Array
(
    [NAME] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
    [~NAME] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
    [PREVIEW_PICTURE] => Array
        (
            [ID] => 5863
            [TIMESTAMP_X] => 18.12.2024 16:59:51
            [MODULE_ID] => iblock
            [HEIGHT] => 5000
            [WIDTH] => 6000
            [FILE_SIZE] => 9974146
            [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
            [SUBDIR] => iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas
            [FILE_NAME] => female-head-dna-strands.jpg
            [ORIGINAL_NAME] => female-head-dna-strands.jpg
            [DESCRIPTION] => 
            [HANDLER_ID] => 
            [EXTERNAL_ID] => 882b0eba8e38b7fbe136bb4f40f4764d
            [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
            [META] => 
            [SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
            [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
            [SAFE_SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
            [ALT] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
            [TITLE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
        )

    [~PREVIEW_PICTURE] => 5863
    [DETAIL_TEXT] => 





	Girardis et al. Adjunctive immunotherapeutic agents in patients with sepsis and septic shock: a multidisciplinary consensus of 23 
J Anesth Analg Crit Care (2024) 4:28 doi.org/10.1186/s44158-024-00165-3

Аннотация
В последние десятилетия было предложено несколько дополнительных методов лечения для снижения смертности у пациентов с септическим шоком. К сожалению, смертность от сепсиса и септического шока остается высокой, и НИ ОДНО исследование, оценивающее дополнительные методы лечения, не смогло продемонстрировать какую-либо очевидную пользу. В свете отсутствия доказательств и противоречивых результатов предыдущих исследований, в этом междисциплинарном консенсусе авторы рассмотрели рациональные, недавние исследования и потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
Группа многопрофильных экспертов определила клинические фенотипы, методы лечения и результаты, представляющие больший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса и септического шока. После обширного систематического обзора литературы была определена целесообразность каждого метода лечения для каждого клинического фенотипа с использованием модифицированного метода целесообразности RAND/UCLA.
Консенсус определил два различных клинических фенотипа: пациенты с глубоким шоком и пациенты с иммунным параличом. Шесть различных дополнительных методов лечения были признаны наиболее часто используемыми и перспективными: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная гемокоррекция, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарн/моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия (т. е. интерферон-гамма, IL7 и AntiPD1). Было достигнуто согласие в 70% случаев из 25 клинических вопросов.
Несмотря на отсутствие клинических данных, дополнительные методы лечения часто применяются при лечении сепсиса. Чтобы устранить этот пробел в знаниях, группа национальных экспертов предоставила структурированный консенсус относительно надлежащего использования этих методов лечения в клинической практике.
Ключевые слова Сепсис, Септический шок, адъювантная терапия, Кортикостероиды, Иммуноглобулины, Экстракорпоральная гемокоррекция, Иммунотерапия контрольных точек, Специфическая иммунотерапия
Введение
В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости сепсисом  и септическим шоком и стабильно высокие  показатели  смертности, превышающие 20% для сепсиса и 50% для септического шока, несмотря на общие улучшения в применении специфических протоколов лечения [1–3]. Для дальнейшего снижения смертности, связанной с сепсисом, было предложено несколько дополнительных методов лечения, особенно для более сложных пациентов. К сожалению, из-за отрицательных результатов нескольких рандомизированных исследований использование этих дополнительных методов лечения не рекомендуется в более поздних руководствах, основанных на фактических данных [4]. Исследование патобиологических механизмов выявило значительное разнообразие воспалительных реакций при сепсисе. 
 В дополнение к наиболее распространенной клинической картине, которая характеризуется внезапной, нерегулируемой, провоспалительной реакцией с лихорадкой, вазодилатацией и гипердинамическим кровообращением, отчетливый ответ может проявляться на более ранних или поздних стадиях как слабая провоспалительная фаза. Распространенность иммуносупрессивных механизмов соответствует различным клиническим фенотипам, характеризующимся сохранением дисфункции органов и прогрессированием сепсиса, а также возникновением вторичных оппортунистических инфекций. Эта обширная гетерогенность воспалительных реакций у пациентов с сепсисом может, отчасти, объяснять неутешительные результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований дополнительных методов лечения. В будущем оценка иммунных реакций с использованием специфических биомаркеров может позволить разработать более точные клинические исследования, которые могли бы включать более однородную популяцию пациентов с сепсисом, что позволит оценить потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
В последние годы в научном сообществе возник призыв к персонализации терапии у пациентов с сепсисом на основе идентифицируемых фенотипов или иммунотипов, несмотря на отсутствие доказательств [5]. Для решения этой проблемы был создан междисциплинарный консенсус экспертов для оценки имеющейся литературы и обмена идеями и опытом относительно потенциальной роли наиболее часто используемых и перспективных дополнительных методов лечения при определенных фенотипах пациентов. Консенсус определил два различных клинических сценария: пациенты с шоком при внебольничных инфекциях и пациенты с внутрибольничными инфекциями и иммунным параличом. В этом исследовании представлены результаты структурированной процедуры консенсуса от междисциплинарной рабочей группы экспертов из одной страны с высоким уровнем дохода.
Методы
Два председателя, MG и PV, предложили сформировать многопрофильную группу из 20 экспертов в области интенсивной терапии и инфекционных заболеваний. Все эти эксперты имели не менее 10 лет клинического и научного опыта в лечении пациентов с сепсисом и активно участвуют в национальных и международных научных обществах, что сделало их одними из самых уважаемых экспертов в области сепсиса и инфекций в Италии. На первой структурированной встрече после предварительного обсуждения члены группы определили популяции, методы лечения и результаты, представляющие наибольший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса, и согласовали методы достижения консенсуса.
Были идентифицированы две различные популяции: (i) пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТ) с сепсисом или септическим шоком с выраженной нерегулируемой гипервоспалительной реакцией в результате внебольничных инфекций (обычно вызванных не- MDR-микроорганизмами), таких как инвазивные пневмококковые и менингококковые инфекции, некротизирующие инфекции кожи и мягких тканей (NSTI) и синдром токсического шока стрептококкового происхождения; и ii) пациенты, поступившие в ОРИТ с сепсисом или септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, такие как поздняя вентилятор-ассоциированная пневмония, перитонит Candida spp. или бактериемия, вызванная оппортунистическими агентами. Группа выбрала шесть дополнительных методов лечения: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная очистка крови, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия, такая как интерферон-гамма, IL7 и анти-PD1.
Смертность в ОРИТ, госпитальная и общая; продолжительность шока; искусственная вентиляция легких; пребывание в ОРИТ и стационаре; и частота реинфекции были выбраны в качестве адекватных результатов. В связи с наличием противоречивых и низкокачественных доказательств члены комиссии решили использовать модифицированный полуколичественный метод оценки целесообразности RAND/UCLA [6]. Этот полуколичественный подход позволяет каждому члену комиссии выражать мнение, не подверженное влиянию других экспертов, и компенсирует отсутствие доказательств относительно опыта и личного мнения членов комиссии. После первой встречи один из авторов (IC) провел систематический обзор литературы с использованием трех электронных баз данных: PubMed, EMBASE и Cochrane Library. Все литературные материалы были легко доступны в любое время для всех членов комиссии.
Для каждой группы пациентов и по каждому виду терапии два человека из группы экспертов изучали соответствующую литературу, создавали стандартизированное резюме данных (см. Supplementary material) и затем формулировали официальные вопросы, которые подлежали окончательному голосованию. Этот материал был представлен другим членам группы во время второй структурированной встречи, состоявшейся 3 месяца спустя. Во время этой встречи данные литературы рассматривались и обсуждались всей группой, и если возникали какие-либо противоречия, список утверждений  пересматривался, чтобы избежать неопределенностей в процедурах оценки.
Для окончательного анонимного голосования мы использовали метод RAND/UCLA на онлайн-платформе. Уместность каждого лечения в каждом сценарии оценивалась всеми членами комиссии по шкале от 1 до 9, где 1 = всегда неуместно и 9 = всегда уместно. Показания к лечению классифицировались на основе медианы как «уместные» (медиана 7–9), «неуместные» (медиана 1–3) или «неопределенные» (медиана 4–6). «Несогласие» для каждого показания к лечению в каждом сценарии рассчитывалось с использованием метода IPRAS, разработанного BIOMED Consorted Action on Appropriateness [6].
После первого раунда групповые результаты были сообщены индивидуально каждому члену комиссии, который во втором раунде оценки мог либо подтвердить, либо изменить свой предыдущий выбор. Дальнейшие раунды оценки не проводились. Если во втором раунде было подтверждено несогласие, то независимо от достигнутого показателя будет указано «Неопределенно». Важно признать, что все председатели и члены комиссии по консенсусному процессу представляют одну страну с высоким уровнем дохода, что значительно ограничивает возможность обобщения результатов на другие условия и страны, особенно с разным уровнем дохода.
Сценарий 1. Пациент с сепсисом и септическим шоком из-за внебольничных инфекций с выраженной и нерегулируемой гипервоспалительной реакцией
Описание сценария
На ранних фазах сепсиса часто преобладает провоспалительный ответ, и его филогенетической целью является уничтожение патогенов. Эта фаза характеризуется массивной продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИФН-γ, которые стимулируют эффекторные функции нейтрофилов, макрофагов и клеток Th1 за счет усиления клеточного иммунитета [7]. Нарушение регуляции этих механизмов, связанное с неадекватным противовоспалительным ответом, может привести к полиорганной дисфункции, тяжелому шоку и смерти [8, 9]. Во время этой фазы функциональное нарушение эндотелия играет ключевую роль в возникновении внезапного и длительного состояния вазоплегии, повышенной проницаемости сосудов и активации внешнего пути коагуляции, что приводит к гиперкоагуляционному состоянию и диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [9–11].
Более того, несколько цитокинов оказывают прямое токсическое воздействие на кардиомиоциты, вызывая миокардиальную депрессию [12]. Архетипами нерегулируемой гипервоспалительной реакции обычно являются клинические состояния, связанные с внебольничными инфекциями, такими как инвазивные пневмококковые или менингококковые заболевания, некротизирующие инфекции мягких тканей и синдром токсического шока стрептококкового происхождения. Гипервоспалительный сценарий относится к ранее здоровому пациенту, у которого развивается внебольничная инфекция, вызывающая аберрантный иммунный ответ с внезапным возникновением органной недостаточности и вазоплегии, устойчивой к высоким дозам вазопрессоров, связанных с лабораторными доказательствами гипервоспаления (например, высокие уровни прокальцитонина, С-реактивного белка, ферритина) и коагулопатии (например, низкое количество тромбоцитов, высокий уровень d-димера) (Fig . 1).

Дополнительные методы лечения (Table 1)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов  в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–8);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9.
(2) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать низкодозовые стероиды (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) непрерывное  в отличие от повторного болюсного введения?
Консенсусный рейтинг: неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 5–6);
Несогласие: НЕТ 5,2% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 4–6 и 5,2% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией отменять (при первоначальном назначении) низкодозовую стероидную терапию (например, гидрокортизон 200–300 мг/день), когда пациенты больше не нуждаются в вазопрессорах?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 7–9
(4) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией раннее применение (в течение 24 ч) стероидов (например, метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 73,7% проголосовали в регионе 7–9
(5) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией с диагнозом гриппа раннее (в течение 24 ч) применение стероидов (т. е. метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 1-3);
Несогласие: НЕТ 89,5% проголосовали в регионе 1–3, 10,5% проголосовали в регионе 4–6
(6) Насколько целесообразна для пациентов с подозрением на бактериальный менингит очень ранняя терапия дексаметазоном (0,6 мг/кг/день или эквивалента в течение 5–7 дней)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–9);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9
Экстракорпоральная очистка крови
(1) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование высокообъемной гемофильтрации (HVHF)?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 1–4);
Несогласие: НЕТ 68,4% проголосовали в районе 1–3, 31,6% проголосовали в районе 4–6
(2) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование экстракорпоральной цитокиновой сорбции?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 3 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 52,6% проголосовали в регионе 1–3, 31,6% проголосовали в регионе 4–6, 15,8% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно применение сорбции эндотоксина у пациентов с септическим шоком с тяжелой гипервоспалительной реакцией и высокой активностью эндотоксина (предполагаемой или измеренной)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
4) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование сочетанной плазмофильтрации и адсорбции (CPFA)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; средний балл 1 (межквартильный размах 1–2);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 1–3
(5) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование метода экстракорпоральной очистки крови только при раннем применении (в течение 6–12 ч)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 3–6);
Несогласие: ДА 26,3% проголосовали в районе 1–3, 52,6% проголосовали в районе 4–6, 21,1% проголосовали в районе 7–9
(6) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком, находящихся на методе экстракорпоральной детоксикации, увеличение дозы антибиотика?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; медианный балл 8 (IQR7–8);
Несогласие: НЕТ 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 84,2% проголосовали в регионе 7–9
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна ранняя (в течение 6–12 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 15,7% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна очень ранняя (в течение 6 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST, PVL некротизирующая пневмония)?
Консенсусный рейтинг: Уместно; Медианный балл 8 (межквартильный размах 7–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 78,9% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как GM-CSF?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
(2) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как IL7 или антиPD1-PDL1 или IFN-g?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
Сценарий 2. Пациенты с сепсисом или септическим шоком при внутрибольничных инфекциях и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом
Описание сценария
При сепсисе противовоспалительный ответ, опосредованный молекулами, такими как IL-10, IL-4 и TGF-β, завершается для сохранения тканей и смягчения повреждения органов, вызванного первоначальным провоспалительным ответом. Однако нерегулируемая и/или постоянная активация противовоспалительных медиаторов/путей может вызвать тяжелую недостаточность иммунной системы, определяемую как иммунный паралич, характеризующийся нарушением фагоцитоза, изменением профиля цитокинов, неадекватностью механизмов антигенпрезентации и апоптозом В- и Т-лимфоцитов [13, 14].
Пациенты с иммунным параличом не способны обеспечить адекватную воспалительную реакцию и склонны к вирусной реактивации и вторичным или прорывным инфекциям, в основном вызванным оппортунистическими агентами с ограниченными ресурсами лечения, такими как Acinetobacter spp. и Candida spp [15, 16]. В отличие от гипервоспалительного фенотипа, смертность у этих пациентов зависит от рецидивирующих и персистирующих инфекций и обычно наступает позже, в течение второй-третьей недели после постановки диагноза [17–19]. Сепсис или септический шок у пациентов с иммунопараличом могут сопровождаться нормо-гипотермией. Пожилое население, пациенты с нозокомиальными инфекциями, хроническими тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, диабетом) и предшествующей иммунной депрессией часто демонстрируют ослабленный воспалительный ответ и преобладающую противовоспалительную картину [19].
Примером такого сценария является пациент пожилого возраста с несостоятельностью анастомозов после абдоминальной операции и применения антибиотиков широкого спектра действия, у которого развился инвазивный кандидоз. У этого пациента часто наблюдается постоянная потребность в низких дозах вазопрессоров и неразрешающиеся дисфункции органов, связанные с лабораторными признаками иммунного паралича (например, лимфопения, низкие уровни Ig, низкая экспрессия HLA-DR на моноцитах) (Fig. 2).

