Аэрозольные антибиотики в интенсивной терапии

Intensive Care Med doi.org/10.1007/s00134-023-07036-5
WHAT’S NEW IN INTENSIVE CARE
Aerosolised antibiotics in critical care
Jordi Rello, Adrien Bougle and Jean‑Jacques Rouby

Аэрозольная терапия у пациентов, находящихся на ИВЛ, доставляет лекарственные частицы, приводимые в движение инспираторными газами. Бронходилататоры, стероиды, муколитики, полимиксины и аминогликозиды являются основными препаратами [1].

Среди практикующих врачей часто встречается недостаток знаний о различиях между небулизацией, методах и стратегиях ее применения у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (VAP) [1]. Часть дыхательной системы, на которую направляются аэрозольные частицы, влияет на эффективность аэрозоля.

Доставка аэрозолей в трахеобронхиальное дерево проста

Доставка ингаляционных бронходилататоров, стероидов и муколитиков в трахеобронхиальное дерево проста из-за близости целевого органа к контурам вентилятора. Фармакологический эффект следует эффекту «включения-выключения». Ожидаемый бронходилатационный эффект достигается независимо от положения распылителя и типа распыления (активируемого дыханием или непрерывного, Fig. 1a–f). Турбулентность потока вдоха способствует бронхиальному осаждению, и нет необходимости изменять настройки вентилятора. Аэрозольная бронходилатационная терапия во время высокопоточной трансназальной кислородотерапии возможна с помощью небулайзера, размещенного на входе в подогреваемый увлажнитель [2]. Легочная доставка препарата ограничена < 5% от номинальной дозы, размещенной в небулайзере [3]. Доставка ингаляционных антибиотиков для лечения вентилятор-ассоциированного трахеобронхита (VAT) или муковисцидозных бронхоэктазов следует несколько иному обоснованию. Поскольку аэрозольные полимиксины и аминогликозиды являются антибиотиками, зависящими от концентрации, бактерицидный эффект пропорционален доставленной дозе. Увеличение доставки аэрозоля в трахеобронхиальное дерево может быть достигнуто путем максимизации эффекта болюса (Fig . 1c, d). Большинство VAP развиваются после бронхиальной колонизации путем непрерывной микроаспирации загрязненного содержимого ротоглотки или желудка вокруг трахеальной манжеты. Распыление антибиотиков влияет на трахеобронхиальный бактериальный микробиом и может влиять на риск развития устойчивости к антибиотикам и рецидивов.

Доставка аэрозолей в инфицированную легочную паренхиму затруднена

Распыление антибиотиков для лечения VAP затруднено, поскольку аэрозольные частицы должны проходить через сложную сеть разветвленных воздуховодов, калибр которых непрерывно уменьшается по направлению к альвеолярному пространству (left part of Fig. 1). Бронхиальное осаждение в результате инспираторной турбулентности снижает доставку антибиотиков в инфицированную легочную паренхиму [4–6]. Бактерицидный эффект аминогликозидов и полимиксинов в легких зависит от концентрации, и, соответственно, ограничение бронхиального осаждения имеет решающее значение для терапевтической эффективности. Массовый медианный аэродинамический диаметр аэрозольных частиц должен оставаться ниже 5 мкм для проникновения в легочную паренхиму. Концентрации антибиотиков в эпителиальной выстилающей жидкости, полученные с помощью бронхоальвеолярного лаважа, значительно превосходят интерстициальные концентрации в легких, поскольку дистальный кончик фиброскопа контаминируется, и их следует интерпретировать с осторожностью [5].

Во время фазы выдоха при непрерывной ингаляции аэрозоль накапливается в инспираторной пробе, и этот «болюс» продвигается в дыхательную систему во время следующего вдоха (Fig. 1a–d). Оптимизация подачи аэрозоля достигается за счет максимизации «эффекта болюса»: использования непрерывной, а не активируемой дыханием ингаляции и расположения небулайзера близко к аппарату ИВЛ (Fig. 1a–d). Ограничение инспираторной турбулентности достигается за счет подачи постоянного инспираторного потока в течение длительного времени вдоха и применения кратковременной седации для предотвращения дискоординации пациента с аппаратом ИВЛ [5, 6]. Доказательства оптимизации настроек аппарата ИВЛ ограничиваются увеличением подачи аэрозоля, а сообщаемые преимущества для терапевтической эффективности отсутствуют.

