикоидом и витамином В1, но только в двух случаях изучалась монотерапия либо очень высокими дозами витамина С, либо просто витамином С. Несмотря на явную недостаточность имеющихся данных, результаты нашего компонентного сетевого мета-анализа предполагают, что может иметь место дозо-зависимый эффект от витамина С на летальность. Данные наблюдения поддерживают идею проведения будущих исследований (РКИ) для изучения высоких доз витамина С.
Учитывая единичные сообщения о вреде, связанном с внутривенным введением высоких доз витамина С, на которые указывалось в недавнем обзоре неблагоприятных эффектов [60], следует с большой осторожностью использовать высокие дозы витамина С вне рамок клинического исследования. Несмотря на большую неопределенность, вред от витамина B1 предполагает, что за пределами клинических исследований эту терапию следует ограничивать пациентами с сепсисом, у которых есть подозрение на наличие алиментарного дефицита витамина В1 (болезнь бери-бери) [5].
Результаты компонентного мета-анализа показали, что терапия глюкокортикоидами ассоциируется с укорочением времени вазопрессорной поддержки и снижением времени пребывания пациента в ОИТ, что соответствует результатам больших РКИ с доказательствами высокой уверенности [9, 10]. Терапия глюкокортикоидами практически безопасна и хорошо переносится пациентами, так что наши результаты поддерживают применение глюкокортикоидов у пациентов с септическим шоком [61].
Ограничения
Следует отметить несколько ограничений. Во-первых, в сети могла произойти контаминация из-за совместного вмешательства с другими компонентами. Например, если в исследовании позволялось использовать глюкокортикоид в качестве обычного лечения при сравнении с витамином C и контролем, результаты этого исследования могли частично отражать сравнение комбинации витамин C+глюкокортикоид с глюкокортикоидом только. Такая контаминация может привести к смещению в сторону нулевого эффекта для каждого вмешательства. Во-вторых, было доступно ограниченное количество РКИ по первичному результату. В частности, было мало РКИ с низким риском систематической ошибки. Мы заранее определили долгосрочную летальность в качестве основного результата. Мы сделали это, потому что летальность пациентов с сепсисом резко возрастает в первые 90 дней, а затем постепенно выходит на плато в последующий год [18]. Таким образом, предварительно запланированный анализ чувствительности с использованием всех имеющихся данных о летальности, при последнем наблюдении дает только гипотезы для изучения в будущих исследованиях. В-третьих, при анализе не учитывались отсутствующие баллы SOFA. Такое отсутствие обычно наблюдается тогда, когда пациенты умирают или доживают до выписки из отделения интенсивной терапии до момента времени оценки по шкале SOFA [62]. В-четвертых, мы провели множественные сравнения. Статистическая значимость, определяемая 95% доверительным интервалом, склонна переоценивать случайные результаты, однако формальных методов для учета такой множественности в сетевом мета-анализе не существует. Поэтому мы ограничили изменения от тех, которые были предварительно указаны в протоколе, и не добавляли новые анализы без веского обоснования. В-пятых, в некоторых сравнениях наблюдалась неоднородность. Чтобы учесть это, мы представили результаты сетевого мета-анализа с интервалами прогноза, включающими величину неоднородности. При этом мы стремились избежать чрезмерной зависимости от предполагаемых мер воздействия и доверительных интервалов. В-шестых, мощность и достоверность тестов на несогласованность недостаточная из-за небольшого количества замкнутых циклов во всех сетевых мета-анализах. Наконец, как сетевой мета-анализ, так и компонентный мета-анализ не следует рассматривать как прямые доказательства причинно-следственных связей между лечением и исходами, поскольку участники включенных испытаний не были напрямую рандомизированы в сети.
Выводы
В этом сетевом мета-анализе не было доказано, что метаболическая ресусцитация с применением витамина С, глюкокортикоидов, витамина В1 или их комбинация снижает долгосрочную летальность. В то же время, результаты сетевого мета-анализа и компонентного сетевого мета-анализа дают основания полагать, что высокие и очень высокие дозы витамина С приводят к снижению летальности, но с очень низким уровнем уверенности. Терапия глюкокортикоидами ассоциируется со снижением времени вазопрессорной терапии и со снижением времени пребывания пациента в ОИТ. По всей видимости, представляется обоснованным в будущем проведение РКИ, направленных на изучение эффективности очень высоких доз витамина С при лечении пациентов с септическим шоком.
