Два субфенотипа острого повреждения почек (ОПП)
Wiersema et al. Critical Care (2020) 24:150
ИССЛЕДОВАНИЕ
Два субфенотипа острого повреждения почек (ОПП), вызванного сепсисом, ассоциируются с различной 90-то дневной летальностью и имеют различия в восстановлении функции почек
Перевод оригинальной статьи «Two subphenotypes of septic acute kidney injury are associated with different 90-day mortality and renal recovery»
Авторы: Renske Wiersema, Sakari Jukarainen, Suvi T. Vaara, Meri Poukkanen, Päivi Lakkisto, Hector Wong, Adam Linder, Iwan C. C. van der Horst, Ville Pettilä.
Department of Critical Care, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.
Division of Intensive Care Medicine, Department of Anesthesiology, Intensive Care and Pain Medicine, University of Helsinki and Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland.
Department of Anesthesiology and Intensive Care, Lapland Central Hospital, Rovaniemi, Finland.
Department of Clinical Chemistry and Hematology, University of Helsinki and Helsinki University Hospital and Minerva Foundation Institute for Medical Research, Helsinki, Finland.
Division of Critical Care Medicine, Department of Pediatrics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH, USA.
Department of Clinical Sciences, Division of Infection Medicine, Lund University, Lund, Sweden.
Department of Intensive Care, Maastricht University Medical Centre, University Maastricht, Maastricht, The Netherlands.
Keywords: Subphenotypes, Acute kidney injury, Sepsis, LCA, Renal recovery, Mortality
Ключевые слова: субфенотипы, острое повреждение почек, восстановление функции почек, сепсис, летальность
Ведение
Острое повреждение почек (ОПП) в последние годы стало важным направлением исследований в области интенсивной терапии [1]. Несмотря на то, что заболеваемость, факторы риска и исход ОПП широко описаны [2–4], вариантов лечения ОПП все еще не очень много, что приводит к значительной длительности заболевания и летальности от него [5, 6]. Отсутствие эффективных вариантов лечения частично объясняется тем, что ОПП является сложным и многофакторным синдромом [3], к тому же основные патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития ОПП, в настоящее время изучены недостаточно [7–9].
Около 50% от всех случаев ОПП у пациентов, находящихся в критическом состоянии, составляет ОПП, вызванная сепсисом [7]. Учитывая гетерогенность пациентов, находящихся в критическом состоянии, и их основных заболеваний, вполне вероятно, что существует несколько субфенотипов ОПП, аналогичных таковым при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [10, 11] или при сепсисе [12]. Недавно Bhatraju et al. [13] описали два возможных субфенотипа септического ОПП у пациентов, находящихся в критическом состоянии, которые имели разные исходы с точки зрения восстановления почек и летальности. Идентификация диагностических субфенотипов септического ОПП может иметь решающее значение не только для улучшения прогнозирования клинических исходов, но для выявления различных групп пациентов, по-разному реагирующих на лечение [14], как ранее подобное наблюдалось в субфенотипах ОПП в отношении вазопрессина [13]. Schaub et al. [15] предложили продолжать такой тип исследования для того, чтобы понять, а есть ли другие маркеры, которые не были включены в исследование Bhatraju et al., что смогут нам помочь в выявлении субфенотипов ОПП, вызванного сепсисом.
Неоднородность в развитии, эволюции, эффектах лечения и исходах септического ОПП может быть объяснена генетическими факторами, различными сопутствующими заболеваниями, дисфункцией других органов и экспрессией биомаркеров основных патофизиологических процессов [16]. Эти факторы не включены в текущую классификацию ОПП KDIGO, в которой используется только креатинин сыворотки и темп диуреза [17], что может рассматриваться как важное ограничение [18].
Для выявления субфенотипов ОПП могут быть использованы многочисленные переменные, включая сюда как сопутствующие заболевания, так и исходные клинические данные и биомаркеры. Многоцентровые исследования, что были направлены на выявление биомаркеров, которые могли бы предсказать развитие и исход ОПП, полученными результатами нас не радуют [19–21]. Мы же ранее уже сделали попытку оценить несколько возможных биомаркеров ОПП в когорте FINNAKI [2, 22–30].