В последние годы было предложено множество биомаркеров для идентификации пациентов с иммунным параличом; однако большинство из них еще не возможно использовать у постели больного. Тем не менее, в настоящее время доступны некоторые легко измеряемые биомаркеры, которые могут дать ориентировочное, но надежное указание на эффективность иммунного ответа. Например, экспрессия HLA-DR в моноцитах, количество лимфоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и концентрация иммуноглобулина в плазме тесно связаны с риском развития новых инфекций и смертности в различных популяциях пациентов в критическом состоянии. Аналогичным образом, реактивация Herpes viridae, а также заражение оппортунистическим патогеном также считаются надежными и используются для идентификации иммуносупрессивного паттерна [16, 20, 21].
Дополнительные методы лечения ( Table 2)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) у пациентов с рефрактерным септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 3–7);
Несогласие: ДА 26,4% проголосовали в регионе 1–3, 36,8% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
Экстракорпоральная гемокоррекция
(1) Насколько целесообразно применение экстракорпоральной гемокоррекции  у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна дополнительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 42,1% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация иммуноглобулинов в плазме ниже нормы?
Консенсусный рейтинг: Уместно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 68,4% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг:  Уместно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно применение поддерживающей терапии с GM-CSF у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом, а также лимфопенией (< 600 клеток/мкл) или низкой экспрессией моноцитов HLA-DR?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 5 (межквартильный размах 4–7);
Несогласие: ДА 21,1% проголосовали в регионе 1–3, 52,6% проголосовали в регионе 4–6, 26,3% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразно применение других иммунотерапевтических агентов (например, IL7, IFN-гамма, анти-PD1-PDL1) у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Обоснование терапии 
Стероиды
Септический шок: кортикостероиды использовались в качестве дополнительной терапии септического шока в течение как минимум 40 лет из-за их мощной противовоспалительной активности и с учетом их измененной продукции во время сепсиса [22]. Стероиды оказывают свою противовоспалительную активность, ингибируя экстравазацию лейкоцитов, функцию макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, а также продукцию TNF-альфа, интерлейкина-1 и оксида азота. Частота дисфункции надпочечников во время септического шока оценивается в 50%, в основном из-за сложных нарушений, которые включают функциональные изменения в эндокринных органах [23].
В 1970-х и начале 1980-х годов высокие дозы стероидов (30 мг/кг метилпреднизолона или 3–6 мг/кг дексаметазона) использовались у пациентов с сепсисом. После этого этот подход был отклонен из-за рандомизированных клинических испытаний, показавших повышенный риск вторичных инфекций, желудочно-кишечных кровотечений и отсутствие улучшения общей выживаемости [24, 25]. Совсем недавно несколько исследований продемонстрировали, что низкие дозы гидрокортизона (200–300 мг/день) улучшают гемодинамику и функцию органов при раннем отлучении от вазоактивных препаратов с незначительными побочными эффектами [26–32]. Несмотря на сильное патофизиологическое обоснование, доказательства их пользы с точки зрения снижения смертности остаются спорными (краткое изложение доказательств в Supplementary material).
 В последнем издании Surviving Sepsis Campaign Guidelines [4] предлагается введение гидрокортизона в дозе 200 мг в день пациентам с септическим шоком, если адекватная инфузионная терапия и вазопрессорная терапия (норэпинефрин или адреналин ≥ 0,25 мкг/кг/мин) не способны восстановить гемодинамическую стабильность через 4 ч (слабая рекомендация со средним качеством доказательств). Более того, несколько практических вопросов остаются без ответа, такие как популяция пациентов, которая может достичь наилучшего эффекта, соответствующая доза и способ введения (т. е. непрерывная инфузия или  болюсы), оптимальная продолжительность терапии и необходимость титрования дозы [4]. Ни одно исследование специально не оценивало эффекты низких доз стероидов у пациентов с септическим шоком и иммунным параличом.
Внебольничная пневмония: Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из основных причин смерти от инфекций в развитых странах, хотя уровень выживаемости улучшился за последние десятилетия [33]. Избыточная продукция легочных цитокинов, вызванная легочной инфекцией, может вызвать тяжелую воспалительную реакцию хозяина, вызывая легочную дисфункцию и более высокий риск госпитализации в ОРИТ и смертности [34].
Кортикостероиды, обладающие мощным противовоспалительным действием, могут быть эффективными, особенно у пациентов с тяжелой формой ВП (sCAP). К сожалению, существует лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований по использованию кортикостероидов при sCAP, результаты которых противоречивы. Недавние исследования показали, что внутривенное введение стероидов (гидрокортизон 200 мг, затем 10 мг/ч в течение 7 дней или метилпреднизолон 0,5 мг/кг болюсно 2 раза в день в течение 5–7 дней) может снизить неэффективность лечения, продолжительность искусственной вентиляции легких, пребывание в ОРИТ, смертность и осложнения, такие как ОРДС и шок [35–39].
Совсем недавно в США было проведено многоцентровое РКИ, оценивающее использование низких доз метилпреднизолона при тяжелой внебольничной пневмонии у 586 пациентов ОРИТ, и не удалось продемонстрировать снижение 60-дневной смертности даже после анализа чувствительности [40]. Напротив, Dequin  и его коллеги опубликовали в марте 2023 года исследование CAPE COD [41], многоцентровое двойное слепое РКИ, в котором рандомизированы 795 пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией для получения внутривенного гидрокортизона (200 мг в день путем непрерывной инфузии в течение 4 или 7 дней, что определяется клиническим улучшением) или плацебо. Пациенты с септическим шоком или гриппом были исключены из этого исследования. Исследование показало, что гидрокортизон снизил 28-дневную смертность без более высокой частоты побочных эффектов. В апреле 2023 года рекомендации ERS/ESICM/ESCMID/ALAT по лечению тяжелой внебольничной пневмонии включили применение кортикостероидов при наличии шока (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Авторы также предполагают, что при рассмотрении кортикостероидной терапии разумным вариантом является метилпреднизолон (0,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 5 дней) [42]. Недавно парный метаанализ «доза-реакция», включающий 18 исследований и 4661 пациента [43], показал, что, несмотря на высокую гетерогенность включенных исследований, лечение кортикостероидами было связано с вероятным снижением смертности только у пациентов с более тяжелой формой ВП. Примечательно, что исследование показало нелинейную зависимость «доза-реакция» от смертности. В определенной подгруппе вирусной ВП, вызванной гриппом, два недавних метаанализа продемонстрировали, что использование кортикостероидов увеличивало смертность, продолжительность пребывания в ОРИТ и частоту вторичной инфекции у пациентов с гриппозной пневмонией, не влияя на продолжительность искусственной вентиляции легких [44, 45].
Бактериальный менингит. Несмотря на адекватную антибактериальную терапию и достижения в поддерживающей терапии, бактериальный менингит по-прежнему связан с высокими показателями смертности и заболеваемости [46]. В частности, риск смертности и неврологических осложнений у выживших высок, особенно у пациентов с пневмококковым и Listeria monocytogenes менингитом [47, 48]. В последний год стало ясно, что бактериальный лизис из-за лечения антибиотиками и последующая воспалительная реакция играют ключевую роль в развитии дисфункции органов [47]. Поэтому раннее назначение стероидов может быть полезным в качестве ранней адъювантной терапии [49].
Недавний обзор Cochrane показал, что раннее введение кортикостероидов (обычно дексаметазон 0,6 мг/кг) до или вместе с первой дозой антибиотиков эффективно для снижения потери слуха и неврологических последствий, но не общей смертности у взрослых и детей с бактериальным менингитом, по крайней мере в странах с высоким уровнем дохода [50]. Продолжительность и долгосрочные эффекты терапии кортикостероидами являются важными вопросами, которые остаются нерешенными. Подводя итог, участники дискуссии согласились, что в определенных случаях рефрактерного септического шока и тяжелой гипервоспалительной реакции использование низких доз стероидов может быть оправдано, хотя оптимальная стратегия введения остается неясной. Участники дискуссии сошлись во мнении, что в данном случае целесообразно приостановить терапию низкими дозами стероидов и вазопрессоров
При тяжелой внебольничной пневмонии можно рассмотреть раннее применение стероидов, таких как метилпреднизолон 40 мг/день или гидрокортизон 200 мг/день, за исключением случаев, когда диагностирован грипп. В случае бактериального менингита может быть целесообразным очень раннее назначение стероидов, либо одновременно, либо до антибиотиков, с дексаметазоном 0,6 мг/кг/день или эквивалентом в течение 5–7 дней.
Экстракорпоральная гемокоррекция
В последние годы обоснование использования экстракорпоральных методов очистки крови при сепсисе эволюционировало от концепции широкого очищения от токсичных гуморальных веществ к более избирательному удалению специфических мишеней, участвующих в иммуновоспалительном ответе. Первоначально считалось, что снижение уровня провоспалительных медиаторов в плазме в первой фазе сепсиса может быть полезным [51]. Впоследствии была выдвинута теория, что очистка крови может играть роль в иммуномодуляции, восстанавливая баланс между про- и противовоспалительным ответом [52]. 
Кроме того, было высказано предположение, что потенциальные преимущества методов очистки крови могут зависеть от вымывания цитокинов из тканей, вызванного градиентом концентрации между плазмой и тканью [53]. Несмотря на патофизиологическое обоснование и многообещающие результаты, полученные на животных моделях и первоначальных клинических опытах, доказательства, подтверждающие обоснование экстракорпоральных методов при сепсисе, являются спорными, и по этой причине в Surviving Sepsis CampaignGuidelines [4] предлагается не использовать сорбцию полимиксина В и не рассматриваются никакие другие методы.
Термин «очистка крови» охватывает различные методы, включая гемофильтрацию большого объема, адсорбционную гемофильтрацию, мембранную гемофильтрацию с высоким пороговым значением, плазмаферез и гибридные системы, такие как сопряженная плазматическая фильтрация-адсорбция. Среди них группа решила сосредоточиться на наиболее используемых методах: гемофильтрация большого объема, экстракорпоральная сорбция цитокинов, сорбция эндотоксинов и сопряженная плазменная гемофильтрация и абсорбция.
Высокообъемная гемофильтрация:
Высокообъемная гемофильтрация (HVHF) определяется как непрерывная заместительная почечная терапия с объемами от 50 до 70 мл/кг/ч или прерывистое лечение с объемами 100–120 мл/кг/ч в течение 4–8 ч [54, 55]. Во время сепсиса HVHF должна была улучшить клиренс воспалительных медиаторов, и предварительные клинические исследования показали, что увеличение доз гемофильтрации было связано с лучшими результатами для пациентов [56, 57]. К сожалению, многоцентровое исследование IVOIRE не показало никакой разницы в 28-дневной смертности и гемодинамических переменных у 140 пациентов с септическим шоком, рандомизированных для получения HVHF или стандартной гемофильтрации [58]. Аналогичным образом, одноцентровое РКИ [59] на 280 пациентах с сепсисом и острым повреждением почек, перенесших гемофильтрацию большого объема (50 мл/кг/ч, HVHF) или гемофильтрацию сверхбольшого объема (85 мл/кг/ч, EHVHF), не показало разницы в смертности, а также в почечных и других вторичных результатах между двумя методами лечения. Метаанализы [60, 61] также пришли к выводу, что HVHF по сравнению со стандартной заместительной почечной терапией не дает никаких преимуществ с точки зрения выживаемости, профилактики или восстановления почечной функции, дней без вазопрессоров и частоты нежелательных явлений.
Экстракорпоральная сорбция цитокинов:
У пациентов с сепсисом экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция направлена ​​на удаление как про-, так и противовоспалительных цитокинов из крови. Исследования на животных показали, что она может снизить уровни циркулирующих медиаторов, таких как TNF, ИЛ-6 и миоглобин, что может уменьшить  повреждение органов у пациентов с гипервоспалительной реакцией и высокими уровнями циркулирующих цитокинов [62–64]. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция может оказать наибольшую пользу, если она начата очень рано после возникновения сепсиса [64] К сожалению, было опубликовано несколько низкокачественных исследований, посвященных использованию этой методики у пациентов с сепсисом. Многоцентровое РКИ, включающее 97 пациентов с острым повреждением легких и септическим шоком, показало, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция способна снизить уровень сывороточного ИЛ-6, но без какого-либо влияния на соотношение PaO2/FiO2, дисфункцию органов и смертность [65]. Аналогичные результаты были получены в международном регистре по использованию экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбции у пациентов ОРИТ, включая 198 пациентов с сепсисом [66], и в проспективном моноцентровом исследовании в Германии на 20 пациентах с рефрактерным септическим шоком, получавших гемоперфузию с экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбцией очень рано после возникновения шока [67].
Гемадсорбция эндотоксина:
Благодаря своей способности связывать эндотоксины, Полимиксин В изначально использовался в качестве парентерального препарата для противодействия негативным эффектам эндотоксемии, вызванной грамотрицательными инфекциями. К сожалению, парентеральное применение было быстро прекращено из-за значительной неврологической и почечной токсичности. После этого была предложена концепция использования картриджа с иммобилизованным Полимиксином В (ПМХ-В) для экстракорпоральной гемоперфузии. В 2009 году итальянское многоцентровое исследование EUPHAS продемонстрировало на 64 пациентах с абдоминальными инфекциями, перенесших экстренную операцию, что раннее использование гемоперфузии ПМХ-В было связано с сокращением использования вазопрессорных препаратов, улучшением оценки по шкале SOFA и 28-дневной смертностью [68]. Напротив, в 2015 году французское многоцентровое исследование ABDOMIX не выявило никакой разницы в смертности и дисфункции органов у 243 пациентов с септическим шоком и перитонитом, рандомизированных на эндотоксиновую гемадсорбцию или плацебо [69]. Аналогичным образом, крупное ретроспективное наблюдательное исследование, включающее 413 пациентов с септическим шоком и грамотрицательной бактериальной инфекцией, не продемонстрировало никакой разницы в 28-дневной смертности при раннем использовании эндотоксиновой гемадсорбции [70]. Это исследование было включено в систематический обзор и метаанализ 17 исследований, в которых была описана корреляция между тяжестью состояния пациента и эффектами эндотоксиновой гемадсорбции, со значительным снижением смертности в группах среднего и высокого риска, но не в группе низкого риска [71].
Недавно опубликованное многоцентровое исследование EUPHRATES рандомизировало 450 пациентов с рефрактерным септическим шоком и высоким уровнем эндотоксина в крови для получения стандартного лечения плюс два сеанса гемадсорбции эндотоксина (90–120 мин) или ложного в течение 24 ч после включения в исследование. Гемадсорбция эндотоксина не была связана со значительной разницей в смертности через 28 дней во всей выборке пациентов или в подгруппе пациентов с показателем полиорганной недостаточности > 9 [72]. Апостериорный анализ этого исследования показал, что гемадсорбция эндотоксина, по-видимому, эффективна для снижения смертности и количества дней без искусственной вентиляции легких в определенной популяции пациентов с уровнем активности эндотоксина в плазме от 0,6 до 0,89 [73]. Дальнейший анализ, включая данные большого наблюдательного исследования [74] и исследования EUPHRATES, показал, что аномальная коагуляция и гиперлактатемия у  пациентов с  сепсисом и высокой активностью эндотоксина могут быть полезны для выявления тех, кто может получить наибольшую пользу от PMX-HA [75]. Наконец, недавний метаанализ, включающий 6 РКИ и 857 пациентов, указал с низкой степенью уверенности, что гемадсорбция эндотоксина не привела к какому-либо значительному улучшению показателей смертности и дисфункции органов у пациентов с сепсисом и септическим шоком [76].
Сочетанная плазмофильтрация и адсорбция  (CPFA):
CPFA — это гибридная техника, которая сочетает фильтрацию с отделением плазмы от крови и абсорбцию с потоком плазмы через картридж со смолой, предназначенный для неспецифической адсорбции про- и противовоспалительных медиаторов и эндотоксинов. Совокупность доказательств относительно использования CPFA у пациентов с сепсисом остается неоднородной. Первое клиническое исследование [77] оценило 20 пациентов с септическим шоком, леченных с помощью CPFA, и показало улучшение среднего артериального давления, сердечного индекса и соотношения PaO2/FiO2. Проспективное многоцентровое исследование COMPACT рандомизировало 192 пациента с септическим шоком в группы стандартной терапии плюс CPFA или плацебо и продемонстрировало, что CPFA не улучшила ни смертность, ни другие клинические результаты [78]. Другие ретроспективные анализы продемонстрировали положительное влияние CPFA на гемодинамические переменные с различной эффективностью, зависящей от дозы и времени [79, 80]. Испытание COMPACT-2, целью которого было оценить, могут ли высокие дозы CPFA уменьшить смертность у пациентов с септическим шоком, было преждевременно остановлено после включения 103 пациентов (из 350) Советом по мониторингу безопасности данных из-за избыточной смертности у пациентов, получавших CPFA [81].
Подводя итог, можно сказать, что использование HVHF или CPFA у лиц с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией считается нецелесообразным. Кроме того, эффективность гемадсорбции эндотоксина и экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбционной гемоперфузии остается неясной у пациентов с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией.
Важно напомнить, что несколько экстракорпоральных методов, таких как, например, HVHF, CPFA и экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция, могут способствовать удалению антибиотиков, что приводит к непредсказуемому снижению уровней антимикробных препаратов в плазме. Чтобы предотвратить недостаточную дозу антибиотиков, особенно у пациентов с инфекциями, вызванными трудно поддающимися лечению микроорганизмами, группа рекомендует увеличить дозировку антибиотиков и, по возможности, оценивать концентрацию антибиотиков в плазме во время или после лечения.
Иммуноглобулины
Эндогенные иммуноглобулины (Ig) представляют собой важный компонент иммунного ответа со сложными и не до конца понятными механизмами, которые взаимодействуют как с врожденным, так и с адаптивным иммунитетом. Ig опосредуют и участвуют в активации провоспалительных реакций и одновременно оказывают противовоспалительную активность посредством нейтрализации цитокинов, повышения регуляции рецепторов с ингибирующей активностью, ингибирования каскада комплемента и модуляции активности дендритных клеток [82, 83]. У пациентов с сепсисом низкие уровни циркулирующих иммуноглобулинов являются обычным явлением и связаны с худшими исходами. В частности, было показано, что концентрация IgM в плазме в первую неделю после возникновения септического шока была значительно выше у выживших, чем у умерших [84, 85]. Эти наблюдения привели к использованию внутривенного поликлонального препарата Ig (IVIg) в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей с сепсисом и септическим шоком за последние 25 лет. К сожалению, имеющиеся на данный момент данные не являются окончательными, и отсутствуют четкие доказательства пользы при сепсисе. Несколько метаанализов [86–89], опубликованных за последние 10 лет с включением приблизительно 20 рандомизированных контролируемых исследований на более чем 2000 пациентов, показали, что использование препаратов Ig у пациентов с сепсисом, по-видимому, обеспечивает значительное снижение краткосрочной смертности; однако низкое качество исследований и значительная степень гетерогенности препятствуют любому надежному выводу об эффективности.
По вышеуказанным причинам и, в основном, учитывая результаты большого исследования SBITS [90], последнее издание Руководства SSC ​​рекомендовало не использовать препараты Ig со слабой рекомендацией и низким уровнем доказательств [91]. Исследование SBITS [90] исследовало эффективность 2-дневного лечения поликлональными иммуноглобулинами IgG у 647 пациентов с сепсисом и не обнаружило никакой разницы между леченными и нелечеными пациентами в 28-дневной выживаемости и продолжительности искусственной вентиляции легких, с небольшим улучшением выживаемости в ОРИТ.
Примечательно, что в это исследование были включены пациенты в начале 1990-х годов (более чем за десятилетие до публикации), когда определения и знания о лечении сепсиса значительно отличались от сегодняшних, и, таким образом, критерии включения и предлагаемые методы лечения весьма сомнительны. Текущие испытания лучше прояснят потенциальную эффективность и то, какие пациенты могут получить наибольшую пользу, соответствующую дозу и время для дополнительной терапии с помощью IVIg при сепсисе. Между тем, как и для других дополнительных методов лечения, патофизиологические соображения в сочетании с клиническим опытом и данными литературы могут направлять рассмотрение этой терапии в конкретных клинических сценариях.
Гипервоспалительная реакция:
В первом сценарии, рассмотренном в нашем консенсусном процессе (т. е. пациенты с резкими и нерегулируемыми гипервоспалительными реакциями), обоснование терапии IVIg основано на хорошо известном эффекте Ig как мощных поглотителей патогенов, токсинов и цитокинов. Многоцентровое РКИ, проведенное в Швеции, Норвегии, Финляндии и Нидерландах, оценило эффективность и безопасность введения высоких доз поликлонального IgG (стандартный препарат) в качестве дополнительного лечения синдрома стрептококкового токсического шока (СТШ), который является прекрасным примером пациента с гипервоспалительной реакцией [92]. Хотя исследование было преждевременно прервано после включения только 21 пациента, 28-дневная смертность и время купирования шока были ниже у пациентов, получавших лечение IVIg. Последующее исследование реестра 67 пациентов с диагнозом STSS [93] показало, что у пациентов в возрасте < 80 лет наблюдалась значительно более высокая выживаемость при лечении IVIg. К сожалению, другие исследования не смогли подтвердить преимущества терапии IVIg у пациентов с тяжелой STI. Исследование INSTINCT не выявило никакой разницы в 28-дневной смертности у 100 пациентов с некротизирующей инфекции кожи и мягких тканей, рандомизированных на 3-дневное лечение стандартным IVIg или плацебо [94].
Аналогично, ретроспективное исследование случай-контроль 325 пациентов с некротизирующим фасциитом и септическим шоком, перенесших хирургическую обработку, не показало никакого эффекта стандартной терапии IVIg на больничную летальность и длительность госпитализации [95]. У пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией апостериорный анализ недавнего исследования CIGMA подчеркнул, что использование нового препарата поликлональных иммуноглобулинов, обогащенных IgM, снизило смертность только в подгруппе пациентов с гипервоспалительным фенотипом, оцененным по С-реактивному белку и прокальцитонину [96]. Более того, недавнее исследование 111 пациентов с менингококковой инвазивной инфекцией показало, что ранняя адъювантная терапия препаратом, обогащенным IgM, по-видимому, улучшает исход, снижая смертность и постоянные неврологические последствия [97].
Иммунный паралич:
У пациентов с иммунной дисфункцией и стойким иммунным параличом обоснование использования IVIg основано на плейотропной активности иммуноглобулинов, в частности IgM, в сетях иммунных клеток, с доказательствами антиапоптотических и прямых противовоспалительных свойств [89]. Стойкие инфекции, вызванные условно-патогенными бактериями, считаются патогномоничным признаком тяжелого нарушения иммунного ответа [98]. Два ретроспективных исследования, включавших около 300 пациентов с сепсисом с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью, поступивших в ОРИТ в Греции и Италии, показали, что дополнительная терапия IVIg, обогащенным IgM, обеспечивала последовательное снижение смертности примерно на 20% [99, 100].
Однако у пациентов с тяжелой недостаточностью иммунной системы, таких как нейтропенические пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, многоцентровое РКИ не продемонстрировало никаких преимуществ с точки зрения выживаемости при использовании терапии IVIg, обогащенной IgM, во время сепсиса или септического шока [101]. Стандартные препараты IVIg содержат поликлональные иммуноглобулины класса G, содержащие только следы IgA и IgM. Ключевая роль IgM во врожденных и адаптивных иммунных процессах [83] привела к разработке препарата, обогащенного IgM, который лучше воспроизводит физиологическую концентрацию антител в плазме. Хотя некоторые литературные данные, по-видимому, указывают на то, что у пациентов с сепсисом препарат, обогащенный IgM, может быть более эффективным, чем стандартный поликлональный IVIg, содержащий только IgG [86–88], низкое качество и высокая гетерогенность доказательств побудили экспертов руководств SSC выступить против рутинного использования этих препаратов (слабая рекомендация, низкое качество доказательств) [4].
Что касается подходящего времени для начала терапии IVIg, ретроспективный анализ 355 пациентов с сепсисом и септическим шоком показал, что отсроченное введение препарата IgM с момента поступления в ОРИТ было связано с повышенным риском смертности в ОРИТ независимо от SAPS II [102]. Подводя итог, можно сказать, что хотя полезность внутривенных иммуноглобулинов при лечении септического шока остается неясной, раннее введение препарата, включающего компонент IgM, может быть целесообразным у отдельных пациентов, например, с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST и некротизирующая пневмония PVL). У пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация Ig в плазме ниже нормы, применение внутривенного иммуноглобулина, включая IgM, может быть полезным для профилактики вторичных инфекций и поддержки антибиотикотерапии трудно поддающихся лечению микроорганизмов.
Обоснование гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует пролиферацию и созревание иммунных клеток, усиливая антимикробный ответ хозяина за счет увеличения подвижности, фагоцитарной активности и респираторного взрыва нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Более того, ГМ-КСФ, по-видимому, увеличивает экспрессию mHLA-DR и обращает вспять длительную дезактивацию моноцитов, которая часто происходит при сепсисе [103]. Помимо его обычного использования при фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией [104], было показано, что ГМ-КСФ имеет многообещающие эффекты при не нейтропеническом неонатальном  сепсисе  и сепсисе у взрослых [105–107].
К сожалению, многие из опубликованных исследований имеют существенные ограничения из-за малого количества и неоднородности популяции, а также изменчивости дозировки, химических формул и путей введения. Более того, влияние времени введения или стратификации пациентов на иммунологический статус никогда не изучалось. Метаанализ 12 РКИ и 2380 пациентов оценил эффекты терапии G-CSF или GM-CSF у ненейтропенических пациентов с сепсисом [107]. Анализ не показал существенной разницы в 28-дневной смертности или госпитальной смертности при сравнении G-CSF или GM-CSF с плацебо.
Тем не менее, хотя данные были доступны только в четырех исследованиях, введение G-CSF или GM-CSF значительно увеличило обратимость инфекции без каких-либо побочных эффектов. Среди РКИ, рассмотренных в метаанализе, исследование, проведенное Meisel et al. [108], было примечательным, поскольку оно включало только пациентов с иммуносупрессией (например, низкие уровни HLA-DR на моноцитах) после сепсиса. Исследование не было рассчитано на оценку различий в смертности, но было направлено на оценку эффектов GM-CSF на иммунный ответ. Как и ожидалось, наблюдалось значительное восстановление экспрессии HLA-DR моноцитов и продукции цитокинов с тенденцией к благоприятным результатам у пациентов, получавших лечение GM-CSF в течение до 9 дней. После публикации метаанализа [107] в РКИ [109] изучалось действие GM-CSF у 130 пациентов с ОРДС, вызванным в основном пневмонией. Не было обнаружено различий в днях без ИВЛ (первичный результат), 28-дневной смертности или продолжительности органной недостаточности. В 2018 году было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa у пациентов в критическом состоянии с нарушенным фагоцитозом нейтрофилов, рандомизированных либо на подкожное введение GM-CSF (3 мкг/кг/день), либо на плацебо [110]. Примечательно, что менее 50% включенных пациентов имели сепсис. В группе GM-CSF авторы обнаружили более высокую долю пациентов с ≥ 50% фагоцитоза нейтрофилов на 2-й день и значительно более высокую экспрессию HLA-DR моноцитов, а наиболее частым нежелательным явлением, связанным с GM-CSF, была лихорадка. Недавно было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 66 пациентов с сепсисом и ОРДС внелегочного происхождения, которым внутривенно вводили рекомбинантный ГМ-КСФ или плацебо [111].
В исследовании анализировались уровни воспалительных клеток, HLA-DR, HMGB-1, TNF-α, IL-6 и GM-CSF как в крови, так и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Группа лечения значительно улучшила соотношение PaO2/FiO2, без какого-либо улучшения в заболеваемости вентилятор-ассоциированной пневмонией и 28-дневной смертности. Более того, экспериментальная группа продемонстрировала улучшение воспалительной реакции в легких, не влияя на уровни маркеров воспаления в крови. Другое открытое РКИ оценивало эффекты комбинирования внутривенного GM-CSF с меропенемом у 131 пациента с циррозом с трудно поддающимся лечению спонтанным бактериальным перитонитом (СБП) [112]. Группа, получавшая лечение с помощью GM-CSF, имела более ранние сроки разрешения СБП, чем группа, получавшая лечение только меропенемом. Более того, в группе GM-CSF наблюдалась более низкая частота пневмонии, острого повреждения почек и других вторичных инфекций. 
Группа экспертов посчитала нецелесообразным назначать GMCSF лицам с септическим шоком, у которых наблюдалась тяжелая гипервоспалительная реакция. Кроме того, группа не была уверена в преимуществах использования GM-CSF у лиц с септическим шоком и потенциальной иммунной дисфункцией или иммунным параличом, в дополнение к лимфопении (количество менее 600 клеток/мкл) или низкой экспрессии моноцитов HLA-DR.
Другие иммунотерапевтические препараты, направленные на блокирование действия медиаторов или сигнальных молекул, были предложены в качестве возможных дополнительных методов лечения пациентов с сепсисом и нарушенным иммунным ответом [113]. Действительно, несколько иммунотерапевтических агентов, включая рекомбинантный интерлейкин-7 (ИЛ-7), антитела, специфичные к запрограммированной клеточной смерти 1 (PD1) или лиганду запрограммированной клеточной смерти 1 (PDL1) и рекомбинантный интерферон-гамма (ИФН-γ), показали многообещающие результаты в обращению вспять иммуносупрессивной фазы сепсиса [21].
Обоснование других иммунотерапевтических агентов (IL-7, AntiPD1-PDL1, IFN-g)
IL-7, который вырабатывается клетками костного мозга и тимуса, является незаменимым цитокином для роста, дифференцировки и эффекторных функций Т-клеток. Рекомбинантный человеческий (rh)IL-7 был предложен в качестве иммуностимулирующего агента у пациентов с лимфопенией, раком и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. Несколько доклинических исследований показали, что rhIL-7 снижает апоптоз Т-клеток, восстанавливает продукцию IFN-γ и усиливает функцию Т-лимфоцитов у пациентов с сепсисом [114–117].
Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное РКИ у пациентов с септическим шоком и тяжелой лимфопенией показало, что рекомбинантный человеческий IL-7 (CYT107) хорошо переносился без признаков индукции цитокинового шторма или ухудшения воспаления или дисфункции органов. Примечательно, что он вызвал 3-4-кратное увеличение абсолютного количества лимфоцитов и циркулирующих CD4 + и CD8 + T-клеток, которое сохранялось в течение недель после введения препарата [114]. IL7 также продемонстрировал положительные эффекты в усилении иммунного ответа во время лечения анти-PD1 при раке, что предполагает возможную комбинированную терапию у пациентов с сепсисом [115–117].
Недавнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было направлено на оценку эффекта рекомбинантного человеческого IL-7 (CYT107) у двадцати одного пациента с септической лимфопенией [118]. Перед включением в исследование пациенты должны были иметь стойкую лимфопению, определяемую как абсолютное количество лимфоцитов ≤ 900 клеток/мм3 [3] в течение 48 ч после постановки диагноза сепсиса. Хотя исследуемый препарат, казалось, устранял лимфопению, исследование было остановлено на ранней стадии, поскольку у трех из 15 пациентов, получавших внутривенный CYT107, развилась лихорадка и респираторный дистресс примерно через 5–8 ч после введения препарата.
Система рецепторов PD1 представляет собой мощный иммунорегуляторный путь, который отрицательно контролирует иммунный ответ. Эта система состоит из PD1 и двух его лигандов (PD-L1 и PD-L2). Несколько наблюдательных исследований описали повышенную экспрессию молекул, связанных с PD1, в циркулирующих иммунных клетках у пациентов с сепсисом с иммунной дисфункцией и отрицательными результатами [119]. Кроме того, исследования ex vivo показали, что блокада пути PD1/PD-L 1 способна ограничивать и восстанавливать иммунную дисфункцию, связанную с сепсисом [120]. Продолжается клиническое исследование фазы 1 по лечению сепсиса ниволумабом (моноклональным антителом, блокирующим анти-PD1) (NCT02960854), но на данный момент доступно лишь несколько отчетов об использовании этой терапии у пациентов с сепсисом [121].
IFN-γ является прототипическим цитокином хелперных Т-клеток 1-го типа и основным активатором моноцитов с увеличивающейся способностью к презентации антигена и индуцированной ЛПС продукцией цитокинов. Благотворное влияние IFN-ɣ-на дезактивацию моноцитов у пациентов с сепсисом было впервые описано в 1997 году в ограниченном открытом исследовании, и его использование у тяжело инфицированных пациентов было описано только в нескольких клинических случаях [122]. Его использование, по-видимому, улучшает иммунные функции, включая увеличение экспрессии HLA-DR моноцитов, а также исход и иммунную дисфункцию при инвазивных грибковых инфекциях [123].
 В недавнем многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов в критическом состоянии с одной или несколькими острыми органными недостаточностями, находящихся на искусственной вентиляции легких, были рандомизированы для получения интерферона γ-1b или плацебо [124]. К сожалению, лечение интерфероном не привело к значительному снижению частоты внутрибольничной пневмонии или смертности на 28-й день. Кроме того, исследование было прекращено досрочно из-за проблем безопасности. Нашей экспертной группой была признана неподходящей для использования дополнительных иммунотерапевтических агентов, включая IL7, antiPD1-PD-L1 и IFN-γ, у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией, а также у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию или иммунный паралич.
Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary).
References
1. Vincent J-L et al (2006) Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 34:344–353
2. Sakr Y et al (2013) Epidemiology and outcome of sepsis syndromes in Italian ICUs: a muticentre, observational cohort study in the region of Piedmont. Minerva Anestesiol 79:993–1002
3. Shankar-Hari M et al (2015) Judging quality of current septic shock definitions and criteria. Crit Care 19:445
4. Evans L et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247
5. Jl V et al (2021) Equilibrating SSC guidelines with individualized care. Crit Care Lond Engl. 25(1):397
6. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalle JR, Lazaro P, et al. The RAND/UCLA Appropriateness Method User’s Manual. Santa Monica: RAND Corporation; 2001. https:// www. rand. org/ pubs/ monograph_ repor ts/ MR1269. html.
7. Chong DLW, Sriskandan S (2011) Pro-inflammatory mechanisms in sepsis. Contrib Microbiol 17:86–107
8. Girardin E, Grau GE, Dayer JM, Roux-Lombard P, Lambert PH (1988) Tumor necrosis factor and interleukin-1 in the serum of children with severe infectious purpura. N Engl J Med 319:397–400
9. Hotchkiss RS et al (2016) Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primer 2:1–21
10. Riewald M, Ruf W (2003) Science review: Role of coagulation protease cascades in sepsis. Crit Care 7:123–129
11. Bosmann M, Ward PA (2013) The inflammatory response in sepsis. Trends Immunol 34:129–136
12. Sato R, Nasu M (2015) A review of sepsis-induced cardiomyopathy. J Intensive Care 3:48
13. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 13:260–268
14. Cohen J (2002) The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420:885–891
15. Torgersen C et al (2009) Macroscopic postmortem findings in 235 surgical intensive care patients with sepsis. Anesth Analg 108:1841–1847
16. Ong DSY et al (2017) Epidemiology of Multiple Herpes Viremia in Previously Immunocompetent Patients With Septic Shock. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:1204–1210
17. Kethireddy S, Kumar A (2012) Mortality due to septic shock following early, appropriate antibiotic therapy: can we do better?*. Crit Care Med 40:2228–2229
18. Otto GP et al (2011) The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit Care Lond Engl 15:R183
19. Daviaud F et al (2015) Timing and causes of death in septic shock. Ann Intensive Care 5:16
20. Textoris J, Mallet F (2017) Immunosuppression and herpes viral reactivation in intensive care unit patients: one size does not fit all. Crit Care Lond Engl 21:230
21. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 13:862–874
22. Patel GP, Balk RA (2012) Systemic steroids in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med 185:133–139
23. Arafah BM (2006) Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness: limitations of current assessment methods. J Clin Endocrinol Metab 91:3725–3745
24. Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C (2004) Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 141:47–56
25. Volbeda M et al (2015) Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 41:1220–1234
26. Annane D et al (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(12):CD002243
27. Oppert M et al (2005) Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 33:2457–2464
28. de Kruif MD et al (2007) Prednisolone dose-dependently influences inflammation and coagulation during human endotoxemia. J Immunol Baltim Md 1950(178):1845–1851
29. Gibbison B et al (2017) Corticosteroids in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care Lond Engl 21:78
30. Russell JA et al (2009) Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock*: Crit. Care Med 37:811–818
31. Venkatesh B et al (2018) Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 378:797–808
32. Annane D et al (2018) Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med 378:809–818
33. Fine MJ et al (1996) Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis JAMA 275:134–141
34. Meijvis SCA et al (2011) Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 377:2023–2030
35. Nafae R, Ragab M, Amany F, Rashed S (2013) Adjuvant role of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia. Egypt J Chest Dis Tuberc 62:439–445
36. Sabry NA, Omar EE-D (2011) Corticosteroids and ICU Course of Community Acquired Pneumonia in Egyptian Settings. Pharmacol Amp Pharm 2:73–81
37. Confalonieri M et al (2005) Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 171:242–248
38. Torres A et al (2015) Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313:677–686
39. Blum CA et al (2015) Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 385:1511–1518
40. Meduri GU et al (2022) Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 48:1009–1023
41. Dequin P-F et al (2023) Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med 388:1931–1941
42. Martin-Loeches, I. et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 1–18 (2023) doi:https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07033-8.
43. Pitre T et al (2023) Corticosteroids in Community-Acquired Bacterial Pneumonia: a Systematic Review, Pairwise and Dose-Response Meta-Analysis. J Gen Intern Med 38:2593–2606
44. Ni Y-N, Chen G, Sun J, Liang B-M, Liang Z-A (2019) The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 23:99
45. An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis, Lansbury L.E, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Shen Lim W (2020) Corticosteroids as Adjunctive Therapy in the Treatment of Influenza: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. Crit. Care Med. 48:e98–e106
46. van de Beek D, de Gans J (2006) Dexamethasone in adults with community-acquired bacterial meningitis. Drugs 66:415–427
47. de Gans J, van de Beek D, European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators (2002) Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N. Engl. J. Med 347:1549–1556
48. Brouwer M.C, van de Beek D (2023) Adjunctive dexamethasone treatment in adults with listeria monocytogenes meningitis: a prospective nationwide cohort study. eClinicalMedicine 58:101922
49. Tauber MG, Khayam-Bashi H, Sande MA (1985) Effects of ampicillin and corticosteroids on brain water content, cerebrospinal fluid pressure, and cerebrospinal fluid lactate levels in experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 151:528–534
50. Brouwer M.C, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D (2015) Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(9):CD004405
51. Rhodes A et al (2017) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med 45:486–552
52. Honore PM et al (2012) New insights regarding rationale, therapeutic target and dose of hemofiltration and hybrid therapies in septic acute kidney injury. Blood Purif 33:44–51
53. Di Carlo JV, Alexander SR (2005) Hemofiltration for cytokine-driven illnesses: the mediator delivery hypothesis. Int J Artif Organs 28:777–786
54. Lee PA, Matson JR, Pryor RW, Hinshaw LB (1993) Continuous arteriovenous hemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septicemia in immature swine. Crit Care Med 21:914–924
55. Ullrich R et al (2001) Continuous venovenous hemofiltration improves arterial oxygenation in endotoxin-induced lung injury in pigs. Anesthesiology 95:428–436
56. Ronco C et al (2000) Effects of different doses in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet Lond Engl 356:26–30
57. Cole L et al (2001) High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med 27:978–986
58. Joannes-Boyau O et al (2013) High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med 39:1535–1546
59. Zhang P et al (2012) Effect of the intensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury: a singlecenter randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 27(3):967–973
60. Clark E et al (2014) High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 18:R7
61. Borthwick E.M et al (2017) High-volume haemofiltration for sepsis in adults. Cochrane Database Syst. Rev 1(1):CD008075
62. Kellum JA, Song M, Venkataraman R (2004) Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-kappaB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 32:801–805
63. Peng Z-Y, Carter MJ, Kellum JA (2008) Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. Crit Care Med 36:1573–1577
64. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Druner M (2017) Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care Lond Engl 21:74
65. Schadler D et al (2017) The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial. PLoS ONE 12:e0187015
66. Friesecke S et al (2019) International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients : Study protocol and preliminary results. Med Klin Intensivmed Notfallmedizin 114:699–707
67. Friesecke S, Stecher S-S, Gross S, Felix SB, Nierhaus A (2017) Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study. J. Artif. Organs. 20(3):252–259
68. Cruz DN et al (2009) Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 301:2445–2452
69. Payen DM et al (2015) Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 41:975–984
70. Saito N et al (2017) Efficacy of polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion for patients with septic shock caused by Gram-negative bacillus infection. PLoS ONE 12:e0173633
71. Chang T et al (2017) Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis. Crit Care Med 45:e858–e864
72. Dellinger RP et al (2018) Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial. JAMA 320:1455–1463
73. Klein DJ et al (2018) Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 44:2205–2212
74. Hayakawa M et al (2018) Nationwide registry of sepsis patients in Japan focused on disseminated intravascular coagulation 2011–2013. Sci Data 5:180243
75. Osawa I et al (2023) Targeted therapy using polymyxin B hemadsorption in patients with sepsis: a post-hoc analysis of the JSEPTIC-DIC study and the EUPHRATES trial. Crit Care Lond Engl 27:245
76. Fujii T et al (2018) Polymyxin B-immobilized hemoperfusion and mortality in critically ill adult patients with sepsis/septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 44:167–178
77. Formica M et al (2003) Hemodynamic response to coupled plasmafiltration-adsorption in human septic shock. Intensive Care Med 29:703–708
78. Livigni S et al (2014) Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open 4:e003536
79. Berlot G et al (2014) Effects of the volume of processed plasma on the outcome, arterial pressure and blood procalcitonin levels in patients with severe sepsis and septic shock treated with coupled plasma filtration and adsorption. Blood Purif 37:146–151
80. Berlot G et al (2018) Influence of Timing of Initiation and Volume of Processed Plasma on the Outcome of Septic Shock Patients Treated with Coupled Plasma Filtration and Adsorption. Blood Purif 46:274–278
81. Garbero E et al (2021) High dose coupled plasma filtration and adsorption in septic shock patients. Results of the COMPACT-2: a multicentre, adaptive, randomised clinical trial. Intensive Care Med 47(11):1303–1311
82. Shankar-Hari M, Spencer J, Sewell WA, Rowan KM, Singer M (2012) Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis – biological plausibility from a critical care perspective. Crit Care Lond Engl 16:206
83. Ehrenstein MR, Notley CA (2010) The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol 10:778–786
84. Bermejo-Martin JF et al (2014) Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA: a synergistic team influencing survival in sepsis. J Intern Med 276:404–412
85. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2013) Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with final outcome. Crit Care Lond Engl 17:R247
86. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S (2007) Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 35:2677–2685
87. Soares MO et al (2012) An evaluation of the feasibility, cost and value of information of a multicentre randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin for sepsis (severe sepsis and septic shock): incorporating a systematic review, meta-analysis and value of information
analysis. Health Technol Assess Winch Engl 16:1–186
88. Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Iii JBM (2013) Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD001090. pub2
89. Busani S, Damiani E, Cavazzuti I, Donati A, Girardis M (2016) Intravenous immunoglobulin in septic shock: review of the mechanisms of action and meta-analysis of the clinical effectiveness. Minerva Anestesiol 82:559–572
90. Werdan K et al (2007) Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 35:2693–2701
91. Singer M et al (2016) The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810
92. Darenberg J et al (2003) Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 37:333–340
93. Linner A, Darenberg J, Sjolin J, Henriques-Normark B, Norrby-Teglund A (2014) Clinical efficacy of polyspecific intravenous immunoglobulin therapy in patients with streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am
59:851–857
94. Madsen MB et al (2017) Immunoglobulin G for patients with necrotizing soft tissue infection (INSTINCT): a randomised, blinded, placebocontrolled trial. Intensive Care Med 43:1585–1593
95. Kadri SS et al (2017) Impact of Intravenous Immunoglobulin on Survival in Necrotizing Fasciitis With Vasopressor-Dependent Shock: A Propensity Score-Matched Analysis From 130 US Hospitals. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:877–885
96. Welte T et al (2018) Efficacy and safety of trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study). Intensive Care Med 44:438–448
97. Tascini C et al (2018) Potential role of IgM-enriched immunoglobulin as adjuvant treatment for invasive meningococcal disease. Intensive Care Med 44:261–262
98. Rouget C et al (2017) Biological markers of injury-induced immunosuppression. Minerva Anestesiol 83:302–314
99. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2016) Improving outcomes of severe infections by multidrug-resistant pathogens with polyclonal IgMenriched immunoglobulins. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis 22:499–506
100. Busani S et al (2017) The Role of Adjunctive Therapies in Septic Shock by Gram Negative MDR/XDR Infections. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. J. Can. Mal. Infect. Microbiol. Medicale 2017:2808203
101. Hentrich M et al (2006) IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: a randomized, controlled, multiple-center trial. Crit Care Med 34:1319–1325
102. Berlot G et al (2018) Effects of the timing of administration of IgM- and IgA-enriched intravenous polyclonal immunoglobulins on the outcome of septic shock patients. Ann Intensive Care 8:122
103. Nierhaus A et al (2003) Reversal of immunoparalysis by recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 29:646–651
104. Mhaskar R et al (2014) Colony-stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi.org/ 10. 1002/ 14651 858. CD003 039. pub2
105. Eichacker PQ et al (1994) Cardiopulmonary effects of granulocyte colony-stimulating factor in a canine model of bacterial sepsis. J Appl Physiol Bethesda Md 1985(77):2366–2373
106. Carr R, Modi N, Dore C (2003) G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane Database Syst. Rev 2003(3):CD003066
107. Bo L, Wang F, Zhu J, Li J, Deng X (2011) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis. Crit Care Lond Engl 15:R58
108. Meisel C et al (2009) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 180:640–648
109. Paine R et al (2012) A randomized trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor for patients with acute lung injury. Crit Care Med 40:90–97
110. Pinder EM et al (2018) Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis. Thorax 73:918–925
111. Sun J, Zhang X, Ma L, Yang Y, Li X (2023) Clinical study of rhGM-CSF for the treatment of pulmonary exogenous acute respiratory distress syndrome by modulating alveolar macrophage subtypes: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore) 102(19):e33770
112. Prakash V, Arora V, Jindal A, Maiwall R, Sarin SK (2023) Combination of GM CSF and carbapenem is superior to carbapenem monotherapy in difficult-to-treat spontaneous bacterial peritonitis: A randomized controlled trial. Liver Int. 43(6):1298–1306
113. Prucha M, Zazula R, Russwurm S (2017) Immunotherapy of Sepsis: Blind Alley or Call for Personalized Assessment? Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 65:37–49
114. Francois B et al (2018) Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial. JCI Insight 3(5):e98960
115. Unsinger J et al (2012) Interleukin-7 ameliorates immune dysfunction and improves survival in a 2-hit model of fungal sepsis. J Infect Dis 206:606–616
116. Venet F et al (2012) IL-7 restores lymphocyte functions in septic patients. J Immunol Baltim Md 1950(189):5073–5081
117. Shindo Y, Unsinger J, Burnham C-A, Green JM, Hotchkiss RS (2015) Interleukin-7 and anti-programmed cell death 1 antibody have differing effects to reverse sepsis-induced immunosuppression. Shock Augusta Ga 43:334–343
118. Daix T et al (2023) Intravenously administered interleukin-7 to reverse lymphopenia in patients with septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Intensive Care 13:17
119. Hotchkiss R et al (2018) 1504: Immune Checkpoint Inhibitors In Sepsis: A Phase 1B Trial Of Anti-PD-L1 (BMS-936559). Crit Care Med 46:736
120. Patera AC et al (2016) Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1. J Leukoc Biol 100:1239–1254
121. Grimaldi D, Pradier O, Hotchkiss RS, Vincent J-L (2017) Nivolumab plus interferon-γ in the treatment of intractable mucormycosis. Lancet Infect Dis 17:18
122. Valentine G, Thomas TA, Nguyen T, Lai Y-C (2014) Chronic granulomatous disease presenting as hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. Pediatrics 134:e1727–1730
123. Payen D et al (2019) Multicentric experience with interferon gamma therapy in sepsis induced immunosuppression. A case series BMC Infect Dis 19:931
124. Roquilly A et al (2023) Interferon gamma-1b for the prevention of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients: a phase 2, placebocontrolled randomized clinical trial. Intensive Care Med 49:530–544

