16 августа 2023

Действие антимикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии с полиорганной дисфункцией, связанной с сепсисом, которая требует экстракорпоральной поддержки органов: описательный обзор

Cutuli, S.L.; Cascarano, L.; Lazzaro, P.; Tanzarella, E.S.; Pintaudi, G.; Grieco, D.L.; DePascale, G.; Antonelli, M. Antimicrobial Exposure in Critically Ill Patients with Sepsis-Associated Multi-Organ Dysfunction Requiring Extracorporeal Organ Support: A NarrativeReview.

Microorganisms 2023, 11, 473. https://doi.org/ 10.3390/microorganisms11020473

Аннотация:

Сепсис является одной из основных причин инвалидности и смертности во всем мире. Патофизиология сепсиса основывается на дезадаптивном ответе хозяина на патогены, который способствует дисбалансу перекрестного взаимодействия органов и вызывает мультиорганную дисфункцию, тяжесть которой напрямую связана со смертностью. У пациентов с сепсисом вмешательства, направленные на снижение микробной нагрузки с помощью соответствующей антимикробной терапии и эффективного контроля источника инфекции, улучшают клинические результаты. Тем не менее, экстракорпоральная органная поддержка представляет собой дополнительное вмешательство, которое может играть роль в уменьшении выраженности угрожающих жизни осложнений, вызванных сепсис-ассоциированной полиорганной дисфункцией.

В связи с этим увеличивается количество исследований, в которых выражается обеспокоенность по поводу риска риска субоптимального воздействия противомикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии с сепсисом, который может усугубляться сопутствующей экстракорпоральной поддержкой органов. Соответственно, для решения этой проблемы было реализовано несколько стратегий. В этом описательном обзоре мы обсудили фармакокинетические особенности противомикробных препаратов и механизмы, которые могут способствовать выведению препарата во время заместительной почечной терапии, сочетанной фильтрации и абсорбции плазмы, терапевтическом плазмаферезе, гемоперфузии, экстракорпоральном удалении СО₂ и экстракорпоральной мембранной оксигенации. Мы также предоставили обзор научно обоснованных стратегий, которые могут помочь врачу безопасно назначать эффективные дозы противомикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии с полиорганной дисфункцией, связанной с сепсисом, которые получают экстракорпоральную поддержку органов.

Ключевые слова: сепсис; полиорганная дисфункция; экстракорпоральная поддержка органов;экстракорпоральная очистка крови; заместительная почечная терапия

1. Введение

Сепсис представляет собой гетерогенный клинический синдром, характеризующийся факторами хозяина и патогена [1], и представляет собой основную причину инвалидности и смертности во всем мире [2]. Сепсис возникает из-за неадекватной реакции на инфекцию, приводящей к несбалансированному перекрестному взаимодействию органов и полиорганной дисфункции (ПОН), тяжесть которых напрямую связана с клиническими осложнениями и смертностью [1]. Бремя сепсиса можно уменьшить с помощью этиологических вмешательств, направленных на снижение патогенной нагрузки посредством терапевтического воздействия [3] соответствующими противомикробными препаратами (то есть концентрацией свободной фракции антимикробных препаратов на основании чувствительности патогена) [4] и эффективный контроль источника инфекции [5]. Однако «стандартные» режимы дозирования, основанные на эмпирических правилах, у пациентов с сепсисом в критическом состоянии были связаны с неадекватной антимикробной экспозицией, что в основном было связано с сепсис-ассоциированными гомеостатическими изменениями, влияющими на распределение и клиренс препарата [3,6,7], и несет повышенный риск ухудшения клинических исходов [3].

Более того, неадекватное антимикробное воздействие может быть вызвано сопутствующей экстракорпоральной поддержкой органов (ECOS) [8, 9], которая включает несколько методов очистки крови, широко используемых в клинической практике для коррекции опасных для жизни осложнений ПОН ( например, гиперуремия, перегрузка жидкостью и дисбаланс кислотно-щелочного баланса) [10,11]. В этих условиях несколько исследований выразили обеспокоенность в связи с субоптимальным воздействием противомикробных препаратов, связанным с ECOS [12], что приводит к повышенному риску неэффективности лечения и появлению возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) [13,14]. По этим причинам в рекомендациях Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2021 г. рекомендуется назначать эмпирические противомикробные препараты сразу после выявления сепсиса и оптимизировать стратегии дозирования на основе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) принципов с целью максимального уничтожения патогенов и предотвращения токсичности лекарств. [15]. В свете этой точки зрения было предложено несколько стратегий дозирования противомикробных препаратов, которые включают вмешательства на уровне конкретного препарата (например, длительные инфузии), номограммы или терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) [6,16,17].

В этом описательном обзоре мы выделили изменения ФК противомикробных препаратов, вызванные сепсисом и ECOS. Кроме того, мы сосредоточились на конкретных характеристиках препаратов, которые могут способствовать удалению антибиотиков с помощью ECOS. Наконец, мы представили обзор стратегий, которые могут помочь клиницисту решить проблему неадекватной антимикробной экспозиции во время ECOS у пациентов в критическом состоянии с сепсис-ассоциированной ПОН.

2. Обсуждение ФК/ФД

Антимикробная терапия является одним из наиболее распространенных фармакологических вмешательств, назначаемых в ОИТ [18,19]. Чтобы максимизировать уничтожение патогенов и предотвратить токсичность лекарств, стратегии дозирования противомикробных препаратов должны быть ориентированы на персонализированный подход, основанный на принципах ФК/ФД [16,20], а не на стандартизированных эмпирических правилах, игнорирующих демографические и клинические характеристики пациентов, особенности патогенов. и противомикробные свойства (Figure 1).

Фармакокинетический профиль антимикробного препарата зависит от взаимодействия характеристик пациента (например, состава тела или функции органов), сопутствующих вмешательств (например, экстракорпоральной поддержки функции органов (ECOS) и свойств препарата (физиохимических характеристик и клиренса, Table 1), влияющих на концентрацию антимикробного препарата в определенных тканях во времени [21]. В отличие от этого, профиль ФД относится к механизму действия антимикробного препарата (Figure. 1).

В соответствии с принципами ФК/ФД эффективная доза противомикробного препарата должна обеспечивать адекватную концентрацию в источнике инфекции, чтобы соответствовать чувствительности патогена, выраженной с помощью минимальной подавляющей концентрации (МПК) [22]. МПК определяется in vitro и представляет собой антимикробную концентрацию (двукратное разведение вверх и вниз, начиная с 1 мг/л), которая предотвращает видимый рост в течение 18 + 2 часов при 34–37 ◦C с использованием стандартизированного инокулята, таким образом, отражая бактериостатическое/ бактерицидное действие препарата во времени [23].Однако измерение МПК затруднено биологическими (различия между штаммами) и лабораторными (например, используемый анализ, подготовка инокулята, температура и время инкубации, технические навыки) вариациями [23].

Чтобы преодолеть разнородную оценку МПК в разных лабораториях, контрольные точки для фенотипической чувствительности патогенов к противомикробным препаратам определяются регулирующими органами, такими как Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST) [24], которые ежегодно пересматривают и публикуют обновленные таблицы на основе комплексной научной оценки, который учитывает: целевую инфекцию, характеристики лекарственного средства (например, дозировка, способ введения, ФК и ФД) и патогена (например, механизмы устойчивости), методы дисковой диффузии и распределение диаметра зоны, эпидемиологические пороговые значения, распределение МПК и клинические исходы. Пограничные значения испытаний чувствительности к противомикробным препаратам EUCAST представлены в виде пограничных значений МПК (мг/дл) и пограничных значений диаметра зоны (мм) и классифицируются как:

S — чувствительный, стандартный режим дозирования: высокая вероятность терапевтического успеха при использовании стандартного режима дозирования противомикробного препарата;

I — восприимчивое при повышенном воздействии: высокая вероятность терапевтического успеха, если антимикробное воздействие улучшается за счет увеличения режима дозирования для достижения высокой концентрации препарата в очаге инфекции;

R — устойчивый: высокая вероятность терапевтической неудачи даже при использовании высоких доз.

Следовательно, для лечения менее чувствительных штаммов требуется более высокая антимикробная экспозиция, и всякий раз, когда измеренная МПК патогена, вызывающего конкретную инфекцию (например, пневмонию, бактериемию, менингит и т. д.), превышает пороговое значение МПК, указывающее на устойчивость к противомикробным препаратам,некоторые авторы предложили достигать целевой антимикробной экспозиции в источнике инфекции, равной 4-кратной МПК возбудителя, если только доза препарата не превышает порог токсичности [25].