Мы выдвинули гипотезу, что сочетание сопутствующих заболеваний, исходных клинических данных в сочетании с биомаркерами сможет помочь нам в идентификации субфенотипов септического ОПП при поступлении пациента в ОИТ [28, 31]. Используя проспективно собранные данные когорты FINNAKI [2], мы выполнили вторичный анализ пациентов, находящихся в критическом состоянии, и с септическим ОПП, с целью выявления субфенотипов септического ОПП.
Методы
Мы провели post hoc анализ проспективного исследования финской группы по исследованию острого почечного повреждения (англ. Finnish Acute Kidney Injury или FINNAKI). Мы включили пациентов, поступивших с сепсисом и острой почечной недостаточностью, развившейся в течение первых 48 часов с момента поступления в ОИТ (в соответствии с критериями KDIGO). Первичными исходами были 90-дневная летальность и восстановление функции почек на 5-й день. Для классификации субфенотипов мы провели латентный анализ класса (англ. latent class analysis или LCA), используя 30 переменных, полученных при поступлении. Для оценки связи производных субфенотипов с 90-дневной летальностью и восстановлением функции почек на 5-й день мы использовали логистическую регрессию.
Определения
Мы определяли ОПП, как любое ОПП первой и более поздней стадии согласно критериям KDIGO, развившееся в течение первых 48 часов после поступления пациента в ОИТ, используя креатинин сыворотки, темп диуреза, комбинацию креатинина и темпа диуреза и применение заместительной почечной терапии (ЗПТ) [33]. Сепсис определялся в соответствии с определением ACCP/SCCM Consensus Conference Committee и оценивался исследователями проспективно [34]. Модифицированная шкала SOFA при поступлении в ОРИТ рассчитывалась без учета компонента центральной нервной системы (ЦНС), а почечный компонент определялся исключительно на основе уровней креатинина, поскольку данные о темпе диуреза при поступлении пациента были не доступны. Средняя вазопрессорная нагрузка (мкг/кг/мин) в течение первых 24 ч рассчитывалась по введенным вазопрессорам, эквивалентным норэпинефрину: [эквиваленты норэпинефрина (мкг/кг/мин)] = [норэпинефрин мкг/кг/мин)] + [допамин (мкг/ кг/мин)]/2 + [адреналин (мкг/кг/мин)]. Первичным результатом служила 90-дневная летальность. Вторичным результатом было восстановление функции почек на 5-й день, поскольку было показано, что восстановление почек связано с улучшением клинических исходов при ОПП, что позволяет проводить сравнения с аналогичными исследованиями. День 5 был последним днем сбора клинических данных. Восстановление функции почек на 5-й день определялось как выживаемость до 5-ти дней без ОПП, что было основано на критериях KDIGO с использованием как креатинина сыворотки, так и темпа диуреза на 5-й день.
Переменные
Мы включили ранее проанализированные биомаркеры, выбранные на основе литературы, из-за их связи с развитием или исходами ОПП [35]. Клинические переменные для латентного анализа класса были выбраны на основании клинического суждения и предыдущих исследований [36]. Мы ограничивали все определяющие класс переменные либо постоянными характеристиками пациента, либо переменными, измеренными в первые 24 часа до поступления и через 2 ч после поступления. В электронной таблице 3 перечислены все выбранные переменные, определяющие класс.
Статистический анализ см.оригинал статьи
Результаты
В исследование было включено 301 пациент с острым септическим повреждением почек. На основе анализа LCA была выбрана модель с двумя классами. Субфенотип 1 был назначен 133 пациентам (44%), а субфенотип 2 - 168 пациентам (56%). Повышенный уровень маркеров воспалительного и эндотелиального повреждения характеризовал субфенотип 2. На 90 сутки умерли 29% пациентов в субфенотипе 1 и 41% пациентов в субфенотипе 2. Субфенотип 2 был связан с более низкой вероятностью восстановления почек в краткосрочной перспективе и с более высокой 90-дневной летальностью.
Клинические исходы
Восстановление функции почек на 5-й день наблюдалось у 163 пациентов (54%). На 5-й день умерло 42 пациента (14%) и на 90-й - 107 пациентов (36%). Логистическая регрессия показала, что членство в субфенотипе 2 было связано как со снижением краткосрочного восстановления почек, так и с увеличением летальности (Таблица 2).