 
Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com

    [~DETAIL_TEXT] => 





	Girardis et al. Adjunctive immunotherapeutic agents in patients with sepsis and septic shock: a multidisciplinary consensus of 23 
J Anesth Analg Crit Care (2024) 4:28 doi.org/10.1186/s44158-024-00165-3

Аннотация
В последние десятилетия было предложено несколько дополнительных методов лечения для снижения смертности у пациентов с септическим шоком. К сожалению, смертность от сепсиса и септического шока остается высокой, и НИ ОДНО исследование, оценивающее дополнительные методы лечения, не смогло продемонстрировать какую-либо очевидную пользу. В свете отсутствия доказательств и противоречивых результатов предыдущих исследований, в этом междисциплинарном консенсусе авторы рассмотрели рациональные, недавние исследования и потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
Группа многопрофильных экспертов определила клинические фенотипы, методы лечения и результаты, представляющие больший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса и септического шока. После обширного систематического обзора литературы была определена целесообразность каждого метода лечения для каждого клинического фенотипа с использованием модифицированного метода целесообразности RAND/UCLA.
Консенсус определил два различных клинических фенотипа: пациенты с глубоким шоком и пациенты с иммунным параличом. Шесть различных дополнительных методов лечения были признаны наиболее часто используемыми и перспективными: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная гемокоррекция, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарн/моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия (т. е. интерферон-гамма, IL7 и AntiPD1). Было достигнуто согласие в 70% случаев из 25 клинических вопросов.
Несмотря на отсутствие клинических данных, дополнительные методы лечения часто применяются при лечении сепсиса. Чтобы устранить этот пробел в знаниях, группа национальных экспертов предоставила структурированный консенсус относительно надлежащего использования этих методов лечения в клинической практике.
Ключевые слова Сепсис, Септический шок, адъювантная терапия, Кортикостероиды, Иммуноглобулины, Экстракорпоральная гемокоррекция, Иммунотерапия контрольных точек, Специфическая иммунотерапия
Введение
В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости сепсисом  и септическим шоком и стабильно высокие  показатели  смертности, превышающие 20% для сепсиса и 50% для септического шока, несмотря на общие улучшения в применении специфических протоколов лечения [1–3]. Для дальнейшего снижения смертности, связанной с сепсисом, было предложено несколько дополнительных методов лечения, особенно для более сложных пациентов. К сожалению, из-за отрицательных результатов нескольких рандомизированных исследований использование этих дополнительных методов лечения не рекомендуется в более поздних руководствах, основанных на фактических данных [4]. Исследование патобиологических механизмов выявило значительное разнообразие воспалительных реакций при сепсисе. 
 В дополнение к наиболее распространенной клинической картине, которая характеризуется внезапной, нерегулируемой, провоспалительной реакцией с лихорадкой, вазодилатацией и гипердинамическим кровообращением, отчетливый ответ может проявляться на более ранних или поздних стадиях как слабая провоспалительная фаза. Распространенность иммуносупрессивных механизмов соответствует различным клиническим фенотипам, характеризующимся сохранением дисфункции органов и прогрессированием сепсиса, а также возникновением вторичных оппортунистических инфекций. Эта обширная гетерогенность воспалительных реакций у пациентов с сепсисом может, отчасти, объяснять неутешительные результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований дополнительных методов лечения. В будущем оценка иммунных реакций с использованием специфических биомаркеров может позволить разработать более точные клинические исследования, которые могли бы включать более однородную популяцию пациентов с сепсисом, что позволит оценить потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
В последние годы в научном сообществе возник призыв к персонализации терапии у пациентов с сепсисом на основе идентифицируемых фенотипов или иммунотипов, несмотря на отсутствие доказательств [5]. Для решения этой проблемы был создан междисциплинарный консенсус экспертов для оценки имеющейся литературы и обмена идеями и опытом относительно потенциальной роли наиболее часто используемых и перспективных дополнительных методов лечения при определенных фенотипах пациентов. Консенсус определил два различных клинических сценария: пациенты с шоком при внебольничных инфекциях и пациенты с внутрибольничными инфекциями и иммунным параличом. В этом исследовании представлены результаты структурированной процедуры консенсуса от междисциплинарной рабочей группы экспертов из одной страны с высоким уровнем дохода.
Методы
Два председателя, MG и PV, предложили сформировать многопрофильную группу из 20 экспертов в области интенсивной терапии и инфекционных заболеваний. Все эти эксперты имели не менее 10 лет клинического и научного опыта в лечении пациентов с сепсисом и активно участвуют в национальных и международных научных обществах, что сделало их одними из самых уважаемых экспертов в области сепсиса и инфекций в Италии. На первой структурированной встрече после предварительного обсуждения члены группы определили популяции, методы лечения и результаты, представляющие наибольший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса, и согласовали методы достижения консенсуса.
Были идентифицированы две различные популяции: (i) пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТ) с сепсисом или септическим шоком с выраженной нерегулируемой гипервоспалительной реакцией в результате внебольничных инфекций (обычно вызванных не- MDR-микроорганизмами), таких как инвазивные пневмококковые и менингококковые инфекции, некротизирующие инфекции кожи и мягких тканей (NSTI) и синдром токсического шока стрептококкового происхождения; и ii) пациенты, поступившие в ОРИТ с сепсисом или септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, такие как поздняя вентилятор-ассоциированная пневмония, перитонит Candida spp. или бактериемия, вызванная оппортунистическими агентами. Группа выбрала шесть дополнительных методов лечения: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная очистка крови, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия, такая как интерферон-гамма, IL7 и анти-PD1.
Смертность в ОРИТ, госпитальная и общая; продолжительность шока; искусственная вентиляция легких; пребывание в ОРИТ и стационаре; и частота реинфекции были выбраны в качестве адекватных результатов. В связи с наличием противоречивых и низкокачественных доказательств члены комиссии решили использовать модифицированный полуколичественный метод оценки целесообразности RAND/UCLA [6]. Этот полуколичественный подход позволяет каждому члену комиссии выражать мнение, не подверженное влиянию других экспертов, и компенсирует отсутствие доказательств относительно опыта и личного мнения членов комиссии. После первой встречи один из авторов (IC) провел систематический обзор литературы с использованием трех электронных баз данных: PubMed, EMBASE и Cochrane Library. Все литературные материалы были легко доступны в любое время для всех членов комиссии.
Для каждой группы пациентов и по каждому виду терапии два человека из группы экспертов изучали соответствующую литературу, создавали стандартизированное резюме данных (см. Supplementary material) и затем формулировали официальные вопросы, которые подлежали окончательному голосованию. Этот материал был представлен другим членам группы во время второй структурированной встречи, состоявшейся 3 месяца спустя. Во время этой встречи данные литературы рассматривались и обсуждались всей группой, и если возникали какие-либо противоречия, список утверждений  пересматривался, чтобы избежать неопределенностей в процедурах оценки.
Для окончательного анонимного голосования мы использовали метод RAND/UCLA на онлайн-платформе. Уместность каждого лечения в каждом сценарии оценивалась всеми членами комиссии по шкале от 1 до 9, где 1 = всегда неуместно и 9 = всегда уместно. Показания к лечению классифицировались на основе медианы как «уместные» (медиана 7–9), «неуместные» (медиана 1–3) или «неопределенные» (медиана 4–6). «Несогласие» для каждого показания к лечению в каждом сценарии рассчитывалось с использованием метода IPRAS, разработанного BIOMED Consorted Action on Appropriateness [6].
После первого раунда групповые результаты были сообщены индивидуально каждому члену комиссии, который во втором раунде оценки мог либо подтвердить, либо изменить свой предыдущий выбор. Дальнейшие раунды оценки не проводились. Если во втором раунде было подтверждено несогласие, то независимо от достигнутого показателя будет указано «Неопределенно». Важно признать, что все председатели и члены комиссии по консенсусному процессу представляют одну страну с высоким уровнем дохода, что значительно ограничивает возможность обобщения результатов на другие условия и страны, особенно с разным уровнем дохода.
Сценарий 1. Пациент с сепсисом и септическим шоком из-за внебольничных инфекций с выраженной и нерегулируемой гипервоспалительной реакцией
Описание сценария
На ранних фазах сепсиса часто преобладает провоспалительный ответ, и его филогенетической целью является уничтожение патогенов. Эта фаза характеризуется массивной продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИФН-γ, которые стимулируют эффекторные функции нейтрофилов, макрофагов и клеток Th1 за счет усиления клеточного иммунитета [7]. Нарушение регуляции этих механизмов, связанное с неадекватным противовоспалительным ответом, может привести к полиорганной дисфункции, тяжелому шоку и смерти [8, 9]. Во время этой фазы функциональное нарушение эндотелия играет ключевую роль в возникновении внезапного и длительного состояния вазоплегии, повышенной проницаемости сосудов и активации внешнего пути коагуляции, что приводит к гиперкоагуляционному состоянию и диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [9–11].
Более того, несколько цитокинов оказывают прямое токсическое воздействие на кардиомиоциты, вызывая миокардиальную депрессию [12]. Архетипами нерегулируемой гипервоспалительной реакции обычно являются клинические состояния, связанные с внебольничными инфекциями, такими как инвазивные пневмококковые или менингококковые заболевания, некротизирующие инфекции мягких тканей и синдром токсического шока стрептококкового происхождения. Гипервоспалительный сценарий относится к ранее здоровому пациенту, у которого развивается внебольничная инфекция, вызывающая аберрантный иммунный ответ с внезапным возникновением органной недостаточности и вазоплегии, устойчивой к высоким дозам вазопрессоров, связанных с лабораторными доказательствами гипервоспаления (например, высокие уровни прокальцитонина, С-реактивного белка, ферритина) и коагулопатии (например, низкое количество тромбоцитов, высокий уровень d-димера) (Fig . 1).

Дополнительные методы лечения (Table 1)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов  в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–8);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9.
(2) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать низкодозовые стероиды (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) непрерывное  в отличие от повторного болюсного введения?
Консенсусный рейтинг: неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 5–6);
Несогласие: НЕТ 5,2% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 4–6 и 5,2% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией отменять (при первоначальном назначении) низкодозовую стероидную терапию (например, гидрокортизон 200–300 мг/день), когда пациенты больше не нуждаются в вазопрессорах?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 7–9
(4) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией раннее применение (в течение 24 ч) стероидов (например, метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 73,7% проголосовали в регионе 7–9
(5) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией с диагнозом гриппа раннее (в течение 24 ч) применение стероидов (т. е. метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 1-3);
Несогласие: НЕТ 89,5% проголосовали в регионе 1–3, 10,5% проголосовали в регионе 4–6
(6) Насколько целесообразна для пациентов с подозрением на бактериальный менингит очень ранняя терапия дексаметазоном (0,6 мг/кг/день или эквивалента в течение 5–7 дней)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–9);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9
Экстракорпоральная очистка крови
(1) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование высокообъемной гемофильтрации (HVHF)?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 1–4);
Несогласие: НЕТ 68,4% проголосовали в районе 1–3, 31,6% проголосовали в районе 4–6
(2) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование экстракорпоральной цитокиновой сорбции?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 3 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 52,6% проголосовали в регионе 1–3, 31,6% проголосовали в регионе 4–6, 15,8% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно применение сорбции эндотоксина у пациентов с септическим шоком с тяжелой гипервоспалительной реакцией и высокой активностью эндотоксина (предполагаемой или измеренной)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
4) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование сочетанной плазмофильтрации и адсорбции (CPFA)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; средний балл 1 (межквартильный размах 1–2);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 1–3
(5) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование метода экстракорпоральной очистки крови только при раннем применении (в течение 6–12 ч)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 3–6);
Несогласие: ДА 26,3% проголосовали в районе 1–3, 52,6% проголосовали в районе 4–6, 21,1% проголосовали в районе 7–9
(6) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком, находящихся на методе экстракорпоральной детоксикации, увеличение дозы антибиотика?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; медианный балл 8 (IQR7–8);
Несогласие: НЕТ 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 84,2% проголосовали в регионе 7–9
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна ранняя (в течение 6–12 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 15,7% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна очень ранняя (в течение 6 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST, PVL некротизирующая пневмония)?
Консенсусный рейтинг: Уместно; Медианный балл 8 (межквартильный размах 7–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 78,9% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как GM-CSF?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
(2) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как IL7 или антиPD1-PDL1 или IFN-g?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
Сценарий 2. Пациенты с сепсисом или септическим шоком при внутрибольничных инфекциях и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом
Описание сценария
При сепсисе противовоспалительный ответ, опосредованный молекулами, такими как IL-10, IL-4 и TGF-β, завершается для сохранения тканей и смягчения повреждения органов, вызванного первоначальным провоспалительным ответом. Однако нерегулируемая и/или постоянная активация противовоспалительных медиаторов/путей может вызвать тяжелую недостаточность иммунной системы, определяемую как иммунный паралич, характеризующийся нарушением фагоцитоза, изменением профиля цитокинов, неадекватностью механизмов антигенпрезентации и апоптозом В- и Т-лимфоцитов [13, 14].
Пациенты с иммунным параличом не способны обеспечить адекватную воспалительную реакцию и склонны к вирусной реактивации и вторичным или прорывным инфекциям, в основном вызванным оппортунистическими агентами с ограниченными ресурсами лечения, такими как Acinetobacter spp. и Candida spp [15, 16]. В отличие от гипервоспалительного фенотипа, смертность у этих пациентов зависит от рецидивирующих и персистирующих инфекций и обычно наступает позже, в течение второй-третьей недели после постановки диагноза [17–19]. Сепсис или септический шок у пациентов с иммунопараличом могут сопровождаться нормо-гипотермией. Пожилое население, пациенты с нозокомиальными инфекциями, хроническими тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, диабетом) и предшествующей иммунной депрессией часто демонстрируют ослабленный воспалительный ответ и преобладающую противовоспалительную картину [19].
Примером такого сценария является пациент пожилого возраста с несостоятельностью анастомозов после абдоминальной операции и применения антибиотиков широкого спектра действия, у которого развился инвазивный кандидоз. У этого пациента часто наблюдается постоянная потребность в низких дозах вазопрессоров и неразрешающиеся дисфункции органов, связанные с лабораторными признаками иммунного паралича (например, лимфопения, низкие уровни Ig, низкая экспрессия HLA-DR на моноцитах) (Fig. 2).

