Дефицит витамина D: недооцененный фактор при сепсисе?

Charlotte Delrue, Reinhart Speeckaert , Joris R. Delanghe and Marijn M.Speeckaert Review Vitamin D Deficiency: An Underestimated Factor inSepsis?
International Journal of Molecular Sciences 2023, 24, 2924. doi.org/10.3390/ijms24032924

Аннотация: Витамин D является важным иммуномодулятором, который связан с восприимчивостью к инфекции. Было высказано предположение, что дефицит витамина Dиграет роль в сепсисе и септическом шоке, потому что пути, связанные с витамином D, связаны с различными иммунологическими, эндокринными и эндотелиальными функциями. Предыдущие исследования дали неубедительные результаты, касающиеся связи между смертностью и дефицитом витамина D у пациентов с сепсисом. У пациентов с сепсисом и тяжелым дефицитом витамина D адекватная концентрация витамина D может снизить смертность. Рандомизированные контролируемые исследования для оценки влияния добавок витамина D на клинические результаты у пациентов с сепсисом с дефицитом витамина D, являются редкими. Мы предоставим обзор текущих знаний о взаимосвязи между витамином Dи сепсисом в этом обзоре, а также рассмотрим потенциальную ценность добавок витамина D у данной категории пациентов.

Ключевые слова: дефицит витамина D; сепсис; смертность; лечение витамином D.

1. Введение

Витамин D является важным веществом для человека, который был открыт в 1921 году. Помимо регуляции метаболизма кальция и фосфатов, он важен для иммунитета, эндотелиальной функции и антимикробной активности (Figure 1) [1]. Поскольку многие клетки иммунной системы, как врожденные, так и адаптивные, экспрессируют рецепторы витамина D (VDR), витамин D имеет решающее значение для регуляции иммунной системы [2]. Дефицит витамина D считается глобальной проблемой общественного здравоохранения в Европе и США. С ним связаны раса, возраст, генотип и количество белка, связывающего витамин D [3]. При поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ) значительный процент пациентов в критическом состоянии (от 50% до 90%) имеет низкий уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] [4–7]. В большинстве исследований была обнаружена значительная связь между низким уровнем витамина D и тяжестью заболевания, смертностью или более коротким временем, проведенным в отделении интенсивной терапии [6]. В некоторых, но не во всех исследованиях, в которых изучались другие клинически значимые исходы, было обнаружено, что низкий статус витамина D был связан с более длительным пребыванием в ОИТ или в стационаре, а также с более высоким риском острого повреждения почек (ОПП) [5] и сепсиса [8].

Впервые сепсис был описан как системная воспалительная реакция, вызванная инфекцией, в 1991 г. Он был классифицирован как тяжелый сепсис при сочетании с органной дисфункцией [9]. Сепсис является потенциально смертельным заболеванием с высокими показателями заболеваемости и смертности [10]. Неотложная медицинская помощь при септическом шоке, который затрагивает 15% случаев сепсиса и составляет 10% госпитализаций в ОИТ, имеет уровень смертности более 50% [11]. План лечения включает инфузионную терапию, посев крови и введение антибиотиков широкого спектра действия [12]. У пациентов с сепсисом, страдающих дефицитом витамина D, чаще развиваются вторичные инфекции [13]. Хотя пациентам с сепсисом часто не хватает витамина D, существуют скудные и противоречивые доказательства связи дефицита витамина D со смертностью от сепсиса [1]. В этом обзоре мы обобщим состояние исследований о взаимосвязи между витамином D и сепсисом и обсудим потенциальные преимущества добавок витамина D в этих обстоятельствах.

2. Роль витамина D при сепсисе

Со времени первого сообщения Lee et al. [6], подтверждена высокая распространенность низкого уровня витамина D как у детей, так и у взрослых пациентов в критическом состоянии. Недостаток 25(OH)D снижает иммунную функцию, изменяет метаболизм гормонов и увеличивает заболеваемость различными вирусными и бактериальными инфекциями и критическими заболеваниями, которые увеличивают смертность [14]. Существует неопределенность в отношении точных механизмов, посредством которых дефицит витамина Dповышает риск сепсиса и смертности. Хотя ряд загадочных факторов, в том числе почечная экскреция метаболитов витамина D, сопутствующие заболевания, рН и пищевые добавки, могут оказывать влияние на статус витамина D при критических состояниях, существуют противоречивые данные о потенциальном влиянии витамина D на острое заболевание и его ближайшие и отдаленные исходы [15].

Кателицидин и β-дефензин, обладающие различными эффекторными функциями иммунной системы, представляют собой антимикробные пептиды, которые вырабатываются в результате индукции витамина D (Figure 2) [16,17]. Они служат решающим звеном между активацией Toll-подобных рецепторов (TLR) и реакциями не микроорганизмы[18]. Когда уровни витамина D низкие, стимуляция TLR макрофагов человека приводит к ряду важных реакций, включая (1) повышенную экспрессию рецепторов витамина D (VDR) [17], (2) превращение 25(OH)D в его наиболее биологически активную форму, 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)2D] [19] и (3) увеличение продукции LL-37 (состоящего из 37 аминокислот и двух лейцинов на его N-конце), единственного производного кателицидина - антимикробного пептида, обнаруженного у людей [20,21].

Витамин D может контролировать равновесие между воспалением и повреждением тканей, способствуя дифференцировке и развитию лимфоцитов [22]. Витамин D ингибирует выработку провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL)-2, IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), и увеличивает выработку противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-10 [2,23–25]. Экспрессия генов иммунных клеток усиливается витамином D [17] и различными воспалительными факторами, такими как дефенсин, LL-37, активные формы кислорода (АФК), синтаза оксида азота (NOS) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) , которые стимулируются [20,21].

Многочисленные иммунорегулирующие эффекты витамина D осуществляются VDR. Большинство иммунных клеток, включая моноциты, антигенпрезентирующие клетки (APCs), такие как макрофаги и дендритные клетки, В-клетки и Т-клетки, экспрессируют VDR [26]. Увеличивая экспрессию цитокинов Th2 при одновременном подавлении цитокинов Th1, витамин D способствует переключению иммунного ответа с Т-хелперов Th1 и Th17 на Th2 и регуляторные Т-клетки (Treg). В результате подавляется неоспоримое провоспалительное состояние, что может даже способствовать профилактике аутоиммунных заболеваний. Люди с дефицитом витамина D также демонстрируют модулирование воспаления, о чем свидетельствует снижение соотношения CD4/CD8, что является признаком иммунной активации [27–29].

1,25(OH)2D может препятствовать созреванию и дифференцировке дендритных клеток, взаимодействуя с рецепторами витамина D (VDR) [30]. Кроме того, он обладает способностью контролировать экспрессию и секрецию цитокинов и хемокинов дендритными клетками, происходящими из моноцитов, например, стимулируя секрецию IL-10, IL-12 и IL-23 и ингибируя TNF-α и секрецию гамма-интерферона (IFN-γ). Что еще более важно, 1,25(OH)2Dможет косвенно ингибировать функцию В-клеток, изменяя реакцию Т-лимфоцитов CD4 и ингибируя секрецию цитокинов моноцитами/макрофагами, что приводит к противоинфекционному эффекту для лечения воспаления [14]. Кроме того, поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система активируется VDR в миокарде, любое нарушение их функции может привести к сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности. VDR связаны как с систолическим, так и с диастолическим артериальным давлением [31].

Дополнительные преимущества 25(OH)D и 1,25(OH)2D при сепсисе включают влияние на коагуляцию, эндотелиальную функцию и гемодинамическую стабильность [32,33]. Витамин Dможет влиять на проницаемость сосудов различными геномными и экстрагеномными путями. 1,25(OH)2D является фактором транскрипции эндотелиальной синтазы оксида азота (NOS), способным повышать экспрессию генов и, таким образом, увеличивать продукцию оксида азота [34]. Также было показано, что витамин D улучшает целостность и гомеостаз кишечника, уменьшая повреждение кишечника, вызванное бактериальными липополисахаридами (ЛПС). Экспрессия белков соединения эпителиальных мембран также может быть увеличена витамином D, что полезно при бактериальной транслокации [35].