Обсуждение
В этом post hoc анализе многоцентрового проспективного исследования FINNAKI мы идентифицировали два отдельных субфенотипа септического ОПП, используя переменные, полученные при поступлении в ОИТ в группе пациентов, находящихся в критическом состоянии. Эти результаты остались неизменными в модели с использованием переменных, полученных в первые 24 часа. Важно отметить, что субфенотип 2 был связан со снижением краткосрочного восстановления почек и увеличением 90-дневной летальности.
Из 30 включенных переменных, используемых в LCA, четыре биомаркера показали наибольшие отличия между двумя субфенотипами: белок, связывающий гепарин (англ. heparin-binding protein или HBP), эластаза нейтрофила 2 (англ. neutrophil elastase 2 или Ela), протеиназа 3 (англ. proteinase 3 или PRTN3) и металлопротеаза матрикса 8 (англ. matrix metalloproteinase 8 или MMP8). Лучшее понимание основных патофизиологических механизмов, лежащих в основе субфенотипов, представленных этими биомаркерами, может помочь в разработке будущих исследований и в дальнейшем помочь в лечении септического ОПП. Биомаркер HBP может помочь в распознавании патофизиологических путей [38, 39]. Другие исследования были сосредоточены на субфенотипах ОПП в очень специфических контекстах, таких как трансплантация почки [40] или экспериментальные модели [41]. Но здесь стоит отметить, что недавно были опубликованы два крупных исследования с использованием аналогичных методов у пациентов с сепсисом, находящихся в критическом состоянии [36, 42]. У 16 552 больных с сепсисом были выявлены различные субфенотипы. Несмотря на то, что это исследование [42] не фокусировалось конкретно на ОПП, методология его была сопоставима с нашим исследованием, где для выявления субфенотипов гетерогенного клинического синдрома также использовалась комбинация из биомаркеров и клинических данных [42].
Совсем недавно Bhatraju et al. [36] показали, что два субфенотипа ОПП могут быть идентифицированы на основе 29 переменных с использованием сопоставимых методов. Авторы сконструировали упрощенную трехкомпонентную модель, основанную на соотношении между ангиопоэтином 2 в плазме (англ. angiopoietin 2 или Ang-2) и ангиопоэтином 1 (англ. angiopoietin 1 или Ang-1), а также с s-рецептором TNF 1, что было способно различать субфенотипы. Модель выполнена хорошо. Мы проанализировали сходные результаты, в первую очередь 90-дневную летальность и краткосрочное восстановление почек, хотя последнее неизбежно подвержено конкурирующему риску смерти. Тем не менее, между исследованиями имеются некоторые, в основном методологические, различия. Во-первых, мы сосредоточились только на пациентах с ОПП, вызванном сепсисом, тогда как в исследовании Bhatraju et al. частота сепсиса варьировала от 46% до 84% по всем субфенотипам в когортах. Во-вторых, мы смогли включить в это исследование только 301 пациента с септическим ОПП. Нам пришлось исключить 53 пациента из-за неадекватных данных о биомаркерах. В-третьих, модель Bhatraju et al была исследована сначала в созданной когорте и только после этого прошла ее валидация в отдельных когортах, что делает их модель более приемлемой. В-четвертых, несмотря на то, что изначально предполагалось использовать четко определенные временные точки для исследований биомаркеров, на деле оказалось, что в своем исследовании Bhatraju et al получали данные о биомаркерах в разбросанных по времени точках в течение 24 часов после установки диагноза ОПП, при этом некоторые из биомаркеров были измерены при регистрации, например, через 12 часов после соответствия критериям для включения в исследование VASST [43]. Следует отметить, что в нашу модель включались только данные, полученные при поступлении в ОИТ, так как именно такой подход клинически наиболее важен для планирования терапии. Наконец, мы включили 12 маркеров, которые отражают либо эндотелиальную дисфункцию, либо воспаление, когда панель маркеров воспалительной реакции более выражена по сравнению с панелью биомаркеров, применяемой в исследовании Bhatraju et al., в которую было включено восемь биомаркеров, отражающих сходную патофизиологию [36].