В последние годы было предложено множество биомаркеров для идентификации пациентов с иммунным параличом; однако большинство из них еще не возможно использовать у постели больного. Тем не менее, в настоящее время доступны некоторые легко измеряемые биомаркеры, которые могут дать ориентировочное, но надежное указание на эффективность иммунного ответа. Например, экспрессия HLA-DR в моноцитах, количество лимфоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и концентрация иммуноглобулина в плазме тесно связаны с риском развития новых инфекций и смертности в различных популяциях пациентов в критическом состоянии. Аналогичным образом, реактивация Herpes viridae, а также заражение оппортунистическим патогеном также считаются надежными и используются для идентификации иммуносупрессивного паттерна [16, 20, 21].
Дополнительные методы лечения ( Table 2)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) у пациентов с рефрактерным септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 3–7);
Несогласие: ДА 26,4% проголосовали в регионе 1–3, 36,8% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
Экстракорпоральная гемокоррекция
(1) Насколько целесообразно применение экстракорпоральной гемокоррекции  у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна дополнительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 42,1% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация иммуноглобулинов в плазме ниже нормы?
Консенсусный рейтинг: Уместно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 68,4% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг:  Уместно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно применение поддерживающей терапии с GM-CSF у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом, а также лимфопенией (< 600 клеток/мкл) или низкой экспрессией моноцитов HLA-DR?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 5 (межквартильный размах 4–7);
Несогласие: ДА 21,1% проголосовали в регионе 1–3, 52,6% проголосовали в регионе 4–6, 26,3% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразно применение других иммунотерапевтических агентов (например, IL7, IFN-гамма, анти-PD1-PDL1) у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Обоснование терапии 
Стероиды
Септический шок: кортикостероиды использовались в качестве дополнительной терапии септического шока в течение как минимум 40 лет из-за их мощной противовоспалительной активности и с учетом их измененной продукции во время сепсиса [22]. Стероиды оказывают свою противовоспалительную активность, ингибируя экстравазацию лейкоцитов, функцию макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, а также продукцию TNF-альфа, интерлейкина-1 и оксида азота. Частота дисфункции надпочечников во время септического шока оценивается в 50%, в основном из-за сложных нарушений, которые включают функциональные изменения в эндокринных органах [23].
В 1970-х и начале 1980-х годов высокие дозы стероидов (30 мг/кг метилпреднизолона или 3–6 мг/кг дексаметазона) использовались у пациентов с сепсисом. После этого этот подход был отклонен из-за рандомизированных клинических испытаний, показавших повышенный риск вторичных инфекций, желудочно-кишечных кровотечений и отсутствие улучшения общей выживаемости [24, 25]. Совсем недавно несколько исследований продемонстрировали, что низкие дозы гидрокортизона (200–300 мг/день) улучшают гемодинамику и функцию органов при раннем отлучении от вазоактивных препаратов с незначительными побочными эффектами [26–32]. Несмотря на сильное патофизиологическое обоснование, доказательства их пользы с точки зрения снижения смертности остаются спорными (краткое изложение доказательств в Supplementary material).
 В последнем издании Surviving Sepsis Campaign Guidelines [4] предлагается введение гидрокортизона в дозе 200 мг в день пациентам с септическим шоком, если адекватная инфузионная терапия и вазопрессорная терапия (норэпинефрин или адреналин ≥ 0,25 мкг/кг/мин) не способны восстановить гемодинамическую стабильность через 4 ч (слабая рекомендация со средним качеством доказательств). Более того, несколько практических вопросов остаются без ответа, такие как популяция пациентов, которая может достичь наилучшего эффекта, соответствующая доза и способ введения (т. е. непрерывная инфузия или  болюсы), оптимальная продолжительность терапии и необходимость титрования дозы [4]. Ни одно исследование специально не оценивало эффекты низких доз стероидов у пациентов с септическим шоком и иммунным параличом.
Внебольничная пневмония: Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из основных причин смерти от инфекций в развитых странах, хотя уровень выживаемости улучшился за последние десятилетия [33]. Избыточная продукция легочных цитокинов, вызванная легочной инфекцией, может вызвать тяжелую воспалительную реакцию хозяина, вызывая легочную дисфункцию и более высокий риск госпитализации в ОРИТ и смертности [34].
Кортикостероиды, обладающие мощным противовоспалительным действием, могут быть эффективными, особенно у пациентов с тяжелой формой ВП (sCAP). К сожалению, существует лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований по использованию кортикостероидов при sCAP, результаты которых противоречивы. Недавние исследования показали, что внутривенное введение стероидов (гидрокортизон 200 мг, затем 10 мг/ч в течение 7 дней или метилпреднизолон 0,5 мг/кг болюсно 2 раза в день в течение 5–7 дней) может снизить неэффективность лечения, продолжительность искусственной вентиляции легких, пребывание в ОРИТ, смертность и осложнения, такие как ОРДС и шок [35–39].
Совсем недавно в США было проведено многоцентровое РКИ, оценивающее использование низких доз метилпреднизолона при тяжелой внебольничной пневмонии у 586 пациентов ОРИТ, и не удалось продемонстрировать снижение 60-дневной смертности даже после анализа чувствительности [40]. Напротив, Dequin  и его коллеги опубликовали в марте 2023 года исследование CAPE COD [41], многоцентровое двойное слепое РКИ, в котором рандомизированы 795 пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией для получения внутривенного гидрокортизона (200 мг в день путем непрерывной инфузии в течение 4 или 7 дней, что определяется клиническим улучшением) или плацебо. Пациенты с септическим шоком или гриппом были исключены из этого исследования. Исследование показало, что гидрокортизон снизил 28-дневную смертность без более высокой частоты побочных эффектов. В апреле 2023 года рекомендации ERS/ESICM/ESCMID/ALAT по лечению тяжелой внебольничной пневмонии включили применение кортикостероидов при наличии шока (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Авторы также предполагают, что при рассмотрении кортикостероидной терапии разумным вариантом является метилпреднизолон (0,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 5 дней) [42]. Недавно парный метаанализ «доза-реакция», включающий 18 исследований и 4661 пациента [43], показал, что, несмотря на высокую гетерогенность включенных исследований, лечение кортикостероидами было связано с вероятным снижением смертности только у пациентов с более тяжелой формой ВП. Примечательно, что исследование показало нелинейную зависимость «доза-реакция» от смертности. В определенной подгруппе вирусной ВП, вызванной гриппом, два недавних метаанализа продемонстрировали, что использование кортикостероидов увеличивало смертность, продолжительность пребывания в ОРИТ и частоту вторичной инфекции у пациентов с гриппозной пневмонией, не влияя на продолжительность искусственной вентиляции легких [44, 45].
Бактериальный менингит. Несмотря на адекватную антибактериальную терапию и достижения в поддерживающей терапии, бактериальный менингит по-прежнему связан с высокими показателями смертности и заболеваемости [46]. В частности, риск смертности и неврологических осложнений у выживших высок, особенно у пациентов с пневмококковым и Listeria monocytogenes менингитом [47, 48]. В последний год стало ясно, что бактериальный лизис из-за лечения антибиотиками и последующая воспалительная реакция играют ключевую роль в развитии дисфункции органов [47]. Поэтому раннее назначение стероидов может быть полезным в качестве ранней адъювантной терапии [49].
Недавний обзор Cochrane показал, что раннее введение кортикостероидов (обычно дексаметазон 0,6 мг/кг) до или вместе с первой дозой антибиотиков эффективно для снижения потери слуха и неврологических последствий, но не общей смертности у взрослых и детей с бактериальным менингитом, по крайней мере в странах с высоким уровнем дохода [50]. Продолжительность и долгосрочные эффекты терапии кортикостероидами являются важными вопросами, которые остаются нерешенными. Подводя итог, участники дискуссии согласились, что в определенных случаях рефрактерного септического шока и тяжелой гипервоспалительной реакции использование низких доз стероидов может быть оправдано, хотя оптимальная стратегия введения остается неясной. Участники дискуссии сошлись во мнении, что в данном случае целесообразно приостановить терапию низкими дозами стероидов и вазопрессоров
При тяжелой внебольничной пневмонии можно рассмотреть раннее применение стероидов, таких как метилпреднизолон 40 мг/день или гидрокортизон 200 мг/день, за исключением случаев, когда диагностирован грипп. В случае бактериального менингита может быть целесообразным очень раннее назначение стероидов, либо одновременно, либо до антибиотиков, с дексаметазоном 0,6 мг/кг/день или эквивалентом в течение 5–7 дней.
Экстракорпоральная гемокоррекция
В последние годы обоснование использования экстракорпоральных методов очистки крови при сепсисе эволюционировало от концепции широкого очищения от токсичных гуморальных веществ к более избирательному удалению специфических мишеней, участвующих в иммуновоспалительном ответе. Первоначально считалось, что снижение уровня провоспалительных медиаторов в плазме в первой фазе сепсиса может быть полезным [51]. Впоследствии была выдвинута теория, что очистка крови может играть роль в иммуномодуляции, восстанавливая баланс между про- и противовоспалительным ответом [52]. 
Кроме того, было высказано предположение, что потенциальные преимущества методов очистки крови могут зависеть от вымывания цитокинов из тканей, вызванного градиентом концентрации между плазмой и тканью [53]. Несмотря на патофизиологическое обоснование и многообещающие результаты, полученные на животных моделях и первоначальных клинических опытах, доказательства, подтверждающие обоснование экстракорпоральных методов при сепсисе, являются спорными, и по этой причине в Surviving Sepsis CampaignGuidelines [4] предлагается не использовать сорбцию полимиксина В и не рассматриваются никакие другие методы.
Термин «очистка крови» охватывает различные методы, включая гемофильтрацию большого объема, адсорбционную гемофильтрацию, мембранную гемофильтрацию с высоким пороговым значением, плазмаферез и гибридные системы, такие как сопряженная плазматическая фильтрация-адсорбция. Среди них группа решила сосредоточиться на наиболее используемых методах: гемофильтрация большого объема, экстракорпоральная сорбция цитокинов, сорбция эндотоксинов и сопряженная плазменная гемофильтрация и абсорбция.
Высокообъемная гемофильтрация:
Высокообъемная гемофильтрация (HVHF) определяется как непрерывная заместительная почечная терапия с объемами от 50 до 70 мл/кг/ч или прерывистое лечение с объемами 100–120 мл/кг/ч в течение 4–8 ч [54, 55]. Во время сепсиса HVHF должна была улучшить клиренс воспалительных медиаторов, и предварительные клинические исследования показали, что увеличение доз гемофильтрации было связано с лучшими результатами для пациентов [56, 57]. К сожалению, многоцентровое исследование IVOIRE не показало никакой разницы в 28-дневной смертности и гемодинамических переменных у 140 пациентов с септическим шоком, рандомизированных для получения HVHF или стандартной гемофильтрации [58]. Аналогичным образом, одноцентровое РКИ [59] на 280 пациентах с сепсисом и острым повреждением почек, перенесших гемофильтрацию большого объема (50 мл/кг/ч, HVHF) или гемофильтрацию сверхбольшого объема (85 мл/кг/ч, EHVHF), не показало разницы в смертности, а также в почечных и других вторичных результатах между двумя методами лечения. Метаанализы [60, 61] также пришли к выводу, что HVHF по сравнению со стандартной заместительной почечной терапией не дает никаких преимуществ с точки зрения выживаемости, профилактики или восстановления почечной функции, дней без вазопрессоров и частоты нежелательных явлений.
Экстракорпоральная сорбция цитокинов:
У пациентов с сепсисом экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция направлена ​​на удаление как про-, так и противовоспалительных цитокинов из крови. Исследования на животных показали, что она может снизить уровни циркулирующих медиаторов, таких как TNF, ИЛ-6 и миоглобин, что может уменьшить  повреждение органов у пациентов с гипервоспалительной реакцией и высокими уровнями циркулирующих цитокинов [62–64]. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция может оказать наибольшую пользу, если она начата очень рано после возникновения сепсиса [64] К сожалению, было опубликовано несколько низкокачественных исследований, посвященных использованию этой методики у пациентов с сепсисом. Многоцентровое РКИ, включающее 97 пациентов с острым повреждением легких и септическим шоком, показало, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция способна снизить уровень сывороточного ИЛ-6, но без какого-либо влияния на соотношение PaO2/FiO2, дисфункцию органов и смертность [65]. Аналогичные результаты были получены в международном регистре по использованию экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбции у пациентов ОРИТ, включая 198 пациентов с сепсисом [66], и в проспективном моноцентровом исследовании в Германии на 20 пациентах с рефрактерным септическим шоком, получавших гемоперфузию с экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбцией очень рано после возникновения шока [67].
Гемадсорбция эндотоксина:
Благодаря своей способности связывать эндотоксины, Полимиксин В изначально использовался в качестве парентерального препарата для противодействия негативным эффектам эндотоксемии, вызванной грамотрицательными инфекциями. К сожалению, парентеральное применение было быстро прекращено из-за значительной неврологической и почечной токсичности. После этого была предложена концепция использования картриджа с иммобилизованным Полимиксином В (ПМХ-В) для экстракорпоральной гемоперфузии. В 2009 году итальянское многоцентровое исследование EUPHAS продемонстрировало на 64 пациентах с абдоминальными инфекциями, перенесших экстренную операцию, что раннее использование гемоперфузии ПМХ-В было связано с сокращением использования вазопрессорных препаратов, улучшением оценки по шкале SOFA и 28-дневной смертностью [68]. Напротив, в 2015 году французское многоцентровое исследование ABDOMIX не выявило никакой разницы в смертности и дисфункции органов у 243 пациентов с септическим шоком и перитонитом, рандомизированных на эндотоксиновую гемадсорбцию или плацебо [69]. Аналогичным образом, крупное ретроспективное наблюдательное исследование, включающее 413 пациентов с септическим шоком и грамотрицательной бактериальной инфекцией, не продемонстрировало никакой разницы в 28-дневной смертности при раннем использовании эндотоксиновой гемадсорбции [70]. Это исследование было включено в систематический обзор и метаанализ 17 исследований, в которых была описана корреляция между тяжестью состояния пациента и эффектами эндотоксиновой гемадсорбции, со значительным снижением смертности в группах среднего и высокого риска, но не в группе низкого риска [71].
Недавно опубликованное многоцентровое исследование EUPHRATES рандомизировало 450 пациентов с рефрактерным септическим шоком и высоким уровнем эндотоксина в крови для получения стандартного лечения плюс два сеанса гемадсорбции эндотоксина (90–120 мин) или ложного в течение 24 ч после включения в исследование. Гемадсорбция эндотоксина не была связана со значительной разницей в смертности через 28 дней во всей выборке пациентов или в подгруппе пациентов с показателем полиорганной недостаточности > 9 [72]. Апостериорный анализ этого исследования показал, что гемадсорбция эндотоксина, по-видимому, эффективна для снижения смертности и количества дней без искусственной вентиляции легких в определенной популяции пациентов с уровнем активности эндотоксина в плазме от 0,6 до 0,89 [73]. Дальнейший анализ, включая данные большого наблюдательного исследования [74] и исследования EUPHRATES, показал, что аномальная коагуляция и гиперлактатемия у  пациентов с  сепсисом и высокой активностью эндотоксина могут быть полезны для выявления тех, кто может получить наибольшую пользу от PMX-HA [75]. Наконец, недавний метаанализ, включающий 6 РКИ и 857 пациентов, указал с низкой степенью уверенности, что гемадсорбция эндотоксина не привела к какому-либо значительному улучшению показателей смертности и дисфункции органов у пациентов с сепсисом и септическим шоком [76].
Сочетанная плазмофильтрация и адсорбция  (CPFA):
CPFA — это гибридная техника, которая сочетает фильтрацию с отделением плазмы от крови и абсорбцию с потоком плазмы через картридж со смолой, предназначенный для неспецифической адсорбции про- и противовоспалительных медиаторов и эндотоксинов. Совокупность доказательств относительно использования CPFA у пациентов с сепсисом остается неоднородной. Первое клиническое исследование [77] оценило 20 пациентов с септическим шоком, леченных с помощью CPFA, и показало улучшение среднего артериального давления, сердечного индекса и соотношения PaO2/FiO2. Проспективное многоцентровое исследование COMPACT рандомизировало 192 пациента с септическим шоком в группы стандартной терапии плюс CPFA или плацебо и продемонстрировало, что CPFA не улучшила ни смертность, ни другие клинические результаты [78]. Другие ретроспективные анализы продемонстрировали положительное влияние CPFA на гемодинамические переменные с различной эффективностью, зависящей от дозы и времени [79, 80]. Испытание COMPACT-2, целью которого было оценить, могут ли высокие дозы CPFA уменьшить смертность у пациентов с септическим шоком, было преждевременно остановлено после включения 103 пациентов (из 350) Советом по мониторингу безопасности данных из-за избыточной смертности у пациентов, получавших CPFA [81].
Подводя итог, можно сказать, что использование HVHF или CPFA у лиц с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией считается нецелесообразным. Кроме того, эффективность гемадсорбции эндотоксина и экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбционной гемоперфузии остается неясной у пациентов с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией.
Важно напомнить, что несколько экстракорпоральных методов, таких как, например, HVHF, CPFA и экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция, могут способствовать удалению антибиотиков, что приводит к непредсказуемому снижению уровней антимикробных препаратов в плазме. Чтобы предотвратить недостаточную дозу антибиотиков, особенно у пациентов с инфекциями, вызванными трудно поддающимися лечению микроорганизмами, группа рекомендует увеличить дозировку антибиотиков и, по возможности, оценивать концентрацию антибиотиков в плазме во время или после лечения.
Иммуноглобулины
Эндогенные иммуноглобулины (Ig) представляют собой важный компонент иммунного ответа со сложными и не до конца понятными механизмами, которые взаимодействуют как с врожденным, так и с адаптивным иммунитетом. Ig опосредуют и участвуют в активации провоспалительных реакций и одновременно оказывают противовоспалительную активность посредством нейтрализации цитокинов, повышения регуляции рецепторов с ингибирующей активностью, ингибирования каскада комплемента и модуляции активности дендритных клеток [82, 83]. У пациентов с сепсисом низкие уровни циркулирующих иммуноглобулинов являются обычным явлением и связаны с худшими исходами. В частности, было показано, что концентрация IgM в плазме в первую неделю после возникновения септического шока была значительно выше у выживших, чем у умерших [84, 85]. Эти наблюдения привели к использованию внутривенного поликлонального препарата Ig (IVIg) в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей с сепсисом и септическим шоком за последние 25 лет. К сожалению, имеющиеся на данный момент данные не являются окончательными, и отсутствуют четкие доказательства пользы при сепсисе. Несколько метаанализов [86–89], опубликованных за последние 10 лет с включением приблизительно 20 рандомизированных контролируемых исследований на более чем 2000 пациентов, показали, что использование препаратов Ig у пациентов с сепсисом, по-видимому, обеспечивает значительное снижение краткосрочной смертности; однако низкое качество исследований и значительная степень гетерогенности препятствуют любому надежному выводу об эффективности.
По вышеуказанным причинам и, в основном, учитывая результаты большого исследования SBITS [90], последнее издание Руководства SSC ​​рекомендовало не использовать препараты Ig со слабой рекомендацией и низким уровнем доказательств [91]. Исследование SBITS [90] исследовало эффективность 2-дневного лечения поликлональными иммуноглобулинами IgG у 647 пациентов с сепсисом и не обнаружило никакой разницы между леченными и нелечеными пациентами в 28-дневной выживаемости и продолжительности искусственной вентиляции легких, с небольшим улучшением выживаемости в ОРИТ.
Примечательно, что в это исследование были включены пациенты в начале 1990-х годов (более чем за десятилетие до публикации), когда определения и знания о лечении сепсиса значительно отличались от сегодняшних, и, таким образом, критерии включения и предлагаемые методы лечения весьма сомнительны. Текущие испытания лучше прояснят потенциальную эффективность и то, какие пациенты могут получить наибольшую пользу, соответствующую дозу и время для дополнительной терапии с помощью IVIg при сепсисе. Между тем, как и для других дополнительных методов лечения, патофизиологические соображения в сочетании с клиническим опытом и данными литературы могут направлять рассмотрение этой терапии в конкретных клинических сценариях.
Гипервоспалительная реакция:
В первом сценарии, рассмотренном в нашем консенсусном процессе (т. е. пациенты с резкими и нерегулируемыми гипервоспалительными реакциями), обоснование терапии IVIg основано на хорошо известном эффекте Ig как мощных поглотителей патогенов, токсинов и цитокинов. Многоцентровое РКИ, проведенное в Швеции, Норвегии, Финляндии и Нидерландах, оценило эффективность и безопасность введения высоких доз поликлонального IgG (стандартный препарат) в качестве дополнительного лечения синдрома стрептококкового токсического шока (СТШ), который является прекрасным примером пациента с гипервоспалительной реакцией [92]. Хотя исследование было преждевременно прервано после включения только 21 пациента, 28-дневная смертность и время купирования шока были ниже у пациентов, получавших лечение IVIg. Последующее исследование реестра 67 пациентов с диагнозом STSS [93] показало, что у пациентов в возрасте < 80 лет наблюдалась значительно более высокая выживаемость при лечении IVIg. К сожалению, другие исследования не смогли подтвердить преимущества терапии IVIg у пациентов с тяжелой STI. Исследование INSTINCT не выявило никакой разницы в 28-дневной смертности у 100 пациентов с некротизирующей инфекции кожи и мягких тканей, рандомизированных на 3-дневное лечение стандартным IVIg или плацебо [94].
Аналогично, ретроспективное исследование случай-контроль 325 пациентов с некротизирующим фасциитом и септическим шоком, перенесших хирургическую обработку, не показало никакого эффекта стандартной терапии IVIg на больничную летальность и длительность госпитализации [95]. У пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией апостериорный анализ недавнего исследования CIGMA подчеркнул, что использование нового препарата поликлональных иммуноглобулинов, обогащенных IgM, снизило смертность только в подгруппе пациентов с гипервоспалительным фенотипом, оцененным по С-реактивному белку и прокальцитонину [96]. Более того, недавнее исследование 111 пациентов с менингококковой инвазивной инфекцией показало, что ранняя адъювантная терапия препаратом, обогащенным IgM, по-видимому, улучшает исход, снижая смертность и постоянные неврологические последствия [97].
Иммунный паралич:
У пациентов с иммунной дисфункцией и стойким иммунным параличом обоснование использования IVIg основано на плейотропной активности иммуноглобулинов, в частности IgM, в сетях иммунных клеток, с доказательствами антиапоптотических и прямых противовоспалительных свойств [89]. Стойкие инфекции, вызванные условно-патогенными бактериями, считаются патогномоничным признаком тяжелого нарушения иммунного ответа [98]. Два ретроспективных исследования, включавших около 300 пациентов с сепсисом с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью, поступивших в ОРИТ в Греции и Италии, показали, что дополнительная терапия IVIg, обогащенным IgM, обеспечивала последовательное снижение смертности примерно на 20% [99, 100].
Однако у пациентов с тяжелой недостаточностью иммунной системы, таких как нейтропенические пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, многоцентровое РКИ не продемонстрировало никаких преимуществ с точки зрения выживаемости при использовании терапии IVIg, обогащенной IgM, во время сепсиса или септического шока [101]. Стандартные препараты IVIg содержат поликлональные иммуноглобулины класса G, содержащие только следы IgA и IgM. Ключевая роль IgM во врожденных и адаптивных иммунных процессах [83] привела к разработке препарата, обогащенного IgM, который лучше воспроизводит физиологическую концентрацию антител в плазме. Хотя некоторые литературные данные, по-видимому, указывают на то, что у пациентов с сепсисом препарат, обогащенный IgM, может быть более эффективным, чем стандартный поликлональный IVIg, содержащий только IgG [86–88], низкое качество и высокая гетерогенность доказательств побудили экспертов руководств SSC выступить против рутинного использования этих препаратов (слабая рекомендация, низкое качество доказательств) [4].
Что касается подходящего времени для начала терапии IVIg, ретроспективный анализ 355 пациентов с сепсисом и септическим шоком показал, что отсроченное введение препарата IgM с момента поступления в ОРИТ было связано с повышенным риском смертности в ОРИТ независимо от SAPS II [102]. Подводя итог, можно сказать, что хотя полезность внутривенных иммуноглобулинов при лечении септического шока остается неясной, раннее введение препарата, включающего компонент IgM, может быть целесообразным у отдельных пациентов, например, с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST и некротизирующая пневмония PVL). У пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация Ig в плазме ниже нормы, применение внутривенного иммуноглобулина, включая IgM, может быть полезным для профилактики вторичных инфекций и поддержки антибиотикотерапии трудно поддающихся лечению микроорганизмов.
Обоснование гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует пролиферацию и созревание иммунных клеток, усиливая антимикробный ответ хозяина за счет увеличения подвижности, фагоцитарной активности и респираторного взрыва нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Более того, ГМ-КСФ, по-видимому, увеличивает экспрессию mHLA-DR и обращает вспять длительную дезактивацию моноцитов, которая часто происходит при сепсисе [103]. Помимо его обычного использования при фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией [104], было показано, что ГМ-КСФ имеет многообещающие эффекты при не нейтропеническом неонатальном  сепсисе  и сепсисе у взрослых [105–107].
К сожалению, многие из опубликованных исследований имеют существенные ограничения из-за малого количества и неоднородности популяции, а также изменчивости дозировки, химических формул и путей введения. Более того, влияние времени введения или стратификации пациентов на иммунологический статус никогда не изучалось. Метаанализ 12 РКИ и 2380 пациентов оценил эффекты терапии G-CSF или GM-CSF у ненейтропенических пациентов с сепсисом [107]. Анализ не показал существенной разницы в 28-дневной смертности или госпитальной смертности при сравнении G-CSF или GM-CSF с плацебо.
Тем не менее, хотя данные были доступны только в четырех исследованиях, введение G-CSF или GM-CSF значительно увеличило обратимость инфекции без каких-либо побочных эффектов. Среди РКИ, рассмотренных в метаанализе, исследование, проведенное Meisel et al. [108], было примечательным, поскольку оно включало только пациентов с иммуносупрессией (например, низкие уровни HLA-DR на моноцитах) после сепсиса. Исследование не было рассчитано на оценку различий в смертности, но было направлено на оценку эффектов GM-CSF на иммунный ответ. Как и ожидалось, наблюдалось значительное восстановление экспрессии HLA-DR моноцитов и продукции цитокинов с тенденцией к благоприятным результатам у пациентов, получавших лечение GM-CSF в течение до 9 дней. После публикации метаанализа [107] в РКИ [109] изучалось действие GM-CSF у 130 пациентов с ОРДС, вызванным в основном пневмонией. Не было обнаружено различий в днях без ИВЛ (первичный результат), 28-дневной смертности или продолжительности органной недостаточности. В 2018 году было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa у пациентов в критическом состоянии с нарушенным фагоцитозом нейтрофилов, рандомизированных либо на подкожное введение GM-CSF (3 мкг/кг/день), либо на плацебо [110]. Примечательно, что менее 50% включенных пациентов имели сепсис. В группе GM-CSF авторы обнаружили более высокую долю пациентов с ≥ 50% фагоцитоза нейтрофилов на 2-й день и значительно более высокую экспрессию HLA-DR моноцитов, а наиболее частым нежелательным явлением, связанным с GM-CSF, была лихорадка. Недавно было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 66 пациентов с сепсисом и ОРДС внелегочного происхождения, которым внутривенно вводили рекомбинантный ГМ-КСФ или плацебо [111].
В исследовании анализировались уровни воспалительных клеток, HLA-DR, HMGB-1, TNF-α, IL-6 и GM-CSF как в крови, так и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Группа лечения значительно улучшила соотношение PaO2/FiO2, без какого-либо улучшения в заболеваемости вентилятор-ассоциированной пневмонией и 28-дневной смертности. Более того, экспериментальная группа продемонстрировала улучшение воспалительной реакции в легких, не влияя на уровни маркеров воспаления в крови. Другое открытое РКИ оценивало эффекты комбинирования внутривенного GM-CSF с меропенемом у 131 пациента с циррозом с трудно поддающимся лечению спонтанным бактериальным перитонитом (СБП) [112]. Группа, получавшая лечение с помощью GM-CSF, имела более ранние сроки разрешения СБП, чем группа, получавшая лечение только меропенемом. Более того, в группе GM-CSF наблюдалась более низкая частота пневмонии, острого повреждения почек и других вторичных инфекций. 
Группа экспертов посчитала нецелесообразным назначать GMCSF лицам с септическим шоком, у которых наблюдалась тяжелая гипервоспалительная реакция. Кроме того, группа не была уверена в преимуществах использования GM-CSF у лиц с септическим шоком и потенциальной иммунной дисфункцией или иммунным параличом, в дополнение к лимфопении (количество менее 600 клеток/мкл) или низкой экспрессии моноцитов HLA-DR.
Другие иммунотерапевтические препараты, направленные на блокирование действия медиаторов или сигнальных молекул, были предложены в качестве возможных дополнительных методов лечения пациентов с сепсисом и нарушенным иммунным ответом [113]. Действительно, несколько иммунотерапевтических агентов, включая рекомбинантный интерлейкин-7 (ИЛ-7), антитела, специфичные к запрограммированной клеточной смерти 1 (PD1) или лиганду запрограммированной клеточной смерти 1 (PDL1) и рекомбинантный интерферон-гамма (ИФН-γ), показали многообещающие результаты в обращению вспять иммуносупрессивной фазы сепсиса [21].
Обоснование других иммунотерапевтических агентов (IL-7, AntiPD1-PDL1, IFN-g)
IL-7, который вырабатывается клетками костного мозга и тимуса, является незаменимым цитокином для роста, дифференцировки и эффекторных функций Т-клеток. Рекомбинантный человеческий (rh)IL-7 был предложен в качестве иммуностимулирующего агента у пациентов с лимфопенией, раком и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. Несколько доклинических исследований показали, что rhIL-7 снижает апоптоз Т-клеток, восстанавливает продукцию IFN-γ и усиливает функцию Т-лимфоцитов у пациентов с сепсисом [114–117].
Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное РКИ у пациентов с септическим шоком и тяжелой лимфопенией показало, что рекомбинантный человеческий IL-7 (CYT107) хорошо переносился без признаков индукции цитокинового шторма или ухудшения воспаления или дисфункции органов. Примечательно, что он вызвал 3-4-кратное увеличение абсолютного количества лимфоцитов и циркулирующих CD4 + и CD8 + T-клеток, которое сохранялось в течение недель после введения препарата [114]. IL7 также продемонстрировал положительные эффекты в усилении иммунного ответа во время лечения анти-PD1 при раке, что предполагает возможную комбинированную терапию у пациентов с сепсисом [115–117].
Недавнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было направлено на оценку эффекта рекомбинантного человеческого IL-7 (CYT107) у двадцати одного пациента с септической лимфопенией [118]. Перед включением в исследование пациенты должны были иметь стойкую лимфопению, определяемую как абсолютное количество лимфоцитов ≤ 900 клеток/мм3 [3] в течение 48 ч после постановки диагноза сепсиса. Хотя исследуемый препарат, казалось, устранял лимфопению, исследование было остановлено на ранней стадии, поскольку у трех из 15 пациентов, получавших внутривенный CYT107, развилась лихорадка и респираторный дистресс примерно через 5–8 ч после введения препарата.
Система рецепторов PD1 представляет собой мощный иммунорегуляторный путь, который отрицательно контролирует иммунный ответ. Эта система состоит из PD1 и двух его лигандов (PD-L1 и PD-L2). Несколько наблюдательных исследований описали повышенную экспрессию молекул, связанных с PD1, в циркулирующих иммунных клетках у пациентов с сепсисом с иммунной дисфункцией и отрицательными результатами [119]. Кроме того, исследования ex vivo показали, что блокада пути PD1/PD-L 1 способна ограничивать и восстанавливать иммунную дисфункцию, связанную с сепсисом [120]. Продолжается клиническое исследование фазы 1 по лечению сепсиса ниволумабом (моноклональным антителом, блокирующим анти-PD1) (NCT02960854), но на данный момент доступно лишь несколько отчетов об использовании этой терапии у пациентов с сепсисом [121].
IFN-γ является прототипическим цитокином хелперных Т-клеток 1-го типа и основным активатором моноцитов с увеличивающейся способностью к презентации антигена и индуцированной ЛПС продукцией цитокинов. Благотворное влияние IFN-ɣ-на дезактивацию моноцитов у пациентов с сепсисом было впервые описано в 1997 году в ограниченном открытом исследовании, и его использование у тяжело инфицированных пациентов было описано только в нескольких клинических случаях [122]. Его использование, по-видимому, улучшает иммунные функции, включая увеличение экспрессии HLA-DR моноцитов, а также исход и иммунную дисфункцию при инвазивных грибковых инфекциях [123].
 В недавнем многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов в критическом состоянии с одной или несколькими острыми органными недостаточностями, находящихся на искусственной вентиляции легких, были рандомизированы для получения интерферона γ-1b или плацебо [124]. К сожалению, лечение интерфероном не привело к значительному снижению частоты внутрибольничной пневмонии или смертности на 28-й день. Кроме того, исследование было прекращено досрочно из-за проблем безопасности. Нашей экспертной группой была признана неподходящей для использования дополнительных иммунотерапевтических агентов, включая IL7, antiPD1-PD-L1 и IFN-γ, у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией, а также у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию или иммунный паралич.
Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary).
References
1. Vincent J-L et al (2006) Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 34:344–353
2. Sakr Y et al (2013) Epidemiology and outcome of sepsis syndromes in Italian ICUs: a muticentre, observational cohort study in the region of Piedmont. Minerva Anestesiol 79:993–1002
3. Shankar-Hari M et al (2015) Judging quality of current septic shock definitions and criteria. Crit Care 19:445
4. Evans L et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247
5. Jl V et al (2021) Equilibrating SSC guidelines with individualized care. Crit Care Lond Engl. 25(1):397
6. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalle JR, Lazaro P, et al. The RAND/UCLA Appropriateness Method User’s Manual. Santa Monica: RAND Corporation; 2001. https:// www. rand. org/ pubs/ monograph_ repor ts/ MR1269. html.
7. Chong DLW, Sriskandan S (2011) Pro-inflammatory mechanisms in sepsis. Contrib Microbiol 17:86–107
8. Girardin E, Grau GE, Dayer JM, Roux-Lombard P, Lambert PH (1988) Tumor necrosis factor and interleukin-1 in the serum of children with severe infectious purpura. N Engl J Med 319:397–400
9. Hotchkiss RS et al (2016) Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primer 2:1–21
10. Riewald M, Ruf W (2003) Science review: Role of coagulation protease cascades in sepsis. Crit Care 7:123–129
11. Bosmann M, Ward PA (2013) The inflammatory response in sepsis. Trends Immunol 34:129–136
12. Sato R, Nasu M (2015) A review of sepsis-induced cardiomyopathy. J Intensive Care 3:48
13. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 13:260–268
14. Cohen J (2002) The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420:885–891
15. Torgersen C et al (2009) Macroscopic postmortem findings in 235 surgical intensive care patients with sepsis. Anesth Analg 108:1841–1847
16. Ong DSY et al (2017) Epidemiology of Multiple Herpes Viremia in Previously Immunocompetent Patients With Septic Shock. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:1204–1210
17. Kethireddy S, Kumar A (2012) Mortality due to septic shock following early, appropriate antibiotic therapy: can we do better?*. Crit Care Med 40:2228–2229
18. Otto GP et al (2011) The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit Care Lond Engl 15:R183
19. Daviaud F et al (2015) Timing and causes of death in septic shock. Ann Intensive Care 5:16
20. Textoris J, Mallet F (2017) Immunosuppression and herpes viral reactivation in intensive care unit patients: one size does not fit all. Crit Care Lond Engl 21:230
21. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 13:862–874
22. Patel GP, Balk RA (2012) Systemic steroids in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med 185:133–139
23. Arafah BM (2006) Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness: limitations of current assessment methods. J Clin Endocrinol Metab 91:3725–3745
24. Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C (2004) Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 141:47–56
25. Volbeda M et al (2015) Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 41:1220–1234
26. Annane D et al (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(12):CD002243
27. Oppert M et al (2005) Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 33:2457–2464
28. de Kruif MD et al (2007) Prednisolone dose-dependently influences inflammation and coagulation during human endotoxemia. J Immunol Baltim Md 1950(178):1845–1851
29. Gibbison B et al (2017) Corticosteroids in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care Lond Engl 21:78
30. Russell JA et al (2009) Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock*: Crit. Care Med 37:811–818
31. Venkatesh B et al (2018) Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 378:797–808
32. Annane D et al (2018) Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med 378:809–818
33. Fine MJ et al (1996) Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis JAMA 275:134–141
34. Meijvis SCA et al (2011) Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 377:2023–2030
35. Nafae R, Ragab M, Amany F, Rashed S (2013) Adjuvant role of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia. Egypt J Chest Dis Tuberc 62:439–445
36. Sabry NA, Omar EE-D (2011) Corticosteroids and ICU Course of Community Acquired Pneumonia in Egyptian Settings. Pharmacol Amp Pharm 2:73–81
37. Confalonieri M et al (2005) Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 171:242–248
38. Torres A et al (2015) Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313:677–686
39. Blum CA et al (2015) Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 385:1511–1518
40. Meduri GU et al (2022) Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 48:1009–1023
41. Dequin P-F et al (2023) Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med 388:1931–1941
42. Martin-Loeches, I. et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 1–18 (2023) doi:https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07033-8.
43. Pitre T et al (2023) Corticosteroids in Community-Acquired Bacterial Pneumonia: a Systematic Review, Pairwise and Dose-Response Meta-Analysis. J Gen Intern Med 38:2593–2606
44. Ni Y-N, Chen G, Sun J, Liang B-M, Liang Z-A (2019) The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 23:99
45. An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis, Lansbury L.E, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Shen Lim W (2020) Corticosteroids as Adjunctive Therapy in the Treatment of Influenza: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. Crit. Care Med. 48:e98–e106
46. van de Beek D, de Gans J (2006) Dexamethasone in adults with community-acquired bacterial meningitis. Drugs 66:415–427
47. de Gans J, van de Beek D, European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators (2002) Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N. Engl. J. Med 347:1549–1556
48. Brouwer M.C, van de Beek D (2023) Adjunctive dexamethasone treatment in adults with listeria monocytogenes meningitis: a prospective nationwide cohort study. eClinicalMedicine 58:101922
49. Tauber MG, Khayam-Bashi H, Sande MA (1985) Effects of ampicillin and corticosteroids on brain water content, cerebrospinal fluid pressure, and cerebrospinal fluid lactate levels in experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 151:528–534
50. Brouwer M.C, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D (2015) Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(9):CD004405
51. Rhodes A et al (2017) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med 45:486–552
52. Honore PM et al (2012) New insights regarding rationale, therapeutic target and dose of hemofiltration and hybrid therapies in septic acute kidney injury. Blood Purif 33:44–51
53. Di Carlo JV, Alexander SR (2005) Hemofiltration for cytokine-driven illnesses: the mediator delivery hypothesis. Int J Artif Organs 28:777–786
54. Lee PA, Matson JR, Pryor RW, Hinshaw LB (1993) Continuous arteriovenous hemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septicemia in immature swine. Crit Care Med 21:914–924
55. Ullrich R et al (2001) Continuous venovenous hemofiltration improves arterial oxygenation in endotoxin-induced lung injury in pigs. Anesthesiology 95:428–436
56. Ronco C et al (2000) Effects of different doses in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet Lond Engl 356:26–30
57. Cole L et al (2001) High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med 27:978–986
58. Joannes-Boyau O et al (2013) High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med 39:1535–1546
59. Zhang P et al (2012) Effect of the intensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury: a singlecenter randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 27(3):967–973
60. Clark E et al (2014) High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 18:R7
61. Borthwick E.M et al (2017) High-volume haemofiltration for sepsis in adults. Cochrane Database Syst. Rev 1(1):CD008075
62. Kellum JA, Song M, Venkataraman R (2004) Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-kappaB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 32:801–805
63. Peng Z-Y, Carter MJ, Kellum JA (2008) Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. Crit Care Med 36:1573–1577
64. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Druner M (2017) Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care Lond Engl 21:74
65. Schadler D et al (2017) The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial. PLoS ONE 12:e0187015
66. Friesecke S et al (2019) International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients : Study protocol and preliminary results. Med Klin Intensivmed Notfallmedizin 114:699–707
67. Friesecke S, Stecher S-S, Gross S, Felix SB, Nierhaus A (2017) Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study. J. Artif. Organs. 20(3):252–259
68. Cruz DN et al (2009) Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 301:2445–2452
69. Payen DM et al (2015) Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 41:975–984
70. Saito N et al (2017) Efficacy of polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion for patients with septic shock caused by Gram-negative bacillus infection. PLoS ONE 12:e0173633
71. Chang T et al (2017) Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis. Crit Care Med 45:e858–e864
72. Dellinger RP et al (2018) Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial. JAMA 320:1455–1463
73. Klein DJ et al (2018) Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 44:2205–2212
74. Hayakawa M et al (2018) Nationwide registry of sepsis patients in Japan focused on disseminated intravascular coagulation 2011–2013. Sci Data 5:180243
75. Osawa I et al (2023) Targeted therapy using polymyxin B hemadsorption in patients with sepsis: a post-hoc analysis of the JSEPTIC-DIC study and the EUPHRATES trial. Crit Care Lond Engl 27:245
76. Fujii T et al (2018) Polymyxin B-immobilized hemoperfusion and mortality in critically ill adult patients with sepsis/septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 44:167–178
77. Formica M et al (2003) Hemodynamic response to coupled plasmafiltration-adsorption in human septic shock. Intensive Care Med 29:703–708
78. Livigni S et al (2014) Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open 4:e003536
79. Berlot G et al (2014) Effects of the volume of processed plasma on the outcome, arterial pressure and blood procalcitonin levels in patients with severe sepsis and septic shock treated with coupled plasma filtration and adsorption. Blood Purif 37:146–151
80. Berlot G et al (2018) Influence of Timing of Initiation and Volume of Processed Plasma on the Outcome of Septic Shock Patients Treated with Coupled Plasma Filtration and Adsorption. Blood Purif 46:274–278
81. Garbero E et al (2021) High dose coupled plasma filtration and adsorption in septic shock patients. Results of the COMPACT-2: a multicentre, adaptive, randomised clinical trial. Intensive Care Med 47(11):1303–1311
82. Shankar-Hari M, Spencer J, Sewell WA, Rowan KM, Singer M (2012) Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis – biological plausibility from a critical care perspective. Crit Care Lond Engl 16:206
83. Ehrenstein MR, Notley CA (2010) The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol 10:778–786
84. Bermejo-Martin JF et al (2014) Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA: a synergistic team influencing survival in sepsis. J Intern Med 276:404–412
85. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2013) Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with final outcome. Crit Care Lond Engl 17:R247
86. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S (2007) Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 35:2677–2685
87. Soares MO et al (2012) An evaluation of the feasibility, cost and value of information of a multicentre randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin for sepsis (severe sepsis and septic shock): incorporating a systematic review, meta-analysis and value of information
analysis. Health Technol Assess Winch Engl 16:1–186
88. Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Iii JBM (2013) Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD001090. pub2
89. Busani S, Damiani E, Cavazzuti I, Donati A, Girardis M (2016) Intravenous immunoglobulin in septic shock: review of the mechanisms of action and meta-analysis of the clinical effectiveness. Minerva Anestesiol 82:559–572
90. Werdan K et al (2007) Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 35:2693–2701
91. Singer M et al (2016) The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810
92. Darenberg J et al (2003) Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 37:333–340
93. Linner A, Darenberg J, Sjolin J, Henriques-Normark B, Norrby-Teglund A (2014) Clinical efficacy of polyspecific intravenous immunoglobulin therapy in patients with streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am
59:851–857
94. Madsen MB et al (2017) Immunoglobulin G for patients with necrotizing soft tissue infection (INSTINCT): a randomised, blinded, placebocontrolled trial. Intensive Care Med 43:1585–1593
95. Kadri SS et al (2017) Impact of Intravenous Immunoglobulin on Survival in Necrotizing Fasciitis With Vasopressor-Dependent Shock: A Propensity Score-Matched Analysis From 130 US Hospitals. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:877–885
96. Welte T et al (2018) Efficacy and safety of trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study). Intensive Care Med 44:438–448
97. Tascini C et al (2018) Potential role of IgM-enriched immunoglobulin as adjuvant treatment for invasive meningococcal disease. Intensive Care Med 44:261–262
98. Rouget C et al (2017) Biological markers of injury-induced immunosuppression. Minerva Anestesiol 83:302–314
99. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2016) Improving outcomes of severe infections by multidrug-resistant pathogens with polyclonal IgMenriched immunoglobulins. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis 22:499–506
100. Busani S et al (2017) The Role of Adjunctive Therapies in Septic Shock by Gram Negative MDR/XDR Infections. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. J. Can. Mal. Infect. Microbiol. Medicale 2017:2808203
101. Hentrich M et al (2006) IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: a randomized, controlled, multiple-center trial. Crit Care Med 34:1319–1325
102. Berlot G et al (2018) Effects of the timing of administration of IgM- and IgA-enriched intravenous polyclonal immunoglobulins on the outcome of septic shock patients. Ann Intensive Care 8:122
103. Nierhaus A et al (2003) Reversal of immunoparalysis by recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 29:646–651
104. Mhaskar R et al (2014) Colony-stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi.org/ 10. 1002/ 14651 858. CD003 039. pub2
105. Eichacker PQ et al (1994) Cardiopulmonary effects of granulocyte colony-stimulating factor in a canine model of bacterial sepsis. J Appl Physiol Bethesda Md 1985(77):2366–2373
106. Carr R, Modi N, Dore C (2003) G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane Database Syst. Rev 2003(3):CD003066
107. Bo L, Wang F, Zhu J, Li J, Deng X (2011) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis. Crit Care Lond Engl 15:R58
108. Meisel C et al (2009) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 180:640–648
109. Paine R et al (2012) A randomized trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor for patients with acute lung injury. Crit Care Med 40:90–97
110. Pinder EM et al (2018) Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis. Thorax 73:918–925
111. Sun J, Zhang X, Ma L, Yang Y, Li X (2023) Clinical study of rhGM-CSF for the treatment of pulmonary exogenous acute respiratory distress syndrome by modulating alveolar macrophage subtypes: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore) 102(19):e33770
112. Prakash V, Arora V, Jindal A, Maiwall R, Sarin SK (2023) Combination of GM CSF and carbapenem is superior to carbapenem monotherapy in difficult-to-treat spontaneous bacterial peritonitis: A randomized controlled trial. Liver Int. 43(6):1298–1306
113. Prucha M, Zazula R, Russwurm S (2017) Immunotherapy of Sepsis: Blind Alley or Call for Personalized Assessment? Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 65:37–49
114. Francois B et al (2018) Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial. JCI Insight 3(5):e98960
115. Unsinger J et al (2012) Interleukin-7 ameliorates immune dysfunction and improves survival in a 2-hit model of fungal sepsis. J Infect Dis 206:606–616
116. Venet F et al (2012) IL-7 restores lymphocyte functions in septic patients. J Immunol Baltim Md 1950(189):5073–5081
117. Shindo Y, Unsinger J, Burnham C-A, Green JM, Hotchkiss RS (2015) Interleukin-7 and anti-programmed cell death 1 antibody have differing effects to reverse sepsis-induced immunosuppression. Shock Augusta Ga 43:334–343
118. Daix T et al (2023) Intravenously administered interleukin-7 to reverse lymphopenia in patients with septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Intensive Care 13:17
119. Hotchkiss R et al (2018) 1504: Immune Checkpoint Inhibitors In Sepsis: A Phase 1B Trial Of Anti-PD-L1 (BMS-936559). Crit Care Med 46:736
120. Patera AC et al (2016) Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1. J Leukoc Biol 100:1239–1254
121. Grimaldi D, Pradier O, Hotchkiss RS, Vincent J-L (2017) Nivolumab plus interferon-γ in the treatment of intractable mucormycosis. Lancet Infect Dis 17:18
122. Valentine G, Thomas TA, Nguyen T, Lai Y-C (2014) Chronic granulomatous disease presenting as hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. Pediatrics 134:e1727–1730
123. Payen D et al (2019) Multicentric experience with interferon gamma therapy in sepsis induced immunosuppression. A case series BMC Infect Dis 19:931
124. Roquilly A et al (2023) Interferon gamma-1b for the prevention of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients: a phase 2, placebocontrolled randomized clinical trial. Intensive Care Med 49:530–544