2.1 Изменения ФК, вызванные сепсисом

Антимикробные препараты характеризуются специфическими свойствами, взаимодействие которых с сепсис-индуцированной ПОН влияет на их распределение и концентрацию во времени в различных тканях:

➢ Растворимость является основным фактором, определяющим объем распределения противомикробного препарата (Vd), который представляет собой теоретический объем, необходимый для содержания всего количества препарата в той же концентрации, измеренной в равновесном состоянии в плазме. Величина Vd определяет титрование нагрузочной дозы антимикробных препаратов [26]. В частности, гидрофильные противомикробные препараты (например, ß-лактамы, аминогликозиды, гликопептиды, даптомицин и полимиксины) характеризуются небольшим Vd (<2 л/кг) и в основном концентрируются в кровотоке. Однако сепсис-ассоциированная эндотелиальная дисфункция и синдром капиллярной утечки в сочетании с перегрузкой жидкостью из-за объемной инфузионной терапии и олигурическим острым повреждением почек (ОПП) могут привести к внесосудистому перемещению жидкости и, следовательно, к снижению концентрации гидрофильных противомикробных препаратов в кровотоке. Это состояние предполагает увеличение нагрузочной дозы для обеспечения эффективного воздействия этих препаратов.Напротив, липофильные противомикробные препараты (например, фторхинолоны, гликоциклины, линкозамиды, макролиды) характеризуются большим Vd (> 2 л/кг) и на них не оказывает существенного влияния сдвиг жидкости, так как они в основном концентрируются в жировой ткани.

➢ Связывание с белками различается у разных противомикробных препаратов (Table 1). Основные переносчики противомикробных препаратов в кровоток представлены альбумином для «кислых» препаратов (например, аминогликозидов и левофлоксацина) и α1-кислым гликопротеином для «основных» препаратов [21] в соответствии с эффектом Гиббса-Доннана.

➢ У пациентов в критическом состоянии часто сообщалось о гипоальбуминемии [27], и это состояние может изменять фармакокинетический профиль противомикробных препаратов с высокой степенью связывания с белками (например, бета-лактамов, гликопептидов, глицилциклинов, линкозамидов, даптомицина и макролидов), приводя к увеличенной свободной фракции, Vd и клиренсу.

➢ Электростатические взаимодействия регулируют степень антимикробной ионизации и свободную фракцию, количество которой зависит от pKaпрепарата. В частности, свободная фракция слабых оснований-подобных противомикробных препаратов увеличивается при pH тканей ниже pKa, в то время как диссоциации слабых кислотоподобных противомикробных препаратов способствует локальный pH выше pKa [21]. ➢ Размер молекулы влияет на выведение лекарства. Небольшие молекулы предпочтительно фильтруются почками в мочу, а большие молекулы выделяются печенью в желчь [21].

➢ Клиренс означает объем плазмы, очищенной от антимикробных препаратов за единицу времени, и определяет титрование поддерживающей дозы [26]. Катаболизм и экскреция гидрофильных противомикробных препаратов происходят преимущественно в почках (например, ß-лактамов, аминоглюкозидов, гликопептидов, даптомицина, оксазолидонов, полимиксинов), в то время как печень играет первостепенную роль для липофильных противомикробных препаратов (например, глицилциклинов и макролидов). ПОН, индуцированная сепсисом, может вызывать изменения метаболизма противомикробных препаратов [21], что приводит к субоптимальному воздействию или интоксикации. На ранних стадиях сепсиса гипердинамические состояния из-за увеличения сердечного выброса могут повышать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к увеличению почечного клиренса [6, 14] и субоптимальной антимикробной экспозиции при назначении в стандартных режимах дозирования. Напротив, сепсис является основной причиной ОПП [28], и это состояние может увеличить риск накопления и токсичности противомикробных препаратов.

2.2 Изменения ФК, вызванные ECOS

ECOS может влиять на воздействие противомикробных препаратов, изменяя их распределение и клиренс. Использование технологий ECOS предполагает неизбежное увеличение внутрисосудистого объема за счет праймирующего раствора, который увеличивает Vd и снижает концентрацию гидрофильных препаратов в кровотоке [20]. Кроме того, противомикробные препараты могут быть удалены путем абсорбции или трансмембранного удаления (таблица 2).

Абсорбция зависит от биохимического взаимодействия препарата с внутренней поверхностью устройства и представляет собой основной механизм удаления антимикробных препаратов при гемоперфузии, сопряженной плазменной фильтрации и абсорбции (CPFA), экстракорпоральном удалении CO₂ (ECCO2-R) и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ECMO). Трансмембранное удаление регулируется концентрационными градиентами (гемодиализ, HD), градиентами давления (гемофильтрация, HF) или обоими (гемодиафильтрация, HDF) вдоль аппарата [10,11].

Трансмембранное удаление регулируется градиентом концентрации (гемодиализ, HD ), градиентом давления (гемофильтрация, HF) или обоими (гемодиафильтрация, HDF) [10,11].Трансмембранное удаление зависит от взаимодействия между физико-химическими свойствами лекарственного средства (например, растворимость и связывание с белками) и мембраной (например, материал и проницаемость), техникой (например, HD, HF, HDF) и ее постановкой.(например, доза). Это ведущий механизм выведения противомикробных препаратов при заместительной почечной терапии (ЗПТ), CPFA и терапевтическом плазмаферезе (TPE ).

3. Потенциальные "подводные камни" при оценке изменений фармакокинетики противомикробных препаратов, связанных с ECOS

Большинство исследований фармакокинетических изменений противомикробных препаратов, индуцированных с помощью ECOS, представлены небольшими сериями случаев, не учитывающими эндогенный клиренс (остаточная функция почек и печени) [36], что подразумевает низкую внешнюю валидацию и воспроизводимость. В этом контексте потенциально полезным методом оценки остаточной функции почек у тяжелых пациентов в критическом состоянии может быть измерение 2-часового клиренса креатинина [37]. Более того, большинство исследований в этой области представлены доклиническими исследованиями с использованием механистических однокамерных моделей ex vivo, перевод которых в клинический сценарий может быть ограничен несколькими факторами. Во-первых, модели ex vivo не учитывают эндогенный клиренс противомикробных препаратов. Во-вторых, противомикробные препараты растворяются в суррогатных растворах крови пациента (например, кристаллоиды, альбумин или плазма), что может изменить фармакокинетические характеристики препарата (например, растворимость и свободная фракция). В-третьих, модели ex vivo оценивают влияние ECOS на разовую дозу противомикробного препарата, тем самым недооценивая накопление лекарственного средства и насыщение устройства для повторного введения противомикробного препарата, что снижает влияние ECOS на воздействие противомикробного препарата in vivo. По этим причинам в нашем обзоре мы отдавали предпочтение результатам клинических исследований, а не моделей ex vivo, и упоминали последние, если не могли получить доказательства in vivo.

4. Заместительная почечная терапия

Сепсис является основной причиной ОПП в ОИТ [28]. В частности, 15% пациентов в критическом состоянии с ОПП, вызванной сепсисом, нуждаются в ЗПТ [38], и у этих пациентов летальность на 50% выше, чем у пациентов без сепсиса, получающих ЗПТ [39].Исследование SMARRT [40] представляло собой крупное многоцентровое исследование (29 ОИТ из 14 стран), в котором изучалась фармакокинетика противомикробных препаратов (пиперациллин, тазобактам, меропенем и ванкомицин) во время ПЗПТ, и сообщалось о значительном разбросе режимов и интенсивности ЗПТ, общего расчетного почечного клиренса (определяемого как суммарная скорость потока ЗПТ и собственная скорость клубочковой фильтрации пациента) и дозирования антибиотиков среди 381 включенного в исследование пациентов в критическом состоянии. Кроме того, это исследование показало, что «стандартный» режим дозирования не позволял достичь целевого антимикробного воздействия у 25% пациентов и был связан с повышенной смертностью. Соответственно, исследование SMARRT [40] продемонстрировало, что обеспечение целевого воздействия противомикробных препаратов за счет использования эмпирических режимов дозирования является сложной задачей, и подразумевало корректировку дозировок препаратов в ответ на измерение концентрации противомикробных препаратов в реальном времени. В практике интенсивной терапии большинство рекомендаций по дозировке противомикробных препаратов устарели по сравнению с развивающейся технологией ЗПТ или экстраполированы из отчетов о больных со стабильной хронической болезнью почек, получавших интермиттирующую ЗПТ [29]. В этих условиях экстракорпоральный клиренс противомикробного препарата обычно считается значительным, если он превышает 25% от общего клиренса [26]. В этом обзоре мы сосредоточились на ПЗПТ, которая является наиболее распространенным методом ЗПТ, используемым в европейских и австралийских ОИТ, и его использование растет в Соединенных Штатах [41]. В частности, мы обсудили антимикробные характеристики, которые могут увеличить выведение препаратов во время ПЗПТ, и представили научные доказательства этого явления.