3 Новорожденные и дети

3.1. Дефицит витамина D

Распространенность дефицита витамина D колеблется от 30% до 70% в большинстве педиатрических ОИТ во всем мире [36] (Table 1). Недоношенные дети чаще испытывают дефицит витамина D, чем доношенные [37,38]. С другой стороны, смертность от сепсиса у детей, поступивших в ОРИТ, могла достигать 21,9% [39]. Первый метаанализ, который включал 13 исследований, показал, что у детей с сепсисом уровень витамина D ниже, чем у контрольной группы, и что связь между дефицитом витамина D (25(OH)D < 50 нмоль/л или 20 нг/мл в у больных в критическом состоянии и 25–30 нмоль/л при тяжелом дефиците) и сепсисом была значительной (ОШ: 1,13, 95% ДИ: 1,18–1,50, р < 0,05). Эта связь сохранялась даже после того, как анализ был стратифицирован на основе дизайна исследования, диагностических критериев сепсиса, места исследования/медицинских условий, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний, методов анализа 25(OH)D и различных возрастных групп. На взаимосвязь между более низкими уровнями 25(OH)D и сепсисом не влияли место исследования/медицинские условия, диагностические критерии сепсиса и методы анализа 25(OH)D [40].

Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии [41,42] выявил более сильную связь между дефицитом витамина D и сепсисом у детей, чем ИФА/другие методы. Когда уровни 25(OH)D измерялись с помощью ИФА, связь могла быть недооценена [43–46].

У детей (от 1 месяца до 18 лет) связь была более сильной, чем у новорожденных. Поскольку иммунная система новорожденных незрелая, возраст, в котором диагностирован сепсис, может влиять на связь между дефицитом витамина D и сепсисом. Включенные обсервационные исследования не предоставили доказательств того, что более низкая концентрация 25(OH)Dпредшествовала сепсису, поэтому причинно-следственная связь этой связи не могла быть установлена [40].

В систематическом обзоре и метаанализе, включающем в общей сложности 27 исследований (17 исследований случай-контроль и 10 когортных исследований), статус витамина D изучался у детей в критическом состоянии с сепсисом. В исследованиях случай-контроль концентрации 25(OH)D у матери и новорожденного в группе с сепсисом были заметно ниже, чем в группе без сепсиса (p < 0,001). По сравнению с группой без сепсиса, в группе с сепсисом процент тяжелого дефицита витамина D был значительно выше (несколько разных определений: <5, <10, <11, <12 нг/мл, ОШ: 2,66, 95% ДИ: 1,13–6,25, р < 0,001). В когортных исследованиях частота сепсиса составила 30,4% в группе с более низким уровнем 25(OH)D и 18,2% в группе с более высоким уровнем 25(OH)D. Однако частота ИВЛ и 30-дневная смертность статистически значимо не различались. Поскольку пороговый уровень 25(OH)D во всех исследованиях составлял 20 нг/мл, что выше определения тяжелого дефицита, частота сепсиса увеличивалась в группе с более высокими уровнями 25(OH)D [14]. Хотя повышенная восприимчивость к сепсису (ОШ: 2,65, 95% ДИ: 1,30–5,41) и потребность в поддержке ИВЛ (ОШ: 1,35, 95% ДИ: 1,03–1,77) были обнаружены только в ОИТ в более развитых странах. В другом метаанализе (18 исследований с участием 2987 детей в критическом состоянии) дефицит витамина D (<50 нмоль/л) не был связан с повышенной смертностью [47]. Результаты обновления этого обзора согласуются с систематическим обзором и метаанализом, проведенным McNally et al. [48].

В другом мета-анализе, основанном на 16 исследованиях (исходно 2382 ребенка, из которых 1229 имели дефицит витамина D (<50 нмоль/л или 20 нг/мл)), у детей с дефицитом витамина Dбыл значительно более высокий риск сепсиса (ОШ: 2,35, 95% ДИ: 1,19–4,63, р = 0,01), значительно более высокий по шкале педиатрического риска смертности III балла (ОШ: 2,19, 95% ДИ: 1,13–4,25, р = 0,02), более длительный срок пребывания в стационаре (ОШ: 4,26, 95% ДИ: 0,81–7,70, р = 0,02) и более высокая продолжительность ИВЛ (ОШ: 1,89, 95% ДИ: 0,22–3,56, р = 0,03). С другой стороны, не было заметных различий в потребности в вентиляционной поддержке между детьми с дефицитом витамина D и без него (ОШ: 2,00, 95% ДИ: 0,98–4,07, p= 0,06), с относительно более высокими результатами у детей с дефицитом витамина D [15].

Su et al. сосредоточили внимание на витамине D у тяжелобольных детей, склонных к сепсису и смертности. В мета-анализе 23 исследований с участием 4451 ребенка было выявлено 2500 детей с дефицитом витамина D (25(OH)D 50 нмоль/л или 20 нг/мл). Дети с низким уровнем витамина D (ОШ: 2,24, 95% ДИ: 1,42–3,53) имели более высокий риск сепсиса, чем дети с адекватным уровнем витамина D. Кроме того, но не в такой степени, как у детей с сепсисом, у детей с дефицитом витамина D была более высокая острая и критическая смертность (ОШ: 1,77, 95% ДИ: 1,26–2,49), чем у детей с нормальным уровнем витамина D. Тяжесть острой и критической летальной смертности была перевешена влиянием усиления сепсиса. Во всех популяциях были дети, которым не хватало достаточного количества витамина D. Смертность в отделениях неотложной помощи и интенсивной терапии, а также сепсис могут увеличиваться в 2,24 раза у детей с дефицитом витамина D, согласно этому метаанализу [49].

Распространенность дефицита витамина D (25(OH)D 50 нмоль/л или 20 нг/мл) у детей с сепсисом составила 64,0% в систематическом обзоре, изучающем значение витамина D у детей с острыми и критическими заболеваниями (18 исследований, 889 ребенка) (95% ДИ: 52,0–74,4%, I2 = 89,3%, p < 0,0001). Дети с низким уровнем 25(OH)D имели более высокий риск смерти согласно метаанализу связи между дефицитом витамина D и смертностью (18 когортных исследований, всего 2463 человека) (ОШ: 1,81, 95% ДИ: 1,24–2,64, р = 0,002, I2 = 25,7%, р = 0,153). Четыре (22,0%) из восемнадцати исследований статистически контролировались вмешивающимися факторами. Недостаточно исследований смертности от сепсиса и инфекций дыхательных путей для проведения метаанализа [50].

3.2. Добавление витамина D при неонатальном сепсисе

Неонатальный сепсис - клинический синдром, поражает детей в возрасте до 28 дней и характеризуется симптомами системной инфекции и выделением бактериального возбудителя из кровотока. Неонатальный сепсис подразделяется на две категории: неонатальный сепсис с поздним началом (LONS), который развивается в возрасте от 72 часов до 28 дней, и неонатальный сепсис с ранним началом (EONS), который развивается до 7-дневного возраста, но иногда ограничивается первыми 72 часами постнатальной жизни. Септицемия новорожденных продолжает оставаться одной из ведущих причин смертности (это составляет 30-50% всех неонатальных смертей в развивающихся странах), несмотря на улучшение гигиены, разработку новых и мощных противомикробных препаратов для лечения и передовые методы диагностики [57].