 
Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com

    [DETAIL_PICTURE] => 
    [~DETAIL_PICTURE] => 
    [DATE_ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
    [~DATE_ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
    [ACTIVE_FROM_X] => 2024-12-18 00:01:00
    [~ACTIVE_FROM_X] => 2024-12-18 00:01:00
    [ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
    [~ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
    [SHOW_COUNTER] => 27
    [~SHOW_COUNTER] => 27
    [ID] => 8484
    [~ID] => 8484
    [IBLOCK_ID] => 2
    [~IBLOCK_ID] => 2
    [IBLOCK_SECTION_ID] => 
    [~IBLOCK_SECTION_ID] => 
    [DETAIL_TEXT_TYPE] => html
    [~DETAIL_TEXT_TYPE] => html
    [PREVIEW_TEXT] => 
    [~PREVIEW_TEXT] => 
    [PREVIEW_TEXT_TYPE] => html
    [~PREVIEW_TEXT_TYPE] => html
    [TIMESTAMP_X] => 18.12.2024 16:59:51
    [~TIMESTAMP_X] => 18.12.2024 16:59:51
    [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
    [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
    [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/dopolnitelnye-immunoterapevticheskie-agenty-u-patsientov-s-sepsisom-i-septicheskim-shokom-mezhdistsi/
    [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/dopolnitelnye-immunoterapevticheskie-agenty-u-patsientov-s-sepsisom-i-septicheskim-shokom-mezhdistsi/
    [LANG_DIR] => /
    [~LANG_DIR] => /
    [CODE] => dopolnitelnye-immunoterapevticheskie-agenty-u-patsientov-s-sepsisom-i-septicheskim-shokom-mezhdistsi
    [~CODE] => dopolnitelnye-immunoterapevticheskie-agenty-u-patsientov-s-sepsisom-i-septicheskim-shokom-mezhdistsi
    [EXTERNAL_ID] => 8484
    [~EXTERNAL_ID] => 8484
    [IBLOCK_TYPE_ID] => articles
    [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles
    [IBLOCK_CODE] => articles
    [~IBLOCK_CODE] => articles
    [IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles
    [~IBLOCK_EXTERNAL_ID] => content-articles
    [LID] => s1
    [~LID] => s1
    [NAV_RESULT] => 
    [NAV_CACHED_DATA] => 
    [DISPLAY_ACTIVE_FROM] => 18 декабря 2024
    [IPROPERTY_VALUES] => Array
        (
        )

    [FIELDS] => Array
        (
            [NAME] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
            [PREVIEW_PICTURE] => Array
                (
                    [ID] => 5863
                    [TIMESTAMP_X] => 18.12.2024 16:59:51
                    [MODULE_ID] => iblock
                    [HEIGHT] => 5000
                    [WIDTH] => 6000
                    [FILE_SIZE] => 9974146
                    [CONTENT_TYPE] => image/jpeg
                    [SUBDIR] => iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas
                    [FILE_NAME] => female-head-dna-strands.jpg
                    [ORIGINAL_NAME] => female-head-dna-strands.jpg
                    [DESCRIPTION] => 
                    [HANDLER_ID] => 
                    [EXTERNAL_ID] => 882b0eba8e38b7fbe136bb4f40f4764d
                    [VERSION_ORIGINAL_ID] => 
                    [META] => 
                    [SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
                    [UNSAFE_SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
                    [SAFE_SRC] => /upload/iblock/bb4/wlyg3vwxbwhuh39j0v14selp8dqsepas/female-head-dna-strands.jpg
                    [ALT] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
                    [TITLE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
                )

            [DETAIL_TEXT] => 





	Girardis et al. Adjunctive immunotherapeutic agents in patients with sepsis and septic shock: a multidisciplinary consensus of 23 
J Anesth Analg Crit Care (2024) 4:28 doi.org/10.1186/s44158-024-00165-3