Обобщаемость полученных результатов и их внедрение в клиническую практику
Нам удалось идентифицировать два субфенотипа септического ОПП, которые имеют разные клинические исходы. Поскольку наша модель основана на переменных, доступных только при поступлении в ОИТ, мы считаем, что наши наблюдения важны для потенциальной реализации при отборе пациентов в клиническое исследование и, возможно, для поиска будущих вариантов терапии. Наши результаты нуждаются в дальнейшей внешней проверке в других когортах, но рекомендуют для будущих, желательно проспективных, исследований в поисках путей снижения гетерогенности и стремления к более эффективной терапии применять комбинацию клинических данных с биомаркерами [44]. Если наши данные подтвердятся, то наши выводы, касающиеся дополнительной дискриминационной ценности, подтверждают эффективность применения панели биомаркеров, включающей в себя HBP и протеазы нейтрофилов, у пациентов, находящихся в критическом состоянии, с септическим ОПП. Примечательно, что классификация двух различных субфенотипов при поступлении пациента в ОИТ с использованием 24-часовых клинических данных оставалась стабильной, что увеличивает ее клинический потенциал. Кроме того, будущие исследования могут провести аналогичные анализы у пациентов с сепсисом в целом, чтобы оценить, а может ли предложенная комбинация биомаркеров помочь в выявлении пациентов с повышенным риском неблагоприятных исходов.
Ограничения
Есть несколько важных ограничений, которые необходимо рассмотреть. Во-первых, существует множество потенциальных способов классификации пациентов [45]. Даже в контексте LCA классификация зависит от выбора переменных, определяющих класс, а также от количества классов и параметров модели. Хотя мы выбрали переменные на основе текущей литературы и клинического опыта, классификация пациентов с использованием некоторой другой комбинации клинических данных, биомаркеров и других типов данных может привести к другой классификации. Кроме того, размер нашей выборки был несколько ограничен. Тем не менее, мы уменьшили эту проблему, сначала определив окончательную модель LCA, но без изучения результатов, а только потом изучив связи между членством в классе и результатами, что позволило избежать наложения нашей классификации на результаты. Тем не менее, отсутствие проверки является важным ограничением нашего исследования. Во-вторых, мы определили нашу группу пациентов с ОПП, выбирая пациентов с ОПП, развившемся в течение первых 48 часов после их поступления в ОИТ. Несмотря на то, что у более половины пациентов ОПП развилось в течение первых суток, сама диагностика ОПП все еще подвержена задержке даже при фактическом повреждении почек. Однако мы считаем, что это никак не повлияло на наши результаты, что подтверждается 24-часовой моделью. Более того, ранее мы показали, что у большинства пациентов ОПП развивается в течение первых 2 дней. Мы подозреваем, что биомаркеры, измеренные при поступлении в ОИТ, не будут связаны с ОПП, возникающим позже. Таким образом, мы считаем, что наши результаты являются репрезентативными. Кроме того, исход в контексте восстановления функции почек был определен на 5 день, тогда как 7 дней были бы оптимальным периодом наблюдения. Однако 5-й день был последним днем наблюдения в этом исследовании. В-третьих, это был вторичный анализ проспективно собранных клинических и лабораторных данных, но не все лабораторные измерения были доступны для всех пациентов. Исходя из всего, сказанного выше, можно сказать, что для того, чтобы оценить клиническую полезность субфенотипов, они должны быть проверены в проспективный исследованиях. Кроме того, небольшой размер нашей выборки, возможно, ограничил количество классов двумя. В более крупной выборке этих классов может быть больше и следует оценить их связь с результатами. Тем не менее, предыдущее исследование, использующее аналогичную методологию с большим размером выборки, также закончилось двумя классами [36]. Мы сосредоточились на септическом ОПП из-за возможных различных патофизиологических механизмов, лежащих в основе различных типов ОПП. В-четвертых, сепсис определялся в соответствии с определением the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) [34]. Использование определения «Сепсиса-3» было невозможно. Точно так же в то время все еще регулярно вводили коллоиды. Важно отметить, что заметные изменения в процессе лечения или определения заболевания с течением времени могут повлиять на клинические исходы субфенотипов. Наконец, поскольку это было обсервационное исследование, не могут быть сделаны причинно-следственные связи в отношении любых предлагаемых методов лечения. В конечном итоге цель будет состоять в том, чтобы в рандомизированных клинических исследованиях, стратифицированных в соответствии с теми или иными выявленными субфенотипами ОПП, проспективно оценить, как разные фенотипы реагируют на разные виды лечения.