4.1 Характеристики мембраны

Материал и площадь внутренней поверхности мембран ПЗПТ могут влиять на степень удаления противомикробных препаратов посредством абсорбции, которая выше для полиакрилонитрила по сравнению с полисульфоновыми или полиметилметакрилатными мембранами (например, для гентамицина и тигециклина [42]). Более того, Ulldemolins et al. [43] сообщили, что для достижения адекватной концентрации в кровотоке требуются большие дозы пиперациллин-тазобактама при использовании мембран с поверхностью, обработанной акрилонитрилом 69 (внутренняя поверхность AN69ST - 1,5 м² ), по сравнению с AN69 (внутренняя поверхность - 0,9 м² ). Однако существует мало данных о клиническом влиянии этого явления, особенно для недавно разработанных мембран (например, AN69ST [44]).

Проницаемость мембраны для растворителей выражается коэффициентом просеивания (SC) для гемофильтрации и коэффициентом насыщения (SA) для гемодиализа, который примерно на 30-40% меньше SC. SC означает отношение концентрации растворителя в ультрафильтрате к концентрации растворителя в кровотоке, а SA соответствует отношению концентрации растворителя в диализате к концентрации растворителя в кровотоке [45].

Соответственно, трансмембранное удаление растворов незначительно при SC или SA, равных 0, и максимально при SC или SA, равных 1. Эти коэффициенты динамичны и уменьшаются пропорционально продолжительности каждого сеанса обработки и фракции фильтрации (скорость потока эффлюента/скорость потока плазмы) [46], что связано с прогрессирующим свертыванием и расслоением белкового слоя на внутренней поверхности мембраны [11].

Более того, трансмембранное удаление антимикробных веществ с помощью мембран с низким потоком (коэффициент ультрафильтрации, K_UF < 12 мл/мм рт.ст.) незначительно для молекулярной массы >1000 Da, в то время как оно значимо для мембран с высоким потоком (K_UF >12 мл/мм рт.ст., средний радиус пор 3. 9 нм, отсечка около 20-30 КДа) и может быть еще больше для мембран со средним (средний радиус пор 5 нм) и высоким отсечением (средний радиус пор 10 нм, отсечка более 60 КДа).

4.2 Установка

Гидрофильные препараты с малой молекулярной массой (<500–1000 Да), низким связыванием с белками (<80%) и малым Vd (<2 л/кг) теоретически подвержены трансмембранному удалению при HD [29,30]. Напротив, препараты с большей молекулярной массой могут быть эффективно удалены с помощью HF или HDF. В исследовании SMARRT [40] сообщалось о большой вариабельности концентраций тазобактама и ванкомицина в кровотоке в зависимости от типа ПЗПТ с более высокой скоростью выведения при непрерывной вено-венозной гемофильтрации (CVVHF) и непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHDF), чем при непрерывном вено-венозном гемодиализе (CVVHD).

Под скоростью эффлюентного потока (интенсивностью) понимается объем крови, очищенный от растворителя экстракорпоральным контуром за единицу времени и массы тела (мл/кг/ч) [10,11]. Оптимальная доза ПЗПТ у больных с ОПП, вызванной сепсисом, обсуждается на протяжении последних десятилетий, а post hoc-анализ крупных рандомизированных клинических исследований выявил значительную вариабельность концентрации антимикробных препаратов во время ПЗПТ, что, возможно, связано с применением различных эмпирических стратегий дозирования и интенсивности ПЗПТ в участвующих центрах [47]. По этой причине нельзя рекомендовать какую-либо конкретную "стандартную" стратегию дозирования антимикробных препаратов для всех видов ЗПТ.

В 2014 году Jamal et al. [48] провели систематический обзор и метаанализ для изучения изменений фармакокинетики, связанных с различными модальностями ЗПТ и условиями применения антисинегнойных β-лактамов (таких как меропенем и пиперациллин) и ванкомицина. Это исследование включало 30 оригинальных статей (349 пациентов) и выявило прямую корреляцию между дозой ПЗПТ и экстракорпоральной элиминацией этих препаратов. Напротив, post hoc фармакокинетический анализ исследования RENAL [49] не смог продемонстрировать зависимость выведения противомикробных препаратов от дозы (ципрофлоксацин, меропенем, пиперациллин, тазобактам и ванкомицин) между 40 мл/кг/ч и 25 мл/кг/ч. час). Тем не менее, исследование IVOIRE [50] показало, что более высокая интенсивность ПЗПТ (70 мл/кг/ч) значительно сокращает периоды полувыведения противомикробных препаратов по сравнению с более низкой интенсивностью ПЗПТ (35 мл/кг/ч), хотя противомикробные препараты не указаны, а остаточная функция почек не оценивалась.

Недавно Backdach и соавт. [51] проанализировали результаты 27 статей о фармакокинетических/фармакокинетических характеристиках новых β-лактамов и β-лактамов/β-лактамаз у пациентов в критическом состоянии, получающих ECOS. В частности, они обнаружили, что увеличение дозы цефидерокола (стандартная доза: 2 г каждые 8 часов) может быть необходимо для достижения фармакокинетических/фармакокинетических индексов в зависимости от остаточной функции почек, высокорезистентного возбудителя и интенсивности ПЗПТ (от 1,5 г каждые 12 часов при скорости потока 2 л/ч до 2 г каждые 8 ч при скорости 4 л/ч), а поддерживающая доза цефтолозана/тазобактама должна быть снижена (с 1,5–3 г каждые 8 ч до 0,75 г каждые 8 ч) во время ПЗПТ. Напротив, не было получено доказательств для других противомикробных препаратов, таких как цефтазидим/авибактам, имипенем/релабатам и меропенем/ваборбактам [51].

4.3 Расположение конца центрального венозного катетера

В руководстве Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) [52] рекомендуется размещать центральный венозный диализный катетер в районе верхней полой вены в качестве предпочтительного выбора: правая яремная вена (первый выбор), бедренная вена (второй выбор), левая бедренная вена. - латеральная вена (третий выбор) и подключичная вена (последний выбор). Тем не менее, некоторые экспериментальные и доклинические исследования продемонстрировали влияние расстояния между центральным венозным катетером (используемым для инфузии лекарств, мониторинга центрального венозного давления или забора крови) и центральным венозным диализным катетером на выведение препарата. В частности, они обнаружили, что аспирация препарата была минимальной, когда кончик центрального венозного катетера располагался на 0-2 см дистальнее кончика центрального венозного диализного катетера, а аспирация препарата была максимальной при отведении первого проксимально ко второму на расстоянии 4 см [53,54]. Более того, скорость инфузии препарата может влиять на количество аспирируемого препарата гораздо больше, чем скорость кровотока при ЗПТ [53]. Напротив, модель на животных продемонстрировала, что ЗПТ в меньшей степени влияла на концентрацию лекарственных средств (норадреналина и гентамицина) в кровотоке, когда центральный венозный катетер и наконечники центрального венозного диализного катетера были помещены в разные отделы центральных вен (например, во внутреннюю яремную вену и бедренную вену). [55]. Однако ни одно исследование не оценивало влияние расположения кончика катетера на удаление противомикробных препаратов в клинических условиях.

5. Терапевтический плазмообмен (TPE)

TPE позволяет удалять плазму пациента и заменять ее человеческой донорской плазмой, коллоидами, кристаллоидами или их смесью с целью улучшения иммунной дисфункции и нарушений свертывания крови [31]. TPE в основном используется при определенных клинических состояниях (например, при миастении, синдроме Гийена-Барре и макроглобулинемии Вальденстрема) [31], хотя в недавних исследованиях сообщалось о некотором улучшении гемодинамики, связанном с этой терапией у пациентов с сепсисом [56, 57]. Низкий Vd и высокое связывание с белками (> 80%) могут усиливать удаление противомикробных препаратов во время TPE, в то время как размер молекулы в этом случае не играет роли [31]. Более того, выведение противомикробного препарата может быть увеличено заменой большого объема плазмы и введением препарата непосредственно перед сеансом TPE [31]. Недавно Krzych и соавт. [58] проанализировали современную литературу и обнаружили, что β-лактамы (цефазолин и цефтриаксон) и липосомальный амфотерицин В значительно удаляются с помощью TPE. Однако такие доказательства были получены на доклинических моделях или в небольших сериях случаев, что требует будущих клинических исследований.

6. Комбинированная плазменная фильтрация и абсорбция (CPFA)

CPFA сочетает в себе плазменную фильтрацию и адсорбцию с помощью стирольной смолы.Вкратце, объем плазмы, очищенной с помощью медиаторов, реинфузируют в магистраль, проходящую через гемофильтр [44]. Было показано, что CPFA значительно снижает концентрацию колистина в кровотоке, количество которого было прямо пропорционально объему плазмы, отфильтрованной с течением времени [32]. Более того, ретроспективное исследование [59] продемонстрировало большую адсорбцию пиперациллина, ванкомицина и фторхинолонов на картридже из смолы, которая со временем снижалась и не была связана с изменением концентрации противомикробных препаратов в кровотоке. Напротив, о минимальной абсорбции сообщалось для цефтриаксона, цефотаксима и цефтазидима [59].Доказательства адсорбции других противомикробных препаратов во время CPFA ограничены, и в этой области необходимы дальнейшие исследования.

