Десять советов по сепсис-индуцированной тромбоцитопении

UNDERSTANDING THE DISEASE
Marc Leone, Nathan D. Nielsen and Lene Russell
Ten tips on sepsis‑induced thrombocytopenia
Intensive Care Med doi.org/10.1007/s00134-024-07478-5

Тромбоцитопения — это часто наблюдаемое явление при сепсисе и частая причина беспокойства для врача у постели больного, поднимающая множество вопросов, включая опасения по поводу низкого количества тромбоцитов, взаимодействия между сепсисом и тромбоцитами, поиска других причин тромбоцитопении или показаний к переливанию тромбоцитов. Хотя большая часть влияния сепсиса на физиологию и функцию тромбоцитов пока неизвестна, в этой статье мы постарались ответить на многие из этих распространенных вопросов.

Как мы измеряем тромбоциты?

Количество тромбоцитов — это количество тромбоцитов на объем, обычно анализируемое автоматическими приборами. В случаях аномальных показателей подсчеты повторяются вручную. Сообщаемые показатели количества тромбоцитов являются строго количественными, а качественная дисфункция тромбоцитов может возникать у пациентов с их низким, нормальным или повышенным количеством [1]. Функция тромбоцитов может быть нарушена лекарственными средствами, внутренней дисфункцией тромбоцитов, заболеваниями почек или печени, а также неблагоприятными условиями. Существуют специализированные анализы для измерения функции тромбоцитов, а тромбоэластография и тромбоэластометрия могут дать некоторую качественную информацию, однако их клиническое значениеь остается спорным.

Тромбоцитопения часто встречается при сепсисе и связана с результатами

Тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 150 000/мкл) часто встречается у пациентов отделения интенсивной терапии (ОРИТ) [2] и наблюдается в > 55% случаев сепсиса и в чаще при септическом шоке [3, 4]. Тяжелая тромбоцитопения (≤ 50 000/мкл) [2] развивается у ~ 30% пациентов с тромбоцитопеническим сепсисом [5]. Тромбоцитопения при сепсисе связана с худшими результатами [3] и, если она ранняя (< 24 ч) или постоянная, имеет прогностическое значение [3, 4, 6]. Однако остается неясным, является ли тромбоцитопения при сепсисе индикатором (пораженным «невинным свидетелем») или причиной («активным участником» в повреждении органов) тяжести сепсиса [7]. Риск осложнений, связанных со свертываемостью крови, увеличивается при концентрации тромбоцитов < 100 000/мкл, а страх осложнений, связанных с кровотечением, может помешать врачам проводить необходимые процедуры или хирургические операции.

Иммунные механизмы связывают сепсис с тромбоцитопенией

Тромбоциты играют ключевую роль в гемостазе, но также играют решающую роль в воспалении. Иммуноопосредованная активация тромбоцитов является неотъемлемой реакцией на инфекцию, поскольку тромбоциты взаимодействуют с иммунной системой и системой комплемента, высвобождая агенты, которые способствуют активации нейтрофилов и рекрутированию лейкоцитов, экспрессируют рецепторы распознавания паттернов и стимулируют образование внеклеточных ловушек для нейтрофилов [8]. Тяжелая тромбоцитопения ассоциируется с дисрегуляцией иммунитета хозяина у септических пациентов с измененной экспрессией генов, включая снижение адгезии лейкоцитов и усиление связывания комплемента [7].

Целостность сосудов — связь между тромбоцитопенией и повреждением органов

Тромбоциты защищают целостность сосудов, оптимизируя барьерную функцию микрососудов и уменьшая экстравазацию как воды, так и белков плазмы, особенно при воспалении. Тромбоциты напрямую блокируют разрывы в сосудистой оболочке, тем самым поддерживая эндотелиальную структуру, и высвобождают растворимые факторы, которые усиливают барьерную функцию эндотелия. Потеря функций поддержки эндотелия способствует отеку органов и кровоизлиянию в ткани при тромбоцитопении, вызванной сепсисом [9].

Дифференциальные диагнозы — вызванная сепсисом или другие причины?