Добавление витамина D оценивалось как адъювантная терапия у новорожденных с сепсисом в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ). В этом исследовании 60 новорожденных с сепсисом были случайным образом разделены на две группы: группа Iполучала только антибактериальную терапию, а группа II получала антибактериальную терапию вместе с витамином D (800 МЕ витамина D3 в однократной пероральной дозе в течение двух недель, начиная с диагноза сепсис до выписки). В качестве контрольной группы в исследование были включены 30 здоровых новорожденных. Через 3, 7 и 10 дней лечения наблюдались достоверные различия в баллах при оценке по шкалам сепсиса и высокочувствительного (hs)-СРБ между группами I и II (значения p для балла по шкале составили 0,009, 0,006 и 0,004 соответственно, а для hs -СРБ (0,015, 0,001 и 0,001 соответственно). Через 7 и 10 дней лечения была заметна разница в соотношении незрелых/всего нейтрофилов (I/T) (значения p = 0,045, 0,025 соответственно), но этого не наблюдали через 3 дня лечения. У новорожденных с сепсисом (группы I и II) концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была значительно ниже, чем у контрольной группы (p < 0,05). Во II группе наблюдалась высоко достоверная отрицательная корреляция между hs -СРБ и 25(OH)D в сыворотке исходно (r = 0,832 и p = 0,001) и через две недели (r = 0,590 и p = 0,021) [51].

Это согласуется со значительно более низкими концентрациями 25(OH)D, обнаруженными у матерей и доношенных новорожденных с сепсисом, а также с тем фактом, что существует положительная корреляция между концентрациями 25(OH)D у новорожденных и матерей [41]. Согласно ROC-анализа специфичности и чувствительности 25(OH)D при прогнозировании неонатального сепсиса с ранним началом (EONS), чувствительность составила 100%, специфичность – 73%, положительное прогностическое значение – 73%, отрицательное прогностическое значение - 100 %, а точность — 87 % при пороговом значении витамина D 20 нг/мл [51]. Неонатальный сепсис был связан с уровнями 25(OH)D в пуповинной крови ниже 20 нг/мл, поскольку эти уровни сопровождаются измененными реакциями моноцитов, которые делают новорожденных более уязвимыми к инфекциям [42]. Предварительная терапия 25(OH)Dобращала вспять гипореактивность, которую неонатальные фагоцитарные клетки проявляли в присутствии LPS, способствуя подавлению толерантности к эндотоксину. Действие 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D] опосредовано никотинамид аденин динуклеотид фосфатоксидазной системой [44]. В отличие от этих выводов, Hagag et al. обнаружили, что у новорожденных с ранним неонатальным сепсисом были значительно более высокие концентрации 25(OH)D до лечения, чем в контрольной группе, а также обнаружили положительную корреляцию между 25(OH)D и CRP, TNF-α и IL-6 [51].

Пятьдесят недоношенных детей с поздним началом неонатального сепсиса (LONS) и гестационным возрастом 28 недель приняли участие в рандомизированном двойном слепом исследовании и были рандомизированы для получения 400 или 800 МЕ витамина D в день. Обе группы младенцев имели 76% дефицита витамина D на момент включения, но только у одного ребенка в группе 400 МЕ и ни у одного ребенка в группе 800 МЕ не было дефицита в возрасте 40 недель. В 40-недельном возрасте концентрация витамина D составляла 54,8 ± 35,1 и 67,4 ± 37,1 нг/мл соответственно (p = 0,01) [52]. Эти результаты подтверждают рекомендацию European Society of Pediatrics Gastroenterology and Nutrition’s (ESPGHAN) о 800 МЕ/день для добавок витамина D у недоношенных детей с сепсисом, что отличается от рекомендации Американской академии педиатрии (AAP) о 400 МЕ/день [58]. ,59]. Через 1 неделю и после выписки сывороточные уровни провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α в обеих группах снизились без различий в обеих группах. Не было различий в антропометрических измерениях двух групп, продолжительности кислородной и респираторной поддержки, продолжительности применения противомикробных препаратов, продолжительности пребывания в больнице или смертности [52].

3.3. Дополнительный прием витамина D у детей с сепсисом

Было проведено РКИ, в котором 109 детей с дефицитом витамина D и сепсисом были рандомизированы для получения либо 150 000 МЕ холекальциферола, либо плацебо. Средний уровень дефицита витамина D составлял 56,9%, при этом на тяжелый дефицит витамина D приходилось 22,4%. До лечения концентрации витамина D в группах были сопоставимы. Обе группы имели значительно более высокие концентрации 25(OH)D через 8 дней после вмешательства (p < 0,05). Однако после вмешательства уровни витамина D в группе лечения были значительно выше, чем в контрольной группе (p < 0,05). Добавка витамина D снижала концентрации IL-6, ангиотензина-II (Ang-II) и TNF-α. Это говорит о том, что в группе лечения систематическое воспаление эффективно уменьшалось, а витамин D предотвращал прогрессирование воспаления.

Являясь частью ренин-ангиотензиновой системы, Ang-II повреждает эндотелиальные клетки сосудов, способствуя утечке жидкости, вазомоторной дисфункции и высвобождению воспалительных цитокинов. Ang-II считается важнейшим показателем состояния пациентов с сепсисом, поскольку он играет значительную роль в возникновении этого состояния. Витамин D может увеличить кровоток и перфузию тканей, регулируя концентрацию Ang-II. Влияние витамина D на септический шок и различия между питательными веществами также зависят от его воздействия на сосудистое сопротивление.

Кроме того, в группе лечения была более низкая оценка сердечно-сосудистой недостаточности по шкале (cv-SOFA) (1,76 ± 0,8 против 2,3 ± 1,1) и более низкая частота септического шока (7% против 20%). Это говорит о том, что витамин D необходим для контроля чрезмерного воспаления, тем самым предотвращая септический шок и защищая от этого криза [53].

В связи с тем, что витамин D может смягчать ранний ослабленный ответ на α-агонисты и снижать реактивность эндотелия на вазопрессоры, в нескольких клинических исследованиях [54-56] сообщалось о влиянии дефицита витамина D на купирование шока (длительность лечения вазопрессорами или их кумулятивную дозу). Изменения гомеостаза кальция, вызванные низким уровнем витамина D, приводят к эндотелиальной дисфункции и повышению жесткости артерий [60,61]. Показатели смертности и продолжительности вентиляции в обеих группах были одинаковыми [56]. На отключение пациентов от ИВЛ влияет множество других факторов, включая функцию сердца, первичное заболевание, применение антибиотиков и парез кишечника. Ни одна стратегия вмешательства сама по себе не может улучшить прогноз сепсиса [62].

4. Взрослые

4.1. Дефицит витамина D

Низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке крови – распространенная проблема в США. Две трети населения имели адекватный уровень витамина D, согласно данным National Health andNutrition Examination Survey США (NHANES) в период с 2001 по 2006 год. Процент населения, подверженного риску дефицита витамина D, составлял 25%, 8% при недостаточности витамина D [63]. В первом метаанализе изучалась связь между низкими концентрациями витамина D (25(OH)D < 15–20 нг/мл) и риском сепсиса. Объединенное отношение шансов развития сепсиса у участников с дефицитом витамина D составило 1,78 (95% ДИ: 1,55-2,03, p < 0,01) по сравнению с контролем в исследованиях, предоставивших данные участников, и 1,45 (95% ДИ: 1,26-1,66, p < 0,01) в исследованиях, предоставивших скорректированное отношение шансов развития сепсиса [64]. В условиях интенсивной терапии, включая тяжелую инфекцию и сепсис, низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке были связаны с неблагоприятными клиническими исходами, такими как повышенная смертность, продолжительность пребывания в больнице и ОПП [5,65,66] (Table 2).

Связь между риском смертности взрослых пациентов и уровнем 25(OH)D в сыворотке при поступлении изучалась во втором метаанализе. Всего было проведено восемь исследований с участием 1736 пациентов. У пациентов с сепсисом более низкий уровень 25(OH)D в сыворотке при поступлении был независимо связан с повышенным риском смертности (скорректированный относительный риск (ОР): 1,93, p < 0,001; I² = 63%).