7. Гемоперфузия

В клиническую практику внедрено несколько устройств с целью удаления специфических медиаторов при сепсисе [12,44,60]. Гемоперфузия позволяет удалить медиатор путем абсорбции и зависит от взаимодействия между кровью и внутренней поверхностью устройства, химические характеристики которого могут способствовать как селективному, так и неселективному удалению медиаторов.

7.1 Картридж с иммобилизованным полимиксином B (Toraymyxin)

Это устройство состоит из колонки из полистирольных волокон и полимиксина-В, катионного антибиотика, связывающего эндотоксин за счет ионных и гидрофобных сил. Каждый сеанс длится 120 минут, а второй цикл повторяется через 24 часа в большинстве исследований в этой области [61]. Toraymyxin широко используется в клинической практике [62, 63], и некоторые исследования in vitro продемонстрировали значительную задержку линезолида на внутренней поверхности устройства, в то время как не было значительного удаления других противомикробных препаратов (меропенем, имипенем/циластатин, цефтазидим, цефметазол, пиперациллин, ципрофлоксацин и ванкомицин) [64,65]. В практике интенсивной терапии не было продемонстрировано значительного влияния на концентрацию меропенема в кровотоке [66], хотя нет данных о других противомикробных препаратах, что требует дальнейших исследований в этой области.

7.2 Картридж из пористого полистирола (Cytosorb)

Это устройство содержит колонку из высокопористого сополимера полистирола и дивинилбензола, покрытого биосовместимым поливинилпирролидоновым покрытием, и используется для удаления цитокинов [12,44,60]. Гемоперфузия с Cytosorb может продолжаться 24 часа и может применяться во время ЗПТ. Доклиническая модель на свиньях [67] показала, что Cytosorb значительно снижал концентрацию в крови липофильных противомикробных препаратов в диапазоне 55 кДа (флуконазол, линезолид, липосомальный амфотерицин, позаконазол и тейкопланин), в то время как другие агенты не подвергались влиянию этого устройства ( β-лактамы: меропенем, пиперациллин, цефтриаксон, флуклоксациллин и цефепим; противогрибковые препараты: анидулафунгин; аминогликозиды: тобрамицин; хинолоны: ципрофлоксацин; макролиды: кларитромицин; линкозамиды: клиндамицин; азолы: метронидазол; противовирусные: ганцикловир). Более того, это исследование [67] показало, что антимикробный клиренс не был стабильным с течением времени и был самым высоким в начале этой терапии. Несмотря на то, что были проведены некоторые исследования для оценки безопасности и применимости Cytosorb для лечения пациентов с сепсисом в критическом состоянии [68, 69], ни одно исследование никогда не исследовало систематически влияние этого устройства на выведение противомикробных препаратов в повседневной практике, а доступные доказательства ограничены сообщениями о случаях и небольшими сериями случаев [70]. Недавно Scharf et al [33] сообщили о значительной адсорбции ванкомицина с помощью Cytosorb у семи пациентов с сепсисом в критическом состоянии, у которых субоптимальные концентрации в кровотоке были снижены двухчасовым введением 500 мг этого препарата. В этих условиях необходимы дальнейшие клинические исследования для выяснения влияния Cytosorb на выведение противомикробных препаратов.

7.3 Экстракорпоральный сорбентный гемоперфузионный фильтр (Seraph 100)

Фильтр Seraph 100 (ExThera Medical, Мартинес, Калифорния, США) представляет собой сорбент, изготовленный из полиэтиленовых шариков, внутренняя поверхность которых модифицирована для содержания гепарина, присоединенного к конечной точке [71].Гемоперфузия с Seraph 100 длится 24 часа и может применяться во время ЗПТ. Seraph 100 был недавно введен в практику интенсивной терапии, и в исследовании in vitro [72] изучались его абсорбционные свойства в отношении 18 противомикробных препаратов (ацикловир, амфотерицин В, цефтазидим, цефазолин, клиндамицин, даптомицин, флуконазол, фосфомицин, гентамицин, левофлоксацин, линезолид). , меропенем, моксифлоксацин, пиперациллин, рифампицин, тазобактам, тобрамицин и ванкомицин), добавленных в донорскую плазму человека, что свидетельствует о значительном удалении аминогликозидов при первом прохождении через устройство. Тем не менее, никакие клинические исследования не рассматривали вопрос об удалении противомикробных препаратов, связанных с Seraph 100, и в этой области необходимы дальнейшие исследования.

8. Экстракорпоральное удаление CO₂ и экстракорпоральная мембранная оксигенация

ECCO2-R применяется для лечения пациентов с гиперкапнической дыхательной недостаточностью (например, хронической обструктивной болезнью легких или острым респираторным дистресс-синдромом [73,74]). ЭКМО применяется у пациентов с сердечно-легочной недостаточностью в виде: вено-венозной ЭКМО для обеспечения экстракорпорального удаления СО₂ и оксигенации при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС); вено-артериальная ЭКМО для обеспечения перфузии органов при острой сердечной дисфункции (например, септической кардиомиопатии) [75]. Хотя нет данных об удалении противомикробных препаратов во время ECCO2-R, проведение ЭКМО связано с увеличением Vd, вызванным внутрисосудистым введением растворов и препаратами крови, которые могут изменить фармакокинетический профиль гидрофильных антибиотиков [34]. ,35].Кроме того, ЭКМО предполагает отсутствие пульсирующего кровотока, который может снизить скорость клубочковой фильтрации и вызвать активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой оси, что увеличивает задержку жидкости [34]. Кроме того, ЭКМО может вызывать адсорбцию антимикробных препаратов в экстракорпоральном контуре, которая усиливается за счет ролика по сравнению с центробежными насосами [76], липофильности и высокой степени связывания препаратов с белками [34,35].

Gomez et al. [35] рассмотрели удаление противомикробных препаратов у пациентов в критическом состоянии во время ЭКМО. Исследования in vitro показали большую секвестрацию в экстракорпоральном устройстве противомикробных препаратов, таких как меропенем [77], цефазолин [76], тейкопланин [77], гентамицин [34], полимиксин В [77], ванкомицин [78], микафунгин [77], вориконазол [77], в то время как для тигециклина [77], ципрофлоксацина [79] и каспофунгина [77] об этом явлении не сообщалось. Напротив, в исследованиях in vivo сообщалось о низкой концентрации в кровотоке во время ЭКМО тейкопланина [80] и вориконазола [81], в то время как это устройство не оказывало существенного влияния на концентрации других противомикробных препаратов [20, 82–87].Недавно Shekar et al. исследовали воздействие противомикробных препаратов у 85 пациентов, получавших ЭКМО, 38 (44,7%) из которых находились на ЗПТ. Они обнаружили большие различия в фармакокинетических параметрах и концентрациях противомикробных препаратов, при этом только 70 (56,5%) концентрации достигли целевого диапазона воздействия. Плохое достижение целевых показателей наблюдалось для осельтамивира (33,3%), пиперациллина (44,4%) и ванкомицина (27,3%). Соответственно, фармакокинетические характеристики сильно варьируют у пациентов, получающих ЭКМО, что приводит к низкой частоте достижения целевых концентраций при использовании стандартных режимов дозирования противомикробных препаратов [88].

9. Эффективные стратегии дозирования противомикробных препаратов во время ECOS

Адекватные режимы дозирования имеют первостепенное значение для достижения терапевтической концентрации противомикробных препаратов и обеспечения микробиологической эрадикации, противодействия патогенам с множественной лекарственной устойчивостью [89] и предотвращения передозировки лекарств и токсичности. В практике ОИТ фармакокинетическое точечное исследование [3] стандартных доз противомикробных препаратов у 284 пациентов в критическом состоянии, получавших бета-лактамы по поводу инфекций, показало, что 16% из них не достигли 50% fT>MIC и что у этих пациентов был менее вероятный положительный клинический исход (ОШ, 0,68; p = 0,009). Напротив, положительные клинические исходы были связаны с 50% fT>MIC и 100% fT>MIC (ОШ 1,02 и 1,56 соответственно; p < 0,03) [3]. Кроме того, в этом исследовании сообщалось о большой вариабельности концентрации β-лактамов в плазме, которая снижалась за счет продолжительной инфузии (длительной 2-часовой инфузии или непрерывной инфузии) [3]. По этой причине в клинической практике реализовано несколько стратегий дозирования противомикробных препаратов [16]:

Вмешательства на уровне единиц: эта стратегия включает введение противомикробных препаратов, обусловленных фармакологическими характеристиками препарата, что приводит к назначению противомикробных препаратов с временной зависимостью (β-лактамы [90] и линезолид [91]) посредством непрерывной инфузии. Однако нет данных о влиянии этой стратегии на стабильность концентрации противомикробных препаратов в кровотоке во время ECOS.