Тромбоцитопения, вызванная сепсисом, является многофакторным явлением, поскольку тромбоциты необратимо расходуются в иммунном ответе. Другие причины включают такие состояния как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) и реактивный гемофагоцитоз, связанный с сепсисом [6]. Однако, хотя сепсис является более распространенной причиной тромбоцитопении, всегда следует исключать потенциально смертельные протромботические состояния. К этим состояниям относятся гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT), иммуноопосредованная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (iTTP) и гемолитико-уремический синдром (HUS) ( Fig. 1). Дополнительные причины включают лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, иммунную тромбоцитопению (ITP), гемодилюцию, псевдотромбоцитопению (явление in vitro, вызванное этилендиаминтетрауксусной кислотой (EDTA), которое можно устранить с помощью цитратных пробирок для образцов), экстракорпоральные методики и фоновые заболевания печени и селезенки, злокачественные новообразования или миелопролиферативные расстройства [10]. Анализ периферической мазка крови («мазка») может быть полезен для установления этиологии тромбоцитопении, как и аспирация костного мозга в определенных обстоятельствах.

Антимикробные препараты могут вызывать тромбоцитопению

Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения, в том числе вызванная антимикробными препаратами (например, ванкомицином, противогрибковыми препаратами, линезолидом, бета-лактамами, ципрофлоксацином [11]), является причиной 10–20% случаев тромбоцитопении в ОРИТ и должна рассматриваться при тяжелой тромбоцитопении (<20 000/мкл), осложненной кровотечением, возникающим через 5–10 дней после воздействия препарата. Рекомендуется прекратить прием препарата (если это возможно), а в случаях сильного кровотечения — ввести тромбоциты, внутривенный иммуноглобулин ± кортикостероиды [12].

Активация коагуляции, связанная с сепсисом, и ДВС-синдром — это не одно и то же

При сепсисе активируются иммунная и коагуляционная системы [7]. Реакция коагуляции при сепсисе является континуумом, и ДВС представляет собой одну крайность, когда реакция коагуляции является подавляющей и вредной. Несмотря на широко распространенную коагуляцию, кровотечение, обычно из мест инъекций и ран, часто наблюдается при ДВС. Не существует специального лечения ДВС, кроме эффективного лечения провоцирующей причины, мониторинга статуса коагуляции, назначения тромбопрофилактики (как минимум), когда это возможно, и управления кровотечением или тромботическими осложнениями. Тромбоцитопения при сепсисе не обязательно равна ДВС. Если есть сомнения, может быть полезна оценка ДВС, предложенная Международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH) (Fig. 1).

Риск кровотечения зависит не только от количества тромбоцитов

В нескольких исследованиях были обнаружены более высокая частота кровотечений, часто тяжелого, у пациентов с тромбоцитопенией [3, 4]. Хотя тяжелая тромбоцитопения связана с кровотечением, корреляция с количеством тромбоцитов не всегда линейна, что позволяет предположить, что риск кровотечения зависит не только от количества тромбоцитов, но и от альтернативных механизмов, таких как эндотелиальная дисфункция [4], например: сообщается о более высокой частоте и тяжести кровотечения у гематологических пациентов ОРИТ с сепсисом , чем у гематологических пациентов, не находящиеся в ОРИТ, с аналогичной тромбоцитопенией [13].

Тромбоцитопения не исключает тромбоз

Сепсис является фактором риска тромбоза даже у пациентов с тромбоцитопенией — в одном исследовании у 4,5% пациентов без тромбоцитопении образовались новые тромбы по сравнению с 7,5% пациентов с тромбоцитопенией [3]. Другое исследование пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями показало, что, хотя тромбоцитопения ≤ 50 000/мкл обычно ассоциировалась с более низкой частотой тромбозов, риск был повышен у пациентов ОРИТ [14]. Остается неясным, снижает ли тромбопрофилактика у пациентов с тромбоцитопенией риск тромбоза.

Переливание тромбоцитов имеет различные эффекты

Хотя переливание является привлекательным вмешательством, оно несет в себе риски и часто неэффективно для увеличения количества тромбоцитов, поэтому переливание не рекомендуется, если только нет кровотечения или тромбоцитопении. Сообщается о повышении показателей смертности у пациентов с сепсисом, получающих переливание тромбоцитов, хотя причинно-следственная связь неясна [15]. Наоборот, исследование профилактического переливания тромбоцитов при установке центрального венозного катетера обнаружило различия в кровотечении, связанном с катетером, что предполагает некоторую пользу переливания [16]. Текущие рекомендации предполагают переливание для достижения количества тромбоцитов > 20 000/мкл перед установкой ЦВК и другими процедурами с низким уровнем риска, и количества > 50 000/мкл перед люмбальной пункцией и процедурами с высоким уровнем риска кровотечений.