В то время как ассоциации для недостаточности витамина D (25(OH)D: 20-30 нг/мл) или дефицита (25(OH)D: 10-20 нг/мл) не были значительными, пациенты с тяжелым дефицитом витамина D (25(OH)D < 10 нг/мл) имели значительно более высокий риск смертности (скорректированный ОР: 1,92, p < 0,001).

Дальнейшее исследование показало, что взаимосвязь между более низкими уровнями 25(OH)Dв сыворотке и повышенным риском смертности была постоянной во всех исследованиях, в которых использовались краткосрочные (в течение 1 месяца) и долгосрочные (3-2 месяца), проспективные и ретроспективные и различные диагностические критерии сепсиса (синдром системной воспалительной реакции, сепсис-2.0 или сепсис-3.0). Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с сепсисом уровень смертности может быть выше, если у них имеется тяжелый дефицит витамина D (25(OH)D < 10 нг/мл). Для проверки этих результатов необходимы крупномасштабные проспективные исследования [67].

4.2. Добавка витамина D у взрослых с сепсисом

По данным небольшого проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-исследования, в котором приняли участие 57 пациентов с сепсисом, 20 пациентов с синдромом системной воспалительной реакции (ССВО) и 20 здоровых людей (в качестве контроля), прием экзогенного витамина D не был связан с увеличением 28-дневной кумулятивной выживаемости [68]. В двойном слепом рандомизированном исследовании коррекции дефицита витамина D у пациентов в критическом состоянии (VITdAL-ICU) 237 пациентов получали витамин D3, тогда как 238 пациентов получали плацебо [65].

Только у половины пациентов, получавших лечение витамином D3, удалось достичь концентрации 25(OH)D в сыворотке > 30 нг/мл, несмотря на использование режима высоких пероральных нагрузочных доз с целью быстрого восстановления адекватных уровней 25(OH)D. Такое низкое число пациентов, отвечающих на прием витамина D3, может быть связано с почечными и лекарственными нарушениями системы цитохрома P450 (CYP450) печени, которая участвует в 25-гидроксилировании витамина D3, а также нарушениями функции желудочно-кишечного тракта, связанными с критическими заболеваниями, и другими факторами. 70,71].

У пациентов в критическом состоянии с дефицитом витамина D введение высоких доз витамина D3 не сокращало сроки пребывания в стационаре, не снижало госпитальную или 6-месячную смертность по сравнению с плацебо. Анализ причин смерти показал, что не было различий между группой витамина D3 и группой плацебо по доле смертей от сепсиса, сердечно-сосудистых, неврологических и других причин. Госпитальная летальность была ниже в подгруппе с тяжелым дефицитом витамина D (28,6% в группе витамина D3 по сравнению с 46,1% в группе плацебо, ОР: 0,56, 95% ДИ: 0,35–0,90, p = 0,04), но этот вывод следует считать наводящим на размышления и требует дальнейшего изучения. Добавка витамина D может снизить частоту неблагоприятных исходов в ОИТ (например, внутрибольничных инфекций) [65].

В РКИ изучалось влияние холекальциферола (200 000 МЕ (n = 10) против 400 000 МЕ (n = 10) на изменения статуса витамина D и уровня кателицидина (LL-37) у пациентов с сепсисом в ОИТ, получавших плацебо (n = 10) по сравнению с холекальциферолом. У пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком прием высоких доз холекальциферола быстро и безопасно улучшал уровни 25(OH)D и биодоступного 25(OH)D. Изменения биодоступности 25(OH)Dбыли связаны с повышением уровня циркулирующего LL-37 [72]. LL-37 является хемотаксическим агентом для Т-клеток, моноцитов и нейтрофилов [73] и работает в сочетании с дефенсинами, оказывая синергетическое антибактериальное действие (еще один основной класс эндогенных антимикробных пептидов) [74].

В результате первая линия защиты врожденной иммунной системы может быть усилена экспрессией LL-37 нейтрофилами и эпителиальными клетками [75]. В отличие от этих результатов, другое РКИ показало, что введение 1,25(OH)2D пациентам с сепсисом не повышало уровни LL-37 в плазме [76]. Однако важно помнить, что группа вмешательства в этом исследовании получила только одну дозу 1,25(OH)2D, вещества с коротким периодом полураспада [77]. Из-за этого 1,25(OH)2D значительно увеличивал экспрессию мРНК лейкоцитов LL-37, но не повышал значительно системные уровни антимикробного пептида [76].

Прием холекальциферола также приводил к значительному снижению системных уровней ИЛ-1β и ИЛ-6, но не TNF-α. В ранней воспалительной реакции, которая характеризует сепсис, важную роль играют как ИЛ-1, так и ИЛ-6 [72]. Используя данные из проспективно собранного регистра септического шока, было проведено обсервационное одноцентровое исследование в отделении неотложной помощи специализированного академического учреждения в Сеуле, Южная Корея. Всего в исследование включено 302 пациента: у 236 (78,1%) из них наблюдался дефицит витамина D, который достоверно чаще встречался у невыживших, чем у выживших (89,3% против 73,9%, p = 0,004). Больные с дефицитом витамина D умирали чаще, чем больные без дефицита (31,8% против 13,6%, р = 0,004). После поправки на значимые факторы, такие как уровень гемоглобина, наличие злокачественных опухолей, уровень альбумина, показатели SOFA и гиперлактатемия, было обнаружено, что дефицит витамина D является независимым предиктором 30-дневной смертности [1].

4.3. Добавка витамина D у пациентов с COVID-19

Согласно недавнему исследованию, витамин D необходим для поддержания иммунитета и устойчивости клеток, а его недостаток может вызвать цитокиновый шторм при вновь приобретенных коронавирусных инфекциях [78]. Он может предотвратить острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов Th1, таких как TNF-α и IFN-γ, при одновременном увеличении экспрессии противовоспалительных цитокинов в макрофагах [79]. Согласно растущим доклиническим и клиническим данным, витамин D является биологическим предиктором исходов COVID-19. Регулируя активность ренин-ангиотензиновой системы и экспрессию ангиотензин-2-превращающего фермента (АПФ2), который снижал легочную проницаемость в экспериментальной модели ОРДС, витамин D может противодействовать повреждающему воздействию COVID-19. Связываясь с рецепторами витамина D (VDRE), обнаруженными в промоторах генов, ACE2 либо активирует, либо подавляет экспрессию генов [80,81].

Это важный шаг, поскольку было показано, что коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2) заражает клетки хозяина, используя ACE2 в качестве рецептора [82], и подавляет экспрессию ACE2 [83,84]. Цитокиновый шторм, вызванный подавлением ACE2 хозяином во время инфекции COVID-19, приводит к ОРДС [85]. У пациентов с COVID-19 добавки с витамином D могут уменьшать цитокиновый шторм, влияя на активность ренин-ангиотензиновой системы и выработку ACE2. В проспективном РКИ, включавшем госпитализированных взрослых с инфекцией SARS-CoV-2 средней и тяжелой степени, витамин D назначали перорально (альфакальцидол 1 мкг/день) 85 пациентам и внутримышечно (холекальциферол 200 000 МЕ) другой группе пациентов в течение минимум пяти дней. Клиническое улучшение (45% против 55%), возникновение сепсиса (35% против 65%), продолжительность пребывания в стационаре (8,6 дней против 6,8), потребность в высокой концентрации кислорода или неинвазивной искусственной вентиляции легких (67% против 33%) , потребность в ИВЛ (25% против 75%), а также контролируемые лабораторные параметры благоприятствовали приему высоких доз витамина D. Высокие дозы витамина Dбыли связаны с лучшим клиническим улучшением и меньшим количеством негативных исходов по сравнению с низкими дозами витамина D. Д [69].

