Давайте сосредоточимся на сепсисе
Intensive Care Med
Мнение главного редактрора
Давайте сосредоточимся на сепсисе
Перевод оригинальной версии: «Focus on sepsis»
Авторы: Julie Helms and Anders Perner
Service de Médecine Intensive et Réanimation, Nouvel Hôpital Civil, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg Cedex, France. ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR S1109, LabEx TRANSPLANTEX, Centre de Recherche d’Immunologie et d’Hématologie, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
Department of Intensive Care, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
Ключевые слова: сепсис, септический шок, биомаркеры, методы машинного обучения, искусственный интеллект, дисфункция миокарда, менеджмент температуры, РКТ
Key word: sepsis, septic shock, biomarkers, machine learning methods, artificial intelligence, myocardial dysfunction, fever management, RCT
Несмотря на обширные исследования и несколько тысяч публикаций в год во всем мире, сепсис остается серьезной проблемой и для пациентов, и для клиницистов и для систем здравоохранения [1]. И таком контексте недавнее исследование предоставило новые идеи, направленные на улучшение ухода за этими пациентами (Рис. 1).
Существующие стратегии лечения сепсиса и будущие исследования, направленные на улучшение результатов
Использование только одного биомаркера в целях диагностики сепсиса или характеристики пациентов, а также для оценки реакции на проводимое лечение такого комплексного заболевания, как сепсис, является слишком упрощенным и иллюзорным подходом, и это было уже показано для измерения уровней лактата [2]. Также были поставлены под сомнение и более детальные критерии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), сочетающие в себе как клинические, так и биологические данные. Используя Bayesian network model, Zampieri et al. [3] предположили, что эффективность этого инструмента скрининга может нести отличия в зависимости от популяции пациентов, источника инфекции и многих других факторов, вызывающих инфекцию, и поэтому его следует применять с осторожностью.
Продолжают проводиться большие рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) при сепсисе [4, 5]. Однако десятилетия клинических исследований, никак не повлиявших на результаты, заставили нас осознать, что сепсис не только является сложным синдромом, охватывающим обширный, многомерный набор клинических и биологических особенностей, но и то, что не следует относиться одинаково ко всем пациентам. Для достижения более персонализированного лечения ценным инструментом может стать искусственный интеллект. Исходя из этого предположения, Seymour et al. [6] применили методы машинного обучения в большой группе пациентов с сепсисом, определенным согласно критериям «Сепсис-3», и не только получили, но и подтвердили наличие четырех клинических фенотипов (α, β, γ и δ) с различными биологическими и клиническими данными с корреляцией паттернов ответа иммунной системы с летальностью. Komorowski et al. [7], использовав базу данных MIMIC-III, произвели на свет «искусственный интеллект как клиницист», при помощи которого выбирается оптимальный объем жидкости и режим дозирования вазопрессоров, и показали, что в электронной базе данных ОИТ у пациентов, получивших лечение, предложенное «искусственным интеллектом как клиницист», самая низкая летальность. Geri et al. [8] сделали еще один шаг к кластеризации пациентов, что потенциально может быть использовано для более персонализированной поддержки гемодинамики у пациентов с септическим шоком. Авторы собрали данные чреспищеводной эхокардиографии, выполненной в течение первых 12 ч после постановки диагноза септического шока с начальной интенсивной инфузионной терапией и введением вазопрессоров. Они идентифицировали пять сердечно-сосудистых фенотипов («хорошо реанимированных» пациентов, пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, гиперкинетическим профилем, правожелудочковой недостаточностью, устойчивой гиповолемией) и предположили, что такая идентификация может изменить сам менеджмент септического шока за счет более индивидуальной и отсюда адекватной оптимизации гемодинамической поддержки. Улучшает ли алгоритм интенсивной терапии, основанный на конкретном сердечно-сосудистом фенотипе пациента, результаты его лечения, еще предстоит определить.
Что же касается самой терапии сепсиса, то основной задачей для интенсивистов остается интенсивная терапия нарушений гемодинамики. Несмотря на то, что норэпинефрин рекомендуется в качестве вазопрессорного средства первой линии, использующего целевой показатель среднего артериального давления не менее 65 мм Hg, оптимальный выбор, сроки, режим дозирования и индивидуализированный целевой уровень артериального давления остаются предметом дискуссий [9, 10]. Для того, чтобы снизить дозу катехоламинов и, тем самым, уменьшить число побочных эффектов, как тахиаритмия и избыточная вазоконстрикция, приводящую к ишемии тканей, было предложено применять не-катехоламинергические вазопрессоры. Применение вазопрессина сильно разниться между странами (от 0 до 20%). Индивидуальный мета-анализ данных пациентов, полученных в четырех РКИ (всего 1453 пациента), был направлен на оценку его эффекта при септическом шоке [11]. По сравнению с другими вазоактивными веществами вазопрессин не оказывал очевидного влияния на 28-дневную смертность как в общей популяции пациентов, так и в предварительно определенных подгруппах (исходная тяжесть повреждения почек, исходный уровень лактата, исходная потребность в норэпинефрине и время для включения в исследование). С другой стороны, вазопрессин оказался безопасным, хотя его побочные эффекты отличались от таковых у норадреналина (больше частота развития ишемии пальцев и меньшее число аритмий).