Клиническая доставка аэрозольных антибиотиков

Пациенты с муковисцидозными бронхоэктазами и без них страдают хронической бронхиальной инфекцией, часто вызываемой Pseudomonas aeruginosa. Распыление ципрофлоксацина и аминогликозидов значительно отодвигает время до первого обострения [8, 9] и улучшает качество жизни у пациентов без муковисцидоза [8]. Окончательная микробиологическая ликвидация редко достигается из-за потенциального появления резистентных фенотипов [8]. Полимиксины и аминогликозиды обычно распыляются у тяжелобольных пациентов нестандартным способом [1, 10]. Основной целью являются устойчивые к карбапенемам неферментирующие грамотрицательные палочки (GNB). Из-за отсутствия пользы от дополнительных распыляемых антибиотиков [11] в аналитической записке European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases не рекомендуется их стандартное использование при VAP [12]. Три рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) позднее подтвердили отсутствие пользы [13–15]. Систематический обзор и метаанализ [11] сообщили о сниженном риске нефротоксичности для ингаляционных аминогликозидов/полимиксинов, назначаемых в качестве заместительной стратегии.

Как удовлетворить неудовлетворенные клинические потребности с точки зрения исследований

Не следует воспроизводить сопутствующие факторы и методологические недостатки, присутствующие в прошлых РКИ [16]: смешивание ВАП, вызванных чувствительными и XDR ГНБ; выбор режима использования нескольких антибиотиков вместо монотерапии; выбор ингаляции, активируемой дыханием, а не непрерывной; распыление низких доз аминогликозидов/полимиксинов; и игнорирование оптимизации настроек аппарата ИВЛ.

Включение на ранней стадии VAP должно быть приоритетным, чтобы избежать протяженной консолидации, которая ограничивает проникновение антибиотиков в легкие. Асинхронии с вентилятором следует избегать с помощью короткодействующей седации пропофолом [6], а назначение мышечных релаксантов должно быть ограничено рефрактерными асинхрониями

Доставка аэрозоля обеспечивает частичное увлажнение инспираторного газа, а использование сухого газа в течение менее 60 минут не вызывает значительного трахеобронхиального повреждения. Необходимы дальнейшие исследования у вентилируемых пациентов для уточнения влияния на осаждение в легких и терапевтическую эффективность различных типов небулайзеров, а также использования или отсутствия увлажнителя. Хотя сетчатые небулайзеры предпочтительнее струйных небулайзеров [5], тип небулайзера, по-видимому, не влияет на фармакокинетику. Проведение РКИ в рамках дополнительной стратегии лечения VAP , вызванной XDR GNB, является приоритетом. Эффективность 5-дневных режимов ингаляции полимиксина следует рассмотреть среди пациентов с VAP , вызванной XDR GNB. Наконец, необходимо оценить эффект аэрозольного антибиотика у пациентов, перенесших экстракорпоральную мембранную оксигенацию.

В заключение, аэрозольная терапия следует различным принципам доставки в зависимости от цели: трахеобронхиальное дерево или паренхима легких. Нам необходимо осознать, что инспираторные турбулентности способствуют бронхиальному осаждению и ограничивают доставку антибиотиков в инфицированную паренхиму легких, а оптимизация техники распыления, вероятно, является предпосылкой для терапевтической эффективности. Одобрение регулирующими органами новых антибиотиков или новых способов введения соответствует правилам испытаний не меньшей эффективности. Будущие РКИ не меньшей эффективности должны быть сосредоточены на пациентах с VAP, вызванными XDR GNB и сравнивать ингаляционные полимиксины с внутривенными новыми цефалоспоринами/ингибиторами β-лактамаз. Будущие РКИ превосходства должны включать пациентов с VAP, вызванными XDR GNB и сравнивать краткосрочные результаты использования ингаляционных и системных полимиксинов. Исследовательская сеть ENAVAP вносит вклад в разумные разработки будущих РКИ, как сообщалось в другой статье [17].