5. Выводы

У пациентов с острыми и критическими состояниями витамин D остается привлекательным биомаркером и потенциальным терапевтическим средством. Многочисленные функции витамина D в ответе иммунной системы на инфекцию могут сделать его важным компонентом в борьбе с сепсисом. В связи с возможностью того, что основные причины дефицита витамина D у этих пациентов могут быть также связаны с основными причинами критического заболевания, относительно высокая распространенность дефицита витамина D у критически больных пациентов повышает вероятность того, что он может играть прогностическую роль. Различия между детской и взрослой популяцией с точки зрения взаимосвязи между дефицитом витамина D и более высокой смертностью могут быть связаны с различиями в качестве и исследуемых популяциях отдельных исследований, включенных в метаанализы.

Будущие исследования потребуют надежного метода анализа 25(OH)D и стандартизированных диагностических критериев сепсиса, а место проведения исследования и медицинские условия следует принимать во внимание как смешанные переменные. Хорошо известно, что эпимеризация С-3 кольца А всех метаболитов витамина D может привести к ложно повышенным уровням в крови при использовании различных методов оценки 25(OH)D. Эпимеры C-3 были обнаружены у новорожденных, детей и взрослых, причем у новорожденных и детей были самые высокие концентрации (до 60%). Поскольку эпимеры C-3 обладают более низкой биологической активностью и меньшим влиянием на кальциемию, методы, используемые для оценки 25(OH)D, особенно у новорожденных и детей, должны иметь очень низкую перекрестную реактивность (например, <1%) с эпимерами.

Большинство параметров ожирения, таких как индекс массы тела (ИМТ), общая жировая масса, подкожное и висцеральное ожирение и окружность талии, обратно пропорциональны 25(OH)D. Эти данные были получены не только у взрослых, но и у детей и пожилых людей. Секвестрация или разведение витамина D в жировой ткани, повышенный катаболизм витамина D в жировой ткани, снижение 25-гидроксилирования и снижение воздействия солнца могут привести к снижению концентрации 25(OH)D в плазме. С другой стороны, низкие концентрации 25(OH)Dв плазме связаны с высокой распространенностью ожирения у детей, взрослых и пожилых женщин, а низкое потребление витамина D может предсказывать позднее ожирение, метаболический синдром и даже начало ожирения. Более того, ожирение снижает эффект добавок витамина D, что подчеркивает острую необходимость разработки стратегий оптимального приема добавок витамина D у людей с ожирением. Учитывая положительную взаимосвязь между ожирением и дефицитом витамина D, а также повышенный риск инфекции и воспаления у людей с ожирением, это может быть взаимодействующим фактором во взаимосвязи между витамином D и сепсисом.

На метаболизм витамина D может влиять ряд лекарств, тогда как сепсис также может вызывать дефицит витамина D. Важно определить тип связи между дефицитом витамина D и сепсисом, а также педиатрический риск летальности III балла, продолжительность пребывания в стационаре и время нахождения на искусственной вентиляции легких. Кроме того, важно тщательно исследовать ключевые молекулярные пути, которые связывают дефицит витамина Dс неблагоприятным прогнозом для пациентов с сепсисом. В то время как достаточное количество витамина D до сепсиса может быть защитным, добавление витамина D во время сепсиса может не влиять на иммунный ответ на бактерии. Холекальциферол может выступать в качестве субстрата для синтеза 1,25(OH)2D, но нет никаких гарантий, что он повысит уровень 1,25(OH)2D в сыворотке, что может ограничить его преимущества. Во многих РКИ не было обнаружено пользы при тяжелых инфекциях или сепсисе после нормализации уровня витамина D у пациентов с дефицитом витамина D. Причиной этого может быть недостаток мощности исследований, низкие дозы или короткая продолжительность приема добавок.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, является ли рутинное добавление витамина D для оптимизации статуса витамина D в случаях септического шока оправданным для улучшения клинических результатов. Было показано, что витамин D снижает уровень смертности у взрослых в критическом состоянии, тогда как неясно, снижает ли он уровень смертности у детей в критическом состоянии. Дополнительные клинические испытания должны подтвердить эти выводы и определить наилучшую дозу и метод добавки витамина D для детей в критическом состоянии. Наконец, витамин D обычно назначают, а также используют пациенты в качестве безрецептурной лекарственной формы. Пациенты, получающие высокие дозы витамина D, могут подвергаться риску токсичности витамина D. Чтобы избежать ошибок в назначении, которые приводят к негативным результатам, врачи должны осознавать важность тщательного мониторинга этих добавок, особенно среди групп населения, подверженных риску из-за потребления высоких доз.

References

1. Chae, B.; Kim, Y.-J.; Kim, S.M.; Hong, S.-I.; Shin, Y.S.; Kim, J.-S.; Ryoo, S.M.; Kim, W.Y. Vitamin D Deficiency on Admission to the Emergency Department Is a Mortality Predictor for Patients with Septic Shock Treated with Early Protocol-Driven Resuscitation Bundle Therapy.Am. J. Med. Sci. 2022, S0002962922004347. [CrossRef] [PubMed]

2. Adams, J.S.; Hewison, M. Unexpected Actions of Vitamin D: New Perspectives on the Regulation of Innate and Adaptive Immunity. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008, 4, 80–90. [CrossRef] [PubMed]

3. Jones, K.S.; Assar, S.; Harnpanich, D.; Bouillon, R.; Lambrechts, D.; Prentice, A.; Schoenmakers, I. 25(OH)D₂ Half-Life Is Shorter than 25(OH)D₃ Half-Life and Is Influenced by DBP Concentration and Genotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99, 3373–3381. [CrossRef]

4. Braun, A.B.; Gibbons, F.K.; Litonjua, A.A.; Giovannucci, E.; Christopher, K.B. Low Serum 25-Hydroxyvitamin D at Critical Care Initiation Is Associated with Increased Mortality. Crit. CareMed. 2012, 40, 63–72. [CrossRef]

5. Braun, A.; Chang, D.; Mahadevappa, K.; Gibbons, F.K.; Liu, Y.; Giovannucci, E.; Christopher, K.B. Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Mortality in the Critically Ill.Crit. Care Med. 2011, 39, 671–677. [CrossRef]

6. Lee, P.; Eisman, J.A.; Center, J.R. Vitamin D Deficiency in Critically Ill Patients. N. Engl. J.Med. 2009, 360, 1912–1914. [CrossRef]

7. Venkatram, S.; Chilimuri, S.; Adrish, M.; Salako, A.; Patel, M.; Diaz-Fuentes, G. Vitamin DDeficiency Is Associated with Mortality in the Medical Intensive Care Unit. Crit. Care 2011,15, R292. [CrossRef] [PubMed]

8. Moromizato, T.; Litonjua, A.A.; Braun, A.B.; Gibbons, F.K.; Giovannucci, E.; Christopher, K.B.Association of Low Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels and Sepsis in the Critically Ill. Crit.Care Med. 2014, 42, 97–107. [CrossRef] [PubMed]

9. Bone, R.C.; Balk, R.A.; Cerra, F.B.; Dellinger, R.P.; Fein, A.M.; Knaus, W.A.; Schein, R.M.;Sibbald, W.J. Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of InnovativeTherapies in Sepsis. Chest 1992, 101, 1644–1655. [CrossRef] [PubMed]

10. Angus, D.C.; Linde-Zwirble, W.T.; Lidicker, J.; Clermont, G.; Carcillo, J.; Pinsky, M.R.Epidemiology of Severe Sepsis in the United States: Analysis of Incidence, Outcome, andAssociated Costs of Care. Crit. Care Med. 2001, 29, 1303–1310. [CrossRef]

11. Dugar, S.; Choudhary, C.; Duggal, A. Sepsis and Septic Shock: Guideline-Based Management.Cleve. Clin. J. Med. 2020, 87, 53–64.