Также интересной целью интенсивной терапии является сепсис-индуцированная дисфункция миокарда. Добутамин относится к рекомендованному инотропному средству, но его опасные побочные эффекты - повышенный риск ишемии миокарда и аритмии, вызывают беспокойство. В анализе подгрупп рандомизированного клинического исследования по профилактике развития острой дисфункции органов при сепсисе (англ. the Prevention of Acute Organ Dysfunction in Sepsis или LeoPARDS) Antcliffe et al. [12] оценивали эффекты левосимендана, препарата с инотропными и вазодилатирующими свойствами, чувствительного к кальцию, у пациентов с биохимическими признаками сердечной дисфункции. Несмотря на его способность увеличивать сердечный выброс и привлекательные противовоспалительные и антиоксидантные свойства, левосимендан, добавленный к стандартной терапии, не смог улучшить у пациентов течение тяжелой дисфункции органов или летальнось. Но оптимизация гемодинамики не единственная цель при септическом шоке.
Другим компонентом лечения пациентов с сепсисом является лечение лихорадки [13]. Вопрос о том, следует ли лечить лихорадку у пациентов, находящихся в критическом состоянии, остается предметом споров. Исследование REACTOR показало, что активный контроль за температурой у пациентов в критическом состоянии с высокой температурой и тяжелым течением заболевания снижает температуру тела по сравнению с обычной практикой терапии гипертермии.
Среди пациентов, которые пережили начальную острую фазу сепсиса, часть из них умрет через несколько недель или месяцев от вторичных осложнений. Вторичные инфекции, такие как реактивация латентных вирусов или вторичные внутрибольничные инфекции, могут возникать из-за компенсаторного противовоспалительного ответа после первоначального ССВО, что приводит к постсептической иммуносупрессии. У пациентов с сепсисом блокада запрограммированного белка клеточной гибели (англ. programmed cell death protein или PD1) и его соответствующего лиганда (PD-L1) может обратить вспять иммуносупрессию, опосредованную истощением Т-клеток путем восстановления некоторых эффекторных функций иммунных клеток, и, таким образом, может улучшить выживаемость [14]. В этом контексте исследование фазы 1b оценило безопасность ниволумаба, антитела против PD-1, которое связывается с PD-1 на Т-клетках, у пациентов с сепсисом и низким количеством лимфоцитов [15]. Авторы действительно показали, что введение ниволумаба не приводило к развитию серьезных побочных эффектов и не приводило к развитию цитокиновой бури, признаками которой служат повышение температуру, развитие шока или других признаков или симптомов. И эти результаты могут проложить путь к новым исследованиям молекул ингибиторной иммунной системы, подобно тому, как это происходит у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Развитие интенсивной терапии продолжается и влечет за собой новые надежды [16], но это же развитие также представляет новые этические проблемы, для решения которых требуюется взаимодействия между различными заинтересованными сторонами. Медсестры играют важную роль в раннем выявлении, предупреждении и лечении сепсиса. Поэтому четыре международные организации интенсивной терапии выпустили клинические руководства по уходу за больными на основе пересмотренного клинического руководства Surviving Sepsis Campaign [17] для того, чтобы повысить осведомленность всех заинтересованных сторон о неотложной терапии при септическом шоке.
Наконец, как одна из возникающих проблем со здоровьем, была определена долгосрочная заболеваемость, для профилактики которой необходима реабилитация после сепсиса. Основной причиной госпитализации здесь являются, по-видимому, сердечно-сосудистые заболевания после сепсиса, потенциально связанные с воспалением и коагуляцией [18]. И такая организация долгосрочного наблюдения может быть оправдана.