Номограммы: эта стратегия учитывает специфические характеристики пациента, которые могут влиять на фармакокинетический профиль препарата (например, массу тела и функцию почек [92, 93]). Хотя номограммы однократного дозирования были внедрены в клиническую практику, они не учитывают одновременное введение ECOS.

Программа дозирования противомикробных препаратов на основе ФК/ФД: эта стратегия включает использование программного обеспечения, которое выполняет оценку фармакокинетики на основе специфических характеристик пациента в сочетании с популяционными фармакокинетическими моделями с помощью байесовского параметрического подхода и моделирования Монте-Карло [94]. Однако эта стратегия никогда не тестировалась у пациентов в критическом состоянии, получающих ECOS.

Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM): эта стратегия включает оценку воздействия противомикробных препаратов посредством определения концентрации лекарственного средства в месте инфекции (например, в крови или спинномозговой жидкости) и предполагает коррекцию дозы в соответствии с чувствительностью возбудителя к препарату (МПК), чтобы улучшить достижение цели PK/PD.

В большинстве случаев концентрация в плазме использовалась в качестве суррогатного показателя воздействия противомикробных препаратов на источник инфекции [17]. TDM может играть первостепенную роль в коррекции дозы противомикробных препаратов с внутри- и/или межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики и узким терапевтическим индексом [17], особенно когда характеристики фармакокинетики неизвестны или их трудно предсказать из-за клинической тяжести состояния пациента и его нестабильности. Соответственно, недавно опубликованные руководства рекомендовали использовать TDM для титрования доз бета-лактамов, аминогликозидов, линезолида, тейкопланина, ванкомицина и вориконазола [17]. У пациентов в критическом состоянии, получающих ЗПТ и ЭКМО [95–97], TDM широко используется для корректировки доз бета-лактамов, аминогликозидов, линезолида, тейкопланина, гликопептидов и колистина [17]. Кроме того, сообщалось о некоторых доказательствах для даптомицина, фторхинолонов и тигециклина [17], хотя они требуют дальнейшего изучения.

В настоящее время TDM не нашел широкого применения в повседневной клинической практике, и сообщалось о значительных различиях между больницами в отношении использования, выбора противомикробных препаратов, временных точек отбора проб, анализов, фармакокинетических/фармакодинамических целей и алгоритмов коррекции дозы [98,99]. Более того, пациенты с сепсисом в критическом состоянии, получающие ECOS, представляют собой субпопуляцию пациентов, которая обычно исключается из клинических исследований [51]. Тем не менее, этот инструмент может обеспечивать измерение фармакокинетики противомикробных препаратов в режиме реального времени у постели больного, что позволяет клиницистам корректировать дозу противомикробного препарата в соответствии с развивающимся клиническим состоянием пациента и восприимчивостью к патогенам. Использование TDM на основе хроматографии следует поощрять в повседневной крупномасштабной клинической практике, чтобы обеспечить быстрое и надежное определение концентрации противомикробных препаратов в плазме и тканях (например, жидкости, выстилающей альвеолы), чтобы направлять титрование дозы противомикробного препарата с целью улучшения клинической картины. и микробиологических результатов даже в ограниченных по ресурсам условиях [17].

10. Выводы

У пациентов с сепсисом в критическом состоянии, получающих ECOS, воздействие противомикробных препаратов сильно варьирует и может привести к плохому достижению цели и, как следствие, к худшим клиническим исходам. По сравнению со «стандартными» режимами дозирования было предложено несколько стратегий для улучшения воздействия противомикробных препаратов, хотя мало доказательств в пользу их использования в повседневной клинической практике. Среди них терапевтический лекарственный мониторинг представляется многообещающим инструментом для эффективного измерения ФК противомикробных препаратов и адаптации дозировки противомикробных препаратов к чувствительности патогенов, чтобы обеспечить адекватное воздействие с помощью прецизионной медицины и персонализированного подхода. По этой причине необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования, чтобы определить роль терапевтического лекарственного мониторинга в лечении пациентов с сепсисом в критическом состоянии, получающих ECOS в повседневной клинической практике.

References

1. Singer, M.; Deutschman, C.; Seymour, C.; Shankar-Hari, M.; Annane, D.; Bauer, M.; Bellomo, R.;Bernard, G.; Chiche, J.; Coopersmith, C.; et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA 2016, 315, 801–810. [CrossRef] [PubMed]

2. Rudd, K.; Johnson, S.; Agesa, K.; Shackelford, K.; Tsoi, D.; Kievlan, D.; Colombara, D.; Ikuta, K.; Kissoon, N.; Finfer, S.; et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: Analysis for the global burden of disease study. Lancet 2020, 395, 200–211. [CrossRef][PubMed]

3. Roberts, J.; Paul, S.; Akova, M.; Bassetti, M.; Waele, J.D.; Dimopoulos, G.; Kaukonen, K.;Koulenti, D.; Martin, C.; Montravers, P.; et al. Dali: Defining antibiotic levels in intensive care unit patients: Are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin. Infect. Dis.2014, 58, 1072–1083. [CrossRef] [PubMed]

4. Seymour, C.; Gesten, F.; Prescott, H.; Friedrich, M.; Iwashyna, T.; Phillips, G.; Lemeshow, S.;Osborn, T.; Terry, K.; Levy, M. Time to treatment and mortality during mandated emergency care forsepsis. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 2235–2244. [CrossRef]

5. Pascale, G.D.; Antonelli, M.; Deschepper, M.; Arvaniti, K.; Blot, K.; Brown, B.; Lange, D.d.; DeWaele, J.; Dikmen, Y.; Dimopoulos, G.; et al. Poor timing and failure of source control are risk factors for mortality in critically ill patients with secondary peritonitis. Intensive Care Med. 2022, 48, 1593–1606. [CrossRef]

6. Udy, A.; Roberts, J.; Boots, R.; Paterson, D.; Lipman, J. Augmented renal clearance: Implications for antibacterial dosing in the critically ill. Clin. Pharmacokinet. 2010, 49, 1–16. [CrossRef]

7. Jamal, J.; Economou, C.; Lipman, J.; Roberts, J. Improving antibiotic dosing in special situations in the icu: Burns, renal replacement therapy and extracorporeal membrane oxygenation. Curr. Opin.Crit. Care 2012, 18, 460–471. [CrossRef]

8. Ranieri, V.; Brodie, D.; Vincent, J. Extracorporeal organ support: From technological tool toclinical strategy supporting severe organ failure. JAMA 2017, 318, 1105–1106. [CrossRef]

9. Husain-Syed, F.; Ricci, Z.; Brodie, D.; Vincent, J.; Ranieri, V.; Slutsky, A.; Taccone, F.; Gattinoni, L.; Ronco, C. Extracorporeal organ support (ecos) in critical illness and acute kidney injury: From native to artificial organ crosstalk. Intensive Care Med. 2018, 44, 1447–1459. [CrossRef]

10. Villa, G.; Neri, M.; Bellomo, R.; Cerda, J.; De Gaudio, A.; De Rosa, S.; Garzotto, F.; Honore, P.; Kellum, J.; Lorenzin, A.; et al. Nomenclature for renal replacement therapy and blood purification techniques in critically ill patients: Practical applications. Crit. Care 2016, 20, 283. [CrossRef]

11. Neri, M.; Villa, G.; Garzotto, F.; Bagshaw, S.; Bellomo, R.; Cerda, J.; Ferrari, F.; Guggia, S.;Joannidis, M.; Kellum, J.; et al. Nomenclature for renal replacement therapy in acute kidney injury:Basic principles. Crit. Care 2016, 20, 318. [CrossRef]

12. Cutuli, S.; Carelli, S.; Grieco, D.; De Pascale, G. Immune modulation in critically ill septicpatients. Medicina 2021, 57, 552.[CrossRef] [PubMed]

13. Tängdén, T.; Martín, V.R.; Felton, T.; Nielsen, E.; Marchand, S.; Brüggemann, R.; Bulitta, J.; Bassetti, M.; Theuretzbacher, U.; Tsuji, B.; et al. The role of infection models and pk/pd modelling for optimising care of critically ill patients with severe infections. Intensive Care Med. 2017, 43, 1021–1032. [CrossRef] [PubMed]

14. Udy, A.; Roberts, J.; Lipman, J. Clinical implications of antibiotic pharmacokinetic principles inthe critically ill. Intensive Care Med.