[CrossRef] [PubMed]

12. Levy, M.M.; Evans, L.E.; Rhodes, A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update. Crit. Care Med. 2018, 46, 997–1000. [CrossRef]

13. Flynn, L.; Zimmerman, L.H.; McNorton, K.; Dolman, M.; Tyburski, J.; Baylor, A.; Wilson, R.;Dolman, H. Effects of Vitamin D Deficiency in Critically Ill Surgical Patients. Am. J. Surg. 2012, 203, 379–382. [CrossRef] [PubMed]

14. Yu, W.; Ying, Q.; Zhu, W.; Huang, L.; Hou, Q. Vitamin D Status Was Associated with Sepsis in Critically Ill Children: A PRISMA Compliant Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine2021, 100, e23827. [CrossRef] [PubMed]

15. He, M.; Cao, T.; Wang, J.; Wang, C.; Wang, Z.; Abdelrahim, M.E.A. Vitamin D Deficiency Relation to Sepsis, Paediatric Risk of Mortality III Score, Need for Ventilation Support, Length ofHospital Stay, and Duration of Mechanical Ventilation in Critically Ill Children: A Meta-Analysis. Int. J. Clin. Pract. 2021, 75, e13908. [CrossRef] [PubMed]

16. Holick, M.F. Vitamin D Deficiency. N. Engl. J. Med. 2007, 357, 266–281. [CrossRef]

17. Liu, P.T.; Stenger, S.; Li, H.; Wenzel, L.; Tan, B.H.; Krutzik, S.R.; Ochoa, M.T.; Schauber, J.; Wu, K.; Meinken, C.; et al. Toll-like Receptor Triggering of a Vitamin D-Mediated HumanAntimicrobial Response. Science 2006, 311, 1770–1773. [CrossRef] [PubMed]

18. Liu, P.T.; Stenger, S.; Tang, D.H.; Modlin, R.L. Cutting Edge: Vitamin D-Mediated Human Antimicrobial Activity against Mycobacterium Tuberculosis Is Dependent on the Induction ofCathelicidin. J. Immunol. 2007, 179, 2060–2063. [CrossRef]

19. Bhalla, A.K.; Amento, E.P.; Krane, S.M. Differential Effects of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Human Lymphocytes and Mono- cyte/Macrophages: Inhibition of Interleukin-2 and Augmentation of Interleukin-1 Production. Cell Immunol. 1986, 98, 311–322. [CrossRef]

20. Dürr, U.H.N.; Sudheendra, U.S.; Ramamoorthy, A. LL-37, the Only Human Member of the Cathelicidin Family of Antimicrobial Peptides. Biochim. Biophys. Acta 2006, 1758, 1408–1425.[CrossRef]

21. Pinheiro da Silva, F.; Machado, M.C.C. Antimicrobial Peptides: Clinical Relevance andTherapeutic Implications. Peptides 2012,

36, 308–314. [CrossRef] [PubMed]

22. Dellinger, R.P.; Levy, M.M.; Rhodes, A.; Annane, D.; Gerlach, H.; Opal, S.M.; Sevransky, J.E.; Sprung, C.L.; Douglas, I.S.; Jaeschke, R.; et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intensive Care Med. 2013,39, 165–228. [CrossRef]

23. Agrawal, T.; Gupta, G.K.; Agrawal, D.K. Vitamin D Supplementation Reduces AirwayHyperresponsiveness and Allergic Airway Inflammation in a Murine Model. Clin. Exp. Allergy2013, 43, 672–683. [CrossRef] [PubMed]

24. Youssef, D.A.; Miller, C.W.; El-Abbassi, A.M.; Cutchins, D.C.; Cutchins, C.; Grant, W.B.;Peiris, A.N. Antimicrobial Implications of Vitamin D. Derm. Endocrinol. 2011, 3, 220–229.[CrossRef]

25. Zhang, Y.; Leung, D.Y.M.; Richers, B.N.; Liu, Y.; Remigio, L.K.; Riches, D.W.; Goleva, E.Vitamin D Inhibits Monocyte/Macrophage Proinflammatory Cytokine Production by Targeting MAPK Phosphatase-1. J. Immunol. 2012, 188, 2127–2135. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K.; Wessner, B.; Laggner, U.; Ploder, M.; Tamandl, D.; Friedl, J.; Zügel, U.; Steinmeyer, A.; Pollak, A.; Roth, E.; et al. Vitamin D3 Down-Regulates Monocyte TLR Expression and Triggers Hyporesponsiveness to Pathogen-Associated Molecular Patterns. Eur. J.Immunol. 2006, 36, 361–370. [CrossRef]

27. Cantorna, M.T.; Snyder, L.; Lin, Y.-D.; Yang, L. Vitamin D and 1,25(OH)2D Regulation of TCells. Nutrients 2015, 7, 3011–3021.

[CrossRef]

28. Mocanu, V.; Oboroceanu, T.; Zugun-Eloae, F. Current Status in Vitamin D and Regulatory T Cells—Immunological Implications.

Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2013, 117, 965–973.

29. Mao, X.; Hu, B.; Zhou, Z.; Xing, X.; Wu, Y.; Gao, J.; He, Y.; Hu, Y.; Cheng, Q.; Gong, Q. Vitamin D Levels Correlate with Lymphocyte Subsets in Elderly Patients with Age-RelatedDiseases. Sci. Rep. 2018, 8, 7708. [CrossRef]

30. Singh, P.; Chaudhari, V. Association of Early-Onset Sepsis and Vitamin D Deficiency in TermNeonates. Indian Pediatr. 2020, 57,

232–234. [CrossRef]

31. Maiya, S.; Sullivan, I.; Allgrove, J.; Yates, R.; Malone, M.; Brain, C.; Archer, N.; Mok, Q.;Daubeney, P.; Tulloh, R.; et al. Hypocalcaemia and Vitamin D Deficiency: An Important, butPreventable, Cause of Life-Threatening Infant Heart Failure. Heart 2008, 94, 581–584.[CrossRef]

32. Bukoski, R.D.; Xue, H. On the Vascular Inotropic Action of 1,25-(OH)2 Vitamin D3. Am. J.Hypertens. 1993, 6, 388–396. [CrossRef]

33. Møller, S.; Laigaard, F.; Olgaard, K.; Hemmingsen, C. Effect of 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 inExperimental Sepsis. Int. J. Med. Sci.

2007, 4, 190–195. [CrossRef] [PubMed]

34. Andrukhova, O.; Slavic, S.; Zeitz, U.; Riesen, S.C.; Heppelmann, M.S.; Ambrisko, T.D.; Markovic, M.; Kuebler, W.M.; Erben, R.G. Vitamin D Is a Regulator of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Arterial Stiffness in Mice. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 53–64. [CrossRef][PubMed]

35. Lee, C.; Lau, E.; Chusilp, S.; Filler, R.; Li, B.; Zhu, H.; Yamoto, M.; Pierro, A. Protective Effects of Vitamin D against Injury in Intestinal Epithelium. Pediatr. Surg. Int. 2019, 35, 1395–1401.[CrossRef] [PubMed]

36. Rippel, C.; South, M.; Butt, W.W.; Shekerdemian, L.S. Vitamin D Status in Critically IllChildren. Intensive Care Med. 2012, 38,

2055–2062. [CrossRef] [PubMed]

37. Burris, H.H.; Van Marter, L.J.; McElrath, T.F.; Tabatabai, P.; Litonjua, A.A.; Weiss, S.T.;Christou, H. Vitamin D Status among Preterm and Full-Term Infants at Birth. Pediatr. Res.2014, 75, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