Выводы
В этом post hoc анализе с использованием данных проспективного обсервационного исследования мы смогли идентифицировать два субфенотипа септического ОПП со статистически достоверно отличающейся 90-дневной летальностью и скоростью восстановления почек в краткосрочном периоде. Субфенотипы были в основном классифицированы с использованием переменных только при поступлении, но были устойчивы к анализу чувствительности с использованием клинических переменных в первые 24 часа. Эти обнаруженные субфенотипы требуют проспективной внешней проверки.
References
1. Pickkers P, Ostermann M, Joannidis M, Zarbock A, Hoste E, Bellomo R, et al. The intensive care medicine agenda on acute kidney injury. Intensive Care Med. Department of Intensive Care Medicine (710), Radboud University Medical Centre, Geert Grooteplein Zuid 10, P.O. Box 9101, 6500 HB, Nijmegen, The Netherlands.; Department of Critical Care, Guy’s and St Thomas’ Hospital, King’s College London, Lon (TRUNCATED; 2017;.
2. Nisula S, Kaukonen K-M, Vaara ST, Korhonen A-M, Poukkanen M, Karlsson S, et al. Incidence, risk factors and 90-day mortality of patients with acute kidney injury in Finnish intensive care units: the FINNAKI study. Intensive Care Med. 2013;39:420–8 Available from: https://doi.org/10.1007/s00134-0122796-5.
3. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, et al. Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury. Nat Rev Nephrol. England: Nature Publishing Group; 2018 [cited 2018 Sep 4];14. Available from: http://www.nature.com/articles/s41581-018-0052-0.
4. Chertow GM, Burdick E, Honour M, Bonventre JV, Bates DW. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3365–70.
5. Mildh H, Pettila V, Korhonen AM, Karlsson S, Ala-Kokko T, Reinikainen M, et al. Three-year mortality in 30-day survivors of critical care with acute kidney injury: data from the prospective observational FINNAKI study. Ann Intensive Care. 2016;6:118.
6. Wald R, Quinn RR, Adhikari NK, Burns KE, Friedrich JO, Garg AX, et al. Risk of chronic dialysis and death following acute kidney injury. Am J Med. Elsevier; 2012 [cited 2018 Sep 19];125:585–93. Available from: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S0002934312000939?via%3Dihub.
7. Pettilä V, Bellomo R. Understanding acute kidney injury in sepsis. Intensive Care Med. Springer Berlin Heidelberg; 2014 [cited 2018 Sep 4];40:1018–20. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00134-014-3313-9.
8. Langenberg C, Bagshaw SM, May CN, Bellomo R. The histopathology of septic acute kidney injury: a systematic review. Crit Care; 2008 [cited 2018 Sep 19];12:R38. Available from: http://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/cc6823.
9. Kinsey GR, Okusa MD. Pathogenesis of acute kidney injury: foundation for clinical practice. Am J Kidney Dis; 2011 [cited 2018 Sep 19];58:291–301. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21530035.
10. Calfee CS, Delucchi KL, Sinha P, Matthay MA, Hackett J, Shankar-Hari M, et al. Acute respiratory distress syndrome subphenotypes and differential response to simvastatin: secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet Respir Med; 2018 [cited 2018 Sep 4];6:691–8. Available from: https:// www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213260018301772?via%3Dihub.
11. Lawler PR, Fan E. Heterogeneity and phenotypic stratification in acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med; 2018 [cited 2018 Sep 4];6: 651–3. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/ PIIS2213-2600(18)30287-X/abstract.
12. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang C-CH, Elliott CF, Xu Z, et al.Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis. JAMA; 2019 [cited 2019 Jun 17];321:2003. Available from: http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/jama.2019.5791.
13. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al. Identification of acute kidney injury subphenotypes with differing molecular signatures and responses to vasopressin therapy. Am J Respir Crit Care Med; 2019 [cited 2019 Jun 17];199:863–72. Available from: https://www. atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201807-1346OC.
14. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. Implications of heterogeneity of treatment effect for reporting and analysis of randomized trials in critical care. Am J Respir Crit Care Med; 2015 [cited 2018 Sep 4];192:1045–51. Available from: http://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201411-2125CP.