2013, 39, 2070–2082. [CrossRef] [PubMed]

15. Evans, L.; Rhodes, A.; Alhazzani, W.; Antonelli, M.; Coopersmith, C.; French, C.; Machado, F.; Mcintyre, L.; Ostermann, M.; Prescott, H.; et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021, 47, 1181–1247.[CrossRef] [PubMed]

16. Roberts, J.; Roger, C.; De Waele, J. Personalized antibiotic dosing for the critically ill. IntensiveCare Med. 2019, 45, 715–718.[CrossRef]

17. Abdul-Aziz, M.; Alffenaar, J.; Bassetti, M.; Bracht, H.; Dimopoulos, G.; Marriott, D.; Neely, M.; Paiva, J.; Pea, F.; Sjovall, F.; et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: A position paper. Intensive Care Med. 2020, 46, 1127–1153. [CrossRef]

18. Dulhunty, J.; Paterson, D.; Webb, S.; Lipman, J. Antimicrobial utilisation in 37 australian and newzealand intensive care units.Anaesth. Intensive Care 2011, 39, 231–237. [CrossRef]

19. Vincent, J.; Sakr, Y.; Singer, M.; Martin-Loeches, I.; Machado, F.; Marshall, J.; Finfer, S.;Pelosi, P.; Brazzi, L.; Aditianingsih, D.; et al. Prevalence and outcomes of infection among patients inintensive care units in 2017. JAMA 2020, 323, 1478–1487. [CrossRef]

20. Cotta, M.; Roberts, J.; Lipman, J. Antibiotic dose optimization in critically ill patients. Med.Intensiva 2015, 39, 563–572. [CrossRef]

21. Charlton, M.; Thompson, J. Pharmacokinetics in sepsis. BJA Educ. 2019, 19, 7–13. [CrossRef][PubMed]

22. Roberts, J.; Taccone, F.; Lipman, J. Understanding pk/pd. Intensive Care Med. 2016, 42, 1797–1800. [CrossRef] [PubMed]

23. Mouton, J.; Muller, A.; Canton, R.; Giske, C.; Kahlmeter, G.; Turnidge, J. Mic-based doseadjustment: Facts and fables. J. Antimicrob. Chemother. 2018, 73, 564–568. [CrossRef] [PubMed]

24. European Committee on Antimicrobrial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical Breakpointsand Dosing of Antibiotics 2023. Available online: https://www.eucast.org/ (accessed on 4 January2023).

25. Mouton, J.; Muller, A.; Canton, R.; Giske, C.; Kahlmeter, G.; Turnidge, J. Mic-based doseadjustment: Facts and fables-authors’ response. J. Antimicrob. Chemother. 2018, 73, 2585–2586.[CrossRef]

26. Pistolesi, V.; Morabito, S.; Di Mario, F.; Regolisti, G.; Cantarelli, C.; Fiaccadori, E. A guide tounderstanding antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy.Antimicrob. Agents Chemother. 2019, 63, e00583-19. [CrossRef]

27. Vincent, J.; Russell, J.; Jacob, M.; Martin, G.; Guidet, B.; Wernerman, J.; Ferrer, R.; McCluskey,S.; Gattinoni, L. Albumin administration in the acutely ill: What is new and where next? Crit. Care2014, 18, 231. [CrossRef]

28. Uchino, S.; Kellum, J.; Bellomo, R.; Doig, G.; Morimatsu, H.; Morgera, S.; Schetz, M.; Tan, I.;Bouman, C.; Macedo, E.; et al. Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenterstudy. JAMA 2005, 294, 813–818. [CrossRef]

29. Hoff, B.; Maker, J.; Dager, W.; Heintz, B. Antibiotic dosing for critically ill adult patients receiving intermittent hemodialysis, prolonged intermittent renal replacement therapy, and continuousrenal replacement therapy: An update. Ann. Pharmacother. 2020, 54, 43–55. [CrossRef]

30. Thompson, A.; Li, F.; Gross, A. Considerations for medication management andanticoagulation during continuous renal replacement therapy. AACN Adv. Crit. Care 2017, 28, 51–63.[CrossRef]

31. Bauer, P.; Ostermann, M.; Russell, L.; Robba, C.; David, S.; Ferreyro, B.; Castro, J.; Juffermans,N.; Montini, L.; Pirani, T.; et al. Plasma exchange in the intensive care unit: A narrative review.Intensive Care Med. 2022, 48, 1382–1396. [CrossRef]

32. Mariano, F.; Leporati, M.; Carignano, P.; Stella, M.; Vincenti, M.; Biancone, L. Efficient removal of colistin a and b in critically ill patients undergoing cvvhdf and sorbent technologies. J. Nephrol.2015, 28, 623–631. [CrossRef] [PubMed]

33. Scharf, C.; Weinelt, F.; Schroeder, I.; Paal, M.; Weigand, M.; Zoller, M.; Irlbeck, M.; Kloft, C.; Briegel, J.; Liebchen, U. Does the cytokine adsorber cytosorb® reduce vancomycin exposure in critically ill patients with sepsis or septic shock? A prospective observational study. Ann. IntensiveCare 2022, 12, 44. [CrossRef] [PubMed]

34. Shekar, K.; Fraser, J.; Smith, M.; Roberts, J. Pharmacokinetic changes in patients receivingextracorporeal membrane oxygenation.J. Crit. Care 2012, 27, 741. [CrossRef] [PubMed]

35. Gomez, F.; Veita, J.; Laudanski, K. Antibiotics and ecmo in the adult population-persistentchallenges and practical guides.Antibiotics 2022, 11, 338. [CrossRef] [PubMed]

36. Choi, G.; Gomersall, C.; Tian, Q.; Joynt, G.; Freebairn, R.; Lipman, J. Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Crit. Care Med. 2009, 37, 2268–2282. [CrossRef]

37. Wilson, R.; Soullier, G. The validity of two-hour creatinine clearance studies in critically illpatients. Crit. Care Med. 1980,8, 281–284. [CrossRef]

38. Hoste, E.J.; Kellum, J.; Selby, N.; Zarbock, A.; Palevsky, P.; Bagshaw, S.; Goldstein, S.; Cerdá, J.; Chawla, L. Global epidemiology and outcomes of acute kidney injury. Nat. Rev. Nephrol. 2018, 14, 607–625. [CrossRef]

39. Bagshaw, S.; Uchino, S.; Bellomo, R.; Morimatsu, H.; Morgera, S.; Schetz, M.; Tan, I.; Bouman, C.; Macedo, E.; Gibney, N.; et al. Septic acute kidney injury in critically ill patients: Clinical characteristics and outcomes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 431–439. [CrossRef]

40. Roberts, J.; Joynt, G.; Lee, A.; Choi, G.; Bellomo, R.; Kanji, S.; Mudaliar, M.Y.; Peake, S.;Stephens, D.; Taccone, F.; et al. The effect of renal replacement therapy and antibiotic dose on antibiotic concentrations in critically ill patients: Data from the multinational sampling antibiotics inrenal replacement therapy study. Clin. Infect. Dis. 2021, 72, 1369–1378. [CrossRef]

41. Legrand, M.; Darmon, M.; Joannidis, M.; Payen, D. Management of renal replacement therapy in icu patients: An international survey. Intensive Care Med. 2013, 39, 101–108. [CrossRef]

42. Onichimowski, D.; Ziółkowski, H.; Nosek, K.; Jaroszewski, J.; Rypulak, E.; Czuczwar, M. Comparison of adsorption of selected antibiotics on the filters in continuous renal replacement therapy circuits: In vitro studies. J. Artif. Organs 2020, 23, 163–170. [CrossRef] [PubMed]

43. Ulldemolins, M.; Martín-Loeches, I.; Llauradó-Serra, M.; Fernández, J.; Vaquer, S.; Rodríguez,A.; Pontes, C.; Calvo, G.; Torres, A.; Soy, D. Piperacillin population pharmacokinetics in critically ill patients with multiple organ dysfunction syndrome receiving continuous venovenous haemodiafiltration: Effect of type of dialysis membrane on dosing requirements. J. Antimicrob. Chemother. 2016, 71, 1651–1659. [CrossRef] [PubMed]

44. Cutuli, S.; Grieco, D.; De Pascale, G.; Antonelli, M. Hemadsorption. Curr. Opin. Anaesthesiol.2021, 34, 113–118. [CrossRef]

45. Wong, W.; Choi, G.; Gomersall, C.; Lipman, J. To increase or decrease dosage of antimicrobials in septic patients during continuous renal replacement therapy: The eternal doubt. Curr. Opin.Pharmacol. 2015, 24, 68–78. [CrossRef] [PubMed]

46. Pinder, M.; Bellomo, R.; Lipman, J. Pharmacological principles of antibiotic prescription in thecritically ill. Anaesth. Intensive Care

2002, 30, 134–144. [CrossRef]