38. Monangi, N.; Slaughter, J.L.; Dawodu, A.; Smith, C.; Akinbi, H.T. Vitamin D Status of EarlyPreterm Infants and the Effects of Vitamin D Intake during Hospital Stay. Arch. Dis. Child. FetalNeonatal Ed. 2014, 99, F166–F168. [CrossRef]

39. Khan, M.R.; Maheshwari, P.K.; Masood, K.; Qamar, F.N.; Haque, A.-U. Epidemiology andOutcome of Sepsis in a Tertiary Care PICU of Pakistan. Indian J. Pediatr. 2012, 79, 1454–1458.[CrossRef]

40. Xiao, D.; Zhang, X.; Ying, J.; Zhou, Y.; Li, X.; Mu, D.; Qu, Y. Association between Vitamin DStatus and Sepsis in Children: A Meta-Analysis of Observational Studies. Clin. Nutr. 2020, 39,1735–1741. [CrossRef]

41. Cetinkaya, M.; Cekmez, F.; Buyukkale, G.; Erener-Ercan, T.; Demir, F.; Tunc, T.; Aydın, F.N.;Aydemir, G. Lower Vitamin D Levels Are Associated with Increased Risk of Early-Onset Neonatal Sepsis in Term Infants. J. Perinatol. 2015, 35, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

42. Cizmeci, M.N.; Kanburoglu, M.K.; Akelma, A.Z.; Ayyildiz, A.; Kutukoglu, I.; Malli, D.D.; Tatli,M.M. Cord-Blood 25- Hydroxyvitamin D Levels and Risk of Early-Onset Neonatal Sepsis: ACase-Control Study from a Tertiary Care Center in Turkey. Eur. J. Pediatr. 2015, 174, 809–815.[CrossRef]

43. Ponnarmeni, S.; Kumar Angurana, S.; Singhi, S.; Bansal, A.; Dayal, D.; Kaur, R.; Patial, A.;Verma Attri, S. Vitamin D Deficiency in Critically Ill Children with Sepsis. Paediatr. Int. ChildHealth 2016, 36, 15–21. [CrossRef] [PubMed]

44. Onwuneme, C.; Carroll, A.; Doherty, D.; Bruell, H.; Segurado, R.; Kilbane, M.; Murphy, N.; McKenna, M.J.; Molloy, E.J. Inadequate Vitamin D Levels Are Associated with Culture Positive Sepsis and Poor Outcomes in Paediatric Intensive Care. Acta Paediatr. 2015, 104, e433–e438.[CrossRef] [PubMed]

45. Say, B.; Uras, N.; Sahin, S.; Degirmencioglu, H.; Oguz, S.S.; Canpolat, F.E. Effects of Cord Blood Vitamin D Levels on the Risk of Neonatal Sepsis in Premature Infants. Korean J. Pediatr.2017, 60, 248–253. [CrossRef]

46. Shah, S.K.; Kabra, S.K.; Gupta, N.; Pai, G.; Lodha, R. Vitamin D Deficiency and Parathyroid Response in Critically-Ill Children: Association with Illness Severity and Clinical Outcomes.Indian Pediatr. 2016, 53, 479–484. [CrossRef]

47. Razavi Khorasani, N.; Moazzami, B.; Zahedi Tajrishi, F.; Mohammadpour, Z.; Rouhi, F.; Alizadeh-Navaei, R.; Ghadimi, R. The Association Between Low Levels of Vitamin D and Clinical Outcomes in Critically-Ill Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. FetalPediatr. Pathol. 2020, 39, 503–517. [CrossRef] [PubMed]

48. McNally, J.D.; Nama, N.; O’Hearn, K.; Sampson, M.; Amrein, K.; Iliriani, K.; McIntyre, L.; Fergusson, D.; Menon, K. Vitamin D Deficiency in Critically Ill Children: A Systematic Reviewand Meta-Analysis. Crit. Care 2017, 21, 287. [CrossRef]

49. Su, G.; Jia, D. Vitamin D in Acute and Critically Sick Children with a Subgroup of Sepsis and Mortality: A Meta-Analysis. Nutr. Cancer 2021, 73, 1118–1125. [CrossRef]

50. Cariolou, M.; Cupp, M.A.; Evangelou, E.; Tzoulaki, I.; Berlanga-Taylor, A.J. Importance of Vitamin D in Acute and Critically Ill Children with Subgroup Analyses of Sepsis and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMJ Open 2019, 9,e027666. [CrossRef]

51. Hagag, A.A.; El Frargy, M.S.; Houdeeb, H.A. Therapeutic Value of Vitamin D as an AdjuvantTherapy in Neonates with Sepsis.

Infect. Disord. Drug Targets 2020, 20, 440–447. [CrossRef] [PubMed]

52. Abdel-Hady, H.; Yahia, S.; Megahed, A.; Mosbah, A.; Seif, B.; Nageh, E.; Bhattacharjee, I.;Aly, H. Mediators in Preterm Infants with Late-Onset Sepsis: A Randomized Controlled Trial.J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2019, 68, 578–584. [CrossRef] [PubMed]

53. Wang, Y.; Yang, Z.; Gao, L.; Cao, Z.; Wang, Q. Effects of a Single Dose of Vitamin D in SepticChildren: A Randomized, Double-Blinded, Controlled Trial. J. Int. Med. Res. 2020, 48,300060520926890. [CrossRef]

54. Bustos, B.R.; Rodríguez-Nuñez, I.; Peña Zavala, R.; Soto Germani, G. Vitamin D deficiency inchildren admitted to the paediatric intensive care unit. Rev. Chil. Pediatr. 2016, 87, 480–486.[CrossRef]

55. De Pascale, G.; Vallecoccia, M.S.; Schiattarella, A.; Di Gravio, V.; Cutuli, S.L.; Bello, G.; Montini, L.; Pennisi, M.A.; Spanu, T.; Zuppi, C.; et al. Clinical and Microbiological Outcome in Septic Patients with Extremely Low 25-Hydroxyvitamin D Levels at Initiation of Critical Care.Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 456.e7–456.e13. [CrossRef]

56. Ebenezer, K.; Job, V.; Antonisamy, B.; Dawodu, A.; Manivachagan, M.N.; Steinhoff, M. Serum Vitamin D Status and Outcome among Critically Ill Children Admitted to the Pediatric Intensive Care Unit in South India. Indian J. Pediatr. 2016, 83, 120–125. [CrossRef] [PubMed]

57. Delanghe, J.R.; Speeckaert, M.M. Translational Research and Biomarkers in Neonatal Sepsis.Clin. Chim. Acta 2015, 451, 46–64. [CrossRef]

58. Abrams, S.A. Committee on Nutrition Calcium and Vitamin d Requirements of Enterally FedPreterm Infants. Pediatrics 2013,

131, e1676–e1683. [CrossRef]

59. Agostoni, C.; Buonocore, G.; Carnielli, V.P.; De Curtis, M.; Darmaun, D.; Decsi, T.; Domellöf, M.; Embleton, N.D.; Fusch, C.; Genzel-Boroviczeny, O.; et al. Enteral Nutrient Supply for Preterm Infants: Commentary from the European Society of Paediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 50,85–91. [CrossRef]

60. Gonzalez-Curiel, I.; Marin-Luevano, P.; Trujillo, V.; Enciso-Moreno, J.A.; Gonzalez-Castillo, C.;Rivas-Santiago, B. Calcitriol Prevents Inflammatory Gene Expression in MacrovascularEndothelial Cells. Br. J. Biomed. Sci. 2016, 73, 74–78. [CrossRef]

61. Gunta, S.S.; Thadhani, R.I.; Mak, R.H. The Effect of Vitamin D Status on Risk Factors for Cardiovascular Disease. Nat. Rev. Nephrol. 2013, 9, 337–347. [CrossRef] [PubMed]

62. Payen, V.; Jouvet, P.; Lacroix, J.; Ducruet, T.; Gauvin, F. Risk Factors Associated with IncreasedLength of Mechanical Ventilation in Children. Pediatr. Crit. Care Med. 2012, 13, 152–157.[CrossRef] [PubMed]

63. Looker, A.C.; Johnson, C.L.; Lacher, D.A.; Pfeiffer, C.M.; Schleicher, R.L.; Sempos, C.T. VitaminD Status: United States, 2001-2006.