15. Schaub JA, Heung M. Precision Medicine in acute kidney injury: a promising future? Am J Respir Crit Care Med; 2019 [cited 2019 Jun 17];199:814–6. Available from: https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.201810-2032ED.
16. Peters E, Antonelli M, Wittebole X, Nanchal R, François B, Sakr Y, et al. A worldwide multicentre evaluation of the influence of deterioration or improvement of acute kidney injury on clinical outcome in critically ill patients with and without sepsis at ICU admission: results from The Intensive Care Over Nations audit. Crit Care ; 2018 [cited 2018 Sep 4];22:188. Available from:https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054018-2112-z.
17. KDIGO Clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl. 2012;2. Available from: https://doi.org/10.1038/kisup.2012.1.
18. Barry R, James MT. Guidelines for classification of acute kidney diseases and disorders. Nephron. Switzerland: Karger Publishers; 2015 [cited 2018 Sep 4];131: 221–6. Available from: https://www.karger.com/Article/FullText/441425#ref11.
19. 19. Endre ZH. Assessing renal recovery after acute kidney injury: can biomarkers help? Nephron.; 2018 [cited 2018 Sep 4];140:86–9. Available from: https:// www.karger.com/Article/FullText/492290#ref12.
20. Bagshaw SM, Bennett M, Devarajan P, Bellomo R. Urine biochemistry in septic and non-septic acute kidney injury: a prospective observational study. J Crit Care; 2013 [cited 2018 Sep 4];28:371–8. Available from: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S0883944112003346?via%3Dihub.
21. Gayat E, Touchard C, Hollinger A, Vieillard-Baron A, Mebazaa A, Legrand M.Back-to-back comparison of penKID with NephroCheck® to predict acute kidney injury at admission in intensive care unit: a brief report. Crit Care ; 2018 [cited 2018 Sep 19];22:24. Available from: https://ccforum. biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-018-1945-9.
22. Nisula S, Yang R, Kaukonen K-M, Vaara ST, Kuitunen A, Tenhunen J, et al.The urine protein NGAL predicts renal replacement therapy, but not acute kidney injury or 90-day mortality in critically ill adult patients. Anesth Analg. 2014 [cited 2018 Sep 19];119:95–102. Available from: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/24806144.
23. Marttinen M, Wilkman E, Petäjä L, Suojaranta-Ylinen R, Pettilä V, Vaara ST.Association of plasma chloride values with acute kidney injury in the critically ill - a prospective observational study. Acta Anaesthesiol Scand . Wiley/Blackwell (10.1111); 2016 [cited 2018 Sep 4];60:790–9. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/aas.12694.
24. Nisula S, Yang R, Poukkanen M, Vaara SST, Kaukonen KMK-M, Tallgren M, et al. Predictive value of urine interleukin-18 in the evolution and outcome of acute kidney injury in critically ill adult patients. Br J Anaesth ; 2015 [cited 2018 Sep 4];114:460–8. Available from: https://www.sciencedirect.com/ science/article/pii/S0007091217318123?via%3Dihub.
25. Mårtensson J, Vaara ST, Pettilä V, Ala-Kokko T, Karlsson S, Inkinen O, et al. Assessment of plasma endostatin to predict acute kidney injury in critically ill patients. Acta Anaesthesiol Scand . Wiley/Blackwell (10.1111); 2017 [cited 2018 Sep 19];61:1286–95. Available from: http://doi.wiley. com/10.1111/aas.12988.
26. Hästbacka J, Linko R, Tervahartiala T, Varpula T, Hovilehto S, Parviainen I, et al. Serum MMP-8 and TIMP-1 in critically ill patients with acute respiratory failure: TIMP-1 is associated with increased 90-day mortality. Anesth Analg. 2014 [cited 2018 Sep 19];118:790–8. Available from: https://insights.ovid. com/crossref?an=00000539-201404000-00016.
27. Vaara ST, Hollmén M, Korhonen A-M, Maksimow M, Ala-Kokko T, Salmi M, et al. Soluble CD73 in critically ill septic patients – data from the prospective FINNAKI study. Khodarahmi R, editor. PLoS One; 2016 [cited 2018 Sep 19];11:e0164420. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal. pone.0164420.