Список литературы:
1. Sevransky JE, Rothman RE, Hager DN, Bernard GR, Brown SM, Buchman TG, Busse LW, Coopersmith CM, DeWilde C, Ely EW et al (2021) Effect of vitamin C, thiamine, and hydrocortisone on ventilator- and vasopres- sor-free days in patients with sepsis: the VICTAS randomized clinical trial. JAMA 325(8):742–750
2. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, Morris PE, DeWilde C, Priday A, Fisher B, Thacker LR 2nd, Natarajan R, Brophy DF et al (2019) Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vas- cular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA 322(13):1261–1270
3. Moskowitz A, Huang DT, Hou PC, Gong J, Doshi PB, Grossestreuer AV, Andersen LW, Ngo L, Sherwin RL, Berg KM et al (2020) Effect of ascorbic acid, corticosteroids, and thiamine on organ injury in septic shock: the ACTS randomized clinical trial. JAMA 324(7):642–650
4. Fujii T, Luethi N, Young PJ, Frei DR, Eastwood GM, French CJ, Deane AM, Shehabi Y, Hajjar LA, Oliveira G et al (2020) Effect of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone on time alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: the VITAMINS randomized clinical trial. JAMA 323(5):423–431
5. Fujii T, Deane AM, Nair P (2020) Metabolic support in sepsis: corticos- teroids and vitamins: the why, the when, the how. Curr Opin Crit Care 26(4):363–368
6. Carr AC, Rosengrave PC, Bayer S, Chambers S, Mehrtens J, Shaw GM (2017) Hypovitaminosis C and vitamin C deficiency in critically ill patients despite recommended enteral and parenteral intakes. Crit Care 21(1):300
7. Fowler AA 3rd, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, Farthing CA, Larus TL, Martin E, Brophy DF et al (2014) Phase I safety trial of intravenous ascorbic acid in patients with severe sepsis. J Transl Med 12:32
8. Rygard SL, Butler E, Granholm A, Moller MH, Cohen J, Finfer S, Perner A, Myburgh J, Venkatesh B, Delaney A (2018) Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 44(7):1003–1016
9. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, Cariou A, Forceville X, Schwebel C, Martin C et al (2018) Hydrocor- tisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 378(9):809–818
10. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M et al (2018) Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 378(9):797–808
11. van Snippenburg W, Reijnders MGJ, Hofhuis JGM, de Vos R, Kamphuis S, Spronk PE (2017) Thiamine levels during intensive insulin therapy in criti- cally ill patients. J Intensive Care Med 32(9):559–564
12. Donnino MW, Carney E, Cocchi MN, Barbash I, Chase M, Joyce N, Chou PP, Ngo L (2010) Thiamine deficiency in critically ill patients with sepsis. J Crit Care 25(4):576–581
13. Donnino MW, Andersen LW, Chase M, Berg KM, Tidswell M, Giberson
T, Wolfe R, Moskowitz A, Smithline H, Ngo L et al (2016) Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of thiamine as a metabolic resusci- tator in septic shock: a pilot study. Crit Care Med 44(2):360–367
14. Carr AC (2019) Vitamin C administration in the critically ill: a summary of recent meta-analyses. Crit Care 23(1):265
15. Welton NJ, Caldwell DM, Adamopoulos E, Vedhara K (2009) Mixed treatment comparison meta-analysis of complex interventions: psychological interventions in coronary heart disease. Am J Epidemiol 169(9):1158–1165
16. Fujii T, Belletti A, Carr A, Furukawa TA, Luethi N, Putzu A, Sartini C, Salanti G, Tsujimoto Y, Udy AA et al (2019) Vitamin C therapy for patients with sepsis or septic shock: a protocol for a systematic review and a network meta-analysis. BMJ Open 9(11):e033458
17. Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, Chaimani A, Schmid CH, Cameron
C, Ioannidis JP, Straus S, Thorlund K, Jansen JP et al (2015) The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and expla- nations. Ann Intern Med 162(11):777–784
18. Gardner AK, Ghita GL, Wang Z, Ozrazgat-Baslanti T, Raymond SL, Mankowski RT, Brumback BA, Efron PA, Bihorac A, Moore FA et al (2019) The development of chronic critical illness determines physical function, quality of life, and long-term survival among early survivors of sepsis in surgical ICUs. Crit Care Med 47(4):566–573
19. Higgins JP (2011) GS: Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, Version 5.1.0
20. Bakbergenuly I, Hoaglin DC, Kulinskaya E (2019) Pitfalls of using the risk ratio in meta-analysis. Res Synth Methods 10(3):398–419