Аннотация
В последние десятилетия было предложено несколько дополнительных методов лечения для снижения смертности у пациентов с септическим шоком. К сожалению, смертность от сепсиса и септического шока остается высокой, и НИ ОДНО исследование, оценивающее дополнительные методы лечения, не смогло продемонстрировать какую-либо очевидную пользу. В свете отсутствия доказательств и противоречивых результатов предыдущих исследований, в этом междисциплинарном консенсусе авторы рассмотрели рациональные, недавние исследования и потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
Группа многопрофильных экспертов определила клинические фенотипы, методы лечения и результаты, представляющие больший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса и септического шока. После обширного систематического обзора литературы была определена целесообразность каждого метода лечения для каждого клинического фенотипа с использованием модифицированного метода целесообразности RAND/UCLA.
Консенсус определил два различных клинических фенотипа: пациенты с глубоким шоком и пациенты с иммунным параличом. Шесть различных дополнительных методов лечения были признаны наиболее часто используемыми и перспективными: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная гемокоррекция, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарн/моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия (т. е. интерферон-гамма, IL7 и AntiPD1). Было достигнуто согласие в 70% случаев из 25 клинических вопросов.
Несмотря на отсутствие клинических данных, дополнительные методы лечения часто применяются при лечении сепсиса. Чтобы устранить этот пробел в знаниях, группа национальных экспертов предоставила структурированный консенсус относительно надлежащего использования этих методов лечения в клинической практике.
Ключевые слова Сепсис, Септический шок, адъювантная терапия, Кортикостероиды, Иммуноглобулины, Экстракорпоральная гемокоррекция, Иммунотерапия контрольных точек, Специфическая иммунотерапия
Введение
В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости сепсисом  и септическим шоком и стабильно высокие  показатели  смертности, превышающие 20% для сепсиса и 50% для септического шока, несмотря на общие улучшения в применении специфических протоколов лечения [1–3]. Для дальнейшего снижения смертности, связанной с сепсисом, было предложено несколько дополнительных методов лечения, особенно для более сложных пациентов. К сожалению, из-за отрицательных результатов нескольких рандомизированных исследований использование этих дополнительных методов лечения не рекомендуется в более поздних руководствах, основанных на фактических данных [4]. Исследование патобиологических механизмов выявило значительное разнообразие воспалительных реакций при сепсисе. 
 В дополнение к наиболее распространенной клинической картине, которая характеризуется внезапной, нерегулируемой, провоспалительной реакцией с лихорадкой, вазодилатацией и гипердинамическим кровообращением, отчетливый ответ может проявляться на более ранних или поздних стадиях как слабая провоспалительная фаза. Распространенность иммуносупрессивных механизмов соответствует различным клиническим фенотипам, характеризующимся сохранением дисфункции органов и прогрессированием сепсиса, а также возникновением вторичных оппортунистических инфекций. Эта обширная гетерогенность воспалительных реакций у пациентов с сепсисом может, отчасти, объяснять неутешительные результаты крупных рандомизированных контролируемых исследований дополнительных методов лечения. В будущем оценка иммунных реакций с использованием специфических биомаркеров может позволить разработать более точные клинические исследования, которые могли бы включать более однородную популяцию пациентов с сепсисом, что позволит оценить потенциальные клинические преимущества целевых дополнительных методов лечения.
В последние годы в научном сообществе возник призыв к персонализации терапии у пациентов с сепсисом на основе идентифицируемых фенотипов или иммунотипов, несмотря на отсутствие доказательств [5]. Для решения этой проблемы был создан междисциплинарный консенсус экспертов для оценки имеющейся литературы и обмена идеями и опытом относительно потенциальной роли наиболее часто используемых и перспективных дополнительных методов лечения при определенных фенотипах пациентов. Консенсус определил два различных клинических сценария: пациенты с шоком при внебольничных инфекциях и пациенты с внутрибольничными инфекциями и иммунным параличом. В этом исследовании представлены результаты структурированной процедуры консенсуса от междисциплинарной рабочей группы экспертов из одной страны с высоким уровнем дохода.
Методы
Два председателя, MG и PV, предложили сформировать многопрофильную группу из 20 экспертов в области интенсивной терапии и инфекционных заболеваний. Все эти эксперты имели не менее 10 лет клинического и научного опыта в лечении пациентов с сепсисом и активно участвуют в национальных и международных научных обществах, что сделало их одними из самых уважаемых экспертов в области сепсиса и инфекций в Италии. На первой структурированной встрече после предварительного обсуждения члены группы определили популяции, методы лечения и результаты, представляющие наибольший интерес в области дополнительных методов лечения сепсиса, и согласовали методы достижения консенсуса.
Были идентифицированы две различные популяции: (i) пациенты, поступившие в отделение интенсивной терапии (ОРИТ) с сепсисом или септическим шоком с выраженной нерегулируемой гипервоспалительной реакцией в результате внебольничных инфекций (обычно вызванных не- MDR-микроорганизмами), таких как инвазивные пневмококковые и менингококковые инфекции, некротизирующие инфекции кожи и мягких тканей (NSTI) и синдром токсического шока стрептококкового происхождения; и ii) пациенты, поступившие в ОРИТ с сепсисом или септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, такие как поздняя вентилятор-ассоциированная пневмония, перитонит Candida spp. или бактериемия, вызванная оппортунистическими агентами. Группа выбрала шесть дополнительных методов лечения: (i) кортикостероиды, (ii) экстракорпоральная очистка крови, (iii) иммуноглобулины, (iv) гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор и (v) специфическая иммунотерапия, такая как интерферон-гамма, IL7 и анти-PD1.
Смертность в ОРИТ, госпитальная и общая; продолжительность шока; искусственная вентиляция легких; пребывание в ОРИТ и стационаре; и частота реинфекции были выбраны в качестве адекватных результатов. В связи с наличием противоречивых и низкокачественных доказательств члены комиссии решили использовать модифицированный полуколичественный метод оценки целесообразности RAND/UCLA [6]. Этот полуколичественный подход позволяет каждому члену комиссии выражать мнение, не подверженное влиянию других экспертов, и компенсирует отсутствие доказательств относительно опыта и личного мнения членов комиссии. После первой встречи один из авторов (IC) провел систематический обзор литературы с использованием трех электронных баз данных: PubMed, EMBASE и Cochrane Library. Все литературные материалы были легко доступны в любое время для всех членов комиссии.
Для каждой группы пациентов и по каждому виду терапии два человека из группы экспертов изучали соответствующую литературу, создавали стандартизированное резюме данных (см. Supplementary material) и затем формулировали официальные вопросы, которые подлежали окончательному голосованию. Этот материал был представлен другим членам группы во время второй структурированной встречи, состоявшейся 3 месяца спустя. Во время этой встречи данные литературы рассматривались и обсуждались всей группой, и если возникали какие-либо противоречия, список утверждений  пересматривался, чтобы избежать неопределенностей в процедурах оценки.
Для окончательного анонимного голосования мы использовали метод RAND/UCLA на онлайн-платформе. Уместность каждого лечения в каждом сценарии оценивалась всеми членами комиссии по шкале от 1 до 9, где 1 = всегда неуместно и 9 = всегда уместно. Показания к лечению классифицировались на основе медианы как «уместные» (медиана 7–9), «неуместные» (медиана 1–3) или «неопределенные» (медиана 4–6). «Несогласие» для каждого показания к лечению в каждом сценарии рассчитывалось с использованием метода IPRAS, разработанного BIOMED Consorted Action on Appropriateness [6].
После первого раунда групповые результаты были сообщены индивидуально каждому члену комиссии, который во втором раунде оценки мог либо подтвердить, либо изменить свой предыдущий выбор. Дальнейшие раунды оценки не проводились. Если во втором раунде было подтверждено несогласие, то независимо от достигнутого показателя будет указано «Неопределенно». Важно признать, что все председатели и члены комиссии по консенсусному процессу представляют одну страну с высоким уровнем дохода, что значительно ограничивает возможность обобщения результатов на другие условия и страны, особенно с разным уровнем дохода.
Сценарий 1. Пациент с сепсисом и септическим шоком из-за внебольничных инфекций с выраженной и нерегулируемой гипервоспалительной реакцией
Описание сценария
На ранних фазах сепсиса часто преобладает провоспалительный ответ, и его филогенетической целью является уничтожение патогенов. Эта фаза характеризуется массивной продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИФН-γ, которые стимулируют эффекторные функции нейтрофилов, макрофагов и клеток Th1 за счет усиления клеточного иммунитета [7]. Нарушение регуляции этих механизмов, связанное с неадекватным противовоспалительным ответом, может привести к полиорганной дисфункции, тяжелому шоку и смерти [8, 9]. Во время этой фазы функциональное нарушение эндотелия играет ключевую роль в возникновении внезапного и длительного состояния вазоплегии, повышенной проницаемости сосудов и активации внешнего пути коагуляции, что приводит к гиперкоагуляционному состоянию и диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии [9–11].
Более того, несколько цитокинов оказывают прямое токсическое воздействие на кардиомиоциты, вызывая миокардиальную депрессию [12]. Архетипами нерегулируемой гипервоспалительной реакции обычно являются клинические состояния, связанные с внебольничными инфекциями, такими как инвазивные пневмококковые или менингококковые заболевания, некротизирующие инфекции мягких тканей и синдром токсического шока стрептококкового происхождения. Гипервоспалительный сценарий относится к ранее здоровому пациенту, у которого развивается внебольничная инфекция, вызывающая аберрантный иммунный ответ с внезапным возникновением органной недостаточности и вазоплегии, устойчивой к высоким дозам вазопрессоров, связанных с лабораторными доказательствами гипервоспаления (например, высокие уровни прокальцитонина, С-реактивного белка, ферритина) и коагулопатии (например, низкое количество тромбоцитов, высокий уровень d-димера) (Fig . 1).

Дополнительные методы лечения (Table 1)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов  в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–8);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9.
(2) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать низкодозовые стероиды (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) непрерывное  в отличие от повторного болюсного введения?
Консенсусный рейтинг: неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 5–6);
Несогласие: НЕТ 5,2% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 4–6 и 5,2% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с рефрактерным септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией отменять (при первоначальном назначении) низкодозовую стероидную терапию (например, гидрокортизон 200–300 мг/день), когда пациенты больше не нуждаются в вазопрессорах?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 89,5% проголосовали в регионе 7–9
(4) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией раннее применение (в течение 24 ч) стероидов (например, метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг/день)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 73,7% проголосовали в регионе 7–9
(5) Насколько целесообразно у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией с диагнозом гриппа раннее (в течение 24 ч) применение стероидов (т. е. метилпреднизолона 40 мг/день или гидрокортизона 200 мг)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 1-3);
Несогласие: НЕТ 89,5% проголосовали в регионе 1–3, 10,5% проголосовали в регионе 4–6
(6) Насколько целесообразна для пациентов с подозрением на бактериальный менингит очень ранняя терапия дексаметазоном (0,6 мг/кг/день или эквивалента в течение 5–7 дней)?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 8–9);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 7–9
Экстракорпоральная очистка крови
(1) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование высокообъемной гемофильтрации (HVHF)?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 1–4);
Несогласие: НЕТ 68,4% проголосовали в районе 1–3, 31,6% проголосовали в районе 4–6
(2) Насколько целесообразно для пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование экстракорпоральной цитокиновой сорбции?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 3 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 52,6% проголосовали в регионе 1–3, 31,6% проголосовали в регионе 4–6, 15,8% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно применение сорбции эндотоксина у пациентов с септическим шоком с тяжелой гипервоспалительной реакцией и высокой активностью эндотоксина (предполагаемой или измеренной)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; медианный балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
4) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование сочетанной плазмофильтрации и адсорбции (CPFA)?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; средний балл 1 (межквартильный размах 1–2);
Несогласие: НЕТ Все члены комиссии проголосовали в районе 1–3
(5) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование метода экстракорпоральной очистки крови только при раннем применении (в течение 6–12 ч)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенно; средний балл 5 (межквартильный размах 3–6);
Несогласие: ДА 26,3% проголосовали в районе 1–3, 52,6% проголосовали в районе 4–6, 21,1% проголосовали в районе 7–9
(6) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком, находящихся на методе экстракорпоральной детоксикации, увеличение дозы антибиотика?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; медианный балл 8 (IQR7–8);
Несогласие: НЕТ 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 84,2% проголосовали в регионе 7–9
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна ранняя (в течение 6–12 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 15,7% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна очень ранняя (в течение 6 ч) терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST, PVL некротизирующая пневмония)?
Консенсусный рейтинг: Уместно; Медианный балл 8 (межквартильный размах 7–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг: целесообразно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 15,8% проголосовали в регионе 4–6, 78,9% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как GM-CSF?
Консенсусный рейтинг: нецелесообразно; средний балл 3 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
(2) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией использование иммунотерапевтических агентов, таких как IL7 или антиPD1-PDL1 или IFN-g?
Консенсусный рейтинг: Нецелесообразно; медианный балл 2 (межквартильный размах 2–4);
Несогласие: НЕТ 73,7% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6
Сценарий 2. Пациенты с сепсисом или септическим шоком при внутрибольничных инфекциях и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом
Описание сценария
При сепсисе противовоспалительный ответ, опосредованный молекулами, такими как IL-10, IL-4 и TGF-β, завершается для сохранения тканей и смягчения повреждения органов, вызванного первоначальным провоспалительным ответом. Однако нерегулируемая и/или постоянная активация противовоспалительных медиаторов/путей может вызвать тяжелую недостаточность иммунной системы, определяемую как иммунный паралич, характеризующийся нарушением фагоцитоза, изменением профиля цитокинов, неадекватностью механизмов антигенпрезентации и апоптозом В- и Т-лимфоцитов [13, 14].
Пациенты с иммунным параличом не способны обеспечить адекватную воспалительную реакцию и склонны к вирусной реактивации и вторичным или прорывным инфекциям, в основном вызванным оппортунистическими агентами с ограниченными ресурсами лечения, такими как Acinetobacter spp. и Candida spp [15, 16]. В отличие от гипервоспалительного фенотипа, смертность у этих пациентов зависит от рецидивирующих и персистирующих инфекций и обычно наступает позже, в течение второй-третьей недели после постановки диагноза [17–19]. Сепсис или септический шок у пациентов с иммунопараличом могут сопровождаться нормо-гипотермией. Пожилое население, пациенты с нозокомиальными инфекциями, хроническими тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, диабетом) и предшествующей иммунной депрессией часто демонстрируют ослабленный воспалительный ответ и преобладающую противовоспалительную картину [19].
Примером такого сценария является пациент пожилого возраста с несостоятельностью анастомозов после абдоминальной операции и применения антибиотиков широкого спектра действия, у которого развился инвазивный кандидоз. У этого пациента часто наблюдается постоянная потребность в низких дозах вазопрессоров и неразрешающиеся дисфункции органов, связанные с лабораторными признаками иммунного паралича (например, лимфопения, низкие уровни Ig, низкая экспрессия HLA-DR на моноцитах) (Fig. 2).

В последние годы было предложено множество биомаркеров для идентификации пациентов с иммунным параличом; однако большинство из них еще не возможно использовать у постели больного. Тем не менее, в настоящее время доступны некоторые легко измеряемые биомаркеры, которые могут дать ориентировочное, но надежное указание на эффективность иммунного ответа. Например, экспрессия HLA-DR в моноцитах, количество лимфоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и концентрация иммуноглобулина в плазме тесно связаны с риском развития новых инфекций и смертности в различных популяциях пациентов в критическом состоянии. Аналогичным образом, реактивация Herpes viridae, а также заражение оппортунистическим патогеном также считаются надежными и используются для идентификации иммуносупрессивного паттерна [16, 20, 21].
Дополнительные методы лечения ( Table 2)