References

1. Sun Q, Chang W, Liu X et al (2022) Aerosol therapy during mechanical ventilation in intensive care units: a questionnaire-based survey of 2203 ICU medical staff in China. J Intensive Med 2:189–194

2. Li J, Williams L, Fink JB (2022) The impact of high-flow nasal cannula device, nebulizer type, and placement on trans-nasal aerosol drug delivery: an in vitro study. Respir Care 67:1–8

3. Dugernier J, Hesse M, Jumetz T et al (2017) Aerosol delivery with two nebulizers through high-flow nasal cannula: a randomized cross-over single-photon emission computed tomography-computed tomography study. J Aerosol Med Pulm Drug Del 30:349–358

4. Rello J, Rouby JJ, Sole-Lleonart C et al (2017) Key considerations on nebulization of antimicrobial agents to mechanically ventilated patients. Clin Microbiol Infect 23:640–646

5. Rouby JJ, Sole-Lleonart RJ, the European Investigators Network for Nebulized Antibiotics in Ventilator-associated Pneumonia (2020) Ventilatorassociated pneumonia caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria: understanding nebulization of aminoglycosides and colistin.

Intensive Care Med 2020(46):766–770

6. Boisson M, Bougle A, Sole-Lleonart C et al (2022) Nebulized antibiotics for healthcare- and ventilator-associated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 43:255–270

7. Rouby JJ, Monsel A, Ehrmann S, Bougle A, Laterre PF (2020) The INHALE trial: multiple reasons for a negative result. Lancet Inf Dis 20(7):778–779

8. Tejada S, Ramirez-Estrada S, Forero CG et al (2022) Safety and efficacy of devices delivering inhaled antibiotics among adults with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a systematic review and a network meta-analysis. Antibiotics (Basel) 11(2):275

9. Langton Hewer SC, Smyth AR (2017) Antibiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 4:CD004197

10. Alves J, Alp E, Koulenti D et al SANEME-2 Investigators (2018) Nebulization of antimicrobial agents in mechanically ventilated adults in 2017: an international cross-sectional survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 37:785–94

11. Sole-Lleonart C, Rouby JJ, Blot S et al (2017) Nebulization of anti-infective agents in invasively mechanically ventilated adults: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology 126:890–908

12. Rello J, Sole-Lleonart C, Rouby JJ et al (2017) Use of nebulized antimicrobials for the treatment of respiratory infections in invasively mechanically ventilated adults: a position paper from the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect 23:629–639

13. Kollef MH, Ricard JD, Roux DZ et al (2017) A randomized trial of the amikacin fosfomycin inhalation system for the adjunctive therapy of gram-negative ventilator-associated pneumonia: IASIS trial. Chest 151:1239–1246

14. Niederman MS, Alder J, Bassetti M et al (2020) Inhaled amikacin adjunctive to intravenous standard-of-care antibiotics in mechanically ventilated patients with Gram-negative pneumonia (INHALE): a doubleblind, randomised, placebo-controlled, phase 3, superiority trial. Lancet Infect Dis 20:330–340

15. Stokker J, Karami M, Hoek R, Gommers D, van der Eerden M (2020) Effect of adjunctive tobramycin inhalation versus placebo on early clinical response in the treatment of ventilator-associated pneumonia: the VAPORISE randomized-controlled trial. Intensive Care Med 46:546–548

16. Rouby JJ, Monsel A, Leone M, Mimoz O, Laterre P-F, Pugin J (2020) The IASIS, INHALE and VAPORISE trials. Reasons for a triple failure: Study design, aminoglycosides dosing and technique of nebulisation. Anaesth Crit Care Pain Med 39:179–183

17. Monsel A, Torres A, Zhu Y, Pugin J, Rello J, Rouby JJ, on behalf of the European Investigators Network for Nebulized Antibiotics in Ventilatorassociated Pneumonia (ENAVAP) (2021) Nebulized antibiotics for ventilator-associated pneumonia: methodological framework for future multicenter randomized controlled trials. Curr Opin Infect Dis 34:156–168

Источник фотоиллюстрации - www.freepik.com