28. Tverring J, Vaara ST, Fisher J, Poukkanen M, Pettilä V, Linder A. Heparinbinding protein (HBP) improves prediction of sepsis-related acute kidney injury. Ann Intensive Care; 2017 [cited 2018 Sep 4];7:105. Available from: http://annalsofintensivecare.springeropen.com/articles/10.1186/s13613-0170330-1.
29. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, Allen GL, Thomas NJ, Bigham MT, et al. A multibiomarker-based model for estimating the risk of septic acute kidney injury. Crit Care Med. 2015 [cited 2019 Jun 19];43:1646–53. Available from: https://insights.ovid.com/crossref?an=00003246-201508000-00012.
30. Vaara ST, Lakkisto P, Immonen K, Tikkanen I, Ala-Kokko T, Pettilä V, et al.Urinary biomarkers indicative of apoptosis and acute kidney injury in the critically ill. Ricci Z, editor. PLoS One ; 2016 [cited 2018 Sep 4];11:e0149956. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0149956.
31. Kellum JA, Sileanu FE, Bihorac A, Hoste EAJ, Chawla LS. Recovery after acute kidney injury. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:784–91.
32. Poukkanen M, Vaara ST, Pettilä V, Kaukonen K-MK-M, Korhonen A-MA-M, Hovilehto S, et al. Acute kidney injury in patients with severe sepsis in Finnish Intensive Care Units. Acta Anaesthesiol Scand. England; 2013 [cited 2018 Sep 4];57:863–72. Available from: http://www.stat.fi.
33. Kellum JA. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (part 1). Crit Care. 2013;17. Available from: https://doi.org/10.1186/cc11454.
34. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest ; 1992 [cited 2018 Sep 4];101:1644–55. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001236 921638415X?via%3Dihub.
35. Basu RK, Standage SW, Cvijanovich NZ, Allen GL, Thomas NJ, Freishtat RJ, et al. Identification of candidate serum biomarkers for severe septic shock- associated kidney injury via microarray. Crit Care. 2011 [cited 2019 Jun 19]; 15:R273. Available from: http://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/ cc10554.
36. Bhatraju PK, Zelnick LR, Herting J, Katz R, Mikacenic C, Kosamo S, et al.Identification of acute kidney injury subphenotypes with differing molecular signatures and responses to vasopressin therapy. Am J Respir Crit care med. Am Thoracic Society. 2019;199:863–72.
37. Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, Allen GL, Thomas NJ, Bigham MT, et al. A multibiomarker-based model for estimating the risk of septic acute kidney injury. Crit Care Med. 2015;43:1646–53.
38. Sood MM, Shafer LA, Ho J, Reslerova M, Martinka G, Keenan S, et al. Early reversible acute kidney injury is associated with improved survival in septic shock. J Crit Care. 2014;29:711–7.
39. Bhatraju PK, Mukherjee P, Robinson-Cohen C, O’Keefe GE, Frank AJ, Christie JD, et al. Acute kidney injury subphenotypes based on creatinine trajectory identifies patients at increased risk of death. Crit Care. 2016;20:372.
40. Famulski KS, de Freitas DG, Kreepala C, Chang J, Sellares J, Sis B, et al.Molecular phenotypes of acute kidney injury in kidney transplants. J Am Soc Nephrol. 2012;23:948–58.
41. Xu K, Rosenstiel P, Paragas N, Hinze C, Gao X, Huai Shen T, et al. Unique transcriptional programs identify subtypes of AKI. J Am Soc Nephrol. 2017; 28:1729–40.
42. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang C-CH, Elliott CF, Xu Z, et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019;321:2003.
43. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al.Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med ; 2008 [cited 2019 Jun 19];358:877–87. Available from: http:// www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa067373.
44. Schaub JA, Heung M. Precision medicine in acute kidney injury: a promising future? Am J Respir Crit care med. Am Thoracic Soc. 2019;199:814–6.
45. Castela Forte J, Perner A, van der Horst ICC. The use of clustering algorithms in critical care research to unravel patient heterogeneity. Intensive Care Med; 2019 [cited 2019 Jun 27];1–4. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s00134-019-05631-z.
Wiersema et al. Critical Care (2020) 24:150