Стероиды
(1) Насколько целесообразно раннее (в течение 4–6 ч) применение стероидов в низких дозах (например, гидрокортизон 200–300 мг/день) у пациентов с рефрактерным септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 3–7);
Несогласие: ДА 26,4% проголосовали в регионе 1–3, 36,8% проголосовали в регионе 4–6, 36,8% проголосовали в регионе 7–9
Экстракорпоральная гемокоррекция
(1) Насколько целесообразно применение экстракорпоральной гемокоррекции  у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Иммуноглобулины
(1) Насколько целесообразна дополнительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 6 (межквартильный размах 5–7);
Несогласие: ДА 10,5% проголосовали в регионе 1–3, 47,4% проголосовали в регионе 4–6, 42,1% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразна заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация иммуноглобулинов в плазме ниже нормы?
Консенсусный рейтинг: Уместно; средний балл 7 (межквартильный размах 6–8);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 26,3% проголосовали в регионе 4–6, 68,4% проголосовали в регионе 7–9
(3) Насколько целесообразно у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич и при решении использовать внутривенные иммуноглобулины использование препарата, включающего также компонент IgM?
Консенсусный рейтинг:  Уместно; средний балл 8 (межквартильный размах 7–9);
Несогласие: НЕТ 5,3% проголосовали в регионе 1–3, 5,3% проголосовали в регионе 4–6, 89,4% проголосовали в регионе 7–9
Другие иммунотерапевтические агенты
(1) Насколько целесообразно применение поддерживающей терапии с GM-CSF у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом, а также лимфопенией (< 600 клеток/мкл) или низкой экспрессией моноцитов HLA-DR?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 5 (межквартильный размах 4–7);
Несогласие: ДА 21,1% проголосовали в регионе 1–3, 52,6% проголосовали в регионе 4–6, 26,3% проголосовали в регионе 7–9
(2) Насколько целесообразно применение других иммунотерапевтических агентов (например, IL7, IFN-гамма, анти-PD1-PDL1) у пациентов с септическим шоком и предполагаемой иммунной дисфункцией/иммунным параличом)?
Консенсусный рейтинг: Неопределенный; средний балл 4 (межквартильный размах 3–5);
Несогласие: ДА 42,1% проголосовали в регионе 1–3, 57,9% проголосовали в регионе 4–6
Обоснование терапии 
Стероиды
Септический шок: кортикостероиды использовались в качестве дополнительной терапии септического шока в течение как минимум 40 лет из-за их мощной противовоспалительной активности и с учетом их измененной продукции во время сепсиса [22]. Стероиды оказывают свою противовоспалительную активность, ингибируя экстравазацию лейкоцитов, функцию макрофагов и антигенпрезентирующих клеток, а также продукцию TNF-альфа, интерлейкина-1 и оксида азота. Частота дисфункции надпочечников во время септического шока оценивается в 50%, в основном из-за сложных нарушений, которые включают функциональные изменения в эндокринных органах [23].
В 1970-х и начале 1980-х годов высокие дозы стероидов (30 мг/кг метилпреднизолона или 3–6 мг/кг дексаметазона) использовались у пациентов с сепсисом. После этого этот подход был отклонен из-за рандомизированных клинических испытаний, показавших повышенный риск вторичных инфекций, желудочно-кишечных кровотечений и отсутствие улучшения общей выживаемости [24, 25]. Совсем недавно несколько исследований продемонстрировали, что низкие дозы гидрокортизона (200–300 мг/день) улучшают гемодинамику и функцию органов при раннем отлучении от вазоактивных препаратов с незначительными побочными эффектами [26–32]. Несмотря на сильное патофизиологическое обоснование, доказательства их пользы с точки зрения снижения смертности остаются спорными (краткое изложение доказательств в Supplementary material).
 В последнем издании Surviving Sepsis Campaign Guidelines [4] предлагается введение гидрокортизона в дозе 200 мг в день пациентам с септическим шоком, если адекватная инфузионная терапия и вазопрессорная терапия (норэпинефрин или адреналин ≥ 0,25 мкг/кг/мин) не способны восстановить гемодинамическую стабильность через 4 ч (слабая рекомендация со средним качеством доказательств). Более того, несколько практических вопросов остаются без ответа, такие как популяция пациентов, которая может достичь наилучшего эффекта, соответствующая доза и способ введения (т. е. непрерывная инфузия или  болюсы), оптимальная продолжительность терапии и необходимость титрования дозы [4]. Ни одно исследование специально не оценивало эффекты низких доз стероидов у пациентов с септическим шоком и иммунным параличом.
Внебольничная пневмония: Внебольничная пневмония (ВП) остается одной из основных причин смерти от инфекций в развитых странах, хотя уровень выживаемости улучшился за последние десятилетия [33]. Избыточная продукция легочных цитокинов, вызванная легочной инфекцией, может вызвать тяжелую воспалительную реакцию хозяина, вызывая легочную дисфункцию и более высокий риск госпитализации в ОРИТ и смертности [34].
Кортикостероиды, обладающие мощным противовоспалительным действием, могут быть эффективными, особенно у пациентов с тяжелой формой ВП (sCAP). К сожалению, существует лишь несколько рандомизированных контролируемых исследований по использованию кортикостероидов при sCAP, результаты которых противоречивы. Недавние исследования показали, что внутривенное введение стероидов (гидрокортизон 200 мг, затем 10 мг/ч в течение 7 дней или метилпреднизолон 0,5 мг/кг болюсно 2 раза в день в течение 5–7 дней) может снизить неэффективность лечения, продолжительность искусственной вентиляции легких, пребывание в ОРИТ, смертность и осложнения, такие как ОРДС и шок [35–39].
Совсем недавно в США было проведено многоцентровое РКИ, оценивающее использование низких доз метилпреднизолона при тяжелой внебольничной пневмонии у 586 пациентов ОРИТ, и не удалось продемонстрировать снижение 60-дневной смертности даже после анализа чувствительности [40]. Напротив, Dequin  и его коллеги опубликовали в марте 2023 года исследование CAPE COD [41], многоцентровое двойное слепое РКИ, в котором рандомизированы 795 пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией для получения внутривенного гидрокортизона (200 мг в день путем непрерывной инфузии в течение 4 или 7 дней, что определяется клиническим улучшением) или плацебо. Пациенты с септическим шоком или гриппом были исключены из этого исследования. Исследование показало, что гидрокортизон снизил 28-дневную смертность без более высокой частоты побочных эффектов. В апреле 2023 года рекомендации ERS/ESICM/ESCMID/ALAT по лечению тяжелой внебольничной пневмонии включили применение кортикостероидов при наличии шока (условная рекомендация, низкое качество доказательств).
Авторы также предполагают, что при рассмотрении кортикостероидной терапии разумным вариантом является метилпреднизолон (0,5 мг/кг каждые 12 ч в течение 5 дней) [42]. Недавно парный метаанализ «доза-реакция», включающий 18 исследований и 4661 пациента [43], показал, что, несмотря на высокую гетерогенность включенных исследований, лечение кортикостероидами было связано с вероятным снижением смертности только у пациентов с более тяжелой формой ВП. Примечательно, что исследование показало нелинейную зависимость «доза-реакция» от смертности. В определенной подгруппе вирусной ВП, вызванной гриппом, два недавних метаанализа продемонстрировали, что использование кортикостероидов увеличивало смертность, продолжительность пребывания в ОРИТ и частоту вторичной инфекции у пациентов с гриппозной пневмонией, не влияя на продолжительность искусственной вентиляции легких [44, 45].
Бактериальный менингит. Несмотря на адекватную антибактериальную терапию и достижения в поддерживающей терапии, бактериальный менингит по-прежнему связан с высокими показателями смертности и заболеваемости [46]. В частности, риск смертности и неврологических осложнений у выживших высок, особенно у пациентов с пневмококковым и Listeria monocytogenes менингитом [47, 48]. В последний год стало ясно, что бактериальный лизис из-за лечения антибиотиками и последующая воспалительная реакция играют ключевую роль в развитии дисфункции органов [47]. Поэтому раннее назначение стероидов может быть полезным в качестве ранней адъювантной терапии [49].
Недавний обзор Cochrane показал, что раннее введение кортикостероидов (обычно дексаметазон 0,6 мг/кг) до или вместе с первой дозой антибиотиков эффективно для снижения потери слуха и неврологических последствий, но не общей смертности у взрослых и детей с бактериальным менингитом, по крайней мере в странах с высоким уровнем дохода [50]. Продолжительность и долгосрочные эффекты терапии кортикостероидами являются важными вопросами, которые остаются нерешенными. Подводя итог, участники дискуссии согласились, что в определенных случаях рефрактерного септического шока и тяжелой гипервоспалительной реакции использование низких доз стероидов может быть оправдано, хотя оптимальная стратегия введения остается неясной. Участники дискуссии сошлись во мнении, что в данном случае целесообразно приостановить терапию низкими дозами стероидов и вазопрессоров
При тяжелой внебольничной пневмонии можно рассмотреть раннее применение стероидов, таких как метилпреднизолон 40 мг/день или гидрокортизон 200 мг/день, за исключением случаев, когда диагностирован грипп. В случае бактериального менингита может быть целесообразным очень раннее назначение стероидов, либо одновременно, либо до антибиотиков, с дексаметазоном 0,6 мг/кг/день или эквивалентом в течение 5–7 дней.
Экстракорпоральная гемокоррекция
В последние годы обоснование использования экстракорпоральных методов очистки крови при сепсисе эволюционировало от концепции широкого очищения от токсичных гуморальных веществ к более избирательному удалению специфических мишеней, участвующих в иммуновоспалительном ответе. Первоначально считалось, что снижение уровня провоспалительных медиаторов в плазме в первой фазе сепсиса может быть полезным [51]. Впоследствии была выдвинута теория, что очистка крови может играть роль в иммуномодуляции, восстанавливая баланс между про- и противовоспалительным ответом [52]. 
Кроме того, было высказано предположение, что потенциальные преимущества методов очистки крови могут зависеть от вымывания цитокинов из тканей, вызванного градиентом концентрации между плазмой и тканью [53]. Несмотря на патофизиологическое обоснование и многообещающие результаты, полученные на животных моделях и первоначальных клинических опытах, доказательства, подтверждающие обоснование экстракорпоральных методов при сепсисе, являются спорными, и по этой причине в Surviving Sepsis CampaignGuidelines [4] предлагается не использовать сорбцию полимиксина В и не рассматриваются никакие другие методы.
Термин «очистка крови» охватывает различные методы, включая гемофильтрацию большого объема, адсорбционную гемофильтрацию, мембранную гемофильтрацию с высоким пороговым значением, плазмаферез и гибридные системы, такие как сопряженная плазматическая фильтрация-адсорбция. Среди них группа решила сосредоточиться на наиболее используемых методах: гемофильтрация большого объема, экстракорпоральная сорбция цитокинов, сорбция эндотоксинов и сопряженная плазменная гемофильтрация и абсорбция.
Высокообъемная гемофильтрация:
Высокообъемная гемофильтрация (HVHF) определяется как непрерывная заместительная почечная терапия с объемами от 50 до 70 мл/кг/ч или прерывистое лечение с объемами 100–120 мл/кг/ч в течение 4–8 ч [54, 55]. Во время сепсиса HVHF должна была улучшить клиренс воспалительных медиаторов, и предварительные клинические исследования показали, что увеличение доз гемофильтрации было связано с лучшими результатами для пациентов [56, 57]. К сожалению, многоцентровое исследование IVOIRE не показало никакой разницы в 28-дневной смертности и гемодинамических переменных у 140 пациентов с септическим шоком, рандомизированных для получения HVHF или стандартной гемофильтрации [58]. Аналогичным образом, одноцентровое РКИ [59] на 280 пациентах с сепсисом и острым повреждением почек, перенесших гемофильтрацию большого объема (50 мл/кг/ч, HVHF) или гемофильтрацию сверхбольшого объема (85 мл/кг/ч, EHVHF), не показало разницы в смертности, а также в почечных и других вторичных результатах между двумя методами лечения. Метаанализы [60, 61] также пришли к выводу, что HVHF по сравнению со стандартной заместительной почечной терапией не дает никаких преимуществ с точки зрения выживаемости, профилактики или восстановления почечной функции, дней без вазопрессоров и частоты нежелательных явлений.
Экстракорпоральная сорбция цитокинов:
У пациентов с сепсисом экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция направлена ​​на удаление как про-, так и противовоспалительных цитокинов из крови. Исследования на животных показали, что она может снизить уровни циркулирующих медиаторов, таких как TNF, ИЛ-6 и миоглобин, что может уменьшить  повреждение органов у пациентов с гипервоспалительной реакцией и высокими уровнями циркулирующих цитокинов [62–64]. Кроме того, была выдвинута гипотеза, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция может оказать наибольшую пользу, если она начата очень рано после возникновения сепсиса [64] К сожалению, было опубликовано несколько низкокачественных исследований, посвященных использованию этой методики у пациентов с сепсисом. Многоцентровое РКИ, включающее 97 пациентов с острым повреждением легких и септическим шоком, показало, что экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция способна снизить уровень сывороточного ИЛ-6, но без какого-либо влияния на соотношение PaO2/FiO2, дисфункцию органов и смертность [65]. Аналогичные результаты были получены в международном регистре по использованию экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбции у пациентов ОРИТ, включая 198 пациентов с сепсисом [66], и в проспективном моноцентровом исследовании в Германии на 20 пациентах с рефрактерным септическим шоком, получавших гемоперфузию с экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбцией очень рано после возникновения шока [67].
Гемадсорбция эндотоксина:
Благодаря своей способности связывать эндотоксины, Полимиксин В изначально использовался в качестве парентерального препарата для противодействия негативным эффектам эндотоксемии, вызванной грамотрицательными инфекциями. К сожалению, парентеральное применение было быстро прекращено из-за значительной неврологической и почечной токсичности. После этого была предложена концепция использования картриджа с иммобилизованным Полимиксином В (ПМХ-В) для экстракорпоральной гемоперфузии. В 2009 году итальянское многоцентровое исследование EUPHAS продемонстрировало на 64 пациентах с абдоминальными инфекциями, перенесших экстренную операцию, что раннее использование гемоперфузии ПМХ-В было связано с сокращением использования вазопрессорных препаратов, улучшением оценки по шкале SOFA и 28-дневной смертностью [68]. Напротив, в 2015 году французское многоцентровое исследование ABDOMIX не выявило никакой разницы в смертности и дисфункции органов у 243 пациентов с септическим шоком и перитонитом, рандомизированных на эндотоксиновую гемадсорбцию или плацебо [69]. Аналогичным образом, крупное ретроспективное наблюдательное исследование, включающее 413 пациентов с септическим шоком и грамотрицательной бактериальной инфекцией, не продемонстрировало никакой разницы в 28-дневной смертности при раннем использовании эндотоксиновой гемадсорбции [70]. Это исследование было включено в систематический обзор и метаанализ 17 исследований, в которых была описана корреляция между тяжестью состояния пациента и эффектами эндотоксиновой гемадсорбции, со значительным снижением смертности в группах среднего и высокого риска, но не в группе низкого риска [71].
Недавно опубликованное многоцентровое исследование EUPHRATES рандомизировало 450 пациентов с рефрактерным септическим шоком и высоким уровнем эндотоксина в крови для получения стандартного лечения плюс два сеанса гемадсорбции эндотоксина (90–120 мин) или ложного в течение 24 ч после включения в исследование. Гемадсорбция эндотоксина не была связана со значительной разницей в смертности через 28 дней во всей выборке пациентов или в подгруппе пациентов с показателем полиорганной недостаточности > 9 [72]. Апостериорный анализ этого исследования показал, что гемадсорбция эндотоксина, по-видимому, эффективна для снижения смертности и количества дней без искусственной вентиляции легких в определенной популяции пациентов с уровнем активности эндотоксина в плазме от 0,6 до 0,89 [73]. Дальнейший анализ, включая данные большого наблюдательного исследования [74] и исследования EUPHRATES, показал, что аномальная коагуляция и гиперлактатемия у  пациентов с  сепсисом и высокой активностью эндотоксина могут быть полезны для выявления тех, кто может получить наибольшую пользу от PMX-HA [75]. Наконец, недавний метаанализ, включающий 6 РКИ и 857 пациентов, указал с низкой степенью уверенности, что гемадсорбция эндотоксина не привела к какому-либо значительному улучшению показателей смертности и дисфункции органов у пациентов с сепсисом и септическим шоком [76].
Сочетанная плазмофильтрация и адсорбция  (CPFA):
CPFA — это гибридная техника, которая сочетает фильтрацию с отделением плазмы от крови и абсорбцию с потоком плазмы через картридж со смолой, предназначенный для неспецифической адсорбции про- и противовоспалительных медиаторов и эндотоксинов. Совокупность доказательств относительно использования CPFA у пациентов с сепсисом остается неоднородной. Первое клиническое исследование [77] оценило 20 пациентов с септическим шоком, леченных с помощью CPFA, и показало улучшение среднего артериального давления, сердечного индекса и соотношения PaO2/FiO2. Проспективное многоцентровое исследование COMPACT рандомизировало 192 пациента с септическим шоком в группы стандартной терапии плюс CPFA или плацебо и продемонстрировало, что CPFA не улучшила ни смертность, ни другие клинические результаты [78]. Другие ретроспективные анализы продемонстрировали положительное влияние CPFA на гемодинамические переменные с различной эффективностью, зависящей от дозы и времени [79, 80]. Испытание COMPACT-2, целью которого было оценить, могут ли высокие дозы CPFA уменьшить смертность у пациентов с септическим шоком, было преждевременно остановлено после включения 103 пациентов (из 350) Советом по мониторингу безопасности данных из-за избыточной смертности у пациентов, получавших CPFA [81].
Подводя итог, можно сказать, что использование HVHF или CPFA у лиц с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией считается нецелесообразным. Кроме того, эффективность гемадсорбции эндотоксина и экстракорпоральной цитокиновой гемадсорбционной гемоперфузии остается неясной у пациентов с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией.
Важно напомнить, что несколько экстракорпоральных методов, таких как, например, HVHF, CPFA и экстракорпоральная цитокиновая гемадсорбция, могут способствовать удалению антибиотиков, что приводит к непредсказуемому снижению уровней антимикробных препаратов в плазме. Чтобы предотвратить недостаточную дозу антибиотиков, особенно у пациентов с инфекциями, вызванными трудно поддающимися лечению микроорганизмами, группа рекомендует увеличить дозировку антибиотиков и, по возможности, оценивать концентрацию антибиотиков в плазме во время или после лечения.
Иммуноглобулины
Эндогенные иммуноглобулины (Ig) представляют собой важный компонент иммунного ответа со сложными и не до конца понятными механизмами, которые взаимодействуют как с врожденным, так и с адаптивным иммунитетом. Ig опосредуют и участвуют в активации провоспалительных реакций и одновременно оказывают противовоспалительную активность посредством нейтрализации цитокинов, повышения регуляции рецепторов с ингибирующей активностью, ингибирования каскада комплемента и модуляции активности дендритных клеток [82, 83]. У пациентов с сепсисом низкие уровни циркулирующих иммуноглобулинов являются обычным явлением и связаны с худшими исходами. В частности, было показано, что концентрация IgM в плазме в первую неделю после возникновения септического шока была значительно выше у выживших, чем у умерших [84, 85]. Эти наблюдения привели к использованию внутривенного поликлонального препарата Ig (IVIg) в качестве дополнительной терапии у взрослых и детей с сепсисом и септическим шоком за последние 25 лет. К сожалению, имеющиеся на данный момент данные не являются окончательными, и отсутствуют четкие доказательства пользы при сепсисе. Несколько метаанализов [86–89], опубликованных за последние 10 лет с включением приблизительно 20 рандомизированных контролируемых исследований на более чем 2000 пациентов, показали, что использование препаратов Ig у пациентов с сепсисом, по-видимому, обеспечивает значительное снижение краткосрочной смертности; однако низкое качество исследований и значительная степень гетерогенности препятствуют любому надежному выводу об эффективности.
По вышеуказанным причинам и, в основном, учитывая результаты большого исследования SBITS [90], последнее издание Руководства SSC ​​рекомендовало не использовать препараты Ig со слабой рекомендацией и низким уровнем доказательств [91]. Исследование SBITS [90] исследовало эффективность 2-дневного лечения поликлональными иммуноглобулинами IgG у 647 пациентов с сепсисом и не обнаружило никакой разницы между леченными и нелечеными пациентами в 28-дневной выживаемости и продолжительности искусственной вентиляции легких, с небольшим улучшением выживаемости в ОРИТ.
Примечательно, что в это исследование были включены пациенты в начале 1990-х годов (более чем за десятилетие до публикации), когда определения и знания о лечении сепсиса значительно отличались от сегодняшних, и, таким образом, критерии включения и предлагаемые методы лечения весьма сомнительны. Текущие испытания лучше прояснят потенциальную эффективность и то, какие пациенты могут получить наибольшую пользу, соответствующую дозу и время для дополнительной терапии с помощью IVIg при сепсисе. Между тем, как и для других дополнительных методов лечения, патофизиологические соображения в сочетании с клиническим опытом и данными литературы могут направлять рассмотрение этой терапии в конкретных клинических сценариях.
Гипервоспалительная реакция:
В первом сценарии, рассмотренном в нашем консенсусном процессе (т. е. пациенты с резкими и нерегулируемыми гипервоспалительными реакциями), обоснование терапии IVIg основано на хорошо известном эффекте Ig как мощных поглотителей патогенов, токсинов и цитокинов. Многоцентровое РКИ, проведенное в Швеции, Норвегии, Финляндии и Нидерландах, оценило эффективность и безопасность введения высоких доз поликлонального IgG (стандартный препарат) в качестве дополнительного лечения синдрома стрептококкового токсического шока (СТШ), который является прекрасным примером пациента с гипервоспалительной реакцией [92]. Хотя исследование было преждевременно прервано после включения только 21 пациента, 28-дневная смертность и время купирования шока были ниже у пациентов, получавших лечение IVIg. Последующее исследование реестра 67 пациентов с диагнозом STSS [93] показало, что у пациентов в возрасте < 80 лет наблюдалась значительно более высокая выживаемость при лечении IVIg. К сожалению, другие исследования не смогли подтвердить преимущества терапии IVIg у пациентов с тяжелой STI. Исследование INSTINCT не выявило никакой разницы в 28-дневной смертности у 100 пациентов с некротизирующей инфекции кожи и мягких тканей, рандомизированных на 3-дневное лечение стандартным IVIg или плацебо [94].
Аналогично, ретроспективное исследование случай-контроль 325 пациентов с некротизирующим фасциитом и септическим шоком, перенесших хирургическую обработку, не показало никакого эффекта стандартной терапии IVIg на больничную летальность и длительность госпитализации [95]. У пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией апостериорный анализ недавнего исследования CIGMA подчеркнул, что использование нового препарата поликлональных иммуноглобулинов, обогащенных IgM, снизило смертность только в подгруппе пациентов с гипервоспалительным фенотипом, оцененным по С-реактивному белку и прокальцитонину [96]. Более того, недавнее исследование 111 пациентов с менингококковой инвазивной инфекцией показало, что ранняя адъювантная терапия препаратом, обогащенным IgM, по-видимому, улучшает исход, снижая смертность и постоянные неврологические последствия [97].
Иммунный паралич:
У пациентов с иммунной дисфункцией и стойким иммунным параличом обоснование использования IVIg основано на плейотропной активности иммуноглобулинов, в частности IgM, в сетях иммунных клеток, с доказательствами антиапоптотических и прямых противовоспалительных свойств [89]. Стойкие инфекции, вызванные условно-патогенными бактериями, считаются патогномоничным признаком тяжелого нарушения иммунного ответа [98]. Два ретроспективных исследования, включавших около 300 пациентов с сепсисом с инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью, поступивших в ОРИТ в Греции и Италии, показали, что дополнительная терапия IVIg, обогащенным IgM, обеспечивала последовательное снижение смертности примерно на 20% [99, 100].
Однако у пациентов с тяжелой недостаточностью иммунной системы, таких как нейтропенические пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, многоцентровое РКИ не продемонстрировало никаких преимуществ с точки зрения выживаемости при использовании терапии IVIg, обогащенной IgM, во время сепсиса или септического шока [101]. Стандартные препараты IVIg содержат поликлональные иммуноглобулины класса G, содержащие только следы IgA и IgM. Ключевая роль IgM во врожденных и адаптивных иммунных процессах [83] привела к разработке препарата, обогащенного IgM, который лучше воспроизводит физиологическую концентрацию антител в плазме. Хотя некоторые литературные данные, по-видимому, указывают на то, что у пациентов с сепсисом препарат, обогащенный IgM, может быть более эффективным, чем стандартный поликлональный IVIg, содержащий только IgG [86–88], низкое качество и высокая гетерогенность доказательств побудили экспертов руководств SSC выступить против рутинного использования этих препаратов (слабая рекомендация, низкое качество доказательств) [4].
Что касается подходящего времени для начала терапии IVIg, ретроспективный анализ 355 пациентов с сепсисом и септическим шоком показал, что отсроченное введение препарата IgM с момента поступления в ОРИТ было связано с повышенным риском смертности в ОРИТ независимо от SAPS II [102]. Подводя итог, можно сказать, что хотя полезность внутривенных иммуноглобулинов при лечении септического шока остается неясной, раннее введение препарата, включающего компонент IgM, может быть целесообразным у отдельных пациентов, например, с септическим шоком и гипервоспалительной реакцией из-за синдромов, связанных с токсинами (например, инвазивные менингококковые заболевания, пневмококковая или менингококковая пурпура молниеносная, NSTI/TSST и некротизирующая пневмония PVL). У пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию/иммунный паралич, если концентрация Ig в плазме ниже нормы, применение внутривенного иммуноглобулина, включая IgM, может быть полезным для профилактики вторичных инфекций и поддержки антибиотикотерапии трудно поддающихся лечению микроорганизмов.
Обоснование гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует пролиферацию и созревание иммунных клеток, усиливая антимикробный ответ хозяина за счет увеличения подвижности, фагоцитарной активности и респираторного взрыва нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Более того, ГМ-КСФ, по-видимому, увеличивает экспрессию mHLA-DR и обращает вспять длительную дезактивацию моноцитов, которая часто происходит при сепсисе [103]. Помимо его обычного использования при фебрильной нейтропении, вызванной химиотерапией [104], было показано, что ГМ-КСФ имеет многообещающие эффекты при не нейтропеническом неонатальном  сепсисе  и сепсисе у взрослых [105–107].
К сожалению, многие из опубликованных исследований имеют существенные ограничения из-за малого количества и неоднородности популяции, а также изменчивости дозировки, химических формул и путей введения. Более того, влияние времени введения или стратификации пациентов на иммунологический статус никогда не изучалось. Метаанализ 12 РКИ и 2380 пациентов оценил эффекты терапии G-CSF или GM-CSF у ненейтропенических пациентов с сепсисом [107]. Анализ не показал существенной разницы в 28-дневной смертности или госпитальной смертности при сравнении G-CSF или GM-CSF с плацебо.
Тем не менее, хотя данные были доступны только в четырех исследованиях, введение G-CSF или GM-CSF значительно увеличило обратимость инфекции без каких-либо побочных эффектов. Среди РКИ, рассмотренных в метаанализе, исследование, проведенное Meisel et al. [108], было примечательным, поскольку оно включало только пациентов с иммуносупрессией (например, низкие уровни HLA-DR на моноцитах) после сепсиса. Исследование не было рассчитано на оценку различий в смертности, но было направлено на оценку эффектов GM-CSF на иммунный ответ. Как и ожидалось, наблюдалось значительное восстановление экспрессии HLA-DR моноцитов и продукции цитокинов с тенденцией к благоприятным результатам у пациентов, получавших лечение GM-CSF в течение до 9 дней. После публикации метаанализа [107] в РКИ [109] изучалось действие GM-CSF у 130 пациентов с ОРДС, вызванным в основном пневмонией. Не было обнаружено различий в днях без ИВЛ (первичный результат), 28-дневной смертности или продолжительности органной недостаточности. В 2018 году было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIa у пациентов в критическом состоянии с нарушенным фагоцитозом нейтрофилов, рандомизированных либо на подкожное введение GM-CSF (3 мкг/кг/день), либо на плацебо [110]. Примечательно, что менее 50% включенных пациентов имели сепсис. В группе GM-CSF авторы обнаружили более высокую долю пациентов с ≥ 50% фагоцитоза нейтрофилов на 2-й день и значительно более высокую экспрессию HLA-DR моноцитов, а наиболее частым нежелательным явлением, связанным с GM-CSF, была лихорадка. Недавно было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 66 пациентов с сепсисом и ОРДС внелегочного происхождения, которым внутривенно вводили рекомбинантный ГМ-КСФ или плацебо [111].
В исследовании анализировались уровни воспалительных клеток, HLA-DR, HMGB-1, TNF-α, IL-6 и GM-CSF как в крови, так и в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Группа лечения значительно улучшила соотношение PaO2/FiO2, без какого-либо улучшения в заболеваемости вентилятор-ассоциированной пневмонией и 28-дневной смертности. Более того, экспериментальная группа продемонстрировала улучшение воспалительной реакции в легких, не влияя на уровни маркеров воспаления в крови. Другое открытое РКИ оценивало эффекты комбинирования внутривенного GM-CSF с меропенемом у 131 пациента с циррозом с трудно поддающимся лечению спонтанным бактериальным перитонитом (СБП) [112]. Группа, получавшая лечение с помощью GM-CSF, имела более ранние сроки разрешения СБП, чем группа, получавшая лечение только меропенемом. Более того, в группе GM-CSF наблюдалась более низкая частота пневмонии, острого повреждения почек и других вторичных инфекций. 
Группа экспертов посчитала нецелесообразным назначать GMCSF лицам с септическим шоком, у которых наблюдалась тяжелая гипервоспалительная реакция. Кроме того, группа не была уверена в преимуществах использования GM-CSF у лиц с септическим шоком и потенциальной иммунной дисфункцией или иммунным параличом, в дополнение к лимфопении (количество менее 600 клеток/мкл) или низкой экспрессии моноцитов HLA-DR.
Другие иммунотерапевтические препараты, направленные на блокирование действия медиаторов или сигнальных молекул, были предложены в качестве возможных дополнительных методов лечения пациентов с сепсисом и нарушенным иммунным ответом [113]. Действительно, несколько иммунотерапевтических агентов, включая рекомбинантный интерлейкин-7 (ИЛ-7), антитела, специфичные к запрограммированной клеточной смерти 1 (PD1) или лиганду запрограммированной клеточной смерти 1 (PDL1) и рекомбинантный интерферон-гамма (ИФН-γ), показали многообещающие результаты в обращению вспять иммуносупрессивной фазы сепсиса [21].
Обоснование других иммунотерапевтических агентов (IL-7, AntiPD1-PDL1, IFN-g)
IL-7, который вырабатывается клетками костного мозга и тимуса, является незаменимым цитокином для роста, дифференцировки и эффекторных функций Т-клеток. Рекомбинантный человеческий (rh)IL-7 был предложен в качестве иммуностимулирующего агента у пациентов с лимфопенией, раком и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией. Несколько доклинических исследований показали, что rhIL-7 снижает апоптоз Т-клеток, восстанавливает продукцию IFN-γ и усиливает функцию Т-лимфоцитов у пациентов с сепсисом [114–117].
Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное РКИ у пациентов с септическим шоком и тяжелой лимфопенией показало, что рекомбинантный человеческий IL-7 (CYT107) хорошо переносился без признаков индукции цитокинового шторма или ухудшения воспаления или дисфункции органов. Примечательно, что он вызвал 3-4-кратное увеличение абсолютного количества лимфоцитов и циркулирующих CD4 + и CD8 + T-клеток, которое сохранялось в течение недель после введения препарата [114]. IL7 также продемонстрировал положительные эффекты в усилении иммунного ответа во время лечения анти-PD1 при раке, что предполагает возможную комбинированную терапию у пациентов с сепсисом [115–117].
Недавнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было направлено на оценку эффекта рекомбинантного человеческого IL-7 (CYT107) у двадцати одного пациента с септической лимфопенией [118]. Перед включением в исследование пациенты должны были иметь стойкую лимфопению, определяемую как абсолютное количество лимфоцитов ≤ 900 клеток/мм3 [3] в течение 48 ч после постановки диагноза сепсиса. Хотя исследуемый препарат, казалось, устранял лимфопению, исследование было остановлено на ранней стадии, поскольку у трех из 15 пациентов, получавших внутривенный CYT107, развилась лихорадка и респираторный дистресс примерно через 5–8 ч после введения препарата.
Система рецепторов PD1 представляет собой мощный иммунорегуляторный путь, который отрицательно контролирует иммунный ответ. Эта система состоит из PD1 и двух его лигандов (PD-L1 и PD-L2). Несколько наблюдательных исследований описали повышенную экспрессию молекул, связанных с PD1, в циркулирующих иммунных клетках у пациентов с сепсисом с иммунной дисфункцией и отрицательными результатами [119]. Кроме того, исследования ex vivo показали, что блокада пути PD1/PD-L 1 способна ограничивать и восстанавливать иммунную дисфункцию, связанную с сепсисом [120]. Продолжается клиническое исследование фазы 1 по лечению сепсиса ниволумабом (моноклональным антителом, блокирующим анти-PD1) (NCT02960854), но на данный момент доступно лишь несколько отчетов об использовании этой терапии у пациентов с сепсисом [121].
IFN-γ является прототипическим цитокином хелперных Т-клеток 1-го типа и основным активатором моноцитов с увеличивающейся способностью к презентации антигена и индуцированной ЛПС продукцией цитокинов. Благотворное влияние IFN-ɣ-на дезактивацию моноцитов у пациентов с сепсисом было впервые описано в 1997 году в ограниченном открытом исследовании, и его использование у тяжело инфицированных пациентов было описано только в нескольких клинических случаях [122]. Его использование, по-видимому, улучшает иммунные функции, включая увеличение экспрессии HLA-DR моноцитов, а также исход и иммунную дисфункцию при инвазивных грибковых инфекциях [123].
 В недавнем многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании 109 пациентов в критическом состоянии с одной или несколькими острыми органными недостаточностями, находящихся на искусственной вентиляции легких, были рандомизированы для получения интерферона γ-1b или плацебо [124]. К сожалению, лечение интерфероном не привело к значительному снижению частоты внутрибольничной пневмонии или смертности на 28-й день. Кроме того, исследование было прекращено досрочно из-за проблем безопасности. Нашей экспертной группой была признана неподходящей для использования дополнительных иммунотерапевтических агентов, включая IL7, antiPD1-PD-L1 и IFN-γ, у пациентов с септическим шоком и тяжелой гипервоспалительной реакцией, а также у пациентов с септическим шоком и подозрением на иммунную дисфункцию или иммунный паралич.
Ссылка на документ с дополнительными данными исследования (Supplementary).
References
1. Vincent J-L et al (2006) Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 34:344–353
2. Sakr Y et al (2013) Epidemiology and outcome of sepsis syndromes in Italian ICUs: a muticentre, observational cohort study in the region of Piedmont. Minerva Anestesiol 79:993–1002
3. Shankar-Hari M et al (2015) Judging quality of current septic shock definitions and criteria. Crit Care 19:445
4. Evans L et al (2021) Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47:1181–1247
5. Jl V et al (2021) Equilibrating SSC guidelines with individualized care. Crit Care Lond Engl. 25(1):397
6. Fitch K, Bernstein SJ, Aguilar MD, Burnand B, LaCalle JR, Lazaro P, et al. The RAND/UCLA Appropriateness Method User’s Manual. Santa Monica: RAND Corporation; 2001. https:// www. rand. org/ pubs/ monograph_ repor ts/ MR1269. html.
7. Chong DLW, Sriskandan S (2011) Pro-inflammatory mechanisms in sepsis. Contrib Microbiol 17:86–107
8. Girardin E, Grau GE, Dayer JM, Roux-Lombard P, Lambert PH (1988) Tumor necrosis factor and interleukin-1 in the serum of children with severe infectious purpura. N Engl J Med 319:397–400
9. Hotchkiss RS et al (2016) Sepsis and septic shock. Nat Rev Dis Primer 2:1–21
10. Riewald M, Ruf W (2003) Science review: Role of coagulation protease cascades in sepsis. Crit Care 7:123–129
11. Bosmann M, Ward PA (2013) The inflammatory response in sepsis. Trends Immunol 34:129–136
12. Sato R, Nasu M (2015) A review of sepsis-induced cardiomyopathy. J Intensive Care 3:48
13. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 13:260–268
14. Cohen J (2002) The immunopathogenesis of sepsis. Nature 420:885–891
15. Torgersen C et al (2009) Macroscopic postmortem findings in 235 surgical intensive care patients with sepsis. Anesth Analg 108:1841–1847
16. Ong DSY et al (2017) Epidemiology of Multiple Herpes Viremia in Previously Immunocompetent Patients With Septic Shock. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:1204–1210
17. Kethireddy S, Kumar A (2012) Mortality due to septic shock following early, appropriate antibiotic therapy: can we do better?*. Crit Care Med 40:2228–2229
18. Otto GP et al (2011) The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit Care Lond Engl 15:R183
19. Daviaud F et al (2015) Timing and causes of death in septic shock. Ann Intensive Care 5:16
20. Textoris J, Mallet F (2017) Immunosuppression and herpes viral reactivation in intensive care unit patients: one size does not fit all. Crit Care Lond Engl 21:230
21. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D (2013) Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 13:862–874
22. Patel GP, Balk RA (2012) Systemic steroids in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med 185:133–139
23. Arafah BM (2006) Hypothalamic pituitary adrenal function during critical illness: limitations of current assessment methods. J Clin Endocrinol Metab 91:3725–3745
24. Minneci PC, Deans KJ, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C (2004) Meta-analysis: the effect of steroids on survival and shock during sepsis depends on the dose. Ann Intern Med 141:47–56
25. Volbeda M et al (2015) Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 41:1220–1234
26. Annane D et al (2015) Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(12):CD002243
27. Oppert M et al (2005) Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med 33:2457–2464
28. de Kruif MD et al (2007) Prednisolone dose-dependently influences inflammation and coagulation during human endotoxemia. J Immunol Baltim Md 1950(178):1845–1851
29. Gibbison B et al (2017) Corticosteroids in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care Lond Engl 21:78
30. Russell JA et al (2009) Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock*: Crit. Care Med 37:811–818
31. Venkatesh B et al (2018) Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med 378:797–808
32. Annane D et al (2018) Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med 378:809–818
33. Fine MJ et al (1996) Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis JAMA 275:134–141
34. Meijvis SCA et al (2011) Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 377:2023–2030
35. Nafae R, Ragab M, Amany F, Rashed S (2013) Adjuvant role of corticosteroids in the treatment of community-acquired pneumonia. Egypt J Chest Dis Tuberc 62:439–445
36. Sabry NA, Omar EE-D (2011) Corticosteroids and ICU Course of Community Acquired Pneumonia in Egyptian Settings. Pharmacol Amp Pharm 2:73–81
37. Confalonieri M et al (2005) Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 171:242–248
38. Torres A et al (2015) Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA 313:677–686
39. Blum CA et al (2015) Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Lond Engl 385:1511–1518
40. Meduri GU et al (2022) Low-dose methylprednisolone treatment in critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 48:1009–1023
41. Dequin P-F et al (2023) Hydrocortisone in Severe Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med 388:1931–1941
42. Martin-Loeches, I. et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 1–18 (2023) doi:https:// doi. org/ 10. 1007/ s00134- 023- 07033-8.
43. Pitre T et al (2023) Corticosteroids in Community-Acquired Bacterial Pneumonia: a Systematic Review, Pairwise and Dose-Response Meta-Analysis. J Gen Intern Med 38:2593–2606
44. Ni Y-N, Chen G, Sun J, Liang B-M, Liang Z-A (2019) The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 23:99
45. An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis, Lansbury L.E, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Shen Lim W (2020) Corticosteroids as Adjunctive Therapy in the Treatment of Influenza: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. Crit. Care Med. 48:e98–e106
46. van de Beek D, de Gans J (2006) Dexamethasone in adults with community-acquired bacterial meningitis. Drugs 66:415–427
47. de Gans J, van de Beek D, European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators (2002) Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N. Engl. J. Med 347:1549–1556
48. Brouwer M.C, van de Beek D (2023) Adjunctive dexamethasone treatment in adults with listeria monocytogenes meningitis: a prospective nationwide cohort study. eClinicalMedicine 58:101922
49. Tauber MG, Khayam-Bashi H, Sande MA (1985) Effects of ampicillin and corticosteroids on brain water content, cerebrospinal fluid pressure, and cerebrospinal fluid lactate levels in experimental pneumococcal meningitis. J Infect Dis 151:528–534
50. Brouwer M.C, McIntyre P, Prasad K, van de Beek D (2015) Corticosteroids for acute bacterial meningitis. Cochrane Database Syst. Rev 2015(9):CD004405
51. Rhodes A et al (2017) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med 45:486–552
52. Honore PM et al (2012) New insights regarding rationale, therapeutic target and dose of hemofiltration and hybrid therapies in septic acute kidney injury. Blood Purif 33:44–51
53. Di Carlo JV, Alexander SR (2005) Hemofiltration for cytokine-driven illnesses: the mediator delivery hypothesis. Int J Artif Organs 28:777–786
54. Lee PA, Matson JR, Pryor RW, Hinshaw LB (1993) Continuous arteriovenous hemofiltration therapy for Staphylococcus aureus-induced septicemia in immature swine. Crit Care Med 21:914–924
55. Ullrich R et al (2001) Continuous venovenous hemofiltration improves arterial oxygenation in endotoxin-induced lung injury in pigs. Anesthesiology 95:428–436
56. Ronco C et al (2000) Effects of different doses in continuous venovenous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet Lond Engl 356:26–30
57. Cole L et al (2001) High-volume haemofiltration in human septic shock. Intensive Care Med 27:978–986
58. Joannes-Boyau O et al (2013) High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med 39:1535–1546
59. Zhang P et al (2012) Effect of the intensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury: a singlecenter randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 27(3):967–973
60. Clark E et al (2014) High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Lond Engl 18:R7
61. Borthwick E.M et al (2017) High-volume haemofiltration for sepsis in adults. Cochrane Database Syst. Rev 1(1):CD008075
62. Kellum JA, Song M, Venkataraman R (2004) Hemoadsorption removes tumor necrosis factor, interleukin-6, and interleukin-10, reduces nuclear factor-kappaB DNA binding, and improves short-term survival in lethal endotoxemia. Crit Care Med 32:801–805
63. Peng Z-Y, Carter MJ, Kellum JA (2008) Effects of hemoadsorption on cytokine removal and short-term survival in septic rats. Crit Care Med 36:1573–1577
64. Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Druner M (2017) Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care Lond Engl 21:74
65. Schadler D et al (2017) The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial. PLoS ONE 12:e0187015
66. Friesecke S et al (2019) International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients : Study protocol and preliminary results. Med Klin Intensivmed Notfallmedizin 114:699–707
67. Friesecke S, Stecher S-S, Gross S, Felix SB, Nierhaus A (2017) Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study. J. Artif. Organs. 20(3):252–259
68. Cruz DN et al (2009) Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA 301:2445–2452
69. Payen DM et al (2015) Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med 41:975–984
70. Saito N et al (2017) Efficacy of polymyxin B-immobilized fiber hemoperfusion for patients with septic shock caused by Gram-negative bacillus infection. PLoS ONE 12:e0173633
71. Chang T et al (2017) Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis. Crit Care Med 45:e858–e864
72. Dellinger RP et al (2018) Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients With Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial. JAMA 320:1455–1463
73. Klein DJ et al (2018) Polymyxin B hemoperfusion in endotoxemic septic shock patients without extreme endotoxemia: a post hoc analysis of the EUPHRATES trial. Intensive Care Med 44:2205–2212
74. Hayakawa M et al (2018) Nationwide registry of sepsis patients in Japan focused on disseminated intravascular coagulation 2011–2013. Sci Data 5:180243
75. Osawa I et al (2023) Targeted therapy using polymyxin B hemadsorption in patients with sepsis: a post-hoc analysis of the JSEPTIC-DIC study and the EUPHRATES trial. Crit Care Lond Engl 27:245
76. Fujii T et al (2018) Polymyxin B-immobilized hemoperfusion and mortality in critically ill adult patients with sepsis/septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 44:167–178
77. Formica M et al (2003) Hemodynamic response to coupled plasmafiltration-adsorption in human septic shock. Intensive Care Med 29:703–708
78. Livigni S et al (2014) Efficacy of coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in patients with septic shock: a multicenter randomised controlled clinical trial. BMJ Open 4:e003536
79. Berlot G et al (2014) Effects of the volume of processed plasma on the outcome, arterial pressure and blood procalcitonin levels in patients with severe sepsis and septic shock treated with coupled plasma filtration and adsorption. Blood Purif 37:146–151
80. Berlot G et al (2018) Influence of Timing of Initiation and Volume of Processed Plasma on the Outcome of Septic Shock Patients Treated with Coupled Plasma Filtration and Adsorption. Blood Purif 46:274–278
81. Garbero E et al (2021) High dose coupled plasma filtration and adsorption in septic shock patients. Results of the COMPACT-2: a multicentre, adaptive, randomised clinical trial. Intensive Care Med 47(11):1303–1311
82. Shankar-Hari M, Spencer J, Sewell WA, Rowan KM, Singer M (2012) Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis – biological plausibility from a critical care perspective. Crit Care Lond Engl 16:206
83. Ehrenstein MR, Notley CA (2010) The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol 10:778–786
84. Bermejo-Martin JF et al (2014) Immunoglobulins IgG1, IgM and IgA: a synergistic team influencing survival in sepsis. J Intern Med 276:404–412
85. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2013) Kinetics of circulating immunoglobulin M in sepsis: relationship with final outcome. Crit Care Lond Engl 17:R247
86. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S (2007) Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 35:2677–2685
87. Soares MO et al (2012) An evaluation of the feasibility, cost and value of information of a multicentre randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin for sepsis (severe sepsis and septic shock): incorporating a systematic review, meta-analysis and value of information
analysis. Health Technol Assess Winch Engl 16:1–186
88. Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Iii JBM (2013) Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi. org/ 10. 1002/ 14651 858. CD001090. pub2
89. Busani S, Damiani E, Cavazzuti I, Donati A, Girardis M (2016) Intravenous immunoglobulin in septic shock: review of the mechanisms of action and meta-analysis of the clinical effectiveness. Minerva Anestesiol 82:559–572
90. Werdan K et al (2007) Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: the SBITS study. Crit Care Med 35:2693–2701
91. Singer M et al (2016) The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315:801–810
92. Darenberg J et al (2003) Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 37:333–340
93. Linner A, Darenberg J, Sjolin J, Henriques-Normark B, Norrby-Teglund A (2014) Clinical efficacy of polyspecific intravenous immunoglobulin therapy in patients with streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am
59:851–857
94. Madsen MB et al (2017) Immunoglobulin G for patients with necrotizing soft tissue infection (INSTINCT): a randomised, blinded, placebocontrolled trial. Intensive Care Med 43:1585–1593
95. Kadri SS et al (2017) Impact of Intravenous Immunoglobulin on Survival in Necrotizing Fasciitis With Vasopressor-Dependent Shock: A Propensity Score-Matched Analysis From 130 US Hospitals. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am 64:877–885
96. Welte T et al (2018) Efficacy and safety of trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study). Intensive Care Med 44:438–448
97. Tascini C et al (2018) Potential role of IgM-enriched immunoglobulin as adjuvant treatment for invasive meningococcal disease. Intensive Care Med 44:261–262
98. Rouget C et al (2017) Biological markers of injury-induced immunosuppression. Minerva Anestesiol 83:302–314
99. Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2016) Improving outcomes of severe infections by multidrug-resistant pathogens with polyclonal IgMenriched immunoglobulins. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis 22:499–506
100. Busani S et al (2017) The Role of Adjunctive Therapies in Septic Shock by Gram Negative MDR/XDR Infections. Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. J. Can. Mal. Infect. Microbiol. Medicale 2017:2808203
101. Hentrich M et al (2006) IgMA-enriched immunoglobulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: a randomized, controlled, multiple-center trial. Crit Care Med 34:1319–1325
102. Berlot G et al (2018) Effects of the timing of administration of IgM- and IgA-enriched intravenous polyclonal immunoglobulins on the outcome of septic shock patients. Ann Intensive Care 8:122
103. Nierhaus A et al (2003) Reversal of immunoparalysis by recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with severe sepsis. Intensive Care Med 29:646–651
104. Mhaskar R et al (2014) Colony-stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. https:// doi.org/ 10. 1002/ 14651 858. CD003 039. pub2
105. Eichacker PQ et al (1994) Cardiopulmonary effects of granulocyte colony-stimulating factor in a canine model of bacterial sepsis. J Appl Physiol Bethesda Md 1985(77):2366–2373
106. Carr R, Modi N, Dore C (2003) G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane Database Syst. Rev 2003(3):CD003066
107. Bo L, Wang F, Zhu J, Li J, Deng X (2011) Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis. Crit Care Lond Engl 15:R58
108. Meisel C et al (2009) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 180:640–648
109. Paine R et al (2012) A randomized trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor for patients with acute lung injury. Crit Care Med 40:90–97
110. Pinder EM et al (2018) Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis. Thorax 73:918–925
111. Sun J, Zhang X, Ma L, Yang Y, Li X (2023) Clinical study of rhGM-CSF for the treatment of pulmonary exogenous acute respiratory distress syndrome by modulating alveolar macrophage subtypes: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore) 102(19):e33770
112. Prakash V, Arora V, Jindal A, Maiwall R, Sarin SK (2023) Combination of GM CSF and carbapenem is superior to carbapenem monotherapy in difficult-to-treat spontaneous bacterial peritonitis: A randomized controlled trial. Liver Int. 43(6):1298–1306
113. Prucha M, Zazula R, Russwurm S (2017) Immunotherapy of Sepsis: Blind Alley or Call for Personalized Assessment? Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 65:37–49
114. Francois B et al (2018) Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial. JCI Insight 3(5):e98960
115. Unsinger J et al (2012) Interleukin-7 ameliorates immune dysfunction and improves survival in a 2-hit model of fungal sepsis. J Infect Dis 206:606–616
116. Venet F et al (2012) IL-7 restores lymphocyte functions in septic patients. J Immunol Baltim Md 1950(189):5073–5081
117. Shindo Y, Unsinger J, Burnham C-A, Green JM, Hotchkiss RS (2015) Interleukin-7 and anti-programmed cell death 1 antibody have differing effects to reverse sepsis-induced immunosuppression. Shock Augusta Ga 43:334–343
118. Daix T et al (2023) Intravenously administered interleukin-7 to reverse lymphopenia in patients with septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Intensive Care 13:17
119. Hotchkiss R et al (2018) 1504: Immune Checkpoint Inhibitors In Sepsis: A Phase 1B Trial Of Anti-PD-L1 (BMS-936559). Crit Care Med 46:736
120. Patera AC et al (2016) Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1. J Leukoc Biol 100:1239–1254
121. Grimaldi D, Pradier O, Hotchkiss RS, Vincent J-L (2017) Nivolumab plus interferon-γ in the treatment of intractable mucormycosis. Lancet Infect Dis 17:18
122. Valentine G, Thomas TA, Nguyen T, Lai Y-C (2014) Chronic granulomatous disease presenting as hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report. Pediatrics 134:e1727–1730
123. Payen D et al (2019) Multicentric experience with interferon gamma therapy in sepsis induced immunosuppression. A case series BMC Infect Dis 19:931
124. Roquilly A et al (2023) Interferon gamma-1b for the prevention of hospital-acquired pneumonia in critically ill patients: a phase 2, placebocontrolled randomized clinical trial. Intensive Care Med 49:530–544