Вывод

Тромбоцитопения при сепсисе встречается часто, но остается много неопределенностей. Связи между тромбоцитопенией и кровотечением, переливанием и смертностью следуют модели «доза-реакция» с худшими результатами, сопровождающими более тяжелую тромбоцитопению, но причинно-следственная связь не установлена. Необходимы исследования для лучшего понимания и предоставления оптимальной поддержки септическим пациентам с тромбоцитопенией.

References

1. Huebsh LB, Harker LA (1981) Disorders of platelet function - mechanisms,

diagnosis and management. West J Med 134:109–127. https:// doi. org/ 10.

1001/ jama. 1886. 04250 12004 1003

2. Jonsson AB, Rygеrd SL, Hildebrandt T et al (2021) Thrombocytopenia in

intensive care unit patients: a scoping review. Acta Anaesthesiol Scand 65:2–14. https:// doi. org/ 10. 1111/ aas. 13699

3. Anthon CT, Pиne F, Perner A et al (2023) Thrombocytopenia and platelet

transfusions in ICU patients: an international inception cohort study (PLOT-ICU). Intensive Care Med 49:1327–1338. https:// doi. org/ 10. 1007/s00134- 023-07225-2

4. Pйju E, Fouquй G, Charpentier J et al (2023) Clinical significance of thrombocytopenia in patients with septic shock: an observational retrospective

study. J Crit Care 76:154293. https:// doi. org/ 10. 1016/j. jcrc. 2023. 154293

5. Koyama K, Katayama S, Muronoi T et al (2018) Time course of immature platelet count and its relation to thrombocytopenia and mortality in patients with sepsis. PLoS ONE 13:1–16. https:// doi. org/ 10. 1371/ journ al. pone. 01920 64

6. Thiolliere F, Serre-Sapin AF, Reignier J et al (2013) Epidemiology and outcome

of thrombocytopenic patients in the intensive care unit: results of a prospective multicenter study. Intensive Care Med 39:1460–1468. https://doi. org/ 10. 1007/ s00134- 013- 2963-3

7. Claushuis TAM, Van Vught LA, Scicluna BP et al (2016) Thrombocytopenia

is associated with a dysregulated host response in critically ill sepsis patients. Blood 127:3062–3072. https:// doi. org/ 10. 1182/blood- 2015- 11- 680744

8. Clark SR, Ma AC, Tavener SA et al (2007) Platelet TLR4 activates neutrophil

extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat Med 13:463–469. https:// doi. org/ 10. 1038/ nm1565

9. Ho-Tin-Noй B, Demers M, Wagner DD (2011) How platelets safeguard vascular integrity. J Thromb Haemost 9:56–65. https:// doi. org/ 10. 1111/j.1538- 7836. 2011. 04317.x

10. Iba T, Levy JH, Wada H et al (2019) Differential diagnoses for sepsisinduced

disseminated intravascular coagulation: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 17:415–419. https:// doi. org/ 10. 1111/ jth. 14354

11. Scharf RE (2012) Drugs that affect platelet function. Semin Thromb Hemost 38:865–883. https:// doi. org/ 10. 1055/s- 0032- 13288 81

12. Marini I, Uzun G, Jamal K, Bakchoul T (2022) Treatment of drug-induced

immune thrombocytopenias. Haematologica 107:1264–1277. https:// doi. org/ 10. 3324/ haema tol. 2021. 279484

13. Russell L, Holst LB, Kjeldsen L et al (2017) Risks of bleeding and thrombosis

in intensive care unit patients with haematological malignancies. Ann Intensive Care 7:119. https:// doi. org/ 10. 1186/ s13613- 017- 0341-y

14. Carini FC, Angriman F, Scales DC et al (2024) Venous thromboembolism in critically ill adult patients with hematologic malignancy: a populationbased cohort study. Intensive Care Med 50:222–233. https:// doi. org/ 10.1007/ s00134- 023- 07287-2

15. Wu S, Chen Q, Pan J, Zhou A (2022) Platelet transfusion and mortality in patients with sepsis-induced thrombocytopenia: a propensity score matching analysis. Vox Sang 117:1187–1194. https:// doi. org/ 10. 1111/ vox.13335

16. van Baarle F, van de Weerdt EK, van der Velden WJFM et al (2023) Platelet

transfusion before cvc placement in patients with thrombocytopenia. N Engl J Med 388:1956–1965. https:// doi. org/ 10. 1056/ NEJMo a2214 322

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com