References
1. De Backer D, Cecconi M, Lipman J, Machado F, Myatra SN, Ostermann M, Perner A, Teboul JL, Vincent JL, Walley KR (2019) Challenges in the management of septic shock: a narrative review. Intensive Care Med 45:420–433
2. Hernandez G, Bellomo R, Bakker J (2019) The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care Med 45:82–85
3. Zampieri FG, Aguiar FJ, Bozza FA, Salluh JIF, Soares M, Investigators OS (2019) Modulators of systemic inflammatory response syndrome presence in patients admitted to intensive care units with acute infection: a Bayesian network approach. Intensive Care Med 45:1156–1158
4. Laterre PF, Berry SM, Blemings A, Carlsen JE, Francois B, Graves T, Jacobsen K, Lewis RJ, Opal SM, Perner A, Pickkers P, Russell JA, Windelov NA, Yealy DM, Asfar P, Bestle MH, Muller G, Bruel C, Brule N, Decruyenaere J, Dive AM, Dugernier T, Krell K, Lefrant JY, Megarbane B, Mercier E, Mira JP, Quenot JP, Rasmussen BS, Thorsen-Meyer HC, Vander Laenen M, VangML, Vignon P, Vinatier I, Wichmann S, Wittebole X, Kjolbye AL, Angus DC, Investigators S-A (2019) Effect of selepressin vs placebo on ventilatorand vasopressor-free days in patients with septic shock: the SEPSIS-ACT randomized clinical trial. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2019.14607
5. Fujii T, Luethi N, Young PJ, Frei DR, Eastwood GM, French CJ, Deane AM, Shehabi Y, Hajjar LA, Oliveira G, Udy AA, Orford N, Edney SJ, Hunt AL, Judd HL, Bitker L, Cioccari L, Naorungroj T, Yanase F, Bates S, McGain F, Hudson EP, Al-Bassam W, Dwivedi DB, Peppin C, McCracken P, Orosz J, Bailey M, Bellomo R, Investigators VT (2020) Effect of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine vs hydrocortisone alone on time alive and free of vasopressor support among patients with septic shock: the VITAMINS randomized clinical trial. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2019.22176
6. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, Berry S, Clermont G, Cooper G, Gomez H, Huang DT, Kellum JA, Mi Q, Opal SM, Talisa V, van der Poll T, Visweswaran S, Vodovotz Y, Weiss JC, Yealy DM, Yende S, Angus DC (2019) Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA 321:2003–2017
7. Komorowski M, Celi LA, Badawi O, Gordon AC, Faisal AA (2018) The Artificial Intelligence Clinician learns optimal treatment strategies for sepsis in intensive care. Nat Med 24:1716–1720
8. Geri G, Vignon P, Aubry A, Fedou AL, Charron C, Silva S, Repesse X, Vieillard-Baron A (2019) Cardiovascular clusters in septic shock combining clinical and echocardiographic parameters: a post hoc analysis. Intensive Care Med 45:657–667
9. Russell JA (2019) Vasopressor therapy in critically ill patients with shock.Intensive Care Med 45:1503–1517
10. Venkatesh B, Khanna AK, Cohen J (2019) Less is more: catecholaminesparing strategies in septic shock. Intensive Care Med 45:1810–1812
11. Nagendran M, Russell JA, Walley KR, Brett SJ, Perkins GD, Hajjar L, Mason AJ, Ashby D, Gordon AC (2019) Vasopressin in septic shock: an individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 45:844–855
12. Antcliffe DB, Santhakumaran S, Orme RML, Ward JK, Al-Beidh F, O’Dea K, Perkins GD, Singer M, McAuley DF, Mason AJ, Cross M, Ashby D, Gordon AC (2019) Levosimendan in septic shock in patients with biochemical evidence of cardiac dysfunction: a subgroup analysis of the LeoPARDS randomised trial. Intensive Care Med 45:1392–1400
13. Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, Niven DJ, Schortgen F, Saxena M, Beasley R, Weatherall M (2019) Fever control in critically ill adults. An individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 45:468–476
14. Shankar-Hari M, Fish M, Azoulay E (2020) Should we consider blocking the inhibitory immune checkpoint molecules for treating T cell exhaustion in sepsis? Intensive Care Med 46:119–121
15. Hotchkiss RS, Colston E, Yende S, Crouser ED, Martin GS, Albertson T, Bartz RR, Brakenridge SC, Delano MJ, Park PK, Donnino MW, Tidswell M, Mayr FB, Angus DC, Coopersmith CM, Moldawer LL, Catlett IM, Girgis IG, Ye J, Grasela DM (2019) Immune checkpoint inhibition in sepsis: a Phase 1b randomized study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of nivolumab. Intensive Care Med 45:1360–1371
16. Schetz M, Bein T (2019) When more could be industry-driven: the case of the extracorporeal treatment of sepsis. Intensive Care Med 45:1622–1625
17. Kleinpell R, Blot S, Boulanger C, Fulbrook P, Blackwood B (2019) International critical care nursing considerations and quality indicators for the 2017 surviving sepsis campaign guidelines. Intensive Care Med 45:1663–1666
18. Mankowski RT, Yende S, Angus DC (2019) Long-term impact of sepsis on cardiovascular health. Intensive Care Med 45:78–81
Intensive Care Med