47. Roberts, D.; Roberts, J.; Roberts, M.; Liu, X.; Nair, P.; Cole, L.; Lipman, J.; Bellomo, R.; Investigators, R.R.T.S. Variability of antibiotic concentrations in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy: A multicentre pharmacokinetic study. Crit. Care Med. 2012, 40,1523–1528. [CrossRef]

48. Jamal, J.; Udy, A.; Lipman, J.; Roberts, J. The impact of variation in renal replacement therapy settings on piperacillin, meropenem, and vancomycin drug clearance in the critically ill: An analysis of published literature and dosing regimens. Crit. Care Med. 2014, 42, 1640–1650. [CrossRef]

49. Roberts, D.; Liu, X.; Roberts, J.; Nair, P.; Cole, L.; Roberts, M.; Lipman, J.; Bellomo, R.; Investigators, R.R.T.S. A multicenter study on the effect of continuous hemodiafiltration intensity onantibiotic pharmacokinetics. Crit. Care 2015, 19, 84. [CrossRef]

50. Joannes-Boyau, O.; Honoré, P.; Perez, P.; Bagshaw, S.; Grand, H.; Canivet, J.; Dewitte, A.;Flamens, C.; Pujol, W.; Grandoulier, A.; et al. High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (ivoire study): A multicentre randomized controlledtrial. Intensive Care Med. 2013, 39, 1535–1546. [CrossRef]

51. Bakdach, D.; Elajez, R.; Bakdach, A.; Awaisu, A.; De Pascale, G.; Hssain, A. Pharmacokinetics,pharmacodynamics, and dosing considerations of novel β-lactams and β-lactam/β-lactamase inhibitors in critically ill adult patients: Focus on obesity, augmented renal clearance, renal replacementtherapies, and extracorporeal membrane oxygenation. J. Clin. Med. 2022, 11, 6898.

52. KDIGO AKI Work Group. Kdigo clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int.Suppl. 2012, 17, 1–138.

53. Vicka, V.; Vickiene, A.; Tutkus, J.; Stanaitis, J.; Bandzeviciute, R.; Ringaitiene, D.; Vosylius, S.;Sipylaite, J. Immediate aspiration of the drug infused via central venous catheter through the distallypositioned central venous dialysis catheter: An experimental study. J. Vasc. Access 2021, 22, 94–100.[CrossRef] [PubMed]

54. Kam, K.; Mari, J.; Wigmore, T. Adjacent central venous catheters can result in immediate aspiration of infused drugs during renal replacement therapy. Anaesthesia 2012, 67, 115–121.[CrossRef] [PubMed]

55. Frithiof, R.; Bandert, A.; Larsson, A.; Lipcsey, M.; Smekal, D. Central venous line and dialysis catheter position affects drug clearance during continuous renal replacement therapy in an animalmodel. ASAIO J. 2019, 65, 408–413. [CrossRef]

56. Knaup, H.; Stahl, K.; Schmidt, B.; Idowu, T.; Busch, M.; Wiesner, O.; Welte, T.; Haller, H.; Kielstein, J.; Hoeper, M.; et al. Early therapeutic plasma exchange in septic shock: A prospective open-label nonrandomized pilot study focusing on safety, hemodynamics, vascular barrier function, and biologic markers. Crit. Care 2018, 22, 285. [CrossRef]

57. Stahl, K.; Schmidt, J.; Seeliger, B.; Schmidt, B.; Welte, T.; Haller, H.; Hoeper, M.; Budde, U.; Bode, C.; David, S. Effect of therapeutic plasma exchange on endothelial activation and coagulation-related parameters in septic shock. Crit. Care 2020, 24, 71. [CrossRef]

58. Krzych, Ł.; Czok, M.; Putowski, Z. Is antimicrobial treatment effective during therapeutic plasma exchange? Investigating the role of possible interactions. Pharmaceutics 2020, 12, 395. [CrossRef]

59. Page, M.; Cohen, S.; Ber, C.; Allaouchiche, B.; Kellum, J.; Rimmelé, T. In vivo antibiotic removalduring coupled plasma filtration adsorption: A retrospective study. ASAIO J. 2014, 60, 70–75.[CrossRef]

60. Ricci, Z.; Romagnoli, S.; Reis, T.; Bellomo, R.; Ronco, C. Hemoperfusion in the intensive careunit. Intensive Care Med. 2022,48, 1397–1408. [CrossRef]

61. Fujii, T.; Ganeko, R.; Kataoka, Y.; Furukawa, T.; Featherstone, R.; Doi, K.; Vincent, J.; Pasero, D.; Robert, R.; Ronco, C.; et al. Polymyxin b-immobilized hemoperfusion and mortality in critically ill adult patients with sepsis/septic shock: A systematic review with meta-analysis and trial sequentialanalysis. Intensive Care Med. 2018, 44, 167–178. [CrossRef]

62. Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in the Abdominal Sepsis 2 Collaborative Group.Polymyxin b hemoperfusion in clinical practice: The picture from an unbound collaborative registry.Blood Purif. 2014, 37, 22–25. [CrossRef] [PubMed]

63. Cutuli, S.; Artigas, A.; Fumagalli, R.; Monti, G.; Ranieri, V.; Ronco, C.; Antonelli, M.; EUPHAS 2Collaborative Group. Polymyxin-B hemoperfusion in septic patients: Analysis of a multicenter registry.Ann. Intensive Care 2016, 6, 77. [CrossRef] [PubMed]

64. Shimokawa, K.; Takakuwa, R.; Taya, K.; Wada, Y.; Yamazaki, N.; Murata, M.; Hirata, K.;Masuno, T.; Yokota, H.; Ishii, F. Adsorption of various antimicrobial agents to endotoxin removal polymyxin-b immobilized fiber (toraymyxin®). Colloids Surf. B Biointerfaces 2012, 90, 58–61.[CrossRef] [PubMed]

65. Shimokawa, K.; Takakuwa, R.; Wada, Y.; Yamazaki, N.; Ishii, F. Adsorption of various antimicrobial agents to endotoxin removal polymyxin-b immobilized fiber (toraymyxin®). Part 2:Adsorption of two drugs to toraymyxin pmx-20r cartridges. Colloids Surf. B Biointerfaces 2013, 101,350–352. [CrossRef]

66. Singhan, W.; Vadcharavivad, S.; Areepium, N.; Wittayalertpanya, S.; Chaijamorn, W.; Srisawat,N. The effect of direct hemoperfu- sion with polymyxin b immobilized cartridge on meropenem incritically ill patients requiring renal support. J. Crit. Care 2019, 51, 71–76. [CrossRef]

67. Schneider, A.; André, P.; Scheier, J.; Schmidt, M.; Ziervogel, H.; Buclin, T.; Kindgen-Milles, D. Pharmacokinetics of anti-infective agents during cytosorb hemoadsorption. Sci. Rep. 2021, 11, 10493.[CrossRef] [PubMed]

68. Schädler, D.; Pausch, C.; Heise, D.; Meier-Hellmann, A.; Brederlau, J.; Weiler, N.; Marx, G.; Putensen, C.; Spies, C.; Jörres, A.; et al. The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on il-6 elimination in septic patients: A randomized controlled trial. PLoS ONE 2017, 12,e0187015. [CrossRef]

69. Paul, R.; Sathe, P.; Kumar, S.; Prasad, S.; Aleem, M.; Sakhalvalkar, P. Multicentered prospective investigator initiated study to evaluate the clinical outcomes with extracorporeal cytokine adsorption device (cytosorb®) in patients with sepsis and septic shock. World J. Crit. Care Med. 2021, 10, 22–34.[CrossRef]

70. Berlot, G.; Bella, S.D.; Tomasini, A.; Roman-Pognuz, E. The effects of hemoadsorption on the kinetics of antibacterial and antifungal agents. Antibiotics 2022, 11, 180. [CrossRef]

71. Seffer, M.; Cottam, D.; Forni, L.; Kielstein, J. Heparin 2.0: A new approach to the infectioncrisis. Blood Purif. 2021, 50, 28–34.[CrossRef]

72. Schmidt, J.; Eden, G.; Seffer, M.; Winkler, M.; Kielstein, J. In vitro elimination of anti-infective drugs by the seraph® 100 microbind® affinity blood filter. Clin. Kidney J. 2020, 13, 421–424.[CrossRef] [PubMed]

73. Combes, A.; Auzinger, G.; Capellier, G.; Du Cheyron, D.; Clement, I.; Consales, G.; Dabrowski, W.; De Bels, D.; Ortiz, F.d.M.; Gottschalk, A.; et al. ECCO2R therapy in the icu: Consensus of a european round table meeting. Crit. Care 2020, 24, 490. [CrossRef] [PubMed]

74. Gattinoni, L.; Coppola, S.; Camporota, L. Physiology of extracorporeal CO₂ removal. Intensive Care Med. 2022, 48, 1322–1325. [CrossRef] [PubMed]