NCHS Data Brief 2011, 59, 1–8.

64. Upala, S.; Sanguankeo, A.; Permpalung, N. Significant Association between Vitamin D Deficiency and Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMC Anesthesiol. 2015, 15,84. [CrossRef]

65. Amrein, K.; Schnedl, C.; Holl, A.; Riedl, R.; Christopher, K.B.; Pachler, C.; Urbanic Purkart, T.; Waltensdorfer, A.; Münch, A.; Warnkross, H.; et al. Effect of High-Dose Vitamin D3 on Hospital Length of Stay in Critically Ill Patients with Vitamin D Deficiency: TheVITdAL-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA 2014, 312, 1520–1530. [CrossRef] [PubMed]

66. Matthews, L.R.; Ahmed, Y.; Wilson, K.L.; Griggs, D.D.; Danner, O.K. Worsening Severity of Vitamin D Deficiency Is Associated with Increased Length of Stay, Surgical Intensive Care UnitCost, and Mortality Rate in Surgical Intensive Care Unit Patients. Am.

J. Surg. 2012, 204, 37–43. [CrossRef] [PubMed]

67. Li, Y.; Ding, S. Serum 25-Hydroxyvitamin D and the Risk of Mortality in Adult Patients with Sepsis: A Meta-Analysis. BMC Infect. Dis. 2020, 20, 189. [CrossRef]

68. Ding, F.; Zang, B.; Fu, J.; Ji, K. Effect of vitamin D3 on the severity and prognosis of patients with sepsis: A prospective randomized double-blind placebo study. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 2017, 29, 106–110. [CrossRef]

69. Sarhan, N.; Abou Warda, A.E.; Sarhan, R.M.; Boshra, M.S.; Mostafa-Hedeab, G.; ALruwaili, B.F.; Ibrahim, H.S.G.; Schaalan, M.F.; Fathy, S. Evidence for the Efficacy of a High Dose of Vitamin D on the Hyperinflammation State in Moderate-to-Severe COVID-19 Patients: ARandomized Clinical Trial. Medicina 2022, 58, 1358. [CrossRef]

70. Michaud, J.; Naud, J.; Ouimet, D.; Demers, C.; Petit, J.-L.; Leblond, F.A.; Bonnardeaux, A.; Gascon-Barré, M.; Pichette, V. Reduced Hepatic Synthesis of Calcidiol in Uremia. J. Am. Soc.Nephrol. 2010, 21, 1488–1497. [CrossRef]

71. Spriet, I.; Meersseman, W.; de Hoon, J.; von Winckelmann, S.; Wilmer, A.; Willems, L. Mini-Series: II. Clinical Aspects. Clinically Relevant CYP450-Mediated Drug Interactions in the ICU.Intensive Care Med. 2009, 35, 603–612. [CrossRef] [PubMed]

72. Quraishi, S.A.; De Pascale, G.; Needleman, J.S.; Nakazawa, H.; Kaneki, M.; Bajwa, E.K.;Camargo, C.A.; Bhan, I. Effect of Cholecalciferol Supplementation on Vitamin D Status and Cathelicidin Levels in Sepsis: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Crit. Care Med. 2015,43, 1928–1937. [CrossRef] [PubMed]

73. Yang, D.; Chen, Q.; Schmidt, A.P.; Anderson, G.M.; Wang, J.M.; Wooters, J.; Oppenheim, J.J.; Chertov, O. LL-37, the Neutrophil Granule- and Epithelial Cell-Derived Cathelicidin, Utilizes Formyl Peptide Receptor-like 1 (FPRL1) as a Receptor to Chemoattract Human PeripheralBlood Neutrophils, Monocytes, and T Cells. J. Exp. Med. 2000, 192, 1069–1074. [CrossRef][PubMed]

74. Nagaoka, I.; Hirota, S.; Yomogida, S.; Ohwada, A.; Hirata, M. Synergistic Actions of Antibacterial Neutrophil Defensins and Cathelicidins. Inflamm. Res. 2000, 49, 73–79.[CrossRef]

75. Tollin, M.; Bergman, P.; Svenberg, T.; Jörnvall, H.; Gudmundsson, G.H.; Agerberth, B. Antimicrobial Peptides in the First Line Defence of Human Colon Mucosa. Peptides 2003, 24,523–530. [CrossRef]

76. Leaf, D.E.; Raed, A.; Donnino, M.W.; Ginde, A.A.; Waikar, S.S. Randomized Controlled Trialof Calcitriol in Severe Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014, 190, 533–541. [CrossRef]

77. Quraishi, S.A.; Camargo, C.A. Vitamin D in Acute Stress and Critical Illness. Curr. Opin. Clin.Nutr. Metab. Care 2012, 15, 625–634. [CrossRef]

78. DiNicolantonio, J.J.; O’Keefe, J.H. Magnesium and Vitamin D Deficiency as a Potential Causeof Immune Dysfunction, Cytokine Storm and Disseminated Intravascular Coagulation inCOVID-19 Patients. Mo. Med. 2021, 118, 68–73.

79. Bayraktar, N.; Turan, H.; Bayraktar, M.; Ozturk, A.; Erdog˘ du, H. Analysis of Serum Cytokineand Protective Vitamin D Levels in Severe Cases of COVID-19. J. Med. Virol. 2022, 94, 154–160. [CrossRef]

80. Kong, J.; Zhu, X.; Shi, Y.; Liu, T.; Chen, Y.; Bhan, I.; Zhao, Q.; Thadhani, R.; Li, Y.C. VDR Attenuates Acute Lung Injury by Blocking Ang-2-Tie-2 Pathway and Renin-AngiotensinSystem. Mol. Endocrinol. 2013, 27, 2116–2125. [CrossRef]

81. Yuan, W.; Pan, W.; Kong, J.; Zheng, W.; Szeto, F.L.; Wong, K.E.; Cohen, R.; Klopot, A.; Zhang, Z.; Li, Y.C. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Suppresses Renin Gene Transcription by Blocking the Activity of the Cyclic AMP Response Element in the Renin Gene Promoter. J. Biol. Chem.2007, 282, 29821–29830. [CrossRef] [PubMed]

82. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.-H.; Nitsche, A.; et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef] [PubMed]

83. Dijkman, R.; Jebbink, M.F.; Deijs, M.; Milewska, A.; Pyrc, K.; Buelow, E.; van der Bijl, A.; van der Hoek, L. Replication-Dependent Downregulation of Cellular Angiotensin-Converting Enzyme 2 Protein Expression by Human Coronavirus NL63. J. Gen. Virol. 2012, 93, 1924–1929.[CrossRef] [PubMed]

84. Ji, X.; Tan, W.; Zhang, C.; Zhai, Y.; Hsueh, Y.; Zhang, Z.; Zhang, C.; Lu, Y.; Duan, B.; Tan, G.; et al. TWIRLS, a Knowledge-Mining Technology, Suggests a Possible Mechanism for the Pathological Changes in the Human Host after Coronavirus Infection via ACE2. Drug Dev. Res.2020, 81, 1004–1018. [CrossRef] [PubMed]

85. Chen, I.-Y.; Chang, S.C.; Wu, H.-Y.; Yu, T.-C.; Wei, W.-C.; Lin, S.; Chien, C.-L.; Chang, M.-F. Upregulation of the Chemokine (C-C Motif) Ligand 2 via a Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike-ACE2 Signaling Pathway. J. Virol. 2010, 84, 7703–7712.[CrossRef] [PubMed]