 
Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com

            [DETAIL_PICTURE] => 
            [DATE_ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
            [ACTIVE_FROM] => 18.12.2024 00:01:00
            [SHOW_COUNTER] => 27
        )

    [PROPERTIES] => Array
        (
            [KEYWORDS] => Array
                (
                    [ID] => 1
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-07-31 16:04:44
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Ключевые слова
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 100
                    [CODE] => KEYWORDS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 102
                    [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830481
                    [VALUE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты, сепсис, септический шок, консенсус 23, 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты, сепсис, септический шок, консенсус 23, 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Ключевые слова
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [DESCRIPTION] => Array
                (
                    [ID] => 64
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:16:15
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Описание
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 200
                    [CODE] => DESCRIPTION
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Описание
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [BROWSER_TITLE] => Array
                (
                    [ID] => 9
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Заголовок окна браузера
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 300
                    [CODE] => BROWSER_TITLE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => content-articles-property-browser_title
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => Y
                    [FILTRABLE] => Y
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830482
                    [VALUE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Заголовок окна браузера
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [MAIN] => Array
                (
                    [ID] => 65
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Показывать на главной странице
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => MAIN
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => L
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => C
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830629
                    [VALUE] => да
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => да
                    [VALUE_XML_ID] => Y
                    [VALUE_SORT] => 500
                    [VALUE_ENUM_ID] => 1
                    [~VALUE] => да
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Показывать на главной странице
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [vote_count] => Array
                (
                    [ID] => 100
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Количество проголосовавших
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => vote_count
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Количество проголосовавших
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [vote_sum] => Array
                (
                    [ID] => 101
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Сумма оценок
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => vote_sum
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Сумма оценок
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [rating] => Array
                (
                    [ID] => 102
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Рейтинг
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => rating
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => N
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Рейтинг
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [FAVORITES] => Array
                (
                    [ID] => 148
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-15 12:05:50
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Избранное
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => FAVORITES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Избранное
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [LIKE] => Array
                (
                    [ID] => 153
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-19 10:40:01
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Понравилось
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => LIKE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Понравилось
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SUBTITLE] => Array
                (
                    [ID] => 93
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 15:43:39
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Подзаголовок
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 501
                    [CODE] => SUBTITLE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Подзаголовок
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [AUTHOR] => Array
                (
                    [ID] => 94
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Автор
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 502
                    [CODE] => AUTHOR
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830492
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [~NAME] => Автор
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [QUOTE] => Array
                (
                    [ID] => 95
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-22 16:30:23
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Цитата
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => QUOTE
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Цитата
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SLIDER] => Array
                (
                    [ID] => 98
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Слайдер
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => SLIDER
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => jpg, gif, bmp, png, jpeg
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Слайдер
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SLIDER_DESC] => Array
                (
                    [ID] => 99
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 13:50:37
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Слайдер описание
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 503
                    [CODE] => SLIDER_DESC
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Слайдер описание
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [INFO_SOURCES] => Array
                (
                    [ID] => 96
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 10:51:22
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Информация и источники
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 504
                    [CODE] => INFO_SOURCES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Информация и источники
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [MATERIALS] => Array
                (
                    [ID] => 97
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-23 11:05:12
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Материалы к статье
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 505
                    [CODE] => MATERIALS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => Y
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Материалы к статье
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [SUBJECTS] => Array
                (
                    [ID] => 66
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Тематика
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 1000
                    [CODE] => SUBJECTS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => directory
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => Array
                        (
                            [size] => 1
                            [width] => 0
                            [group] => N
                            [multiple] => N
                            [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects
                        )

                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830484
                            [1] => 830485
                            [2] => 830486
                            [3] => 830487
                            [4] => 830488
                            [5] => 830489
                            [6] => 830490
                            [7] => 830491
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Immunologiya
                            [1] => Ad"yuvantnaya terapiya
                            [2] => septicheskiyshok
                            [3] => Экстракорпоральные методики
                            [4] => intensivnayaterapiya
                            [5] => kriticheskiesostoyaniya
                            [6] => sepsis
                            [7] => septicheskiyshok
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                            [4] => 
                            [5] => 
                            [6] => 
                            [7] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Immunologiya
                            [1] => Ad"yuvantnaya terapiya
                            [2] => septicheskiyshok
                            [3] => Экстракорпоральные методики
                            [4] => intensivnayaterapiya
                            [5] => kriticheskiesostoyaniya
                            [6] => sepsis
                            [7] => septicheskiyshok
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                            [4] => 
                            [5] => 
                            [6] => 
                            [7] => 
                        )

                    [~NAME] => Тематика
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [COMMENTS_COUNT] => Array
                (
                    [ID] => 103
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-29 13:04:27
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Количество комментариев
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5010
                    [CODE] => COMMENTS_COUNT
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Количество комментариев
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [FB2] => Array
                (
                    [ID] => 173
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-10-12 14:43:36
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => FB2
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5020
                    [CODE] => FB2
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => F
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => fb2
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => FB2
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [ADD_DATES] => Array
                (
                    [ID] => 207
                    [TIMESTAMP_X] => 2018-05-11 11:01:14
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Дата добавления материалов
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 5030
                    [CODE] => ADD_DATES
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => Date
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 
                    [VALUE] => 
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => 
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Дата добавления материалов
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                )

            [LENGHT] => 
            [VIDEO_PREVIEW] => 
            [VIDEO_FULL] => 
        )

    [DISPLAY_PROPERTIES] => Array
        (
            [MAIN] => Array
                (
                    [ID] => 65
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-08-02 11:18:51
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Показывать на главной странице
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 500
                    [CODE] => MAIN
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => L
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => C
                    [MULTIPLE] => N
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => N
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => 
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => 830629
                    [VALUE] => да
                    [DESCRIPTION] => 
                    [VALUE_ENUM] => да
                    [VALUE_XML_ID] => Y
                    [VALUE_SORT] => 500
                    [VALUE_ENUM_ID] => 1
                    [~VALUE] => да
                    [~DESCRIPTION] => 
                    [~NAME] => Показывать на главной странице
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => да
                )

            [AUTHOR] => Array
                (
                    [ID] => 94
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Автор
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 502
                    [CODE] => AUTHOR
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 1
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => UserID
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => 
                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830492
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => 8
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                        )

                    [~NAME] => Автор
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => [8] (info@sepsisforum.ru) Команда Сепсис Форума
                )

            [SUBJECTS] => Array
                (
                    [ID] => 66
                    [TIMESTAMP_X] => 2017-09-07 12:12:40
                    [IBLOCK_ID] => 2
                    [NAME] => Тематика
                    [ACTIVE] => Y
                    [SORT] => 1000
                    [CODE] => SUBJECTS
                    [DEFAULT_VALUE] => 
                    [PROPERTY_TYPE] => S
                    [ROW_COUNT] => 1
                    [COL_COUNT] => 30
                    [LIST_TYPE] => L
                    [MULTIPLE] => Y
                    [XML_ID] => 
                    [FILE_TYPE] => 
                    [MULTIPLE_CNT] => 5
                    [TMP_ID] => 
                    [LINK_IBLOCK_ID] => 0
                    [WITH_DESCRIPTION] => N
                    [SEARCHABLE] => N
                    [FILTRABLE] => N
                    [IS_REQUIRED] => Y
                    [VERSION] => 1
                    [USER_TYPE] => directory
                    [USER_TYPE_SETTINGS] => Array
                        (
                            [size] => 1
                            [width] => 0
                            [group] => N
                            [multiple] => N
                            [TABLE_NAME] => b_hlbd_subjects
                        )

                    [HINT] => 
                    [PROPERTY_VALUE_ID] => Array
                        (
                            [0] => 830484
                            [1] => 830485
                            [2] => 830486
                            [3] => 830487
                            [4] => 830488
                            [5] => 830489
                            [6] => 830490
                            [7] => 830491
                        )

                    [VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Immunologiya
                            [1] => Ad"yuvantnaya terapiya
                            [2] => septicheskiyshok
                            [3] => Экстракорпоральные методики
                            [4] => intensivnayaterapiya
                            [5] => kriticheskiesostoyaniya
                            [6] => sepsis
                            [7] => septicheskiyshok
                        )

                    [DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                            [4] => 
                            [5] => 
                            [6] => 
                            [7] => 
                        )

                    [VALUE_ENUM] => 
                    [VALUE_XML_ID] => 
                    [VALUE_SORT] => 
                    [~VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Immunologiya
                            [1] => Ad"yuvantnaya terapiya
                            [2] => septicheskiyshok
                            [3] => Экстракорпоральные методики
                            [4] => intensivnayaterapiya
                            [5] => kriticheskiesostoyaniya
                            [6] => sepsis
                            [7] => septicheskiyshok
                        )

                    [~DESCRIPTION] => Array
                        (
                            [0] => 
                            [1] => 
                            [2] => 
                            [3] => 
                            [4] => 
                            [5] => 
                            [6] => 
                            [7] => 
                        )

                    [~NAME] => Тематика
                    [~DEFAULT_VALUE] => 
                    [DISPLAY_VALUE] => Array
                        (
                            [0] => Иммунология
                            [1] => Адъювантная терапия
                            [2] => Септический шок
                            [3] => Экстракорпоральные методики
                            [4] => Интенсивная терапия
                            [5] => Критические состояния
                            [6] => Сепсис
                            [7] => Септический шок
                        )

                )

        )

    [IBLOCK] => Array
        (
            [ID] => 2
            [~ID] => 2
            [TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28
            [~TIMESTAMP_X] => 26.08.2022 14:38:28
            [IBLOCK_TYPE_ID] => articles
            [~IBLOCK_TYPE_ID] => articles
            [LID] => s1
            [~LID] => s1
            [CODE] => articles
            [~CODE] => articles
            [API_CODE] => 
            [~API_CODE] => 
            [NAME] => Статьи
            [~NAME] => Статьи
            [ACTIVE] => Y
            [~ACTIVE] => Y
            [SORT] => 200
            [~SORT] => 200
            [LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
            [~LIST_PAGE_URL] => /library/articles/
            [DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/
            [~DETAIL_PAGE_URL] => /library/articles/#ELEMENT_CODE#/
            [SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/
            [~SECTION_PAGE_URL] => /articles/#SECTION_CODE#/
            [CANONICAL_PAGE_URL] => 
            [~CANONICAL_PAGE_URL] => 
            [PICTURE] => 
            [~PICTURE] => 
            [DESCRIPTION] => Статьи
            [~DESCRIPTION] => Статьи
            [DESCRIPTION_TYPE] => html
            [~DESCRIPTION_TYPE] => html
            [RSS_TTL] => 24
            [~RSS_TTL] => 24
            [RSS_ACTIVE] => Y
            [~RSS_ACTIVE] => Y
            [RSS_FILE_ACTIVE] => N
            [~RSS_FILE_ACTIVE] => N
            [RSS_FILE_LIMIT] => 
            [~RSS_FILE_LIMIT] => 
            [RSS_FILE_DAYS] => 
            [~RSS_FILE_DAYS] => 
            [RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
            [~RSS_YANDEX_ACTIVE] => N
            [XML_ID] => content-articles
            [~XML_ID] => content-articles
            [TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8
            [~TMP_ID] => 79a4a50658ff380feeea3c1c690acaa8
            [INDEX_ELEMENT] => Y
            [~INDEX_ELEMENT] => Y
            [INDEX_SECTION] => Y
            [~INDEX_SECTION] => Y
            [WORKFLOW] => N
            [~WORKFLOW] => N
            [BIZPROC] => N
            [~BIZPROC] => N
            [SECTION_CHOOSER] => L
            [~SECTION_CHOOSER] => L
            [LIST_MODE] => 
            [~LIST_MODE] => 
            [RIGHTS_MODE] => S
            [~RIGHTS_MODE] => S
            [SECTION_PROPERTY] => Y
            [~SECTION_PROPERTY] => Y
            [PROPERTY_INDEX] => I
            [~PROPERTY_INDEX] => I
            [VERSION] => 1
            [~VERSION] => 1
            [LAST_CONV_ELEMENT] => 0
            [~LAST_CONV_ELEMENT] => 0
            [SOCNET_GROUP_ID] => 
            [~SOCNET_GROUP_ID] => 
            [EDIT_FILE_BEFORE] => 
            [~EDIT_FILE_BEFORE] => 
            [EDIT_FILE_AFTER] => 
            [~EDIT_FILE_AFTER] => 
            [SECTIONS_NAME] => Разделы статей
            [~SECTIONS_NAME] => Разделы статей
            [SECTION_NAME] => Раздел статей
            [~SECTION_NAME] => Раздел статей
            [ELEMENTS_NAME] => Статьи
            [~ELEMENTS_NAME] => Статьи
            [ELEMENT_NAME] => Статья
            [~ELEMENT_NAME] => Статья
            [REST_ON] => N
            [~REST_ON] => N
            [EXTERNAL_ID] => content-articles
            [~EXTERNAL_ID] => content-articles
            [LANG_DIR] => /
            [~LANG_DIR] => /
            [SERVER_NAME] => sepsisforum.ru
            [~SERVER_NAME] => sepsisforum.ru
        )

    [SECTION] => Array
        (
            [PATH] => Array
                (
                )

        )

    [SECTION_URL] => 
    [META_TAGS] => Array
        (
            [TITLE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
            [BROWSER_TITLE] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты у пациентов с сепсисом и септическим шоком: междисциплинарный консенсус 23 
            [KEYWORDS] => Дополнительные иммунотерапевтические агенты, сепсис, септический шок, консенсус 23, 
            [DESCRIPTION] => 
        )

)