75. Mosier, J.; Kelsey, M.; Raz, Y.; Gunnerson, K.; Meyer, R.; Hypes, C.; Malo, J.; Whitmore, S.; Spaite, D. Extracorporeal membrane oxygenation (ecmo) for critically ill adults in the emergency department: History, current applications, and future directions. Crit. Care 2015, 19, 431. [CrossRef]

76. Wildschut, E.; Ahsman, M.; Allegaert, K.; Mathot, R.; Tibboel, D. Determinants of drugabsorption in different ecmo circuits.Intensive Care Med. 2010, 36, 2109–2116. [CrossRef]

77. Zhang, Y.; Hu, H.; Zhang, Q.; Ou, Q.; Zhou, H.; Sha, T.; Zeng, Z.; Wu, J.; Lu, J.; Chen, Z. Effects of ex vivo extracorporeal membrane oxygenation circuits on sequestration of antimicrobial agents.Front. Med. 2021, 8, 748769. [CrossRef]

78. Raffaeli, G.; Cavallaro, G.; Allegaert, K.; Koch, B.; Mosca, F.; Tibboel, D.; Wildschut, E. Sequestration of voriconazole and vancomycin into contemporary extracorporeal membrane oxygenation circuits: An in vitro study. Front. Pediatr. 2020, 8, 468. [CrossRef]

79. Cheng, V.; Abdul-Aziz, M.; Roberts, J.; Shekar, K. Optimising drug dosing in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. J. Thorac. Dis. 2018, 10, S629–S641. [CrossRef]

80. Wi, J.; Noh, H.; Min, K.; Yang, S.; Jin, B.; Hahn, J.; Bae, S.; Kim, J.; Park, M.; Choi, D.; et al.Population pharmacokinetics and dose optimization of teicoplanin during venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61, e01015–e01017. [CrossRef]

81. Daele, R.V.; Bekkers, B.; Lindfors, M.; Broman, L.; Schauwvlieghe, A.; Rijnders, B.; Hunfeld, N.; Juffermans, N.; Taccone, F.; Sousa, C.; et al. A large retrospective assessment of voriconazole exposure in patients treated with extracorporeal membrane oxygenation. Microorganisms 2021, 9,1543. [CrossRef]

82. Lee, J.; Lee, D.; Kim, J.; Jung, W.; Heo, W.; Kim, Y.; Kim, S.; No, T.; Jo, K.; Ko, J.; et al.Pharmacokinetics and monte carlo simulation of meropenem in critically ill adult patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Front. Pharmacol. 2021, 12, 2984. [CrossRef] [PubMed]

83. Liu, D.; Chen, W.; Wang, Q.; Li, M.; Zhang, Z.; Cui, G.; Li, P.; Zhang, X.; Ma, Y.; Zhan, Q.; et al.Influence of venovenous extracorporeal membrane oxygenation on pharmacokinetics of vancomycinin lung transplant recipients. J. Clin. Pharm. Ther. 2020, 45, 1066–1075. [CrossRef] [PubMed]

84. Donadello, K.; Roberts, J.; Cristallini, S.; Beumier, M.; Shekar, K.; Jacobs, F.; Belhaj, A.; Vincent,J.; de Backer, D.; Taccone, F. Vancomycin population pharmacokinetics during extracorporeal membrane oxygenation therapy: A matched cohort study. Crit. Care 2014, 18, 632. [CrossRef][PubMed]

85. Mehta, N.; Halwick, D.; Dodson, B.; Thompson, J.; Arnold, J. Potential drug sequestration during extracorporeal membrane oxygenation: Results from an ex vivo experiment. Intensive Care Med. 2007,33, 1018–1024. [CrossRef] [PubMed]

86. Shekar, K.; Roberts, J.; Mcdonald, C.; Fisquet, S.; Barnett, A.; Mullany, D.; Ghassabian, S.; Wallis, S.; Fung, Y.; Smith, M.; et al. Sequestration of drugs in the circuit may lead to therapeutic failure during extracorporeal membrane oxygenation. Crit. Care 2012, 16, R194. [CrossRef][PubMed]

87. Spriet, I.; Annaert, P.; Meersseman, P.; Hermans, G.; Meersseman, W.; Verbesselt, R.; Willems, L. Pharmacokinetics of caspofungin and voriconazole in critically ill patients during extracorporealmembrane oxygenation. J. Antimicrob. Chemother. 2009, 63, 767–770. [CrossRef]

88. Shekar, K.; Abdul-Aziz, M.; Cheng, V.; Burrows, F.; Buscher, H.; Cho, Y.; Corley, A.; Diehl, A.;Gilder, E.; Jakob, S.; et al. Antimicrobial exposures in critically ill patients receiving extracorporeal membrane oxygenation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2022. Online ahead of print. [CrossRef]

89. Roberts, J.; Kruger, P.; Paterson, D.; Lipman, J. Antibiotic resistance—What’s dosing got to dowith it? Crit. Care Med. 2008,36, 2433–2440. [CrossRef]

90. Dulhunty, J.; Roberts, J.; Davis, J.; Webb, S.; Bellomo, R.; Gomersall, C.; Shirwadkar, C.; Eastwood, G.; Myburgh, J.; Paterson, D.; et al. A multicenter randomized trial of continuous versus intermittent β-lactam infusion in severe sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015, 192, 1298–1305.[CrossRef]

91. De Pascale, G.; Fortuna, S.; Tumbarello, M.; Cutuli, S.; Vallecoccia, M.; Spanu, T.; Bello, G.; Montini, L.; Pennisi, M.; Navarra, P.; et al. Linezolid plasma and intrapulmonary concentrations in critically ill obese patients with ventilator-associated pneumonia: Intermittent vs continuousadministration. Intensive Care Med. 2015, 41, 103–110. [CrossRef]

92. Pea, F.; Viale, P.; Cojutti, P.; Furlanut, M. Dosing nomograms for attaining optimum concentrations of meropenem by continuous infusion in critically ill patients with severe gram-negative infections: A pharmacokinetics/pharmacodynamics-based approach. Antimicrob. AgentsChemother. 2012, 56, 6343–6348. [CrossRef] [PubMed]

93. Cristallini, S.; Hites, M.; Kabtouri, H.; Roberts, J.; Beumier, M.; Cotton, F.; Lipman, J.; Jacobs, F.; Vincent, J.; Creteur, J.; et al. New regimen for continuous infusion of vancomycin in critically ill patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2016, 60, 4750–4756. [CrossRef] [PubMed]

94. Heil, E.; Nicolau, D.; Farkas, A.; Roberts, J.; Thom, K. Pharmacodynamic target attainment for cefepime, meropenem, and piperacillin-tazobactam using a pharmacokinetic/pharmacodynamic-based dosing calculator in critically ill patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62, e01008–e01018.[CrossRef] [PubMed]

95. Bouglé, A.; Dujardin, O.; Lepère, V.; Hamou, N.; Vidal, C.; Lebreton, G.; Salem, J.; El-Helali, N.; Petijean, G.; Amour, J. Pharmecmo: Therapeutic drug monitoring and adequacy of current dosing regimens of antibiotics in patients on extracorporeal life support. Anaesth. Crit. Care Pain Med. 2019,38, 493–497. [CrossRef] [PubMed]

96. Kühn, D.; Metz, C.; Seiler, F.; Wehrfritz, H.; Roth, S.; Alqudrah, M.; Becker, A.; Bracht, H.; Wagenpfeil, S.; Hoffmann, M.; et al. Antibiotic therapeutic drug monitoring in intensive care patients treated with different modalities of extracorporeal membrane oxygenation (ecmo) and renalreplacement therapy: A prospective, observational single-center study. Crit. Care 2020, 24, 664.[CrossRef]

97. Matusik, E.; Boidin, C.; Friggeri, A.; Richard, J.; Bitker, L.; Roberts, J.; Goutelle, S. Therapeuticdrug monitoring of antibiotic drugs in patients receiving continuous renal replacement therapy orintermittent hemodialysis: A critical review. Ther. Drug Monit. 2022, 44, 86–102. [CrossRef]

98. Tabah, A.; Waele, J.D.; Lipman, J.; Zahar, J.; Cotta, M.; Barton, G.; Timsit, J.; Roberts, J.; Working Group for Antimicrobial Use in the ICU within the Infection Section of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). The ADMIN-ICU survey: A survey on antimicrobial dosing andmonitoring in icus. J. Antimicrob. Chemother. 2015, 70, 2671–2677. [CrossRef]

99. Wong, G.; Brinkman, A.; Benefield, R.; Carlier, M.; De Waele, J.; Helali, N.E.; Frey, O.;Harbarth, S.; Huttner, A.; McWhinney, B.; et al. An international, multicentre survey of β-lactam antibiotic therapeutic drug monitoring practice in intensive care units. J. Antimicrob. Chemother.2014, 69, 1416–1423. [CrossRef]