21. Salanti G, Del Giovane C, Chaimani A, Caldwell DM, Higgins JP (2014) Evaluating the quality of evidence from a network meta-analysis. PLoS ONE 9(7):e99682
22. Chaimani A, Caldwell D, Li T, Higgins J, Salanti G (2021) Chapter 11: undertaking network meta-analyses. In: Higgins J, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page M, Welch V (eds) Cochrane handbook for system- atic reviews of interventions. Version 6.2 (updated February 2021) edn
23. Friedrich JO, Adhikari NK, Beyene J (2008) The ratio of means method as an alternative to mean differences for analyzing continuous outcome variables in meta-analysis: a simulation study. BMC Med Res Methodol 8:32
24. Friedrich JO, Adhikari NK, Beyene J (2011) Ratio of means for analyzing continuous outcomes in meta-analysis performed as well as mean differ- ence methods. J Clin Epidemiol 64(5):556–564
25. Rücker G et al. (2018) netmeta: network meta-analysis using frequentist methods. In: R package version 0.9-8
26. Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Papakonstantinou T, Chaimani A, Del Gio- vane C, Egger M, Salanti G (2020) CINeMA: an approach for assessing confi- dence in the results of a network meta-analysis. PLOS Mede 17(4):e1003082
27. Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT, Egger M, Salanti G (2020) CINeMA: software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta‐analysis. Campbell Syst Rev 16(1)
28. Mirea L, Ungureanu R, Pavelescu D, Grintescu IC, Mirea D, Tiganiuc L, Dumitrache C, Grintescu I (2014) PP007-MON: discontinuous corticosteroids administration increase the risk of hyperglycaemia in septic shock. Clin Nutr 33:S132
29. Jiang XYD, Zhao H, Yang F, Yuan Z, Lu P, Tian H (2019) Early low-dose gluco- corticoid therapy effectively suppresses serum pro-inflammatory factors such as IL-6 and inhibits apoptosis of CD4+ cells in septic shock patients. Int J Clin Exp Med 12(1):718–723
30. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM, Capel- lier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G et al (2002) Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288(7):862–871
31. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H et al (2008) Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358(2):111–124
32. Keh D, Trips E, Marx G, Wirtz SP, Abduljawwad E, Bercker S, Bogatsch
H, Briegel J, Engel C, Gerlach H et al (2016) Effect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis: the HYPRESS randomized clinical trial. JAMA 316(17):1775–1785
33. Tongyoo S, Permpikul C, Mongkolpun W, Vattanavanit V, Udompanturak S, Kocak M, Meduri GU (2016) Hydrocortisone treatment in early sepsis-associ- ated acute respiratory distress syndrome: results of a randomized controlled trial. Crit Care 20(1):329
34. Lv QQ, Gu XH, Chen QH, Yu JQ, Zheng RQ (2017) Early initiation of low-dose hydrocortisone treatment for septic shock in adults: a randomized clinical trial. Am J Emerg Med 35(12):1810–1814
35. Hwang SY, Ryoo SM, Park JE, Jo YH, Jang DH, Suh GJ, Kim T, Kim YJ, Kim
S, Cho H et al (2020) Combination therapy of vitamin C and thiamine for septic shock: a multi-centre, double-blinded randomized, controlled study. Intensive Care Med 46(11):2015–2025
36. Venkatesh B, Finfer S, Myburgh J, Cohen J, Billot L (2018) Long-term out- comes of the ADRENAL trial. N Engl J Med 378(18):1744–1745
37. Wani SJ, Mufti SA, Jan RA, Shah SU, Qadri SM, Khan UH, Bagdadi F, Mehfooz N, Koul PA (2020) Combination of vitamin C, thiamine and hydrocortisone added to standard treatment in the management of sepsis: results from an open label randomised controlled clinical trial and a review of the literature. Infect Dis (Lond) 52(4):271–278
38. Arabi YM, Aljumah A, Dabbagh O, Tamim HM, Rishu AH, Al-Abdulkareem A, Knawy BA, Hajeer AH, Tamimi W, Cherfan A (2010) Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial. CMAJ 182(18):1971–1977
39. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A (1998) Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydro- cortisone. Crit Care Med 26(4):645–650
40. Gordon AC, Mason AJ, Perkins GD, Stotz M, Terblanche M, Ashby D, Brett SJ (2014) The interaction of vasopressin and corticosteroids in septic shock: a pilot randomized controlled trial. Crit Care Med 42(6):1325–1333
41. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, Pogson DG, Aya HD, Anjum A, Frazier GJ et al (2016) Effect of early vaso- pressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA 316(5):509–518
42. Li G, Gu C, Zhang S, Lian R, Zhang G (2016) Value of glucocorticoid steroids in the treatment of patients with severe community-acquired pneumonia complicated with septic shock. Chin Crit Care Med 28(9):780–784
43. Oppert M, Schindler R, Husung C, Offermann K, Graf KJ, Boenisch O, Barckow D, Frei U, Eckardt KU (2005) Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 33(11):2457–2464
44. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, Guven M, Kelestimur F, Tutuu A (2002) Physiological-dose steroid therapy in sepsis [ISRCTN36253388]. Crit Care 6(3):251–259
45. Yildiz O, Tanriverdi F, Simsek S, Aygen B, Kelestimur F (2011) The effects of moderate-dose steroid therapy in sepsis: a placebo-controlled, randomized study. J Res Med Sci 16(11):1410–1421
46. Zabet MH, Mohammadi M, Ramezani M, Khalili H (2016) Effect of high-dose ascorbic acid on vasopressor’s requirement in septic shock. J Res Pharm Pract 5(2):94–100
47. Chang P, Liao Y, Guan J, Guo Y, Zhao M, Hu J, Zhou J, Wang H, Cen Z, Tang Y et al (2020) Combined treatment with hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for sepsis and septic shock: a randomized controlled trial. Chest 158(1):174–182
48. Lv SJ, Zhang GH, Xia JM, Yu H, Zhao F (2020) Early use of high-dose vitamin C is beneficial in treatment of sepsis. Ir J Med Sci 190:1183–1188
49. Petsakul S, Morakul S, Tangsujaritvijit V, Kunawut P, Singhatas P, Sanguanwit P (2020) Effects of thiamine on vasopressor requirements in patients with septic shock: a prospective randomized controlled trial. BMC Anesthesiol 20(1):280
50. Hussein AA, Sabry NA, Abdalla MS, Farid SF (2021) A prospective, ran- domised clinical study comparing triple therapy regimen to hydrocortisone monotherapy in reducing mortality in septic shock patients. Int J Clin Pract 75(9):e14376
51. Ferron-Celma I, Mansilla A, Hassan L, Garcia-Navarro A, Comino AM, Bueno P, Ferron JA (2009) Effect of vitamin C administration on neutrophil apoptosis in septic patients after abdominal surgery. J Surg Res 153(2):224–230
52. Meduri GU, Golden E, Umberger R (2009) Prospective double-blind rand- omized clinical trial on the effects of low-dose hydrocortisone infusion in patients with severe sepsis. Chest 136(4):45S
53. Iglesias J, Vassallo AV, Patel VV, Sullivan JB, Cavanaugh J, Elbaga Y (2020) Outcomes of metabolic resuscitation using ascorbic acid, thiamine, and glucocorticoids in the early treatment of sepsis: the ORANGES trial. Chest 158(1):164–173
54. Mohamed ZU, Prasannan P, Moni M, Edathadathil F, Prasanna P, Menon
A, Nair S, Greeshma CR, Sathyapalan DT, Menon V et al (2020) Vitamin C therapy for routine care in septic shock (ViCTOR) trial: effect of intravenous vitamin C, thiamine, and hydrocortisone administration on inpatient mortal- ity among patients with septic shock. Indian J Crit Care Med 24(8):653–661
55. Harun NF, Cheah SK, Yusof AM, Lau CL, Masdar A, Mahdi SNM, Yahya N, Mohamad N, Rahman RA (2019) Intravenous thiamine as an adjuvant therapy for hyperlactatemia in septic shock patients. Crit Care Shock 22(6):288–298
56. Rahardjo TM, Redjeki I, Maskoen T (2013) Effect of vitamin C 1000 mg IV therapy to lactate level, base deficit and Svo2 in septic patient. Crit Care Med 41:A283
57. Rinaldi S, Adembri C, Grechi S, De Gaudio AR (2006) Low-dose hydrocor- tisone during severe sepsis: effects on microalbuminuria. Crit Care Med 34(9):2334–2339
58. Fujii T, Fowler R, Vincent JL (2020) Vitamin C and thiamine for sepsis: time to go back to fundamental principles. Intensive Care Med 46(11):2061–2063 59. HuB,LiJG,LiangH,ZhouQ,YuZ,LiL,LuoY,LiuC,GanQ(2009)Theeffect
59. of low-dose hydrocortisone on requirement of norepinephrine and lactate clearance in patients with refractory septic shock. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 21(9):529–531
60. Yanase F, Fujii T, Naorungroj T, Belletti A, Luethi N, Carr AC, Young PJ, Bellomo R (2020) Harm of IV high-dose vitamin C therapy in adult patients: a scoping review. Crit Care Med 48(7):e620–e628
61. Young PJ (2020) Hydrocortisone in septic shock: is it worth it? Crit Care Resusc 22(3):189–190
62. Fowler AA 3rd, Fisher BJ, Kashiouris MG (2020) Vitamin C for sepsis and acute respiratory failure-reply. JAMA 323(8):792–793
Intensive Care Med